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MINISTRIO DA SADE

FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL 2010


Rename 2010

Braslia, DF 2010

MINISTRIO DA SADE

FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL 2010


Rename 2010
2a edio

Braslia, DF 2010

MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos

FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL 2010


Rename 2010
2a edio

Srie B. Textos Bsicos de Sade

Braslia, DF 2010

2010 Ministrio da Sade Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens dessa obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs Srie B. Textos Bsicos de Sade Tiragem: 2 edio 2010 60.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes: MINISTRIO DA SADE Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos Esplanada dos Ministrios, bloco G, Edifcio Sede, 8 andar, sala 804 CEP: 70058-900, Braslia DF Tel.: (61) 3315-2409 E-mail: daf@saude.gov.br Cooperao tcnica: Organizao Pan-Americana da Sade OPAS/OMS/Unidade de Medicamentos e Tecnologias Setor de Embaixadas Norte Lote 19 CEP: 70800-400, Braslia DF Tel.: (61) 3251-9587/Fax: (61) 3251-9591 www.opas.org.br

Organizao e coordenao: Luciane Cruz Lopes Ministrio da Sade Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos/SCTIE/MS Comisso tcnica executiva: Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos/SCTIE/MS: Luciane Cruz Lopes Herbnio Elias Pereira CIM CESUMAR Maring PR: Jos Gilberto Pereira CRIA UNISO: Silvio Barberato Filho CEBRIM CFF Conselho Federal de Farmcia: Rogrio Hoefler ENSP Escola Nacional de Sade Pblica/ Fiocruz: Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro GPUIM UFC: Mirian Parente Monteiro SAS: Jardel Corra de Oliveira Universidade Federal de Minas Gerais: Dra. Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa CIM-RS/UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul): Isabela Heineck Universidade Federal de Santa Catarina: Miriam de Barcellos Falkenberg Universidade do Estado da Bahia: Rosa Martins Reviso tcnica Subcomisso Editorial: Luciane Cruz Lopes Coordenao Herbnio Elias Pereira Isabela Heineck Jardel Corra de Oliveira Capa e Projeto Grfico: All Type Assessoria editorial Ltda.
Impresso no Brasil/Printed in Brazil

Jos Gilberto Pereira Jos Ruben de Alcntara Bonfim Maria Irani Coito Miriam de Barcellos Falkenberg Rogrio Hoefler Rosa Martins Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa

Colaborao: CEBRIM CFF (Centro Brasileiro de Informao sobre Medicamentos Conselho Federal de Farmcia): Carlos Cezar Flores Vidotti Emlia Vitria da Silva CIM-CESUMAR (Centro de informaes Centro Universitrio de Maringa): Larissa Niro Maurcio Fbio Gomes Rogrio Aparecido Minini dos Santos CRIA-UNISO (Centro de Referncia e Informao sobre Antibiticos Universidade de Sorocaba): Andressa Zavatini Colombo Marcondes Fernando de S Del Fiol Lvia Luize Marengo Maria Ins de Toledo Simone Sena Farina DECIT (Departamento de Cincia e Tecnologia): Marcus Tolentino ENSP Escola Nacional de Sade Pblica/ Fiocruz: Cludia Du Bocage Santos Pinto Elaine Silva Miranda Fernando Genovez de Avelar Gabriela Costa Chaves Isabella Campagnuci Knust Letcia Figueira Freitas Paula Pimenta de Souza Normalizao: Editora MS: Delano de Aquino Silva

Rachel Magarinos-Torres Tatiana Arago Figueiredo Vera Lcia Edais Pepe GPUIM UFC (Grupo de Preveno ao Uso Indevido de Medicamentos Universidade Federal do Cear): Ana Cludia deBrito Passos ngela Maria de Souza Ponciano Eudiana Vale Francelino Helena Lutscia Luna Colho Marta Maria de Frana Fonteles Paulo Srgio Dourado Arrais UFAM (Universidade Federal do Amazonas): Tas Freire Galvo UFMG (Universidade Federal de Minas Gerais): Orozimbo Henriques Campos Neto UnB (Universidade de Braslia): Celeste Aida Nogueira Silveira Felipe Ferreira Janana Lopes Domingos Julia Silva Valrio Diniz Leopoldo Luiz Santos-Neto Patricia Medeiros de Souza Tatiana de S Lowande UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul): Aline Lins Camargo Csar Augusto Braum Fabiana Wahl Hennigen Lenita Wannmacher Luciana dos Santos Maria Isabel Fischer Thais Furtado de Souza UFSC (Universidade Federal de Santa Catarina): Beatriz Garcia Mendes Jlia Salvan da Rosa Karen Luise Lang Vanessa Rocha Machado

Ficha Catalogrfica Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. Formulrio teraputico nacional 2010: Rename 2010/Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. 2. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2010. 1135 p. : il. (Srie B. Textos Bsicos de Sade) ISBN 978-85-334-1736-6) 1. Formulrio teraputico nacional. 2. Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename).3. Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica. I. Ttulo. II. Srie CDU 615.3 Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2010/0531 Ttulos para indexao: Em ingls: Therapeutic national formulary Em espanhol: Formulario teraputico nacional

Sumrio
APRESENTAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 FORMulRIO TERAPuTICO NACIONAl E A CONSTRuO DA ASSISTNCIA FARMACuTICA NO BRASIl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 INSTRuES DE uSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 PARTE I CAPTulOS GERAIS: TEMAS EM FARMACOTERAPIA . . . . . . 21 Prescrio de medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medicamentos em crianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medicamentos em idosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interaes de medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reaes adversas a medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 30 41 45 51

PARTE II CAPTulOS INTRODuTRIOS: SEES A, B, C . . . . . . . . . . 57 SEO A MEDICAMENTOS uSADOS EM MANIFESTAES GERAIS DE DOENAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 1 2 Anestsicos e adjuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Analgsicos, antipirticos e medicamentos para alvio de enxaqueca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 3 Anti-inflamatrios e medicamentos utilizados no tratamento da gota. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 4 Antialrgicos e medicamentos usados em anafilaxia . . . . . . 109 5 Anti-infectantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 6 Medicamentos utilizados no manejo das neoplasias . . . . . . 165 7 Imunossupressores e imunoterpicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 8 Medicamentos e antdotos usados em intoxicaes exgenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 9 Solues intravenosas para reposio hidreletroltica e correo do equilbrio cido-bsico. . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 10 Agentes empregados em nutrio parenteral. . . . . . . . . . . . 205 11 Substncias minerais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 12 Vitaminas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

SEO B MEDICAMENTOS uSADOS EM DOENAS DE RGOS E SISTEMAS ORGNICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 13 Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e perifrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Medicamentos que atuam sobre o sangue . . . . . . . . . . . . . 16 Medicamentos que atuam sobre o sistema digestivo . . . . . . 17 Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratrio . . . . 18 Medicamentos que atuam sobre os sistemas endcrino e reprodutor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Medicamentos utilizados no tratamento/preveno da osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 243 263 275 283 295 313

20 Medicamentos tpicos usados em pele, mucosas e fneros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 21 Medicamentos tpicos usados no sistema ocular . . . . . . . . . 325 SEO C OuTROS MEDICAMENTOS E PRODuTOS PARA A SADE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 22 23 24 25 26 Dispositivo intrauterino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mtodos de barreira . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agentes diagnsticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Produtos para o tratamento do tabagismo . . . . . . . . . . . . . Solues para dilise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 337 341 345 349

PARTE III MONOGRAFIAS DOS PRODuTOS EM ORDEM AlFABTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 PARTE IV APNDICES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1069 Apndice A Frmacos e Gravidez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apndice B Frmacos e Lactao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apndice C Frmacos e Hepatopatias . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apndice D Frmacos e Nefropatias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1071 1086 1092 1100

NDICE REMISSIVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1115

APRESENTAO

APrESENTAo
A Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) est na stima edio (Portaria GM 1.044, de 5 de maio de 2010; DOU no 85, de 6 de maio de 2010). A Rename 2010 o resultado do trabalho da Comisso Tcnica e Multidisciplinar de Atualizao da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (Comare), constituda por representantes de entidades da rea da sade coordenada pelo Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos (DAF), da Secretaria de Cincia e Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE). Os critrios adotados para a seleo dos medicamentos da Rename fundamentaram-se no conceito internacional de medicamentos essenciais e no paradigma de condutas baseadas em evidncias. Quer dizer, foram considerados aqueles com comprovada eficcia, definida segurana, convenincia posolgica, disponibilidade no mercado e menor custo, que atendem a quadros epidemiolgicos prevalentes no pas e prioridades de sade pblica, respeitando as indicaes dos Programas do Ministrio. Membros da Comare e integrantes de Centros de Informao de Medicamentos (CIM) foram convidados a compor uma subcomisso da Comare, responsvel pela elaborao do Formulrio Teraputico Nacional (FTN). O FTN contm informaes cientficas, isentas de conflitos de interesse e com base em evidncias, sobre os frmacos constantes da Rename 2010, visando subsidiar profissionais de sade para a prescrio, dispensao e uso dos medicamentos indispensveis nosologia prevalente. A estrutura do FTN favorece a consulta de forma rpida e objetiva, adequada ao cotidiano dos servios de sade. O primeiro Formulrio Teraputico Nacional, de 2008, se referia Rename 2006, descompasso agora corrigido, pois o FTN 2010 tem por base a Rename vigente. Este formulrio est dividido em quatro partes: I captulos gerais, II sees com os captulos introdutrios, III monografias dos medicamentos essenciais e IV apndices. As monografias dos medicamentos essenciais, e suas respectivas apresentaes, referem-se aos frmacos constantes da Rename 2010. O Formulrio Teraputico Nacional est disponvel na pgina do Ministrio da Sade (http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/FTN.pdf). Esta edio fruto do esforo coletivo de profissionais que se dedicam sade pblica. Alm disso, mais um produto da deciso tcnico-poltica do Ministrio da Sade dirigida promoo do uso racional de medicamentos. O grande desafio, neste momento, garantir ampla difuso da Rename 2010 e deste Formulrio para toda a gesto pblica de sade (federal, estaduais e especialmente municipais), pois pretende-se que estes documentos orientem a prtica de sade. Ademais, almeja-se que a Rename 2010 e o FTN 2010 propiciem interao com as iniciativas de edio de protocolos clnicos e diretrizes teraputicas, cadernos e guias da ateno bsica pelos gestores do SUS, e tambm com aqueles desenvolvidos por entidades profissionais e de sociedades cientificas. Departamento de Assistncia Farmacutica

Formulrio Teraputico Nacional e a Construo da Assistncia Farmacutica no Brasil

Formulrio Teraputico Nacional e a Construo da Assistncia Farmacutica no Brasil


luciane Cruz lopes

Em 1998 foi criada a Poltica Nacional de Medicamentos no Brasil (PNM), com a inteno de ampliar a oferta de medicamentos eficazes, seguros e de qualidade, promovendo o seu uso racional e aumentando o acesso da populao queles considerados indispensveis. Uma das quatro prioridades da PNM revisar permanentemente a Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), com base nas prioridades nacionais de sade tendo em conta eficcia teraputica, segurana, comodidade e custo1. Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentos para a realizao de efetiva poltica de medicamentos, e so definidos pela Organizao Mundial da Sade (OMS) como aqueles que servem para satisfazer s necessidades de ateno sade da maioria da populao2. A Rename 2010 e suas edies anteriores foram elaboradas pela Comisso Tcnica e Multidisciplinar de Atualizao da Rename (Comare) atendendo recomendaes da OMS. Assim, todos os medicamentos considerados bsicos e indispensveis para atender maioria dos problemas de sade da populao so parte integrante da Rename 2010. Usados no mbito do Sistema nico de Sade (SUS) e mesmo fora dele, servem como base para a aquisio, prescrio e dispensao de medicamentos no setor pblico, bem como de orientao para a elaborao de listas estaduais e municipais de medicamentos essenciais. A Rename 2010 contm 343 frmacos, oito produtos correspondentes a frmacos, 33 imunoterpicos, designados por 372 denominaes comuns brasileiras, contidos em 574 apresentaes farmacuticas3. A existncia de uma poltica nacional de medicamentos considerada, pela OMS, importante instrumento para a Assistncia Farmacutica e para toda a poltica de sade. Trabalhar com o conceito de medicamento essencial e uma lista de medicamentos essenciais selecionados por critrios com base em provas cientficas faz parte das dez recomendaes que melhoram o uso de medicamentos em pases em desenvolvimento4. Em verdade, polticas de medicamentos essenciais promovem disponibilidade, acesso, qualidade e uso racional de medicamentos, garantindo a sustentao do prprio desenvolvimento da poltica, e a chave para isso est na cuidadosa seleo de medicamentos essenciais5. Portanto, o desenvolvimento da PNM foi responsvel por avanos na poltica de sade, sobretudo no que se refere reorientao da assistncia farmacutica no pas. Em maio de 2004, o Conselho Nacional de Sade aprovou a Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica (PNAF) e esta passou a ter importncia relevante para o atendimento no SUS. Segundo a PNAF, a Assistncia Farmacutica definida como o: ..conjunto de aes desenvolvidas pelo farmacutico, e outros profissionais de sade, voltadas promoo, proteo e recuperao da sade, tanto no nvel individual como coletivo, tendo o medicamento como insumo essencial e visando o acesso e o seu uso racional. Envolve a pesquisa, o desenvolvimento e a produo de medicamentos e insumos, bem como a sua seleo, programao, aquisio, distribuio, dispensao, garantia da qualidade dos produtos e servios, acompanhamento e avaliao de sua utilizao, na perspectiva da obteno de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da populao.. 6

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Compete ao Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos (DAF), da Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE) do Ministrio da Sade, a formulao e coordenao da gesto da PNAF; desenvolver cooperao para o aperfeioamento da capacidade gerencial e operacional de Estados e Municpios bem como normatizar, organizar, promover e coordenar a aquisio e distribuio de insumos estratgicos para a sade e a Assistncia Farmacutica, nos diferentes nveis de ateno a sade, entre outros7. Com o foco no acesso a medicamentos, o DAF nos ltimos anos acompanha a organizao e o desenvolvimento da Assistncia Farmacutica no SUS, por meio de providncias administrativas. Uma delas foi a ampliao do financiamento para aquisio e distribuio de medicamentos para a ateno bsica. As Portarias GM 3.237/2007 e GM 2.982/2009 contm as normas de financiamento e de execuo do Componente Bsico do Bloco de Financiamento da Assistncia Farmacutica, com base na Rename vigente, o que significa que este documento passa tambm a constituir-se lista de pacto no SUS, quanto ao componente bsico, alm de instrumento orientador da construo das listas locais8,9. No obstante esses avanos tcnico-administrativos, a Assistncia Farmacutica ainda apresenta muitos problemas a serem superados. Por exemplo, estrutura e gesto insuficientes, ausncia de informaes ou informaes no confiveis, difcil atendimento da demanda gerada por estados e municpios e de manuteno precria de estoques dos medicamentos, dificultando, assim, o acesso. Organizar um servio nacional de tamanha envergadura exige grande esforo, preparao tcnica e determinao. Para que prescritores, dispensadores, administradores, com a colaborao de usurios de medicamentos, possam atuar efetivamente na promoo do uso racional de medicamentos, muitas atividades, projetos e programas devem ser desenvolvidos 7,10-12. Alguns dados permitem entender os problemas enfrentados pela Assistncia Farmacutica em um pas em desenvolvimento. Em 2009 havia 66.524 apresentaes comerciais, correspondentes a 8.000 marcas de medicamentos para 2.000 princpios ativos e, at junho de 2009, a Anvisa tinha registrado 403 produtos biolgicos, 200 homeopticos, 512 fitoterpicos, 7.952 medicamentos similares, 1.457 medicamentos novos e 2.730 medicamentos genricos13. Nesse cenrio, acrescem-se problemas complexos que podem se resumir principalmente em administrar aes judiciais relacionadas a solicitao de medicamentos, elaborao de listas municipais e estaduais sem os rigorosos critrios estabelecidos pela OMS, alm da medicalizao da sade. Utilizados de maneira inadequada tornam-se importante problema de sade pblica, gerando consequncias econmicas e sanitrias. Vale citar aumento do custo do tratamento de determinada doena; exposio da populao a reaes adversas; perda de sua eficcia; resistncia de microrganismos principalmente a antibiticos; dependncia qumica e psicolgica; risco de aumento de infeces e intoxicaes farmacolgicas . Dados provenientes de Centros de Informao e Assistncia Toxicolgicas relativos a 2007 e 2008 mostram que em 30% dos registros, produtos farmacuticos so o principal agente envolvido14. Dado provenientes do stio eletrnico do Centro de Informaes Toxicolgicas (CIT/SC) entre os anos de 1994 a 2006, verificam-se registrados 14.312 casos de intoxicao por medicamentos, dos quais 1.335 (9,3%) foram provocadas por erro de medicao. Destes, 1.071 (80%) casos ocorreram por erro de administrao e 264 casos devido prescrio mdica inadequada e consequentemente dispensao e administrao inadequada15 . Desta forma, vrias circunstncias podem levar a um quadro de intoxicao por medicamentos: acidentes, tentativas de autoextermnio, tentativa de aborto,

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automedicao, erro de administrao, prescrio mdica inadequada e abuso, entre outras. Os medicamentos tm caractersticas definidas na prtica de sade e so reconhecidos como meio eficaz para diagnosticar e/ou enfrentar doenas e promover a sade, sendo seu uso consolidado pelo resultado histrico de seu emprego no tratamento de nmerosas enfermidades16. No entanto, a multiplicidade de produtos farmacuticos disponveis, a frequncia de novas descobertas farmacolgicas, as presses exercidas pela indstria farmacutica, pela mdia e por pacientes tornam difcil aos profissionais de sade manterem-se atualizados e procederem de forma prudente quanto escolha do melhor tratamento. Tal processo traz implicaes que oneram indivduos, instituies e os servios de sade. A informao fidedigna e isenta sobre medicamentos e a educao de seus usurios faz parte das intervenes recomendadas pela OMS para a promoo do uso racional17. A qualidade da informao to importante quanto a do medicamento. Atualmente, no h falta de informao e sim de habilidade para selecionar aquela que til, imparcial e confivel. Existem diferenas importantes entre publicidade de produtos com interesses comerciais e difuso de informaes cientficas com base em evidncias. Desta forma, alm de saber selecionar o material de qualidade, o profissional de sade deve ter suficiente conhecimento de ingls e espanhol para utilizar convenientemente fontes importantes de informaes. As informaes prestadas sobre medicamentos e tratamentos devem ser precisas, atualizadas, obtidas de fontes independentes, em linguagem de fcil compreenso a todos os profissionais de sade e aos usurios com o propsito de aumentar a efetividade do tratamento e a adeso, permitindo fcil prescrio, dispensao, uso e acompanhamento. Praticamente todos os pases com poltica nacional de uso de medicamentos possuem um formulrio teraputico. Alguns so respeitados em todo lugar e podem ser facilmente consultados. Destaca-se o WHO Model Formulary (WMF), lanado em 2002, atualizado em 2004, 2006 e 2008, tendo sido recm-lanado o WHO Model Formulary for Children (WMFC) em maro 2010. O principal propsito do WMF prover informao geral e especfica sobre o que consta na lista de medicamentos essenciais da OMS. Outro importante formulrio o British National Fomulary (BNF), criado nos anos 1960 e no nmero 60 (setembro de 2010), alm do British National Formulary for Children (BNFc), lanado h poucos anos. Alguns pases latinoamericanos j produzem seus formulrios e os atualizam periodicamente: o caso da Chile (1967), Argentina (1977), Cuba (1987) e Peru, entre outros. Em 2008, pela primeira vez no pas, surgiu o Formulrio Teraputico Nacional, elaborado com base na Rename 2006. Neste momento, 2010, ocorre sua primeira atualizao. Elaborado por uma subcomisso da Comare, formada principalmente por membros representantes de CIM (centro de informaes de medicamentos), o FTN do Brasil utilizou-se das melhores fontes cientficas para a sistematizao das informaes nele contidas. Com o propsito de orientar prescritores e demais profissionais do cuidado sade, no exerccio profissional no tocante utilizao racional dos medicamentos, o FTN contm informaes precisas e objetivas sobre indicaes teraputicas, contraindicaes, precaues, efeitos adversos, interaes, esquemas e cuidados de administrao, orientao ao paciente, formas e apresentaes disponveis comercialmente, alm de aspectos farmacuticos dos medicamentos selecionados. Entende-se que a Poltica Nacional de Medicamentos e a Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica estabeleceram fortes estratgias para permitir o acesso e uso racional de medicamentos a todos os cidados.

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Cabe aos profissionais de sade apropriar-se das informaes aqui dispostas para, com responsabilidade e compromisso no s atenderem melhor aos pacientes como tornarem-se agentes da poltica de uso racional de medicamentos.
1. 2. 3.

referncias

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16.

17.

BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 3.916, de 30 de outubro de 1998. Aprova a Poltica Nacional de Medicamentos. Braslia, DF. Dirio Oficial [da] Repblica Federativa do Brasil, Poder Executivo, Braslia, DF, 10 nov. 1998. n. 215. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report on the 12th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Geneva, 2002. (Technical Report Series, n. 914). BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. Relao Nacional de Medicamentos Essenciais: Rename. 7. ed. Brasilia: Ministrio da Sade, 2010. 250 p. (Serie B. Textos Bsicos de Sade). LAING, R.; HOGERZEIL, H. V.; ROSS-DEGNAN, D. Ten recommendations to improve use of medicines in developing countries. Health Policy and Planning, Oxford, Inglaterra, v. 16, p. 13-20, 2001. WANNMACHER, L. Medicamentos essenciais: vantagens de trabalhar com este contexto. Uso racional de medicamentos: temas selecionados. Brasilia, v. 3, n. 2, jan. 2006. BRASIL. Conselho Nacional de Sade. Resoluo n. 338, maio de 2004. Aprova a Poltica Nacional de Assistncia Farmacutica, Braslia, Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 20 maio 2004. Seo I, n. 96. BRASIL. Ministrio da Sade; Organizao Pan-Americana de Sade; Organizao Mundial de Sade. Avaliao da Assistncia Farmacutica no Brasil: Estrutura, Processo e Resultados. Braslia, 2005. BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 3.237, de 24 de dezembro de 2007. Aprova as normas de execuo e de financiamento da assistncia farmacutica na ateno bsica em sade. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 26 dez. 2007. BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 2.982, de 26 de novembro de 2009. Aprova as normas de execuo e de financiamento da assistncia farmacutica na ateno bsica. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 30 nov. 2009. MARN, N; LUIZA, V. L.; OSORIO-DE-CASTRO, C. G. S.; SANTOS, S. M. (Orgs.). Assistncia farmacutica para gerentes municipais. Rio de Janeiro: Fiocruz, 2003. BRASIL. Ministrio da Sade; Organizao Pan-Americana da Sade. Avaliao da Assistncia Farmacutica no Brasil. Braslia, 2005. (Srie tcnica medicamentos e outros insumos essenciais para a Sade). BRASIL. Ministrio da Sade. Conselho Nacional de Secretrios Municipais de Sade. Conselho Nacional de Secretrios de Sade. Nota tcnica conjunta: qualificao da assistncia farmacutica, de 20 de janeiro de 2008. Braslia, DF, 2008. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Agencia Nacional de Vigilncia de Medicamentos. Braslia, 2005-2009. Disponvel em: <http//:portal. anvisa.gov.br>. SISTEMA NACIONAL DE INFORMAES TOXICO FARMACOLGICAS. Sinitox divulga novos dados de intoxicao humana. [S.l.], 2009. Disponvel em: <http//: http://ambientedomeio.com/2009/06/15/sinitox-divulga-novos-dados-deintoxicacao-humana>. Acesso em: 29 out. 2010. CENTRO DE INFORMAES TOXICOLGICAS. Estatisticas anuais. Florianpolis, [2009]. Disponvel em: <http://www.cit.sc.gov.br/index.php?p=estatisticas_anuais>. Acesso em: 29 out. 2010. PONTES JUNIOR, D. M. A seleo de medicamentos para o monitoramento da qualidade laboratorial no Brasil: articulao entre a vigilncia sanitria e a Poltica Nacional de Medicamentos. Rio de Janeiro: s.n., 2007. xv, 128 p. Dissertao (Mestrado) Escola Nacional de Sade Pblica Sergio Arouca, Rio de Janeiro, 2007. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Promoting rational use of medicines: core components. WHO Policy Perspectives on Medicines. [S.l.], n. 5; Sep. 2002. 6p.

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Instrues de uso

instrues de uso
As Partes Este Formulrio est dividido em quatro partes: captulos gerais, captulos introdutrios (sees A, B e C), monografias e apndices. Os Captulos Gerais, contidos na Parte I, incluem textos referentes a temas gerais de farmacoterapia que tratam de prescrio de medicamentos, uso de medicamentos em crianas e idosos, interaes de medicamentos e reaes adversas. Na Parte II, encontram-se as Sees contendo texto introdutrio s monografias que discute as provas clnicas que justificaram as incluses dos medicamentos na Rename e, portanto, naquele grupo farmacolgico. Assim, a Seo A inclui medicamentos usados em manifestaes gerais de doenas, a Seo B os medicamentos usados em doenas de rgos e sistemas orgnicos e a Seo C compreende outros medicamentos e produtos para a sade. As Monografias dos medicamentos constantes na Rename esto contidas na Parte III, em ordem alfabtica, considerando-se itens relevantes para adequada prescrio. Finalmente, na Parte IV, foram acrescentados quatro apndices dos quais constam tabelas que tratam dos seguintes temas: (A) frmacos e gravidez; (B) frmacos e lactao; (C) frmacos e hepatopatias, e (D) frmacos e nefropatias.
Subseo
Imunossupressores e imunoterpicos Monografias dos produtos em ordem alfabtica

7. Imunossupressores e imunoterpicos
Jos Gilberto Pereira A in uncia do sistema imune em doenas humanas enorme. O desenvolvimento de vacinas contra agentes infectantes emergentes, tais como o vrus da imunode cincia humana (HIV) e vrus Ebola, um dos desa os mais importantes enfrentados pela comunidade cient ca. Doenas relacionadas ao sistema imune so relevantes problemas de sade. As doenas imunolgicas esto crescendo em propores epidmicas, o que exige abordagens agressivas e inovadoras para o desenvolvimento de novos tratamentos. Estas doenas incluem um amplo espectro como a artrite reumatoide, diabetes melito tipo I, lpus eritematoso sistmico e esclerose mltipla, tumores slidos e doenas hematolgicas malignas, doenas infectantes, asma e vrias condies alrgicas. Alm disso, uma das grandes oportunidades teraputicas para o tratamento de muitas doenas o transplante de rgos. No entanto, a rejeio de rgos pelo sistema imune continua a ser o nico grande obstculo ao uso difundido dessa tecnologia. Uma melhor compreenso do sistema imunolgico levou ao desenvolvimento de novos tratamentos para imunopatias1, 2. Os imunoterpicos ou imunobiolgicos da Rename incluem vacinas, toxoides, soros e imunoglobulinas. 7.1 Imunossupressores Jos Gilberto Pereira Os imunossupressores so usados para suprimir rejeio em receptores de transplante de rgos e para tratar uma variedade de doenas in amatrias e imunopatias. Pacientes submetidos a transplante de rgos slidos so geralmente mantidos em tratamento com corticosteroide combinado com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), ou com frmacos antiproliferativos (azatioprina ou micofenolato de mofetila), ou com ambos1. Imunossupressores so usados para modular a resposta imune de trs maneiras: imunossupresso, tolerncia e imunoestimulao. Quatro classes principais desses frmacos imunossupressores compreendem: glicocorticoides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos e antimetablitos, e os anticorpos. O eixo central da imunomodulao a induo e manuteno da tolerncia imunolgica, o estado ativo de no resposta a antgeno espec co. Abordagens em que se emprega imunossupresso para superar os riscos de infeces e tumores incluem o bloqueio coestimulatrio, quimerismo de clula doadora, antgenos leucocitrios humanos (HLA) solveis, e as terapias com base em antgenos 2. Azatioprina til como complemento na preveno da rejeio de transplante renal. O frmaco geralmente usado com outros agentes imunossupressores (corticosteroides, ciclosporina, e citotxicos). Embora a azatioprina tenha atividade na artrite reumatoide, em razo de sua elevada toxicidade deve ser reservada para uso em pacientes com doena grave, ativa, erosiva e no respondente ao cido acetilsaliclico, aos anti-in amatrios no-esteroides e s terapias modi cadoras da doena. 2, 3-5 (ver monogra a, pgina 413). Ciclofosfamida pode ser utilizada, de modo opcional, na artrite reumatoide grave com manifestaes sistmicas, geralmente em pacientes com doena grave que no responde a outros frmacos. Sua toxicidade limita a utilidade 6. de maior valor no controle de complicaes sistmicas, mediadas por anticorpos, de doenas tais como vasculites, por meio da inibio da funo das clulas B 2-4 (ver monogra a, pgina 467).

Alertar para no ingerir juntamente a suplementos de clcio, anticidos e suco de laranja. Em caso de esquecimento de uma dose, usar assim que lembrar. Se o horrio da prxima dose for a menos de 8 horas, desconsiderar a dose anterior, esperar e usar no horrio. Nunca usar duas doses juntas. Aspectos farmacuticos 3, 33 Deve ser mantido ao abrigo de luz e umidade e temperatura de 20 a 25 C.
ATENO: atenolol um betabloqueador cardiosseletivo sem atividade simpaticomimtica intrinseca e propriedades estabilizantes de membrana. Substituido pelo metoprolol no tratamento de arritmia. Em hipertenso no recomendado para pacientes com mais de 60 anos, grvidas e aqueles com intervalo QT longo. A segurana e eficcia no est estabelecido em crianas.

Item

atracrio (ver besilato de atracrio) atropina (ver sulfato de atropina) azatioprina

Maurcio Fbio Gomes Na Rename 2010: Item 7.1 Apresentao Comprimido 50 mg. Indicaes1-4 Preveno de rejeio de transplantes Contraindicaes1-3 Hipersensibilidade a azatioprina ou mercaptopurina. Uso prvio de agentes alquilantes. Gravidez: categoria de risco na gravidez (FDA): D (ver Apndice A). Precaues1-4 Usar com cuidado nos casos de: toxicidade hematolgica ou outra (pode ser necessrio interromper o tratamento). supresso de medula ssea (identi car sinais ou sintomas e monitorar neutropenia ou trombocitopenia, semanalmente, nas primeiras 4 semanas, depois reduzir a frequncia de monitoria para no mnimo a cada 3 meses). idosos (reduzir dose devido a diminuio da funo renal). Lactao (ver apndice B). Insu cincia renal (ver apndice D). Insu cincia heptica (ver apndice C). Esquemas de administrao1-4 Adultos Rejeio de transplantes Dar 3 a 5 mg/kg, por via oral, no dia da cirurgia; no ps-operatrio: 1 a 4 mg/ kg/dia, por via oral, de acordo com a resposta, aps, reduzir a dose em 0,5 mg/kg/dia, a cada 4 semanas, at alcanar doses efetivas menores. Aspectos farmacocinticos clinicamente relevantes3, 4 Meia-vida de eliminao: 5 horas.
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Texto introdutrio: evidncias clnicas dos medicamentos includos.

Monografias: organizadas por ordem alfabtica pelo nome do frmaco

Apndice A Apndice B Apndice C Apndice D

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A qualidade das informaes O material bibliogrfico deste Formulrio baseia-se em informaes atuais, independentes e cientificamente fidedignas e foi selecionado com iseno de conflitos de interesses. As evidncias advm de fontes de elevado crdito, como estudos com adequado mtodo cientfico, as bases de dados Clinical Evidence, Biblioteca Cochrane e outras publicaes internacionais de medicamentos. As referncias das fontes empregadas na elaborao dos captulos gerais e dos apndices foram dispostas no fim dos respectivos textos. As referncias dos captulos introdutrios das Sees A, B e C bem como das monografias foram
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agrupadas no fim de cada uma das Partes. Nas monografias considerou-se bibliografia bsica composta de oito fontes tercirias (livros e bases de dados). Em alguns casos, a bibliografia bsica foi acrescida de outras fontes cientficas; todas as fontes citadas nas monografias esto alocadas ao final da Parte III do Formulrio, iniciando-se com as oito fontes bsicas. Provas referentes aos medicamentos selecionados As provas clnicas subsidiam as incluses dos medicamentos na Rename e justificam as indicaes teraputicas. Dependendo dos estudos que do origem s provas, geram-se diferentes graus de recomendao. A conduta com base em provas intensifica benefcios e reduz riscos e custos, caractersticas do modelo de uso racional de medicamentos. Constitui-se, pois, em estratgia que visa a promoo deste uso por todos os profissionais da sade e pelos consumidores. Por isso todo o empenho deve ser voltado para selecionar a melhor evidncia disponvel capaz de melhorar a sade individual e a coletiva, fornecendo condies que permitam sua incorporao prtica diria. monografias As monografias contm informaes sucintas, objetivas e relevantes para auxiliar a prescrio, dispensao e uso racional de medicamentos. Destacaram-se em cada item somente as informaes cuja pertinncia clnica fosse importante na sua utilizao habitual, considerando indicaes, contraindicaes, precaues, efeitos adversos, interaes medicamentosas, armazenamento e orientaes especficas dirigidas a profissionais da sade e pacientes. O nome dos frmacos seguiu a Denominao Comum Brasileira (DCB) em verso atualizada de 2010. Especificamente quanto a imunobiolgicos, a designao de algumas vacinas no consta na DCB. As apresentaes so as constantes na Rename. Dependendo da natureza do uso (indicaes, formas farmacuticas etc), foram elaboradas mais de uma monografia para o mesmo frmaco. Em algumas monografias h um quadro de destaque, contendo a palavra ATENO, para as informaes relevantes que no se incluem nos itens da monografia ou que podem estar dispersas em mais de um item. Os itens constantes nas monografias so relacionados no Quadro 1.

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Instrues de uso

Quadro 1 . Itens constantes nas Monografias


NOME DO FRMACO nome na Rename, DCB APRESENTAES foram dispostas as apresentao constantes na Rename 2010 . INDICAES selecionadas preferentemente as que tem prova de nvel 1 com grau de recomendao A . CONTRAINDICAES foram apresentadas as contraindicaes absolutas . PRECAuES incluem as contraindicaes relativas e informaes referentes a grupos de risco . ESQuEMAS DE ADMINISTRAO tratados por indicao e faixa etria, considerando as apresentaes da Rename 2010 . Indicaram-se doses e vias de administrao e, em alguns casos, o modo de administrao (por exemplo, infuso lenta etc .) . ASPECTOS FARMOCOCINTICOS ClINICAMENTE RElEVANTES (justificao para a prescrio) aspectos relacionados com a absoro, biodisponibilidade, latncia (incio da ao), durao da ao, pico de efeito, meia-vida de eliminao, metabolismo e excreo . EFEITOS ADVERSOS foram citados os mais frequentes e mais graves, agrupados por sistemas . INTERAES DE MEDICAMENTOS consideraram-se efeitos sinrgicos ou antagnicos, incluindo interaes contraindicadas, graves e moderadas . ORIENTAES AOS PACIENTES foram destacadas as informaes sobre uso do medicamento que os profissionais de sade devem comunicar ao paciente . ASPECTOS FARMACuTICOS informaes sobre conservao, transporte, preparo, incompatibilidades orientao aos profissionais quanto a preparao e particularidades das formas farmacuticas .

Como encontrar um frmaco Os frmacos podem ser encontrados pelo ndice, em ordem alfabtica. Por exemplo, acetato de hidrocortisona ou hidrocortisona. As monografias, na Parte III, esto dispostas tambm em ordem alfabtica. O leitor poder tambm buscar informaes sobre o frmaco na seo em que est includo na Rename. Por exemplo, para encontrar o frmaco carbamazepina, basta procurar da seguinte forma: Procurar a Seo:

SEo B. mEDiCAmENToS uSADoS Em DoENAS DE rGoS E SiSTEmAS orGNiCoS


E ento a subseo:

13 mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA NErVoSo CENTrAL


Por fim o grupo farmacolgico:

13.1

Anticonvulsivantes

Carbamazepina Nos grupos farmacolgicos, dispostos nos captulos introdutrios da Parte II, sero mencionados os frmacos daquele grupo includos na Rename 2010. Ao final do texto sobre cada frmaco remete-se para a pgina da monografia correspondente (ver monografia, pgina 445). Apndices Foram includos quatro apndices que se referem a cuidados e manejos envolvidos no uso de frmacos em gravidez (Apndice A), lactao (Apndi15

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ce B), hepatopatias (Apndice C) e nefropatias (Apndice D). As informaes contidas complementam aquelas das monografias. Ou seja, a chamada para o apndice indica que o leitor poder encontrar uma explicao detalhada. No se recomenda a consulta aos Apndices sem prvia leitura da monografia. Abreviaturas, siglas e unidades de medida O quadro 2 apresenta o significado de abreviaturas, siglas e unidades citadas nos captulos e monografias do FTN. Quadro 2 . Abreviaturas, siglas e unidades de medida
SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA ABC ABS ADEC AE Aids AINE AlT APD ARV ASA AST ATV ATVr AuC AV AZT BAP BCG BEAM C CAP CAPD CAT CAV CD3 CD4 abacavir acrilonitrila, butadieno, estireno Australian Drug Evaluation Committee atividade especfica sndrome da imunodeficincia adquirida anti-inflamatrio no-esteroide alanina aminotransferase dilise peritoneal automatizada antirretroviral American Society of Anesthesiologists aspartato aminotransferase atazanavir atazanavir + ritonavir rea sob a curva atrioventricular zidovudina bleomicina, doxorrubicina, cisplatina bacilo Calmette-Gurin carmustina, etoposdeo, citarabina, melfalana grau clsius (centgrado) ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina dilise peritoneal ambulatorial continuada ciclofosfamida, topotecano, citarabina ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina complexo proteico 3 (cluster of differentiation 3, em ingls) grupamento de diferenciao 4 (cluster of differentiation 4, em ingls), uma molcula que se expressa na superfcie de algumas clulas T carboplatina, epirrubicina, etoposdeo creatina quinase ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila citomegalovrus gs carbnico ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, metrotexato em altas doses, metotrexato intratecal SiGNiFiCADo

CEV CK CMF CMV CO2 CODOX-M

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SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA COMT COP-BlAM COX-1 COX-2 CTl CYP2D6 CYP3A4 DAT DCE ddI DI DIME dl DPOC DST DT DTP + HiB ECA ECF ECG EDTA EFZ EMA ESHAP FDA FG FiO2 FN g g/dl G1P1[8] G6PD GABA GAMA- GT G-CSF h H HAART HBV HCV catecol-O-metiltransferase

SiGNiFiCADo

ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina, doxorrubicina e procarbazina enzima ciclo-oxigenase 1 enzima ciclo-oxigenase 2 contagem total de linfcitos isoenzima 2D6, membro do complexo citocromo P450 isoenzima 3A4, membro do complexo citocromo P450 citarabina, daunorrubicina, tioguanina depurao da creatinina endgena didanosina doxorrubicina, ifosfamida dexametasona, ifosfamida, epirrubicina decilitro doena pulmonar obstrutiva crnica doena sexualmente transmissvel difteria e ttano difteria, ttano, pertussis (coqueluche) e Haemophilus influenzae tipo B (vacina tetravalente) enzima conversora de angiotensina epirrubicina, cisplatina, fluoruracila eletrocardiograma cido etilenodiaminotetractico efavirenz etoposdeo, metotrexato, actinomicina etoposdeo, metilprednisolona, cisplatina, citarabina Food and Drug Administration filtrao glomerular frao de oxignio inspirado Formulrio Nacional grama grama por decilitro cdigo de um sorotipo utilizado na produo de vacinas contra rotavrus glicose-6-fosfato desidrogenase cido gama-aminobutrico gama-glutamiltransferase fator estimulante de colnias de granulcitos hora isoniazida tratamento antirretroviral de alta atividade vrus da hepatite B vrus da hepatite C

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SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA HDl HiperVAD HIV HIV/HCV HMGCoA HPlC HPMC HPV HR HTlV 1 ICC ICE IE IECA IFG IMAO IP ITRN ITRNN ISRS IVAC kg l lDl l/kg/h lPV lPV/r lSA2l2

SiGNiFiCADo

lipoprotenas de alta densidade ciclofosfamida, mesna, vincristina, doxorrubicina, dexametasona vrus da imunodeficincia humana indivduos HIV positivos coinfectados com o vrus da hepatite C hidroximetilglutarilcoenzima A cromatografia lquida de alta eficincia hidroxipropilmetilcelulose papilomavrus humano receptor de hormnio vrus pertencente a famlia Retroviridae, a mesma do HIV (Human T lymphotropic virus type 1) insuficincia cardaca congestiva ifosfamida, carboplatina, etoposdeo ifosfamida, etoposdeo inibidor da enzima conversora de angiotensina ndice de filtrao glomerular inibidor de monoamina oxidase inibidor de protease inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo inibidor da transcriptase reversa no anlogo de nucleosdeo inibidor seletivo de recaptao de serotonina ifosfamida com mesna, etoposdeo, citarabina em altas doses, metotrexato intratecal quilograma litro lipoprotenas de baixa densidade litro por quilograma por hora lopinavir lopinavir + ritonavir ciclofosfamida, metotrexato intratecal, vincristina, daunorrubicina, prednisona, citarabina, asparaginase, tioguanina, carmustina e hidroxiureia limite superior normal metro quadrado doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, bleomicina, em associao com sulfametoxazol-trimetoprima e prednisona mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina, vincristina, ciclofosfamida mesna e ifosfamida, doxorrubicina, dacarbazina monoamina oxidase vacina conjugada contra meningococo C miliequivalente-grama miliequivalente-grama por litro miligrama

lSN m2 MACOP-B MADDOC MAID MAO MencC mEq MEq/l mg

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Instrues de uso

SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA MIME min ml mm3 mmol MOPP MOPP/ABV MVAC ng NPT NVP NNT O2 OMS P450 PA PaO2 PCP PEBA pH PPD PSA PVB PVC PVP QT

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mitoguazona, ifosfamida, metotrexato, etoposdeo minuto mililitro milmetro cbico milimol mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona/ doxorrubicina, bleomicina e vimblastina vimblastina, metotrexato, doxorrubicina, cisplatina nanograma nutrio parenteral total nevirapina nmero necessrio para tratar oxignio Organizao Mundial da Sade citocromo P450 presso arterial presso arterial de oxignio pneumonia por Pneumocystis cisplatina, etoposdeo, bleomicina, doxorrubicina potencial hidrogeninico derivado proteico purificado antgeno prosttico especfico cisplatina, vimblastina, bleomicina cloreto de polivinila cisplatina, etoposdeo intervalo no eletrocardiograma entre o incio da onda Q (princpio da despolarizao) e o final da onda T (repolarizao dos ventrculos) rifampicina Razo Normalizada Internacional = coeficiente internacional normatizado (descritor recomendado na relao de Descritores em Cincias da Sade, como traduo para International Normalised Ratio INR) ritonavir estreptomicina soro antiaracndico soro antibotrpico soro antibotrpico-crotlico soro antibotrpico-laqutico soro anticrtalico soro antielapdico soro antiescorpinico soro antilaqutico

R RNI

RTV S SAAr SAB SABC SABl SAC SAE SAEEs SAl

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SiGLAS/ ABrEViATurAS/ uNiDADES DE mEDiDA SAlatr SAlon SAlox SQV SNC SRSP TARV TC TCF TDF TP TSH TT TTPa u u/dl uI uI/kg uI/ml uN uSP uT VAC Vad Vd VEF1 VHB VHS-1 VHS-2 VIP VORH VVZ Z 3TC > < soro antilatrodtico soro antilonmico soro antiloxosclico saquinavir sistema nervoso central

SiGNiFiCADo

sndrome de reao sistmica precoce terapia antirretroviral tempo de coagulao docetaxel, cisplatina, fluoruracila fumarato de tenofovir desoproxila tempo de protrombina hormnio estimulante da tireoide tempo de trombina tempo de tromboplastina parcial ativada unidade uSP (united States Pharmacopeia) unidades/decilitro unidade internacional unidade internacional por quilograma unidade internacional por mililitro ureia nitrogenada united States Pharmacopeia unidade turbeculnica ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, dactinomicina volume aparente de distribuio volume de distribuio volume expiratrio forado em um minuto vacina contra hepatite B vrus herpes simples tipo 1 vrus herpes simples tipo 2 ifosfamida, cisplatina, etoposdeo vacina oral de rotavrus humano vrus varicela zoster pirazinamida lamivudina maior que menor que

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PArTE i CAPTuLoS GErAiS: TEmAS Em FArmACoTErAPiA

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Vera lcia Edais Pepe e Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro Introduo A prtica clnica se depara muitas vezes com incertezas, especialmente quanto s consequncias, em termos de risco e de benefcios, que podem advir de uma tomada de deciso 1. A prescrio um ato que resulta de um conjunto amplo de fatores e que pode finalizar em diferentes desfechos. O paciente , na verdade, um ator ativo e tem importante papel neste processo. Antes que a prescrio acontea preciso, em primeiro lugar, que o paciente sinta-se comprometido com sua sade fsica e que busque ajuda de um profissional de sade. Os profissionais da sade legalmente aptos a prescrever so mdicos, mdicos-veterinrios, cirurgiesdentistas e os enfermeiros, conforme estabelecido na legislao 2, 3. Estudo realizado em Fortaleza concluiu que 56,4% das consultas resultam em prescrio mdica. Apenas cerca de 30% das vezes se pergunta sobre reaes alrgicas e sobre uso de outros medicamentos. Neles, pouco se informa aos pacientes sobre possveis reaes adversas (26,7%) ou interaes de medicamentos (41,8%) 4. A prescrio mais conscienciosa envolve adequadas noes de farmacodinmica, farmacocintica, dose, interaes e efeitos adversos, regulamentao sanitria e o uso de fontes de informao. Alm do conhecimento, so necessrias algumas habilidades e atitudes, precisamente aquelas que fazem com que se aborde criticamente a informao sobre medicamentos, em especial, sobre os novos medicamentos. Essas podem ser resumidas como princpios da prescrio conservadora: um pensamento clnico que v alm dos medicamentos; uma prescrio mais estratgica; maior vigilncia de efeitos adversos; cuidado e postura crtica em relao a novos medicamentos; partilha das decises teraputicas com os pacientes e considerar ganhos e perdas no longo prazo 5. A Organizao Mundial da Sade 6 sugere seis etapas para o processo de prescrio racional de medicamentos. Na 1 etapa, preciso que o profissional acolha as informaes vindas do paciente, investigue e interprete seus sinais e sintomas, para definir melhor o problema e realizar um diagnstico. Alm do diagnstico, necessrio investigar sobre doenas concomitantes, uso de outros medicamentos e histria de efeito adverso a algum tipo de teraputica medicamentosa. Na 2 etapa, o profissional de sade especifica os objetivos teraputicos e na 3 etapa ele seleciona o medicamento mais seguro e efetivo para aquele paciente. Na investigao e seleo do tratamento para um caso especfico, o profissional utiliza sua experincia clnica e informaes que adquire de diferentes fontes adequadas ou no (colegas, livros, revistas cientficas, propaganda e/ ou propagandistas). A maior experincia, bem como a utilizao de fontes de informao baseadas em evidncias cientficas, favorecem a melhor prescrio. Outros fatores, relacionados aos pacientes, ao profissional de sade e ao processo e ambiente de trabalho podem tambm influenciar no ato prescritivo 7. A 4 etapa constitui-se do ato da prescrio que pode conter medidas medicamentosas e/ou medidas no medicamentosas. Muitas vezes estas ltimas contribuem sobremaneira para a melhoria das condies de sade do paciente. necessrio que constem nas prescries as informaes essenciais para a dispensao e para o uso adequado do medicamento, evitando que se comprometa a adeso ao tratamento, bem como eventos adversos ou falhas teraputicas, uma vez que o registro inadequado de informaes na prescrio responde
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Prescrio de medicamentos

Prescrio de medicamentos

por grande parte dos erros de medicao. Estudos realizados em unidades de sade, no Brasil, tm identificado a ausncia no registro de informaes importantes como tempo de tratamento, forma farmacutica, apresentao farmacutica e mesmo via de administrao 8. Alm da incompletude, tm sido tambm relatados o uso de abreviaturas, rasuras, mudanas e mesmo ilegibilidade na prescrio 9. importante que a teraputica, na medida do possvel, tenha um esquema de administrao cmodo e seja acessvel, em termos de oferta na rede pblica de sade. Teraputicas mais complexas esto associadas ao menor cumprimento do tratamento proposto. prudente que se evite a polifarmcia, j que pode dificultar a adeso e resultar em interaes de medicamentos indesejveis 10. A 5a etapa a de informar ao paciente sobre a teraputica selecionada e a 6 etapa a monitoria do tratamento que foi proposto. O paciente deve ser informado, em linguagem clara e acessvel, sobre o que lhe est sendo prescrito e sobre o que pode esperar de benefcios e de problemas relacionados prescrio. Deve explicitar a durao do tratamento, a forma de armazenamento e o que fazer com suas sobras 5. Faz parte do ato de prescrever o estmulo adeso ao tratamento, entendida como a etapa final do uso racional de medicamentos 11. O grau de adeso varia de acordo com o mtodo e o conceito de adeso utilizado e, em determinadas situaes, compromete o resultado esperado da teraputica. Pode chegar a apenas cerca de 50% para a populao infantil. Fontes de informao sobre os medicamentos As fontes de informao sobre os medicamentos e as utilizadas para a prescrio so variadas e de diferentes locais, nem sempre isentas ou produzidas de forma cientfica. necessrio que o profissional de sade tenha sempre uma atitude crtica frente a elas, de forma a selecionar os estudos com menos vieses, uma vez que alguns estudos visam objetivos mais comerciais do que propriamente cientficos 12, 13, 14. Algumas fontes que se baseiam em reviso das evidncias cientficas podem ser encontradas nos seguintes stios: Centro Cochrane do Brasil http://www.centrocochranedobrasil.org.br e http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php Cochrane Database of Systematic Reviews. Cochrane Collaboration http:// www.cochrane.org; POEMs Pieces of Evidence that Matters www.infopoems.com; Clinical Evidence (http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/index.jsp). Pepe & Osorio-de-Castro (2000) 7 resumem os tipos de fontes de informao produzidas e difundidas a respeito de medicamentos. 1. Literatura cientfica publicada em revistas cientficas independentes. So as fontes consideradas as mais atualizadas e exigentes quanto qualidade. Annals of Internal Medicine http://www.acponline.org/journals/annals Archives of Internal Medicine http://www.ama-assn.org/ British Medical Journal http://www.bmj.com JAMA http://www.jama.com New England J Medicine http://www.nejm.com The Lancet http://www.lancet.com 2. Fontes de informao oficiais. So produzidas por organizaes/instituies, pblicas e privadas, internacionais, como a Organizao Mundial de Sade (OMS), Organizao Pan-americana de Sade (OPAS) ou nacionais como Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria e Ministrio da Sade. WHO Drug Information. Disponvel em: www.who.int/entity/medicines/ publications/druginformation/en/

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WHO Model Formulary, 2008. Disponvel em www.who.int/entity/selection_medicines/list/WMF2008.pdf BNF 60 British National Formulary. London: British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. Disponvel em: www.bnf.org BNFC. British National Formulary. London: British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010-2011. Disponvel em: www.bnf.org Uso Racional de Medicamentos: Temas selecionados www.opas.org.br Protocolos Clnicos reconhecidos nacionalmente (incluindo aqueles utilizados nos Programas Nacionais) http://www.opas.org.br/medicamentos/ index.cfm?ent=2&carregar=4&cat=2# 3. Livros-textos. Contm informaes mais gerais como os de Medicina e Farmcia ou mais especficas, relativas Farmacologia, Farmacologia Clnica, Teraputica e s reaes adversas a medicamentos. As informaes neles contidas so mais consolidadas embora menos atualizadas. So exemplos deste tipo de fonte, reconhecidos internacionalmente: Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics 15, Meylers Side Effects of Drugs 16, Drug Information Handbook 17, Drugs in Pregnancy and Lactation 18, Drug Interaction Facts 2005: the authority on drug interactions 19 . No Brasil, pode-se citar o livro Farmacologia Clnica: fundamentos da teraputica racional 20. 4. Informaes trocadas entre os profissionais. Interessa aos prescritores, dispensadores e mesmo aos usurios a rede hoje existente, no Brasil, de Centros de Informaes sobre Medicamentos (CIM). Eles funcionam com base em consultas dos profissionais de sade e dos consumidores feitas a rgos profissionais ou universidades e as informaes referentes a estes CIM podem ser acessadas no stio http://www.farmaceuticovirtual.com.br/html/centrodeinf.htm. 5. Outras fontes disponibilizadas em internet. Algumas bases de dados contm informaes relativas a medicamentos 21: PubMed (Medline) http://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed; Bireme/Bvs http://regional.bvsalud.org/php/index.php Klasco R. K. (Ed): USP DI Drug Information for Health Care Professional. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponvel em: http://www.novo.periodicos.capes.gov.br Klasco R. K. (Ed): DRUGDEX System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponvel em: http://www.novo.periodicos.capes.gov.br Klasco R. K. (Ed): Martindale. The Extra-Pharmacopoeia. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponvel em: http:// www.novo.periodicos.capes.gov.br La Revue Prescrire www.prescrire.org Bandolier http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/ Therapeutic Initiative (http://www.ti.ubc.ca/) Butlett Groc http://www.icf.uab.es/informacion/boletines Australian Prescriber www.australianprescriber.com Uso Racional de Medicamentos: Temas selecionados (www.opas.org.br) Bases legais e regras bsicas da prescrio A prescrio um documento legal pelo qual se responsabilizam aqueles que prescrevem, dispensam e administram os medicamentos/teraputicas ali arrolados 2. importante que a prescrio seja clara, legvel e em linguagem compreensvel. Alguns preceitos gerais, definidos em lei 22, 23 so obrigatrios,
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Prescrio de medicamentos

outros correspondem a Boas Prticas 24, 25 (Resoluo CFF 357/2001 e Conselho Federal de Medicina, 1988). 1. A prescrio deve ser escrita sem rasura, em letra de frma, por extenso e legvel, utilizando tinta e de acordo com nomenclatura e sistema de pesos e medidas oficiais. No mbito do Sistema nico de Sade, adota-se o nome genrico correspondente Denominao Comum Brasileira (DCB) e, em sua ausncia, a Denominao Comum Internacional (DCI). Nos servios privados de sade, a prescrio pode ser feita utilizando o nome genrico ou o comercial. Nome e quantidade total de cada medicamento (nmero de comprimidos, drgeas, ampolas, envelopes), de acordo com dose e durao do tratamento. Via de administrao, intervalo entre as doses, dose mxima por dia e durao do tratamento. Em alguns casos pode ser necessrio constar o mtodo de administrao (ex. infuso contnua, injeo em bolo); cuidados a serem observados na administrao (ex. necessidade de injetar lentamente ou de deglutir com lquido); horrios de administrao (nos casos de possvel interao alimentar ou farmacolgica, visando maior comodidade, adeso ou melhora do efeito teraputico) ou cuidados de conservao (ex. manter o frasco em geladeira). No abreviar formas farmacuticas (comprimido ou cpsula e no comp. ou cap), vias de administrao (via oral ou via intravenosa e no VO ou IV), quantidades (uma caixa e no 1 cx.) ou intervalos entre doses (a cada 2 horas e no 2/2h) Prescrever se necessrio incorreto e perigoso, pois transfere, ilegalmente, a responsabilidade da prescrio ao paciente ou a quem deve administrar o medicamento, incentivando a auto-medicao. O prescritor deve manifestar por escrito se no deseja permitir a intercambialidade de sua prescrio, pelo genrico 23. 2. So obrigatrios a assinatura e o carimbo do prescritor. Nome por extenso, endereo e telefone do prescritor so desejveis, de forma a possibilitar contato em caso de dvidas ou ocorrncia de problemas relacionados ao uso de medicamentos prescritos. 3. A data da prescrio deve ser explicitada. 4. Usar o receiturio especfico para prescrio de frmacos, inclusive os que se encontram sob controle da autoridade regulatria e que sero abaixo comentados. 5. No indicar atos desnecessrios ou proibidos pela legislao do Pas. 23. 6. No receitar ou atestar de forma secreta ou ilegvel nem assinar em branco folhas de receiturios, laudos, atestados ou outros documentos mdicos 25. Alguns frmacos so controlados por autoridade reguladora por meio de receiturio especfico para as suas prescries. A Portaria SVS/MS n 344/1998 26 regulamenta as listas de substncias de uso controlado como os entorpecentes, psicotrpicos, imunossupressores, antirretrovirais, talidomida entre outros. Estas substncias compem as listas que devem ter a prescrio acompanhada de documento denominado Notificao de Receita que autoriza a dispensao de entorpecentes e psicotrpicos (NR A e B) ou Notificao de Receita Especial (retinoides e imunossupressores), (ou que devem ser feitas por meio de receita de controle especial, receita especial ou receita especfica para a prescrio de talidomida. A Notificao de Receita do tipo A de cor amarela e usada para a prescrio dos medicamentos presentes nas listas A1, A2 e A3, entorpecentes e psicotrpicos. Ela fornecida, de forma numerada e controlada, gratuitamente, pela autoridade sanitria estadual ou pelo Distrito Federal, aos profissionais e instituies cadastradas, em talonrio de 20 folhas. A Notificao de Receita do tipo B
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de cor azul e usada para a prescrio de psicofrmacos como benzodiazepnicos, barbitricos e anorexgenos, e pode ser impressa pelo profissional ou pela instituio. Caso o prescritor decida receitar acima da quantidade determinada pela legislao, ele deve preencher justificativa com o diagnstico da doena, posologia, data e assinatura e entregar junto com a receita B ao paciente para que ele possa adquirir o medicamento na farmcia ou drogaria. A Notificao de Receita de controle especial de cor branca e deve ser preenchida em 2 vias. A primeira via de posse da farmcia ou drogaria e a segunda do paciente. utilizada para prescrio dos componentes das listas C1 (substncias de controle especial como anticonvulsivantes, antidepressivos, antipsicticos) e C5 (anabolizantes). Os antirretrovirais (lista C4) devem ser prescritos, apenas por mdicos, em formulrio prprio estabelecido pelo programa nacional de DST/ Aids e aviados ou dispensados em farmcias do SUS, na qual uma via da receita fica retida e a outra fica com o paciente. Ao paciente, dever ser entregue um receiturio mdico com informaes sobre seu tratamento. A Notificao de receita para a prescrio de talidomida (lista C3) de cor branca e deve ser usada pelos servios pblicos de sade cadastrados no rgo de Vigilncia Sanitria Estadual. As substncias retinoicas (lista C2) so prescritas em notificao de receita especial, de cor branca, impressa pelo mdico ou pela instituio a qual seja filiado. O Quadro 1 fornece as principais informaes sobre os tipos de notificao de receita. Nos estabelecimentos hospitalares, clnicas mdicas, oficiais ou particulares, os medicamentos base de substncias constantes das listas A1, A2, A3, B1 B2, C2, C3 podero ser dispensados ou aviados a pacientes internados ou em regime de semi-internato, mediante receita privativa do estabelecimento, subscrita por profissional em exerccio no mesmo 21.

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Quadro 1 Principais informaes sobre os tipos de notificao de receita .


Quantidade mxima/prescrio Notificao de Receita fornecida pela autoridade sanitria estadual/DF Impressa pelo prescritor/instituio . Dispensao apenas na unidade Federativa da prescrio Prescrio de no mximo 3 substncias da classe C1 . A primeira via sujeita a reteno na farmcia/ drogaria Dispensao em todo o territrio nacional Prescrio apenas por mdicos . Aviada e dispensada em farmcias do SuS e sujeita a reteno de receita . Dispensado apenas pelo SuS Dispensao apenas na unidade Federativa da prescrio . Na prescrio de talidomida, paciente deve receber o Termo de Esclarecimento e o mdico deve assinar um Termo de Responsabilidade em duas vias, devendo uma via ser encaminhada Coordenao Estadual do Programa Dispensao apenas na unidade Federativa da prescrio . A receita deve ser acompanhada de Termo de Consentimento Ps-Informao assinado pelo usurio Dispensao/observaes

Lista de medicamentos

Tipo documento

Validade

Prescrio de medicamentos

A1 e A2 (entorpecentes: morfina, opiceos e derivados) e A3 (psicotrpicos: anfetaminas))

Notificao de Receita A

30 dias

Tratamento por 30 dias/5 ampolas no caso de medicamento injetvel .

B1 (benzodiazepnicos e barbitricos) B2 (anorexgenos)

Notificao de Receita B

30 dias

Tratamento por 60 dias/5 ampolas no caso de medicamento injetvel

C1(anticonvulsivantes, antidepressivos, antipsicticos) e

Receita de controle especial em duas vias

30 dias

C5 anabolizantes

Tratamento por 30 dias/5 ampolas no caso de medicamento injetvel Tratamento por 6 meses para anticonvulsivante ou antiparkinsoniano

C4 antirretrovirais

Formulrio prprio do Programa Nacional de DST/Aids

Prescrio de no mximo 5 medicamentos da classe .

C3 (imunossupressores, inlcuindo a Notificao de Receita especfica para 15 dias a prescrio de talidomida talidomida)

Tratamento por 30 dias

C2 substncias retinoicas

Notificao de Receita especial

30 dias

Tratamento por 30 dias/5 ampolas no caso de medicamento injetvel

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A RDC Anvisa 58/2007 3 estabeleceu normas para a prescrio, dispensao e controle de substncias psicotrpicas anorexgenas. A prescrio destas substncias sujeita a notificao de receita de cor azul com validade, dentro da Unidade Federativa que concedeu a numerao, por 30 dias. Estabelece tambm as Doses Dirias Recomendadas (DDR) para medicamentos ou frmulas medicamentosas, para o tratamento da obesidade, que contenham estas substncias. Ela tambm probe a prescrio/dispensao de frmulas de dois ou mais medicamentos, em preparao separada ou em uma mesma preparao, com finalidade exclusiva de tratamento da obesidade, que contenham substncias psicotrpicas anorexgenas associadas entre si ou com ansiolticos, antidepressivos, diurticos, hormnios ou extratos hormonais e laxantes, simpaticolticos ou parassimpaticolticos. A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), autoridade regulatria brasileira, permite a venda livre, sem necessidade de prescrio mdica, de alguns grupos de medicamentos para indicaes teraputicas especificadas na RDC Anvisa138/2003 27. referncias
1. 2. 3. ABREU, M. M. et al. Apoios de deciso: instrumento de auxlio medicina baseada em preferncias. Uma reviso conceitual. Rev. Bras. Reumatol., Sao Paulo, v. 46, n. 4, p. 266-272, 2006. BRASIL. Lei Federal n. 7.498 de 25 de junho de 1986. Dispe sobre a Regulamentao do exerccio da Enfermagem e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, 26 jun. 1986. BRASIL. Ministrio da Sade. Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada (RDC) n. 58, de 5 de setembro de 2007. Aperfeioa o controle e a e fiscalizao de substncias psicotrpicas anorexgenas e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, 6 set., 2007. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS FTN 30. ARRAIS, P.S.D.; BARRETO, M.L.; COELHO, H.L. Aspectos dos processos de precrio e dispensao de medicamentos na percepo do paciente: estudo de base populacional em Fortaleza, Cear, Brasil. Cad.Sade Pblica, Rio de Janeiro, v. 23, n.4, p.927-937, 2007. SCHIFF, G. D.; GALANTER, W. L. Promoting more conservative prescribing. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 8, p. 865-867, 2009. SCHIFF, G. D.; GALANTER, W. L. Promoting more conservative prescribing. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 8, p. 865-867, 2009. ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE. Guia para a boa prescrio mdica. Porto Alegre: Artmed, 1998. PEPE, V. L. E.; OSORIO-DE-CASTRO, C. G. S. A interao entre prescritores, dispensadores e pacientes: informao compartilhada como possvel benefcio teraputico. Cad Sade Pblica, Rio de janeiro, v. 16, n. 3, p. 815-822, 2000. ACRCIO, F. A. et al. Analysis of medical prescriptions dispensed at health centers in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil. Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, v. 20, n. 1, p. 72-79, 2004. MIASSO, A. I. et al. Prescription errors in Brazilian hospitals: a multi-centre exploratory survey. Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, v. 25, n. 2, p. 313-332, 2009. ACRCIO, F. A. et al. Complexidade do regime teraputico prescrito para idosos. Rev. Assoc. Med. Bras., Sao Paulo, v. 55, n. 4, p. 468-474, 2009. LEITE, S. N.; VASCONCELLOS, M. P. C. Adeso teraputica medicamentosa: elementos para a discusso de conceitos e pressupostos adotados na literatura. Cinc. Sade Coletiva, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 775-782, 2003. BERO, L.; RENNIE, D. Influences on the quality of published drug studies. Int. J. Technol. Assess. Health Care, New York, v. 12, p. 209-237, 1996. ROTHMAN, D. J. et al. Professional medical associations and their relationships with industry: a proposal for controlling conflict of interest. JAMA, Chicago, Ill., US, v. 301, n. 13, p. 1367-1372, 2009.

4.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

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Prescrio de medicamentos

15. SCHWARTZ, L. M.; WOLOSHIN, S. Lost in transmission: FDA drug information that never reaches clinicians. N. Engl. J. Med., London, v. 361, p. 1717-1720, 2009. 16. BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Ed.). Goodman & Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. 17. ARONSON, J. K. Meylers side effects of drugs., 15. ed. Amsterdam: Elsevier, 2006. 18. Lacy, C.F.; Armstrone, LL; Goldman, M.p.; Lance, L.L. (Editors). Drug Information Handbook: A compreehsive Resource for all clinicians and healthcare professionals. 19th. American Pharmacist Association, 2010-2011. 19. Briggs, G.G.; Freeman, R.K.; Yafee, S.J. Drugs In pregnancy and lactation. 8th Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008. 20. Tatro, D.S. (Ed) Drug Interaction Facts 2009: The Authority on Drug Interaction. ST Louis: Facts & Comparisons, 2009. 21. FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M.B.C. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 1074p. 22. LUIZA, V. L.; GONALVES, C. B. C. A Prescrio Medicamentosa. In: FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2010. 23. BRASIL. Lei Federal n. 5.991, de 17 de dezembro de 1973. Dispe sobre o controle sanitrio do comrcio de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e correlatos, e d outras providncias. Dirio Oficial [da Repblica Federativa do Brasil], Poder Executivo, Braslia, 21 dez. 1973. 24. BRASIL. Lei Federal n. 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. Dispe sobre a vigilncia sanitria, estabelece o medicamento genrico, dispe sobre a utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos e d outras providncias.Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, 11 fev. 1999. Disponvel em: <http://www.saude. gov. br>. Brasil. Acesso em: 01 jul. 2002. 25. CONSELHO FEDERAL DE FARMCIA (Brasil). Resoluo 357, de 20 de abril de 2001. Aprova o regulamento tcnico das boas prticas de farmcia. Dirio Oficial [da Repblica Federativa do Brasil], Poder Executivo, Braslia, 27 Abr. 2001. p. 24-31. 26. CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA (Brasil). Resoluo CFM n 1.246/88. Dispe sobre o Cdigo de tica Mdica. Braslia: CFM, 1988. Disponvel em: <http:// www.portalmedico.org.br/index.asp?opcao=codigoetica>. Acesso em: 12 set. 2007. 27. BRASIL. Ministrio da Sade. Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da diretoria colegiada (RDC) n. 138, de 29 de maio de 2003. Dispe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, 6 de jan. 2004.

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Janana Lopes Domingos, Patrcia medeiros-Souza, Celeste Aida Nogueira Silveira, Luciane Cruz Lopes A prescrio peditrica deve ser minuciosa, levando em conta aspectos especficos desta populao, tipos de formas farmacuticas e formulaes comercialmente disponveis, dose e indicao clnica com provas de segurana e eficcia. tarefa difcil de ser cumprida considerando as insuficientes provas que apoiam o uso de medicamentos em crianas1. Ainda nos dias de hoje isso mostra os riscos a que esta populao est submetido. A aprovao de medicamentos para uso em crianas por rgos reguladores est mais influda por consideraes comerciais do que clnicas2. Isso resulta em uso de medicamentos no licenciados e prescrio de uso no autorizados (off label). Em geral, pediatras, mdicos gerais e outros provm tratamento com base em sua experincia e julgamento, decidindo sobre indicaes, doses e formulaes1. Na prtica clnica, a prescrio racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacolgico (eficcia) com mnimos efeitos txicos (segurana). Assim, surge a necessidade de se considerarem caractersticas fisiolgicas da criana, de acordo com seu perodo de desenvolvimento, e parmetros farmacocinticos do frmaco3. As caractersticas fisiolgicas tm variedade, principalmente na primeira dcada de vida, acarretando mudanas na funo de cada rgo4. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 1), as crianas esto em contnuo desenvolvimento, quando diferenas e processos de maturao no so matematicamente graduais ou previsveis5. Quadro 1 . Fases de desenvolvimento do ser humano
FASE Pr-natal Embrionria, de organognese Fetal Inicial Terminal Natal ou perinatal ou intranatal Ps-natal Infncia Recm-nascido lactente Pr-escolar Escolar Adolescncia Pr-puberal Ps-puberal Fonte: SILVA, 2006 0-12 anos 0-28 dias 0-2 anos 2-7 anos 7-10 anos 10-20 anos 12-14 a 14-16 anos 18 a 20 anos 0-9 meses 0-3 meses 3-9 meses 3-6 meses 6-9 meses iDADE

medicamentos em crianas

A simples extrapolao de doses para crianas com base apenas em peso corporal, rea de superfcie corporal ou idade pode trazer consequncias drsticas. Assim, eficcia e segurana da farmacoterapia nesta fase inicial da vida
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Medicamentos em crianas

requerem compreenso completa do desenvolvimento biolgico humano e da ontognese dos processos farmacocinticos6. O espectro dessa variedade fisiolgica se estende desde crianas que nasceram com menos de 36 semanas, que tm imaturidade anatmica e funcional dos rgos envolvidos nos processos farmacocinticos, at as que tm mais de oito anos de idade e os adolescentes, em que composio e funo dos rgos aproximam-se dos adultos jovens4. Aspectos farmacocinticos em crianas Absoro Existe mudana no pH gstrico de modo que pode haver alterao na biodisponibilidade dos medicamentos7. Logo depois do nascimento, o recm-nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estmago, praticamente neutro depois do parto, decresce para 3 em 48 horas e nas 24 horas seguintes volta a ser neutro, permanecendo assim nos dez dias subsequentes. A partir de ento, h um decrscimo lento e gradual at alcanar valores do adulto por volta dos 2 anos de idade. Estas mudanas de pH no so observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum cido livre durante os primeiros 14 dias de vida3. O pH intraluminal pode afetar diretamente o equilbrio e o grau de ionizao de um frmaco administrado oralmente, influindo na sua absoro4. De acordo com a idade da criana, quanto maior o pH gstrico, maior o grau de ionizao do medicamento, e menor a biodisponibilidade4. A repercusso clnica a de que o medicamento administrado por via oral em crianas tem a sua concentrao diminuda e pode ser necessrio um aumento da dose para manter a atividade teraputica7. Esvaziamento gstrico e motilidade intestinal tambm apresentam alteraes na fase inicial da vida. O esvaziamento gstrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Frmacos absorvidos primariamente no estmago podem ter maior absoro inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter absoro retardada. O tempo de esvaziamento gstrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primeiros 6-8 meses de vida3. Em razo do aumento do tempo de esvaziamento gstrico, a concentrao dos frmacos administrados at os 8 meses pode diminuir. Deve-se, portanto, observar se a ao farmacolgica do medicamento est sendo satisfatria7. Em recm-nascidos, o peristaltismo irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absoro. Logo, doses usuais podem tornar-se txicas. Ao contrrio, na vigncia de diarreia, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absoro8. Depois do nascimento, os alimentos estimulam a motilidade gastrintestinal9 que amadurece durante a primeira infncia4. A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo na absoro intestinal de frmacos e nas funes biliar e pancretica3. Deficincia de sais biliares e de enzimas pancreticas reduz a absoro de medicamentos que necessitam de solubilidade ou hidrlise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funes se d rapidamente no perodo ps-natal9. A absoro de frmacos administrados por via intramuscular afetada pelo reduzido fluxo sanguneo no msculo esqueltico e pelas contraes musculares ineficientes, sobretudo em recm-nascidos3. Levando-se em considerao que a absoro o processo do frmaco at a corrente sangunea e que o fluxo sanguneo est diminudo no msculo esqueltico, o frmaco leva mais tempo para comear a exercer ao farmacolgica devendo esta via ser utilizada quando no houver outra opo teraputica7. A absoro cutnea de frmacos administrados topicamente aumenta na presena de estrato crneo menos espesso, especialmente em bebs prematuros, quando h maior perfuso cutnea, epiderme mais hidratada e maior relao
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entre superfcie corporal total e peso corpreo4. Quando o medicamento administrado por via cutnea no se tem ideia da dose que foi administrada. Por causa de o estrato crneo ser mais fino e a pele mais hidratada que a do adulto, a penetrao do frmaco maior podendo haver ao sistmica e desta forma a ocorrer toxicidade. Caso haja a administrao simultnea de medicamentos por via oral e tpica pode resultar em um sinergismo de efeito adverso e consequente intoxicao. Preferentemente devem ser utilizadas na pele formas farmacuticas mais oclusivas como o gel no lugar de formas mais lipossolveis como o creme e a emulso pretendendo-se menor penetrao do medicamento7. A absoro retal no to acentuada. H maior nmero de contraes pulsteis de elevada amplitude no reto dos bebs, podendo haver expulso de frmulas slidas de frmacos, diminuindo efetivamente a absoro4. Alm disso, o pH local mais alcalino na maioria das crianas3. A absoro dos medicamentos via retal irregular e consequentemente no h como mensurar a ao farmacolgica bem como o efeito adverso7. Distribuio A distribuio de frmacos em espaos fisiolgicos dependente de idade e composio corprea4. A observao clnica em funo da composio corprea pela faixa etria importante na administrao dos frmacos7. No recm-nascido, a quantidade total de gua est em torno de 78% do peso corporal, a gua extracelular de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criana, esses valores so, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente10. Em razo da maior concentrao de gua no recm-nascido que vai diminuindo at chegar a fase adulta, deve-se administrar frmacos mais lipossolveis do que hidrossolveis. Caso administre-se frmacos hidrossolveis o efeito farmacolgico pode ser mascarado e havendo a administrao de dose adicional, o medicamento que se dissolveu na gua vai sendo liberado paulatinamente no sangue podendo causar toxicidade. Isso poderia ser resumido da seguinte forma: diminuio da efetividade, pois o frmaco ficou no espao corpreo aquoso e a administrao de dose aditiva causando toxicidade11. Como muitos frmacos se distribuem atravs do espao extracelular, o volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentrao do frmaco no seu stio ativo, sendo mais significante para compostos hidrossolveis do que para os lipossolveis8. No recm-nascido a termo, a porcentagem de protena total em relao massa corprea total de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%9. O teor reduzido de protenas totais do plasma, especialmente de albumina, promove aumento das fraes livres de frmacos. Durante o perodo neonatal, a presena da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligao para cidos fracos) e o aumento de bilirrubina e cidos graxos livres endgenos so capazes de deslocar um frmaco do stio de ligao na albumina, elevando as fraes livres de frmacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminao4. Prematuros, recm-nascidos a termo, lactentes de 4 meses e crianas com um ano de idade tem propores distintas de gordura: respectivamente cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal. Essa variedade pode comprometer diretamente a distribuio de medicamentos lipossolveis 8, 9. A barreira hematoenceflica no recm-nascido incompleta e permite, consequentemente, a penetrao de frmacos no sistema nervoso central5. Haver maior permeabilidade para frmacos mais lipossolveis. Alm da maior permeabilidade da barreira hematoenceflica em recm-nascidos, h preocupao com a maior susceptibilidade dessa faixa etria a frmacos que atuam no sistema nervoso central, entre eles os analgsicos12.
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Medicamentos em crianas

Biotransformao A biotransformao processo farmacocintico que favorece a excreo renal de frmacos, pois transforma substncias apolares em substncias polares ou ionizadas. Esta biotransformao pode ocorrer em duas fases: fase 1 pelas enzimas do citocromo P450 (CYP), em que ocorrem reaes de xido-reduo, hidrlise modificando a molcula do frmaco e fase 2, de conjugao quando molculas so acrescentadas s do frmaco. No necessariamente todo medicamento precisa ser biotransformado nas duas fases. O metabolismo heptico tem alteraes de acordo com a idade da criana6. Importante a observao da farmacocintica de acordo com a faixa etria para saber se a criana j est com o sistema formado para excreo do medicamento. O prescritor deve consultar a farmacocintica do medicamento da criana e verificar se as isoenzimas envolvidas esto formadas e a faixa etria necessria para a administrao do mesmo para que no ocorra a toxicidade.11 As isoformas enzimticas envolvidas na biotransformao de frmacos (fases I e II) apresentam mudanas especficas4. Logo, o metabolismo heptico de xenobiticos especialmente reduzido durante o primeiro ms de vida (a concentrao de hepatcitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos)13. Como consequncia, a imaturidade heptica traduz-se por toxicidade marcante de alguns frmacos em recm-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a sndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol4. Com a maturao das enzimas, o fluxo sanguneo heptico, os sistemas de transporte heptico e a capacidade funcional do fgado so fatores importantes para a determinao da posologia3. A atividade enzimtica do fgado importante para muitos frmacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. H constatao de baixos graus de atividade enzimtica (CYP3A4) observada em crianas at trs meses de idade. Quanto s enzimas da fase II, a expresso da beta-glicoronidase aumenta at 3 anos de idade4. Alm das isoformas enzimticas de CYP, tambm so de grande relevncia as enzimas carboxilestearases (HCE). As carboxilestearases so expressas em propores diferentes nas faixas etrias. As crianas apresentam uma expresso 4 vezes menor do que os adultos e os fetos 10 vezes menor do que os adultos. A expresso da HCE aumenta com a idade14 e esta grande variedade entre os diferentes grupos etrios tem uma grande importncia farmacolgica e implicaes toxicolgicas, principalmente em relao a alteraes farmacocinticas.14 No recm-nascido, a secreo biliar, indispensvel para eliminao de compostos endgenos e xenobiticos, incompleta13. Excreo A excreo dos medicamentos tambm deve levar em considerao o desenvolvimento da criana11. Ao nascimento, os mecanismos de depurao renal esto comprometidos9. A maturao da funo renal comea durante a organognese fetal e se completa no incio da infncia. A nefrognese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na 36 semana de gravidez, seguida de mudanas ps-natais no fluxo sanguneo renal e intra-renal4. Em prematuros, a nefrognese incompleta compromete as funes tubulares e glomerulares dos rins. Depois do nascimento, a funo renal alcana o padro observado em adultos no primeiro ano de vida9. Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta o ndice de filtrao glomerular pelo maior fluxo sanguneo renal3. A excreo nestas duas primeiras semanas mais rpida11. Em prematuros, o ndice de filtrao glomerular menor nas duas semanas ps-parto, em comparao a crianas a termo, assim permanecendo at a quinta semana de vida. Isso importante para se estimar a capacidade de eliminao renal em prematuros9. Em prematuros, devido a inca-

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pacidade de excretar os medicamentos nestas duas semanas de vida, pode haver a necessidade de reduo de dose de acordo com a depurao de creatinina11. A reabsoro tubular e os processos ativos de secreo e reabsoro tubular podem ser comprometidos por tbulos com tamanho e funo limitados, principalmente em prematuros9. A maturao desta funo leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se d em torno de trs anos de idade. A excreo de sdio em neonatos prematuros parece ser inversa idade de gravidez, possivelmente pela imaturidade tubular3. Como a funo tubular s est completa aos 3 anos de idade, deve-se dar preferncia para medicamentos que no tenham excreo renal at esta idade. Caso no seja possvel, realizar monitoria de teores sricos dos eletrlitos e dos medicamentos para diminuir o risco de toxicidade11. Os rins dos recm-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar cidos orgnicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relao aos do adulto, podem aumentar a reabsoro de cidos orgnicos e portanto diminuir sua excreo final 9. A concentrao srica destes medicamentos pode aumentar causando assim toxicidade11. Aspectos farmacodinmicos em crianas As diferenas farmacodinmicas entre pacientes peditricos e adultos ainda no foram exploradas de modo detalhado. Crianas, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais Susceptveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formao dentria e das fluoroquinolonas na cartilagem de crescimento11. Doses para crianas No h consenso em relao determinao da posologia em crianas. Em geral, os clculos usam peso, superfcie corporal e idade3, devendo ser individuais, embora em muitas bulas de medicamentos o produtor indique doses de acordo com peso ou faixa etria. Esse cuidado tanto mais importante, quanto menor for a idade da criana11. Os reajustes de dose so necessrios at o peso mximo de 25 kg a 30 kg. Alm desse peso, utiliza-se a dose recomendada para adultos. A dose mxima calculada no deve superar a do adulto. Em algumas situaes, especialmente quando o medicamento novo, pode-se calcular a dose da criana em relao do adulto, utilizando-se valores e frmulas apresentadas nos Quadros 2, 3 e 415, 16. Porm, se ainda no h doses para crianas, muito provavelmente esse medicamento ainda no foi testado suficientemente, necessitando indicao e monitoria ainda mais criteriosos11. Logo, os clculos individuais so meras aproximaes. A utilizao da superfcie corporal baseia-se no fato de que, na criana, ela maior em relao ao peso do que nos adultos. A razo superfcie corporal/peso se altera inversamente com a altura. Prefere-se a utilizao da superfcie corporal quando o peso da criana for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o prprio peso utilizado. Assim, a dose do medicamento apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia 11. Quando a idade levada em conta para clculo de dose, usa-se a regra de Law. Alguns frmacos indicados em crianas tm restrio por idade (ver Quadro 5)17. Outro aspecto a considerar a medio da posologia de medicamentos por meio de utenslios domsticos. H variedade de quantidade e volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, prefervel escolher produtos comerciais que contm suas prprias medidas com ntida calibragem11.

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Quadro 2 . Fatores para clculo estimado da superfcie corporal em crianas (Adaptado de Burg15) .
Peso (kg) 0-5 5-10 10-20 20-40 Fator 1 0,05 0,04 0,03 0,02 Fator 2 0,05 0,10 0,20 0,40

Superfcie corporal = peso x fator 1 x fator 2

Quadro 3 . Determinao da posologia com base na rea de superfcie corporal (Adaptado de Koren16) .
Peso (kg) 3 6 10 20 30 40 50 60 70 idade Recm-nascido 3 meses 1 ano 5,5 anos 9 anos 12 anos 14 anos Adulto Adulto rea de superfcie corporal (m2) 0,20 0,30 0,45 0,80 1,00 1,30 1,50 1,70 1,73 Porcentagem da dose aproximada do adulto (%) 12 18 28 48 60 78 90 102 103

Por exemplo: se a dose de um adulto de 70 kg for 1 mg/kg, a dose para lactente de trs meses deve ser de aproximadamente 2 mg/kg (18% de 70 mg/6 kg). Quadro 4 . Regras e frmulas para clculo de dose com base no peso do paciente12
Nome da regra ou frmula Regra de Clark Regra de law Frmula de Young Particularidade da regra Peso corporal < 30 kg < de 1 ano de idade 1 a 12 anos de idade DP = DP = DP = Frmula DA x peso da criana (kg) 70 kg idade da criana (meses) x DA 150 idade da criana (anos) x DA (idade da criana + 12)

DP = dose peditrica; DA = dose do adulto j estabelecida

Formulaes para crianas: orientaes e cuidados A avaliao dos excipientes utilizados nas formulaes peditricas importante ao se considerar que os excipientes podem reagir com o princpio ativo. A prescrio adequada de um medicamento para uso infantil deve considerar a eficcia e efetividade do tratamento levando em considerao as modificaes fisiolgicas11. Os excipientes podem no ser componentes inertes na formulao peditrica, e assim podem causar reaes adversas ao interagir com o(s) frmaco(s)18, 19, 20, 21.

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Para uso oral A palatabilidade das formas farmacuticas lquidas importante por favorecer a adeso ao tratamento11. Formulao como elixir que contm lcool como adjuvante desaconselhada para crianas. Mesmo que a concentrao alcolica seja pequena, desconhece-se a capacidade prtica de metabolismo do lcool em crianas. A farmacocintica do etanol em crianas no est estabelecida devendo haver precauo quanto sua utilizao em formulaes peditricas23, 24. O etanol no pode ser considerado apenas um solvente. um substrato farmacologicamente ativo, algumas vezes encontrado em doses subteraputicas ou subtxicas em formulaes peditricas22, 23. Os efeitos indesejveis do uso de preparaes contendo lcool podem ser intoxicaes com dose excessiva acidental e toxicidade associada ao uso contnuo, quando h exposio passiva e desnecessria23, 24. No Brasil, desde 2001 a presena do etanol est proibida nos estimulantes de apetite e crescimento, fortificantes, tnicos, complementos de ferro e fsforo. Alm disso, polivitamnicos de uso peditrico devem ter concentrao mxima de etanol de 0,5% e as rotulaes de bulas devem conter o alerta: Contm 0,5% de etanol26, 27. Os polivitamnicos so as nicas formulaes at o momento com esta precauo36. O propilenoglicol geralmente usado na concentrao de 10% a 25% em solues orais, como solvente. Em geral, estima-se que tenha um tero da toxicidade do etanol33. O tempo de meia-vida deste lcool no neonato de 16,9 horas, mais de trs vezes maior que no adulto (5 horas), aumentando a probabilidade de intoxicao do neonato com esse excipiente, como depresso do SNC24, 25, 28. A diarreia (pelo efeito osmtico)24, 25, 28, ototoxicidade, efeitos cardiovasculares, acidose lctica e insuficincia renal so outros efeitos adversos que este lcool pode causar24, 25, 28, 29. Produtos contendo concentraes elevadas de propilenoglicol no devem ser administrados em crianas antes dos 4 anos de idade, pois o metabolismo pela via metablica da lcool desidrogenase limitada, podendo haver acmulo deste lcool no organismo24. Edulcorantes so outros adjuvantes frequentemente utilizados para tornar mais palatveis as formulaes orais para crianas. Estudo de formulaes peditricas comerciadas na ndia 18 avaliou 449 xaropes em apresentaes peditricas (incluindo antitussgenos, antimicrobianos, analgsicos, antiemticos e antiparasitrios) mostrando que 82% deles continham acar, o que contraindica seu uso em crianas diabticas e favorece o aparecimento de cries dentrias. Aspartamo como adoante tambm aparece em preparaes peditricas30. Mostrou potncia carcinognica em ratos, na dose diria equivalente utilizada em seres humanos30. Grvidas no devem consumir esse adoante que pode passar diretamente para o feto, com risco de m-formao cerebral. A placenta pode concentrar a fenilalanina presente no adoante, causando fenilcetonria em indivduos que tm deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase25. Com a inteno de mascarar o sabor do frmaco, os adoantes sacarina e ciclamato de sdio so geralmente utilizados em combinao, em razo de um possvel efeito sinrgico, o que reduz a quantidade de sacarina e diminui seu sabor residual25. Foram considerados seguros, e os efeitos adversos mais comuns relacionados a estes adoantes so reaes de hipersensibilidade, como prurido, urticria, eczema e fotossensibilidade25, 28. Outros efeitos relacionados sacarina incluem sibilos, nuseas, diarreia, taquicardia e dores de cabea37. Entre as reaes adversas relacionadas sacarina, observou-se sensibilidade cruzada com sulfonamidas e, portanto a utilizao deste adoante contraindicada em crianas com alergia a sulfas28. Pela falta de dados consistentes sobre a toxicidade da sacarina, a Associao Mdica Americana recomendou limitar seu uso em crianas com menos de 2 anos de idade28. Em um estudo do metabolismo
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Medicamentos em crianas

do ciclamato de sdio em humanos, com durao de 13 semanas, foi demonstrada baixa toxicidade deste edulcorante, porm constatou-se que o ciclamato transformado pela microbiota intestinal ciclohexamina31. Este composto foi associado a toxicidade testicular em animais31. Foi comprovado que o ciclamato aumentou a incidncia de tumores de bexiga em ratos machos quando administrado com uma dieta com alta concentrao de sal sdico em associao com sacarina sdica. Ciclamato e sacarina possuem altas concentraes de sdio e sua utilizao em alimentos foi reduzida pela Anvisa, em 2008, pela resoluo RDC/Anvisa n 18/2008, ao considerar que a elevada ingesto de sdio pode levar a doenas como hipertenso e catarata32. As concentraes de sacarose em formulaes lquidas variam entre 50% e 67%33. Estas preparaes so contraindicadas em crianas diabticas e devem ser evitadas por aquelas com intolerncia hereditria frutose,24, 25 uma vez que podem apresentar flatulncia e diarreia31. Estas formulaes tm potncia cariognica e erosiva18, 24, 25, 33, 34. Por esta razo, seu uso em formulaes farmacuticas orais est diminudo33. Na escolha de medicamentos para uso prolongado deve-se dar preferncia queles sem acar na sua formulao18. O sorbitol utilizado em solues orais na concentrao de 20% a 35% e em suspenses orais em at 70%. Pelo fato de ser melhor tolerado por diabticos que a sacarose, preferido em formulaes sem acar, sendo considerado no-cariognico24, 25.Os efeitos adversos mais associados ao sorbitol incluem diarreia osmtica, flatulncia e dor abdominal, prejudicando a absoro do princpio ativo do medicamento18, 24, 25. Uma vez que metabolizado a frutose, est contraindicado em pacientes com intolerncia hereditria frutose e com hipoglicemia, podendo causar leso heptica e coma24. A ingesto de grandes quantidades de sorbitol (>20 g/dia em adultos) deve ser evitada25. Os sulfitos so usados como antioxidantes nas concentraes de 0,01% a 1%. A ingesto pode resultar em irritao gstrica pela liberao de cido. A ingesto de grandes quantidades pode causar clica, diarreia, distrbios circulatrios, depresso do SNC e morte25. Apesar do amplo uso, foram associados a efeitos adversos graves relacionados hipersensibilidade (broncoespasmo e anafilaxia)21, 25, particularmente em crianas com doenas do aparelho respiratrio28. Os sinais e sintomas informados com maior frequncia foram sibilos, dispneia, e sensao de compresso torcica. Os sulfitos foram associados tambm etiologia da rinite persistente e urticria crnica, reaes no imunolgicas anafilactoides e hipotenso, com perda de conscincia18, 19, 28. Estima-se que 5% a 10% dos asmticos sejam alrgicos a este antioxidante, embora esses efeitos tambm possam ocorrer em no-asmticos sem histria de alergia25. A incidncia de sensibilidade ao sulfito parece aumentar com a idade, em crianas asmticas28. O benzoato de sdio usado na concentrao de 0,02% a 0,5% e o cido benzoico de 0,01% a 0,15%25. Os efeitos adversos mais comuns ocorrem na administrao via parenteral (sndrome respiratria), mas tambm podem ocorrer via oral, sendo contraindicados em neonatos, por causa da imaturidade metablica, podendo causar toxicidade24. Outros efeitos adversos incluem anafilaxia, urticria e angioedema em indivduos com intolerncia a salicilatos25. Devem ser evitados em frmulas para crianas25 de at 3 anos18, 25. Corantes tambm so empregados em formulaes para crianas. Amarelo de tartrazina, por exemplo, tem estrutura qumica semelhante de salicilatos, benzoatos e indometacina, propiciando reaes alrgicas cruzadas com esses frmacos18. Em geral, corantes devem ser evitados em frmulas farmacuticas, j que muitos foram associados com hipersensibilidade e atividade hipercintica, em crianas 24, 25, 28. O amarelo de tartrazina pode ocasionar hipercinesia em pessoas com diagnstico de hiperatividade18, 28, 35. De acordo com a Resoluo da Anvisa, RDC n 137, de 2003, os produtos contendo o excipiente corante ama37

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relo de tartrazina (FDC n 5) em suas formulaes devem apresentar na bula e rotulao de embalagens secundrias a advertncia: Este produto contm o corante amarelo de tartrazina que pode causar reaes de natureza alrgica, entre as quais asma brnquica, especialmente em pessoas alrgicas ao cido acetilsaliclico37. A utilizao do corante amarelo crepsculo foi associada a reaes anafilactoides, angioedema, choque anafiltico, vasculite, intolerncia gastrintestinal, com dor abdominal, vmitos e indigesto 21, 28 e prpura, podendo haver reao cruzada entre o amarelo crepsculo, paracetamol, cido acetilsaliclico, benzoato de sdio e outros corantes. Pacientes com a trade clssica de reao ao cido acetilsaliclico: asma, urticria e rinite, ou reaes anafilactoides tambm podem desenvolver reaes similares a outros corantes, que no a tartrazina, como eritrosina, ponceau, amarelo crepsculo e vermelho n 4028. Para uso injetvel A administrao intravenosa de frmacos em recm-nascidos requer ateno especial por causa do pequeno calibre das veias, presena de maior camada adiposa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluio) 37. Os excipientes presentes em algumas das formulaes intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. H relatos de hiperosmolaridade resultante da administrao intravenosa de preparao de multivitamnicos contendo propilenoglicol38. Propilenoglicol, lcool benzlico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos em razo de funo renal imatura. Preparaes injetveis contendo lcool benzlico tm sido relacionadas ocorrncia de sndrome respiratria em prematuros e crianas. Possivelmente, seu metablito promove acidose metablica o que aumenta a hemorragia intraventricular e consequente mortalidade38. Para uso tpico A aplicao cutnea de alguns frmacos, pela maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou ainda em grandes extenses de pele. o caso do emprego de corticosteroides tpicos. Deve-se ter cautela tambm em relao a formulaes iodadas, vaselina salicilada, cnfora, mercrio e hexaclorofeno37. interaes de medicamentos e alimentos relevante avaliar essa interao em crianas, quando a aceitao do medicamento por vezes difcil, obrigando os responsveis a misturar o medicamento com alimentos para melhorar a aceitao. A interao pode anular ou dar potncia ao efeito do medicamento em uso, sendo dado de conhecimento indispensvel11. Adeso a tratamento Costuma ser mais difcil obter adeso a tratamento em paciente peditrico, pois depende de compreenso e esforo de pais e responsveis. Alm disso, perdas so frequentes quando a criana no deglute adequadamente11.
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referncias

MARCOVITCH, H. Safer prescribing for children. BMJ, London, v. 331, p. 646-647, 2005. HILL, P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians. Arch. Dis. Child., London, v. 90, p. 17-18, 2005. BARTELINK, I. H.; RADEMAKER, C. M. A.; SCHOBBEN, A. F. A. M. et al. Guidelines on paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmacokinet., Auckland, Nova Zelndia, v. 45, n. 11, p. 1077-1097, 2006.

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4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20.

21. 22. 23. 24.

KEARNS, G. L.; ABDEL-RAHMAN, S. M.; ALANDER, S. W. et al. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N. Engl. J. Med., London, v. 349, p. 1157-1167, 2003. SILVA, P. Farmacologia bsica e clnica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 1186-96. JOHNSON, T. N. The development of drug metabolising enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology, Limerick, Irlanda, v.192, p. 37-48, 2003. FUCHS, F. D. Farmacocintica Clnica. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. KATZUNG, B. G. Farmacologia bsica e clnica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. ALCORN, J.; MCNAMARA, P. J. Pharmacokinetics in the newborn. Adv. Drug. Deliv. Rev., [S.l.], v. 55, p. 667686, 2003. LABAUNE, J. P. Farmacocintica. So Paulo: Andrei, 1993. 200 p. MELLO, E. D. Prescrio de medicamentos em pediatria. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 942-948. SIMONS, A. B.; TIBBOEL, D. Pain perception development and maturation. Semin. Fetal Neonatal Med., [S.l.], v. 11, p. 227-231, 2006. PIEIRO-CARRERO, V. M.; PIEIRO, E. O. Liver. Pediatrics, [S.l.], v. 113, p.10971106, 2004. YANG, D.; PEARCE, R. E.; WANG, X. et al. Human carboxylestearases HCE1 and HCE2: Ontogenic expression inter-individual variability and differencial hydrolyses of oseltamivir, aspirin, deltamethrin and permethrin. Biochem. Pharmacol., New York, v. 77, p. 238-247, 2009. BURG, F. D.; BOURRET, J. A. Current pediatric drugs. Philadelphia: Saunders, 1994. p. 135. KOREN, G. Aspectos especiais de farmacologia perinatal e peditrica. In: KATZUNG, B. G. Farmacologia bsica e clnica. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 889-898. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model list of essential medicines for children. First List, Oct. 2007. Disponvel em: <http://www.who.int/medicines/ publications/essentialmedicines/en/index.html>. BALBANI, A. P. S.; STELZER, L. B.; MONTOVANI, J. C. Excipientes de medicamentos e as informaes da bula. Rev. Bras. Otorrinolaringol., Rio de Janeiro, v. 72, n. 3, p. 400406, 2006. PIFFERI, G.; RESTANI, P. The safety of pharmaceutical excipients. Il Farmaco, Pavia, Italia, v. 58, p. 541-550, 2002. HEINECK, I.; CAMARGO, A. L.; FERREIRA, M. B. C. Reaes adversas a medicamentos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 73-85. NAPKE, E.; STEVENS, D. G. H. Excipients and additives: hidden hazards in drug products and in product substitution. Can. Med. Assoc. J., Ottawa, v. 131, p.1449452, 1984. LITTLE, H. J. Alcohol is a drug: a cautionary note on its use as a drug solvent. Psychopharmacology, [S.l.], v. 171, p. 234235, 2004. FIOCCHI, A.; RIVA, E.; GIOVANNINI, M. Ethanol in medicines and other products intended for children: commentary on a medical paradox. Nutr. Res., Tarrytown, NY, US, v. 19, n. 3, p. 373-379, 1999. COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE. Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population. London: European Medicines Agency, 2006. Disponvel em: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ paediatrics/19481005en.pdf. Acesso em: 1 nov. 2008.

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25. ROWE, R. C. (Ed.). Handbook of pharmaceutical excipients. 3. ed. Pharmaceutical Press, 2000. p. 7-9, 38-413, 146-153, 340-344, 392-398, 454-459, 471-473, 485-486, 490-492, 515-518, 539 543. 26. BRASIL Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Resoluo RE N 543 de 19 de abril de 2001 Determina a imediata proibio da presena do etanol na composio dos referidos medicamentos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia DF, 20 de abril 2001. 27. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RE N 1 de 25 de janeiro de 2002 Mantm a proibio da presena de etanol em todos os produtos fortificantes, estimulantes de apetite e crescimento, e complementos de ferro conforme disposto na Resoluo RE n543/01 e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia DF, 28 de janeiro de 2002. 28. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Committee on Drugs. Inactive ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics, [S.l.], v. 99, p. 268-278, 1997. 29. YORGIN, P. D.; THEODOROU, A. A.; AL-UZRI, A. et al. Propylene glycol-induced proximal renal tubular cell injury. Am. J. Kidney Dis., New York, v. 30, n. 1, p. 134-139, 1997. 30. SOFFRITTI, M. et al. Life-span Exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ. Health Perspect., Research Triangle Park, NC, US, v. 115, n. 9, p. 1293-97, 2007. 31. RENWICK, A. G.; THOMPSON, J. P.; OSHAUGHNESSY, M. The metabolism of cyclamate to cyclohexylamine in humans during long-term administration. Toxicol. Appl. Pharmacol., [S.l.], v. 196, n. 3, p. 367-380, 2004. 32. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC N 18 de 24 de maro de 2008. Dispe sobre o Regulamento Tcnico que autoriza o uso de aditivos edulcorantes em alimentos, com seus respectivos limites mximos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia DF, 25 de maro 2008. 33. PERES, K. G.; OLIVEIRA, C. T.; PERES, M. A. Sugar content in liquid oral medicines for children. Rev. Saude Publica., So Paulo, v. 39, n. 3, p. 486-489, 2005. 34. NEVES, B. G.; PIERRO, V. S. S.; MAIA, L. C. Percepes e atitudes de responsveis por crianas frente ao uso de medicamentos infantis e sua relao com crie e eroso dentria. Cinc. Sade Coletiva, Rio de Janeiro, v. 12, n. 5, p.1295-1300, 2007. 35. ELHKIM, M. O.; HRAUD, F.; BEMRAH, N. et al. New considerations regarding the risk assessment on Tartrazine An update toxicological assessment, intolerance reactions and maximum theoretical daily intake in France. Regul. Toxicol. Pharmacol., [S.l.], v. 47, n. 3, p. 308-316, 2007. 36. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, Resoluo RDC n 137, de 29 de maio de 2003. Autoriza, apenas, o registro/renovao de registro de medicamentos pertencentes s classes/princpios ativos, s se as bulas e embalagens contiverem a advertncia pertinente. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia DF, 22 de junho 2003. 37. AUTRET-LECA, E.; BENSOUDA-GRIMALDI, L.; LE GUELLEC, C. et al. Lenfant et les mdicaments: application la prescription en pdiatrie. Arch. Pdiatr., Paris, v. 13, p. 181185, 2006. 38. GIACOIA, G. P.; MATTISON, D. R. Selected Proceedings of the NICHD/FDA newborn drug development initiative: Part II. Clin. Ther., Princeton, NJ, US, v. 27 n. 6, p. 796-813, 2005.

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Medicamentos em idosos

Julia Silva Valrio Diniz, Felipe Ferreira, Patricia medeiros-Souza, Leopoldo Luiz Santos-Neto, Celeste Aida Nogueira Silveira e Tatiana de S Lowande.

medicamentos em idosos

introduo A populao mundial est envelhecendo. Durante o sculo 20, a esperana de vida na Europa ocidental aumentou em aproximadamente 30 anos. Esse fenmeno de aumento na longevidade persiste ainda hoje. Pases desenvolvidos apresentam atualmente crescimento linear da populao idosa. Com base em banco de dados da Espanha, Itlia, Japo e Sucia, observa-se uma diminuio da mortalidade e um aumento na esperana de vida da populao em 0,2 anos por ano. Estima-se que 75% dos neonatos de hoje atingiro a idade de 75 anos nesses pases1. A mudana da estrutura populacional pode ser observada em todo o mundo. Brasil, frica do Sul, China, ndia e Rssia tm juntos 273 milhes de pessoas com idade superior a 60 anos, totalizando cerca de 40,6% da populao idosa mundial no ano de 2005. O Brasil acompanha a tendncia mundial de envelhecimento populacional. Em 2008, o pas tinha 21 milhes de idosos, representando 11,1% da populao, superando a populao idosa de vrios pases europeus, como a Frana, a Inglaterra e a Itlia (entre 14 e 16 milhes) conforme estimado pela ONU em 20103. De 1997 a 2007, houve um crescimento populacional geral de 21,6%. Entretanto, nesse mesmo perodo, a populao acima de 60 anos teve aumento de 47,8%, e a acima de 80 anos, de 86,1% 2. O aumento da populao idosa reflete os avanos da medicina atual, que est sendo capaz de reduzir a mortalidade2. um aspecto positivo, que deve ser acompanhado por adequao das polticas de sade pblica, visando abranger esse novo perfil epidemiolgico4. Entretanto, embora os avanos sejam grandes, para algumas doenas, so limitados quando se trata de doenas neurodegenerativas, tais como a demncia. Desta maneira, condies crnicas representam um grande risco sade do idoso, no s pela gravidade das enfermidades em si, mas pelo maior risco de ocorrncia de tratamentos farmacolgicos mltiplos e reaes adversas a medicamentos, que agrava a morbimortalidade desses indivduos. O envelhecimento tem repercusso no sistema de sade, refletindo-se principalmente por um aumento nos gastos financeiros. Estima-se que em 2050, 10,7% do PIB brasileiro seja destinado a gastos com a sade, representando um aumento de 30% em relao aos dias de hoje4. mudanas fisiolgicas no idoso Com a senescncia, o indivduo apresenta mudanas fisiolgicas em praticamente todos os rgos. Essas mudanas so especialmente significativas no trato gastrintestinal, fgado, rins, msculos e SNC e podem provocar alteraes nos padres de absoro, distribuio, metabolismo e eliminao de frmacos. O trato gastrintestinal apresenta mudanas nos mecanismos de absoro e secreo, mas tambm em sua estrutura anatmica, com a diminuio das vilosidades intestinais, por exemplo. A secreo de pespsina e cido clordrico diminui com a idade5. Esses fatores podem diminuir a biodisponibilidade de frmacos que necessitem de um pH baixo para sua absoro. Mudanas nas protenas plasmticas podem ser observadas em idosos. Em geral, h pequeno aumento do nvel plasmtico de 1-glicoprotena cida acompanhado de discreta albuminemia. Entretanto, estudos sugerem que essas
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modificaes no so relevantes, salvo para frmacos com baixo volume de distribuio e estreita margem teraputica6. Com relao aos msculos, observa-se diminuio do volume de massa magra, com aumento concomitante de tecido adiposo6. A alterao na relao msculo/tecido adiposo pode modificar a distribuio de alguns medicamentos. Frmacos lipoflicos tero maior acumulao no tecido adiposo, podendo gerar efeitos txicos. Nos rins, h perda de tecido cortical, caracterizando a glomeruloesclerose7. Observa-se o encurtamento dos tbulos, assim como fibrose intersticial6. Alm disso, h diminuio do ndice de filtrao glomerular5. Por esse motivo, frmacos com excreo renal podem ter seu perfil de eliminao alterado. As principais modificaes hepticas causadas pelo envelhecimento so a reduo da perfuso sangunea em at 40%, acompanhada de uma reduo de 30% da massa heptica8, com diminuio do nmero de hepatcitos6. A diminuio na perfuso pode alterar o metabolismo de frmacos fluxo-dependentes9. Ocorre tambm a diminuio do metabolismo de primeira passagem, o que pode aumentar a biodisponibilidade de frmacos que requerem extenso metabolismo heptico9. Em contrapartida, a biodisponibilidade de pr-frmacos, como o enalapril, poder estar diminuda10. Epidemiologia e fisiopatologia da demncia A demncia doena com elevada prevalncia nos idosos. Caracteriza-se por degenerao cerebral crnica manifestada por diversos sintomas, os quais incluem quadro depressivo, perda progressiva e irreversvel de funes cognitivas, agitao e outras manifestaes neuropsiquitricas11. Os pacientes com demncia consomem diversos medicamentos12 o que pode constituir risco aumentado de reaes adversas. A prevalncia mundial de pessoas com demncia cerca de 24 milhes, havendo previso de aumento em 4,6 milhes de novos casos a cada ano13. O tratamento disponvel atualmente dirige-se diminuio de sintomas. No existe teraputica com prova cientfica para o tratamento da demncia11. Alm disso, em razo de mltiplos sintomas com que a demncia pode se apresentar, esses idosos com frequncia utilizam muitos frmacos de modo concomitante. Isso pode ser necessrio, e at mesmo benfico no controle de doenas crnicas, entretanto, tambm pode ser prejudicial pois d origem a aumento de reaes adversas a medicamentos14. Adeso ao tratamento em idosos Um importante fator para garantir o sucesso da terapia farmacolgica a adeso do paciente prescrio15. Promover essa adeso um desafio no tratamento de idosos. A complexidade do tratamento, que em geral envolve mltiplos frmacos e providncias para o seu cumprimento, o que dificulta essa adeso. Uma simplificao do esquema farmacolgico pode favorecer a efetividade do tratamento16. A adeso terapia farmacolgica em idosos est em torno de 50% e dificultada mesmo com a adequao do esquema teraputico. Uma equipe multidisciplinar deve considerar os diversos fatores e adotar intervenes simples como caixas dispensadoras, memorandos, contato pessoal ou por telefone e Internet17. medicamentos inapropriados em idosos Entre os recursos utilizados para evitar erros de prescrio existem os critrios de medicamentos a serem evitados. Esses critrios so listas de medicamentos e concentraes inapropriadas para pacientes idosos usados para avaliar e evitar problemas de prescrio. Entretanto, a efetividade desses critrios con42

Medicamentos em idosos

trovertida. O critrio de Beers, atualizado em 2003, foi avaliado por Steinman et al. utilizando os dados EPOC (Enhanced Pharmacist Outpatient Clinic), um estudo controlado aleatrio, com 256 pacientes que utilizavam 3.678 medicamentos. As prescries foram avaliadas por uma equipe multidisciplinar de especialistas em geriatria, composta por mdicos e farmacuticos, e posteriormente comparadas ao critrio de Beers. Cerca de 214 medicamentos (6%) foram identificados pelo critrio de Beers como possivelmente inapropriados contra 563 (15%) identificados pela equipe multidisciplinar. importante ressaltar que tais critrios tm como propsito indicar apenas a frao dos medicamentos cuja impropriedade para idosos tem consenso. Porm, vem sendo demonstrado que mesmo para esses medicamentos, a convenincia ou no depende mais de circunstncias do que de regras universais18. Concluso A mudana no perfil farmacocintico em idosos pode predispor os pacientes a reaes adversas a medicamentos, resultantes de interaes farmacolgicas, que se apresentam com maior gravidade em idosos quando comparados aos adultos no idosos. Estudos mostram que os idosos com idade superior a 80 anos so os maiores prejudicados pela ocorrncia de tratamentos farmacolgicos mltiplos e reaes adversas a medicamentos19. O quadro se agrava quando h aumento do consumo de medicamentos decorrente de doenas concomitantes inerentes ao envelhecimento14. A racionalidade da prescrio indispensvel para diminuir esses efeitos adversos advindos de terapia farmacolgica19.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

referncias

KAARE, C. et al. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet, Minneapolis, US, v. 374, 1196208, 2009. INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATISTICA. Sntese de indicadores sociais. Uma anlise das condies de vida da populao brasileira 2008. Rio de Janeiro: IBGE, 2008. INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATISTICA. PNAD: pesquisa nacional por amostra de domiclios 2007. Rio de Janeiro: IBGE, 2007. SAMUEL, K. et al. Servios de sade, gastos e envelhecimento da populao brasileira. Rev. Bras. Est. Popul., [S.l.], v.20, n.1, jan./jun. 2003. AALAMI, O. O.; FANG, T. D.; SONG, H. M. et al. Physiological features of aging persons. Arch. Surg., [S.l.], v. 138, p. 10681076, 2003. SHAOJUN, S. et al. The clinical implications of ageing for rational drug therapy. Eur. J. Clin. Pharmacol., v. [S.l.], 64, p. 183199, 2008. RYAN, J.; ZAWADA, E. Renal function and fluid and electrolyte balance. New York: Springer-Verlag, 2001. p. 767-779. MCLEAN, A. J.; LE COUTEUR, D. G. Aging biology and geriatric clinical pharmacology. Pharmacol. Rev., Philadelphia, Pa., US, v. 56, p. 163184, 2004. MANGONI, A. A. Cardiovascular drug therapy in elderly patients specific agerelated pharmacokinetic, pharmacodynamic and therapeutic considerations. Drugs Aging, Auckland, Nova Zelndia, v. 22, n. 11, p. 913-941, 2005. DAVIES, R. O. et al. An overview of the clinical pharmacology of enalapril. Br. J. Clin. Pharmacol., Oxford, Inglaterra, v.18, Suppl 2, 1984. WANNMACHER, L. Demncia: evidncias contemporneas sobre a eficcia dos tratamentos. In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados. Braslia, 2005. BLASS, D. M.; RABINS, P. V. Dementia: Physicians Information and Education Resource. Washington: American College of Physicians, 2008. FERRI, C. P.; PRINCE, M.; BRAYNE, C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet, Minneapolis, US, v. 366, p. 21122117, 2005. MEDEIROS-SOUZA, P. et al. Diagnosis and control of polypharmacy in the elderly. Rev. Sade Pblica, So Paulo, v. 41, n. 6, p. 1049-1053, 2007.
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15. SOKE, A.; REINHARD, L. et al. Adherence to medication in patients with dementia. Drugs Aging, Auckland, Nova Zelndia, v. 25, n. 12, p. 1033-1047, 2008. 16. ACURCIO, F. A. Complexidade do regime teraputico prescrito para idosos. Rev. Assoc. Md. Bras., So Paulo, v. 55, n. 4, p. 468-474, 2009. 17. HENRIQUES, M. A. P. Adeso ao regime teraputico em idosos: Reviso sistemtica 2004-2006: Programa de Doutoramento em Enfermagem. Lisboa: Universidade de Lisboa, 2006. 18. MICHAEL, A.; STEINMAN, M. D. Agreement between drugs-to-avoid criteria and expert assessments of problematic prescribing. Arch. Int. Med., Liege, Belgica, v. 169, n. 14, 2009. 19. OMAHONY, D.; GALLAGHER, P. F. Inappropriate prescribing in the older population: need for new criteria. Age Ageing, [S.l.], v. 37, p. 138141, 2008.

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Interaes de medicamentos

interaes de medicamentos
Carlos Czar Flores Vidotti

Interao farmacolgica evento clnico em que os efeitos de um frmaco so alterados pela presena de outro frmaco, alimento, bebida ou algum agente qumico do ambiente. As interaes farmacuticas (ou incompatibilidades) tambm podem ser consideradas interaes farmacolgicas, diferindo das anteriores por ocorrerem in vitro e aquelas in vivo. H, tambm, as interferncias de frmacos em exames de laboratrio, seja por efeito in vivo ou por interferncia analtica1-3. ocorrncia e importncia de interaes farmacolgicas A incidncia de interaes farmacolgicas clinicamente importantes em pacientes internados aumenta muito com a quantidade de frmacos administrados: 7% (6 a 10 frmacos) para 40% (10 a 20)4. Em estudo brasileiro, pacientes internados em hospitais que usavam cinco ou mais frmacos apresentaram cerca de cinco vezes mais chance de desenvolver uma interao, quando comparados com o grupo que recebeu at quatro frmacos5. Neste mesmo estudo, das interaes medicamento-medicamento teoricamente possveis de ocorrer (37% dos pacientes internados), 12% foram consideradas graves (por exemplo, podiam provocar morte) e aumentaram o tempo e o custo da internao. Embora o custo das interaes de medicamentos seja uma lacuna no conhecimento atual, as internaes mais caras estavam fortemente associadas a elas. Os pacientes com probabilidade de desenvolver interao ficaram internados, em mdia, por quase o dobro do tempo (8 e 15 dias, respectivamente)5. A incidncia de interaes farmacolgicas em pacientes de ambulatrio desconhecida6, mas ocorreram entre 2% e 4% das prescries atendidas em farmcias comunitrias7. As interaes farmacolgicas so uma das causas de reaes adversas a medicamentos RAM. Embora a incidncia de RAM decorrentes de interaes farmacolgicas no seja estabelecida, as RAM foram responsveis ou contriburam por 6,6% das internaes em hospitais em estudo brasileiro, e 10% em estudo australiano, das quais 4,4% foram imputadas a interaes de medicamentos4. interaes medicamento-medicamento Quando dois medicamentos so administrados concomitantemente a um paciente, eles podem agir de forma independente entre si, ou podem propiciar aumento ou diminuio de efeito teraputico ou de efeito txico de um ou de outro1, 3. H interaes benficas e teis, como na coprescrio deliberada de anti-hipertensivos e diurticos, em que estes aumentam o efeito daqueles ou reduzem seus efeitos adversos 1, 3. Algumas vezes, a interao farmacolgica reduz a eficcia de um frmaco. Por exemplo, tetraciclina sofre quelao por anticidos e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado. O desfecho de uma interao farmacolgica pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um frmaco. Assim, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramento se passarem a usar um anti-inflamatrio no-esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. A diminuio do efeito de um frmaco por outro pode ser necessria em casos de dose excessiva, como o uso da naloxona como antdoto para morfina e de flumazenil como antagonista de benzodiazepnicos.
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As caractersticas do paciente podem favorecer a ocorrncia das interaes. Por exemplo, nos idosos ocorre diminuio de funo renal e heptico; por esse motivo, provvel que a incidncia de interaes seja maior nos idosos, pela lenta eliminao dos frmacos. Alm disso, nos idosos ocorre reduo da proporo de gua em relao ao peso total, o que pode alterar o volume de distribuio e, consequentemente, a farmacocintica. mecanismo das interaes farmacolgicas Classificar e conhecer as interaes farmacolgicas pelo modo e stio em que ocorrem permite predizer, identificar e evitar seu surgimento. Assim, elas podem ser classificadas como farmacodinmica ou farmacocintica quando ocorrem in vivo e incompatibilidade (ou interao farmacutica) quando in vitro1, 4 ,6, 9 . Interaes farmacodinmicas so aquelas em que os efeitos de um frmaco so alterados pela presena do outro no seu stio de ao ou no mesmo sistema fisiolgico; induzem mudana na resposta do paciente a outro frmaco. So as mais frequentes e podem propiciar4, 6, 9: 1) Sinergismo. Nos casos em que dois ou mais frmacos administrados conjuntamente tm o mesmo efeito farmacolgico. Por exemplo, a administrao de trimetoprima e sulfametoxazol tem efeito benfico pela atuao dos frmacos em etapas diferentes do metabolismo bacteriano cujo resultado o aumento do espectro bacteriano e o aumento na atividade antimicrobiana, que passa de bacteriosttica para bactericida. De outra forma, o efeito aditivo pode ser prejudicial, como nos casos do uso concomitante de depressores do SNC, cujos efeitos vo desde a reduo das habilidades psicomotoras at coma e morte. Um importante depressor do SNC etanol. 2) Antagonismo. A administrao conjunta de frmacos pode levar diminuio do efeito, por exemplo, por competio ou bloqueio do receptor. A administrao conjunta de levodopa, usada no tratamento da doena de Parkinson, com antipsicticos, que apresentam parkinsonismo como efeito adverso, leva reduo do efeito da levodopa; hipoglicemiantes tm efeito reduzido pela administrao conjunta de glicocorticoides. De outra forma, o antagonismo benfico quando uma substncia empregada como corretivo e como antdoto. 3) Alteraes no equilbrio hidreletroltico. A sensibilidade do miocrdio aos glicosdeos digitlicos pode aumentar, resultando em aumento da toxicidade dos glicosdeos pela reduo nas concentraes plasmticas de potssio, causada por diurticos como a furosemida. 4) Os teores plasmticos de ltio podem aumentar se diurticos tiazdicos (hidroclotiazida) forem utilizados, pois a depurao do ltio pelos rins modificada, provavelmente como resultado de mudanas na excreo de sdio provocada pelos diurticos. Interaes farmacocinticas ocorrem quando um frmaco modifica o processo pelo qual outro absorvido, distribudo, biotransformado ou excretado. No so facilmente previsveis e ocorrem pelos seguintes mecanismos4, 6, 9: Na absoro Alterao no pH gastrintestinal. Adsoro, quelao e outros mecanismos de complexao. Alterao na motilidade gastrintestinal. Reduo na absoro. Na distribuio Competio pela ligao a protenas plasmticas. Hemodiluio com reduo de protenas plasmticas.

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Na biotransformao Induo enzimtica (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina e tabaco). Inibio enzimtica (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil). Na excreo Alterao no pH urinrio. Alterao na excreo ativa tubular renal. Alterao no fluxo sanguneo renal. Alterao na excreo biliar e no ciclo ntero-heptico. Interaes farmacuticas ou incompatibilidades ocorrem in vitro, isto , antes da administrao dos frmacos no organismo, quando se misturam dois ou mais numa mesma seringa, equipo ou outro recipiente. Devem-se a reaes qumicas ou fsicoqumicas que resultam em10-12: Alteraes organolpticas apresentadas como mudanas de cor, consistncia (slidos), opalescncia, turvao, formao de cristais, floculao, precipitao, associadas ou no a mudana de atividade farmacolgica. Formao de novo composto (ativo, incuo, txico). Diminuio da atividade ou inativao de um ou mais dos frmacos originais. Aumento da toxicidade de um ou mais dos frmacos originais. A ausncia de alteraes macroscpicas no garante a inexistncia da interao farmacutica; por isso, indispensvel a adoo de cuidados para evit-las. Isso pode ser feito quando se conhecem as caractersticas do produto tais como solubilidade, reconstituio, armazenamento e modo de administrao. Em nutrio parenteral, a causa mais significante de precipitao a concentrao excessiva de fosfato de clcio; a oxidao de vitaminas a reao qumica mais frequente11. Recomenda-se que os medicamentos no sejam adicionados a sangue, solues de aminocidos ou emulses lipdicas. Certos frmacos, quando adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alterao do pH, por precipitao ou por reao qumica12. Medicamentos administrados por infuso contnua so mais Susceptveis a interaes farmacuticas, em especial quando o uso concomitante e em via nica12. interaes medicamento-alimento O uso concomitante de medicamentos com alimentos pode ter implicaes clnicas importantes, contudo, muitas dessas combinaes no produzem interaes ou resultam em interaes sem importncia clnica1. Como resultado, alguns medicamentos so preferentemente administrados com alimento, seja para aumentar a absoro ou para diminuir o efeito irritante sobre o estmago; de modo oposto, h medicamentos que tm a disponibilidade e a eficcia diminudas se administrados com alimentos. Nestes casos, a administrao deve ser feita com estmago vazio, ou seja, uma hora antes ou duas horas depois das refeies1, 13, 14. Dietas com elevado teor de protenas, repolho e ingesto crnica de etanol podem aumentar a biotransformao de frmacos enquanto o maior consumo de carboidratos, dietas vegetarianas, ingesto aguda de etanol, consumo de xantinas (caf, alguns chs, cacau/chocolate), cido ascrbico e tocoferol podem diminuir a biotransformao. Protenas e carboidratos acidificam a urina, aumentando o tempo de eliminao de frmacos cidos, como barbitricos e sulfonamidas, e podem provocar aumento do efeito farmacolgico. Dieta pobre em
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protenas, como nas vegetarianas, e consumo de leite e derivados alcalinizam a urina, favorecendo a reabsoro de frmacos alcalinos, prolongando sua meia-vida no organismo e aumentando a excreo de frmacos cidos1, 14. Frmacos podem modificar o metabolismo de nutrientes, e, em alguns casos, determinar alterao do estado de nutrio. Por exemplo, o metotrexato e a ciclosporina lesam a mucosa intestinal, diminuindo a absoro de clcio. Anticidos, laxativos e antimicrobianos podem causar a perda de nutrientes. Nestes e em outros casos, o suplemento diettico pode ser necessrio para restabelecer as condies normais de nutrio do paciente. Zinco, magnsio, cido ascrbico e riboflavina apresentam funo de grande relevncia na biotransformao heptica de frmacos; o zinco, por exemplo, elemento bsico para a atividade de enzimas especficas do processo de biotransformao10, 14. interao de frmacos com exames de laboratrio Frmacos ou metablitos podem alterar resultados de exames de laboratrio por interferncia analtica (in vitro) ou efeito biolgico (in vivo). Assim, por exemplo, tetraciclina, isoniazida e levodopa aumentam a glicemia mensurada, mas no a real, por interferncia analtica; da mesma forma, o dinitrato de isossorbida e o mononitrato de isossorbida, alm do nitrito de sdio, diminuem os teores mensurados de colesterol por interferncia analtica, mas no os teores reais1, 3, 6. Condutas recomendadas para reduzir o risco de interao farmacolgica A reduo do risco de interao farmacolgica envolve algumas condutas que os profissionais devem adotar ao selecionar e realizar monitoria de esquemas teraputicos1, 3, 4, 6. Identificar os fatores de risco do paciente: idade, doenas, hbitos alimentcios, fumo, uso de lcool, entre outros. Registrar, de modo completo e com exatido, os medicamentos usados pelo paciente, prescritos ou no prescritos. Conhecer os mecanismos de ao farmacolgica dos medicamentos em uso ou em considerao. Muitas interaes so dependentes de dose; nesses casos, a dose do medicamento indutor da interao poder ser reduzida para que o efeito sobre o outro medicamento seja diminudo. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentraes plasmticas de fenitona, particularmente nos indivduos que so acetiladores lentos, e as concentraes podem se elevar at grau txico. Neste caso, preciso realizar monitoria de concentraes e reduzir doses de forma a mant-las dentro nas margens teraputicas. Considerar opes teraputicas, substituindo um dos frmacos por outro com propriedades smiles e com menor risco de interao (ex.: substituir cimetidina por ranitidina). Realizar monitoria e ajustar dose dos frmacos que interagem entre si, quando no houver possibilidade de substituir ou suspender um deles. Evitar esquemas teraputicos complexos, sempre que possvel (ex.: evitar associaes de frmacos com mesma ao farmacolgica quando no houver prova suficiente de benefcio ao paciente, tais como anti-inflamatrios no-esteroides, analgsicos, etc.). Educar o paciente, que deve conhecer sobre sua doena, os benefcios e riscos da terapia. Estimular o paciente a indagar sobre a doena e o tratamento que recebe e verificar se ele sabe sobre a forma de uso dos medicamentos. Pacientes esclarecidos e que entendam essas questes provavelmente sero mais aderentes ao regime teraputico e sero parceiros na identificao de melhoras e de problemas com o tratamento, aperfeioando a comunicao.
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Interaes de medicamentos

Acompanhar o paciente para prevenir a ocorrncia de interaes e de reaes adversas a medicamentos. Mudana no comportamento do paciente pode estar relacionada a problema com o uso de medicamentos e deve ser considerada at que a possibilidade seja excluda. Individualizar a terapia, indispensvel ao se considerar a grande variedade de resposta de pacientes a um mesmo esquema teraputico. Estar alerta com qualquer medicamento que tenha baixo ndice teraputico ou que requeira a manuteno de teores sricos especficos (ex.:glicosdeos, digitlicos, aminoglicosdeos, antipsicticos, imunossupressores, anticoagulantes, citotxicos, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, anti-infectantes, hipoglicemiantes). Considerar caracterstica indutora ou inibidora enzimtica. So indutores, por exemplo, barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina, tabaco, etc.); e inibidores: alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil. Considerar que idosos esto sob maior risco, principalmente pela reduo das funes heptica e renal, que podem tornar mais lenta a eliminao dos frmacos. Adotar precauo quando for necessrio empregar medicamentos que no requerem prescrio, fitoterpicos (ex.: erva-de-so-joo), assim como certos tipos de alimentos, agentes qumicos no-medicinais, lcool e tabaco. Considerar que alteraes fisiolgicas associadas a fatores como idade e gnero tambm influem na predisposio individual a reaes adversas resultantes de interaes farmacolgicas. Os medicamentos com baixo ndice teraputico (ex.: digoxina, fenitona, carbamazepina, aminoglicosdeos, varfarina, teofilina, ltio, ciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex.: anti-hipertensivos, hipoglicemiantes) so os mais associados ocorrncia de efeitos perigosos quando sua ao significantemente alterada. A maioria deles tem uso em tratamentos prolongados e muitos so biotransformados por enzimas hepticas. Pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos interagentes sem apresentar prova de efeito adverso. No possvel distinguir claramente quem ir ou no experimentar uma interao farmacolgica adversa. Possivelmente, pacientes com mltiplas doenas, com disfuno renal ou heptica, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos so os mais Susceptveis. A populao idosa frequentemente se enquadra nesta descrio. Muitas interaes farmacolgicas no apresentam consequncias graves e muitas que so perigosas em potncia ocorrem apenas em pequena proporo de pacientes. Uma interao conhecida no necessariamente ocorrer na mesma intensidade em todos pacientes. Os profissionais de sade devem individualizar o regime teraputico, com base na melhor prova cientfica disponvel, conforme a situao de cada paciente, considerando as caractersticas e parmetros especficos do mesmo. Nas monografias deste Formulrio so listadas as interaes de maior relevncia clnica e que tenham boa prova cientfica, incluindo as associaes contraindicadas e as que podem produzir efeitos graves ou moderados. A contraindicao indica que o risco de uma associao supera eventual benefcio ao paciente, o que no a torna recomendvel; as interaes graves so as que podem oferecer risco de morte e/ou que requerem interveno mdica para diminuir ou prevenir eventos adversos graves; as interaes moderadas podem resultar em exacerbao das condies clnicas do paciente e/ou requerer alterao na

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terapia. Nesta edio do FTN foram tambm includas recomendaes de conduta para a preveno e resoluo de problemas com as interaes listadas. referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. BRASIL. Ministrio da Sade. Formulrio teraputico nacional 2008. Braslia: Ministrio da Sade, 2008. MOURA, C.; ACURCIO, F.; BELO, N. Drug-drug interactions associated with length of stay and cost of hospitalization. J. Pharm. Pharm. Sci., Apapa, Nigeria, v. 12, n. 3, p. 266 272, 2009. PFAFFENBACH, G.; CARVALHO, O. M.; BERGSTEN-MENDES, G. Reaes adversas a medicamentos como determinantes da admisso hospitalar. Rev. Assoc. Med. Bras., So Paulo, v. 48, n. 3, p. 237-241, 2002. STOCKLEY, I. H. Drug Interactions. 5. ed. London: Pharmaceutical Press, 1999. TATRO, D. S. Drug interaction facts. Saint Louis: Wolters Kluwer, 2009. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: World Health Organization, 2008. OSRIO-DE-CASTRO, C. G. S.; TEIXEIRA, C. C. Interaes de medicamentos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p.63-95. QUINN, D. I.; DAY, R. O. Clinically important drug interactions. In: SPEIGHT, T. M.; HOLFORD, N. H. G. (Ed.). Averys drug treatment. 4. ed. Auckland: Adis, 1997. p.301-338. ALLWOOD, M. C.; KEARNEY, M. C. Compatibility and stability of additives in parenteral nutrition admixtures. Nutrition, [S.l.], v. 14, n. 9, p. 697-706, 1998. SECOLI, S. R. Interaes de medicamentos: fundamentos para a prtica clnica da enfermagem. Rev. Esc. Enf., USP, So Paulo, v. 35, n. 1, p. 28-34, 2001. LISBOA, S. M. L. Interaes e incompatibilidades medicamentosas. In: GOMES, M. J. V. M.; REIS, A. M. M. Cincias farmacuticas: uma abordagem em farmcia hospitalar. So Paulo: Atheneu, 2000. p.147-163. HANSTEN, P. D. Interaes de medicamentos importantes e seus mecanismos. In: KATZUNG, B. G. Farmacologia bsica e clnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. p. 932-942. MOURA, M. R. L.; REYES, F. G. R. Interao frmaco-nutriente: uma reviso. Rev Nutr., Campinas, v. 15, n. 2, p. 223-238, 2002. CUSTODIO, J. M.; WU, C.; BENET, L. Z. Predicting drug disposition, absorption, elimination, transporter interplay and the role of food on drug absorption. Adv. Drug Deliv. Rev., [S.l.], v. 60, n. 6, p. 717733, 2008. doi:10.1016/j.addr.2007.08.043.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

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Reaes adversas a medicamentos

reaes adversas a medicamentos


Jos Gilberto Pereira

A Organizao Mundial de Sade (OMS) define reao adversa a medicamento (RAM) como qualquer resposta prejudicial ou indesejvel e no intencional que ocorre com medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnstico, tratamento de doena ou para modificao de funes fisiolgicas. No so consideradas reaes adversas os efeitos que ocorrem depois do uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais (toxicidade absoluta)1-3. Reao adversa a medicamento tambm pode ser entendida como reao nociva e desagradvel, resultante de interveno relacionada ao uso de um medicamento, cuja identificao permite prever riscos de futura administrao, assegurar a preveno e tratamento especfico, bem como determinar alterao da dose ou cessao do tratamento1. Reaes adversas a medicamentos so classificadas com base em diferentes critrios. A classificao de RAM mais aceita atualmente foi proposta por Rawlins e Thompson4, 5 que as agrupa em reaes do tipo A ou previsveis e reaes do tipo B ou imprevisveis. As reaes do tipo A resultam de uma ao ou de um efeito farmacolgico exagerado e dependem da dose empregada, depois da administrao de um medicamento em dose teraputica habitual. So comuns, farmacologicamente previsveis e podem ocorrer em qualquer indivduo e, apesar de incidncia e repercusses importantes na comunidade, a letalidade baixa. Englobam reaes produzidas por dose excessiva relativa, efeitos adversos e secundrios, citotoxicidade, interaes de medicamentos e caractersticas especficas da forma farmacutica empregada. Podem ser tratadas por meio ajuste de doses ou substituio do frmaco2, 4, 6, 7. As reaes do tipo B caracterizam-se por serem totalmente inesperadas em relao s propriedades farmacolgicas do medicamento administrado, e so incomuns, independentes de dose, ocorrendo apenas em indivduos Susceptveis e sendo observadas frequentemente no ps-registro. Englobam as reaes de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerncia e aquelas decorrentes de alteraes na formulao farmacutica, como decomposio de substncia ativa e excipientes2, 4, 6, 7. Esta classificao tem sido gradualmente estendida e denominada por outras letras do alfabeto, incluindo tipo C (reaes dependentes de dose e tempo), D (reaes tardias), E (sndromes de retirada), e tipo F (reaes que produzem falhas teraputicas)5. As consequncias s reaes adversas a medicamentos tm variedade, abrangendo desde reaes de leve intensidade ou pouca relevncia clnica at as que causam prejuzo mais grave como internaes em hospital, incapacidade ou at morte. A letalidade por RAM pode alcanar 5% dos indivduos acometidos, e cerca da metade (49,5%) das mortes e 61% das internaes por RAM ocorrem em pacientes com 60 anos e mais. Alguns estudos mostraram que cerca de 4% das admisses em hospital nos Estados Unidos so devidas a RAM e que 57% destas reaes no so reconhecidas no momento da admisso. Somando-se pacientes com RAM srias que exigem internao queles com RAM ocorridas durante a permanncia em hospital atinge-se mais de 2,2 milhes de pessoas por ano, 6.000 pacientes por dia. Nas duas situaes, segundo o consenso de vrios pesquisadores, em 32% a 69% essas reaes so previsveis8, 9.

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Na Europa estima-se que 3% a 8% das admisses em hospital so consequentes de RAM. Este nmero pode chegar a 17% quando se trata de paciente idoso. J a incidncia de RAM em pacientes hospitalizados atinge a casa dos 20%10. Na Inglaterra, verificou-se que 6,5% das emergncias hospitalares e 38.000 admisses hospitalares anuais ocorreram em consequncia de RAM11. Revises sistemticas e metanlises recentes estimam que a taxa de mortalidade devida a RAM, na populao geral, em torno de 0.15%12. No Brasil, em 2000, identificou-se a ocorrncia de 25,9% de RAM em pacientes admitidos num hospital tercirio, sendo que em 19,1% a reao foi causa da admisso e 80,8% ocorreu durante a permanncia no hospital13. As RAM so mais comuns do que se pode esperar e nunca se pode garantir que um medicamento seja completamente seguro. A determinao precisa do nmero de RAM ocorridas , entretanto, virtualmente impossvel devido a dificuldade em se avaliar a relao de causalidade e pela baixa proporo de notificaes de RAM. A variedade da gravidade e dos medicamentos pelos quais so causadas e dos stios de ocorrncia fazem da identificao de uma RAM um processo muito complexo14. sempre difcil estimar a incidncia de RAM com base em notificaes espontneas pela incerteza inerente estimao do denominador e do grau de subnotificao. No entanto, sempre que possvel, uma estimao de frequncia deve ser apresentada de forma padro, como a recomendada pelo Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)15, que classifica como muito comuns aquelas cuja frequncia ultrapasse 10%, comuns entre 1% e 10%, incomuns entre 0,1% e 1%, raras entre 0,01% e 0,1% e muito raras quando menor que 0,01%. O primeiro passo para se identificar uma suspeita de RAM distingui-la dos erros de medicao. Estes consistem em desvios no processo de tratamento, incluindo erros de prescrio, transcrio da prescrio, dispensao, administrao ou monitoria. Todavia, RAM advindas de erros de tratamento farmacolgico acontecem e so consideradas previsveis16. De maneira geral, alguns dos seguintes aspectos devem ser observados na identificao e estabelecimento de validade de uma suspeita de RAM: existncia de dados epidemiolgicos prvios, relao temporal com o uso do frmaco, resposta diante da cessao e reintroduo do frmaco, identificao de causas alternativas, presena de alteraes nos exames de laboratrio ou na concentrao plasmtica do frmaco suspeito, ou de ambos17. Outro enfoque na identificao de RAM refere-se gravidade com que se apresentam. Aquelas consideradas de leve a moderada so geralmente encontradas durante a realizao de ensaios clnicos, j as graves e srias requerem maior ateno, uma vez que a incidncia ocorre principalmente na ps-comercializao, podendo determinar a elevao dos custos em sade e prejuzo irreparvel aos pacientes afetados. Uma RAM grave designada pela intensidade com que ocorre, enquanto a de natureza sria diz respeito aos possveis desfechos da reao, determinado o quanto ameaadora e fatal ela pode ser, ou pelo poder de produzir sequelas incapacitantes no paciente14. As reaes srias normalmente apresentam-se em stios dermatolgicos e hematolgicos e so caracterizadas pela interao do frmaco com o sistema imune humano. O que mais preocupa nesses tipos de reaes que no se pode prever a ocorrncia delas, tornando-as em potente ameaa. Desta forma, a maneira de preveni-las seria no administrar o medicamento16. A mxima primum no nocere (em primeiro lugar no causar dano) fundamenta o que na atualidade se denomina relao benefcio-risco teraputico, e implica no uso racional dos medicamentos. A partir do conhecimento e das provas cientficas, a deciso clnica torna-se mais reflexiva e assertiva, de maneira a
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buscar maiores graus de segurana para o paciente por ocasio das intervenes teraputicas 18. Desta forma, a cincia e as atividades relativas identificao, avaliao, compreenso e preveno dos efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado com medicamentos denominada farmacovigilncia3. Em farmacovigilncia, o primeiro alerta que descreve o problema de segurana com o uso de um medicamento denominado sinal, o que pode ser compreendido como comunicado de informao sobre uma possvel relao causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo a relao desconhecida ou documentada previamente de maneira incompleta. Normalmente mais de uma notificao necessrio para gerar um sinal, dependendo da gravidade do caso e da qualidade da informao. A identificao do sinal uma das metas mais importantes da farmacovigilncia; todo o processo de avaliao de benefciorisco depende da identificao eficiente de sinais, com base na notificao espontnea de RAM. Estas notificaes so cuidadosamente estudadas e classificadas em uma base de dados. Um padro estabelecido por mtodo cientfico de clculo segundo tabelas de dados e isto d uma ideia razovel dos sinais com probabilidade de se elevarem a efeitos adversos19. Todo o escopo do programa internacional de vigilncia dos medicamentos na ps-comercializao tem sede no Uppsala Monitoring Centre da Organizao Mundial da Sade. para este centro que seguem as notificaes de ocorrncias de RAM originadas nos 98 pases membros. Nos ltimos cinco anos, Nova Zelndia, Estados Unidos, Sua e Austrlia tm se destacado quanto a nmero de notificaes de RAM enviadas ao centro, que acumula desde sua criao, em 1968, at o momento, mais de cinco milhes de notificaes20. O Brasil integra o programa desde 2001, quando foi criado o Centro Nacional de Acompanhamento de Medicamentos (CNMM) e implantado o Sistema Nacional de Farmacovigilncia. O CNMM est situado na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), mais especificamente na Gerncia de Farmacovigilncia. O Sistema encontra-se em desenvolvimento e vem utilizando algumas estratgias de expanso como a Rede de Hospitais Sentinela, o Programa de Farmcias Notificadoras, o Notivisa, sistema eletrnico de notificao de eventos adversos e queixas tcnicas de medicamentos, e a exigncia de elaborao e envio autoridade sanitria dos Relatrios Peridicos de Farmacovigilncia (RPF) pelas empresas detentoras de registros de medicamentos no pas21. Em apoio ao Sistema Nacional de Farmacovigilncia, os Centros de Informao sobre Medicamentos (CIM) e os Centros de Informao e Assistncia Toxicolgica (CIAT) so servios apropriados de apoio aes de vigilncia de medicamentos e reaes adversas, entre outras. Atuando, segundo as caractersticas de cada um, como fonte de informao farmacolgica, teraputica e toxicolgica atualizada, objetiva, oportuna e independente, e de assistncia toxicolgica, com base na literatura cientfica internacionalmente reconhecida22. O CNMM est apto a receber as notificaes de RAM provenientes de todo territrio nacional. No entanto, para que o sistema se concretize, so necessrios sensibilizao e reconhecimento pelos profissionais da sade quanto a importncia e a repercusso de se consolidar dados sobre RAM, e consequentemente a integrao desses profissionais ao sistema21. A notificao de suspeita de RAM voluntria, portanto, sua prossecuo depende totalmente do interesse e da responsabilidade do profissional com relao ao paciente atendido e com a sade da sociedade. As autoridades sanitrias orientam para que sejam notificadas ao menos as RAM ocorridas com medicamentos recm-introduzidos no mercado, ou ainda que sejam fatais, ameaadoras, incapacitantes, que resultem em internao ou aumento de permanncia no hospital, que determinem anomalias congnitas, ou que sejam clinicamente graves12, 16.
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Ainda, retornando questo da relao benefcio-risco do uso de medicamentos, se torna evidente que a consolidao no sistema, das RAM ocorridas no pas, pode subsidiar decises para alteraes de bulas, restries de uso e at a retirada de medicamentos do mercado ou mudana da categoria de venda destes produtos pela autoridade sanitria reguladora3, 21. Voltando-se para os recursos farmacoteraputicos empregados no pas, verifica-se que vrios medicamentos, cuja venda foi condenada em outros pases, so comumente utilizados por nossa populao. Verifica-se tambm que, embora provas cientficas apontem para a retirada desses medicamentos do mercado, ainda assim se faz necessrio que dados farmacoepidemiolgicos de carter local sejam fornecidos pela rede de sade, tendo em vista melhorar a eficincia da regulao de medicamentos no pas. Desta forma, pode-se contribuir para que os medicamentos utilizados pela sociedade brasileira sejam eficazes e seguros.
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referncias

2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

EDWARDS, I. R.; ARONSON, J. K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet. v. 356, n. 9237, p.1255-1259, 2000. MAGALHES, S. M. S.; CARVALHO, W. S. Reaes adversas a medicamentos. In: GOMES, M. J. V. M.; MOREIRA, A. M. (Org.) Cincias Farmacuticas: uma abordagem em farmcia hospitalar. So Paulo: Atheneu, 2001. p. 125-45. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The Importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products. Geneva: World Health Organization, 2002. LAPORTE, J. R.; CAPELL, D. Mecanismos de produccin y diagnstico clnico de los efectos indeseables producidos por medicamento. In: LAPORTE, J. R.; TOGNONI, G. (Ed.). Principios de epidemiologa del medicamento. 2. ed. Barcelona: Masson, 1993. p. 99-100. ARONSON, J. K.; FERNER, R. E. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions (dose relatedness, timing, and patient susceptibility) (Education and Debate). BMJ, v. 22, n. 327, p. 1222-1225, 2003. LAZAROU, J.; POMERANZ, B. H.; COREY, P. N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, v. 15, n. 279, p.1200-11205, 1998. LEE, A.; THOMAS, S. H. L. Adverse drug reactions. In: WALKER, R.; EDWARDS, C. (Ed.). Clinical pharmacy and therapeutics. 3rd. ed. Edinburg: Churchil Livingstone, 2003. p. 33-46. PUBLIC CITIZENS HEALTH RESEARCH GROUP. Adverse drug reactions: how serious is the problem and how often and why does it occur. Disponvel em: <http:// www.worstpills.org/public/page.cfm?op_id=4>. Acesso em: 2 jun. 2007. MOORE, N. et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department at general medicine. Br. J. Clin. Pharmacol., v. 45, n. 3, p. 301-308, 1998. PIRMOHAMED, M. Adverse drug reactions: a preventable problem. Clin. Pulse, v. 68, p. 63-67, 2004. ROUTLEDGE, P. A.; OMAHONY, M. S.; WOODHOUSE, K. W. Adverse drug reactions in elderly patients. Br. J. Clin. Pharmacol., v. 57, n. 2, p. 121126, 2003. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. Reporting adverse drug reactions: a guide for healthcare professionals. London: BMA Board of Science, 2006. CAMARGO, A. L. Reaes adversas a medicamentos: uma coorte em hospital universitrio. Dissertao (Mestrado em Cincias Mdicas) Faculdade de Medicina, UFRGS, Porto Alegre, 2005. GHANDI, T. K.; SEGER, D. L.; BATES, D. W. Identifying drug safety issues: from research to practice. Int. J. Qual. Health Care, v. 12, n. 1, p. 69-76, 2000. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs. Report of CIOMS Working Group III. Geneva: WHO, 1995. (Chapter 5, Good Safety Information Practices). Disponvel em: http://www.whoumc.org/DynPage.aspx?id=22684. Acesso em: 13 dez. 2007.

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16. AUSTRALIAN DEPARTMENT OF HEALTH AND AGE CARE. Note for guidance on clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting. Sidney: TGA, 2000. 17. NARANJO, C. A.; BUSTO, U.; SELLERS, E. M.; SANDOR, P.; et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharm. Ther. v. 46, p. 23945, 1981. 18. DUKES, M. N. G. Foreword. In: ARONSON, J. K. (Eds.) Meylers side effects of drugs: the international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions. 15th. ed. Amsterdarn: Elsevier, 2006. 19. DELAMOTHE, T. Reporting adverse drug reactions. BMJ, v. 304, p. 465, 1992. 20. UPPSALA MONITORING CENTRE. WHO Programme for international drug monitoring. Disponvel em: http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=13140&mn= 1514#3. Acesso em: 17 Jun. 2010. 21. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Farmacovigilncia. Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/apresenta.htm. Acesso em: 20 jul. 2010. 22. CONGRESSO BRASILEIRO SOBRE O USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, 2, 2007, Florianpolis. Os Centros de Informao sobre Medicamentos e os Centros de Informao e Assistncia Toxicolgica como estratgias para o uso racional de medicamentos: desafios para a informao confivel e independente. Oficina PrCongresso. Anais eletrnicos.. [CD-ROM]. Florianpolis: Ministrio da Sade/ Anvisa/OPS-OMS/UFSC, 2007.

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PArTE ii CAPTuLoS iNTroDuTrioS: SEES A, B, C

SEo A
mEDiCAmENToS uSADoS Em mANiFESTAES GErAiS DE DoENAS

ANESTSiCoS E ADJuVANTES

Anestsicos e adjuvantes

ANESTSiCoS E ADJuVANTES
Lenita Wannmacher

Anestsicos so frmacos usados para abolir temporariamente, com ou sem perda da conscincia, as sensaes dolorosas, a fim de que se realizem procedimentos cirrgicos ou outros indutores de dor, desconforto ou desprazer. Dividem-se em anestsicos gerais ou locais. Para que haja anestesia cirrgica plena, muitas vezes necessrio usar frmacos que deem potncia ao efeito dos anestsicos gerais, com isso reduzindo suas doses e a toxicidade correspondente, ou corrigindo seus efeitos adversos. Tais agentes podem ser empregados em diferentes etapas: pr-anestesia (perodo pr-operatrio), induo, manuteno e recuperao anestsicas (perodo intraoperatrio) e recuperao ps-anestsica (perodo ps-operatrio). 1.1 Anestsicos gerais So depressores do sistema nervoso central que determinam abolio das sensaes, acompanhada de perda de conscincia. Anestesia geral envolve combinao dos seguintes elementos: inconscincia, amnsia, analgesia, relaxamento muscular e bloqueio de respostas neuro-humorais ao estresse anestsico-cirrgico. No h qualquer anestsico geral que, isolada e simultaneamente, atinja todos os propsitos da anestesia1, 2. 1) Anestsicos de inalao: administrados por via respiratria nas fases de induo e manuteno da anestesia. Compreendem agentes volteis e gases. Os primeiros so lquidos transformados em gases por aparelhagem apropriada (vaporizadores) e incluem halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano. So agentes hipnticos, analgsicos insuficientes e depressores respiratrios e cardiovasculares. Anestsicos gasosos esto sob essa forma no meio exterior. Compreendem xido nitroso e xennio. O primeiro est disponvel no Brasil. hipntico insuficiente e apresenta efeito analgsico significante. 2) Anestsicos intravenosos: incluem agentes de diferentes grupos farmacolgicos, com estruturas qumicas e mecanismos de ao diversificados. Compreendem barbitricos, benzodiazepnicos, propofol, etomidato, cetamina e analgsicos opioides3, 4. Necessidades decorrentes de cada procedimento anestsico-cirrgico habitualmente levam administrao concomitante de anestsicos inalatrios e intravenosos em induo e manuteno da anestesia, permitindo manuseio mais preciso e seguro das condies do paciente e favorecendo uso de menores doses, com reduo de toxicidade. 1.1.1 Agentes de inalao e oxignio Por via respiratria, administram-se lquidos volteis, transformados em gases por aparelhagem apropriada (vaporizadores), e gases (xido nitroso), geralmente em conjunto com oxignio. So usados em induo anestsica quando h contraindicao a agentes intravenosos (difcil acesso venoso em crianas, difcil intubao) e, mais comumente, em manuteno da anestesia. Halotano o agente de mais amplo uso clnico, por ser potente hipntico, bem tolerado, no irritante (no aumenta secrees brnquicas e salivares) e no inflamvel. Permite alterao rpida da profundidade anestsica e rpido despertar. Por ao central, determina relaxamento da musculatura esqueltica proporcional dose empregada. usualmente empregado na manuteno da anestesia, em especial para pacientes peditricos. Seu odor no pungente,
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sendo bem tolerado para induo anestsica. Isso ocorre mais comumente em crianas, nas quais a obteno de acesso venoso pr-operatrio pode ser difcil1. Seus efeitos adversos parecem ser menores nessa faixa etria1, 5. broncodilatador, estando especialmente indicado em pacientes asmticos1. Como relaxa a musculatura lisa uterina, seu uso favorece a manipulao fetal em certos procedimentos obsttricos. Tem baixa potncia emetognica no ps-operatrio. Halotano pode causar sensibilizao do miocrdio, ao ponto de resultar em arritmias, pela ao de catecolaminas endgenas e exgenas. No entanto, a maioria das arritmias associadas a anestesias com halotano em crianas causada por hipercapnia ou profundidade anestsica inadequada5. Halotano pode ter efeito depressor miocrdico profundo em neonatos e crianas com doenas cardacas congnitas. Tal depresso causa a impossibilidade de administrar concentraes suficientes para produzir anestesia sem induzir hipotenso grave em pacientes criticamente doentes. Nessa situao, associao de analgsico opioide de curta ao a baixas concentraes de halotano geralmente proporciona a resposta desejada5. Pode tambm desencadear hepatopatia leve em 20% a 25% dos pacientes, logo depois da exposio, com quadro clnico geralmente despercebido, aumento transitrio e leve dos teores de transaminases sricas e decurso relativamente rpido e sem consequncias. Tambm pode induzir leso heptica grave, com elevado ndice de letalidade, de rara ocorrncia (1: 35.000 anestesias em adultos) e incio tardio (3 dias a 3 semanas depois da exposio), associada a exposies repetidas em curtos intervalos. Est contraindicado nos casos de hepatopatia aguda; no entanto, pode ser usado em pacientes com doena heptica prvia compensada. Hepatite por halotano pode ser primeiramente uma preocupao em pacientes adultos. Como tem baixo custo, ainda amplamente usado em pases em desenvolvimento1, 5 (ver monografia, pgina 752). Isoflurano menos potente anestsico do que halotano, mas tem margem de segurana cardiovascular maior, com menor depresso miocrdica, preservao de frequncia cardaca e maior reduo de ndice metablico cerebral e consumo de oxignio. Tais propriedades podem ser benficas em pacientes selecionados. administrado na fase de manuteno da anestesia, subsequente a induo com outros agentes, pois apresenta odor pungente, o que se mostra inaceitvel para muitos pacientes peditricos1, 5. Assim como os demais anestsicos volteis, vasodilatador coronariano relativamente fraco, no determinando sndrome do roubo coronariano em concentraes usadas na prtica clnica, mesmo em pacientes propensos a esse fenmeno6. Isoflurano aumenta discretamente o fluxo sanguneo cerebral e reduz o metabolismo cerebral e a presso intracraniana, mostrando-se til para neurocirurgia1 (ver monografia, pgina 789). xido nitroso (N2O) j est sob a forma de gs no meio exterior. utilizado em associao a outros anestsicos gerais, pois, isoladamente, no determina hipnose profunda. No tem efeito relaxante muscular ou ansioltico. Tem grande capacidade analgsica, aumentada pelo uso prvio de agentes opioides. Na concentrao subanestsica de 20%, seu efeito analgsico equivale ao de 15 mg de morfina. A maior concentrao que pode ser administrada com segurana a de 70%. A maioria dos pacientes torna-se inconsciente com 70% de N2O em O2, em anestesias balanceadas1. No irrita as vias areas, mas restringe o suprimento de oxignio na mistura inspirada, sendo contraindicado em casos de obstruo intestinal, pneumotrax, bolhas ou cistos pulmonares e cirurgias com colocao de enxertos timpnicos, pois se soma ao nitrognio que habitualmente preenche esses lugares, determinando aumento de volume gasoso e presso no interior das cavidades. Sua existncia em equipamentos de anestesia exige

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disponibilidade de alarmes e sistemas de controle para prevenir a liberao de misturas gasosas hipxicas (ver monografia, pgina 889). Oxignio gs natural utilizado como diluente e carreador de anestsicos volteis e outros gases. Quando empregado intermitentemente e em concentrao superior a do ar ambiente, restaura a concentrao necessria s exigncias metablicas em face de eventual depresso ventilatria (ver monografia, pgina 890). 1.1.2 Agentes intravenosos Anestsicos intravenosos so comumente empregados em pr-tratamento farmacolgico e induo anestsica. A induo intravenosa costuma ser mais rpida e suave, sem os inconvenientes causados por aplicao de mscara, inalao de gases com odor desagradvel, maior latncia de efeito e eventual agitao caracterstica dos planos superficiais de anestesia. Esses agentes so usados no momento da intubao, seguidos de bloqueador neuromuscular perifrico. Podem tambm ser empregados em manuteno da anestesia. As necessidades decorrentes de cada procedimento anestsico-cirrgico habitualmente levam administrao concomitante de anestsicos inalatrios e intravenosos em induo e manuteno da anestesia, permitindo manuseio mais preciso e seguro das condies do paciente e favorecendo uso de menores doses, com reduo de toxicidade. Cloridrato de cetamina, quimicamente relacionado fenciclidina, o mais potente antagonista glutamatrgico do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) clinicamente disponvel. Atua ainda como agonista a e beta-adrenrgico, antagonista muscarnico central e agonista opioide sigma, alm de bloquear a recaptao de catecolaminas. Tem rpida ao sobre o sistema nervoso central, embora mais lenta do que a observada com tiopental. A durao de efeito curta, em razo de redistribuio tecidual, de forma semelhante observada com barbitricos1, 3. A recuperao relativamente lenta. Produz a chamada anestesia dissociativa, caracterizada por marcante analgesia superficial, aumento de tnus muscular esqueltico, estimulao cardiovascular (hipertenso e taquicardia) e estado de catalepsia, sendo til para procedimentos diagnsticos e teraputicos fora de salas de cirurgia. Em doses subanestsicas, pode produzir analgesia sem hipnose7. Dos agentes intravenosos, cetamina o que mais se aproxima de um anestsico ideal, pois induz hipnose, analgesia e amnsia8. Suas indicaes incluem procedimentos diagnsticos e cirurgias superficiais de curta durao, que precisam de intensa analgesia (como troca de curativos em grandes queimados). Por ser potente broncodilatador, tambm til em pacientes com asma brnquica. Porm, estimula secreo salivar, obrigando administrao prvia de anticolinrgico (atropina). eficaz indutor na presena de choque hipovolmico, determinando maior equilbrio cardiovascular. Entretanto, seu uso em pacientes em choque j h algum tempo ou com estresse significante do sistema nervoso autnomo pode acarretar profunda depresso cardiovascular, resultante de depresso miocrdica1, 3, 8. Embora esteja habitualmente disponvel como mistura racmica, cetamina consiste de dois enantimeros: S-(+) e R-(-). O primeiro mais potente e se associa com recuperao mais rpida e menos reaes adversas (especialmente efeitos disfricos). O interesse em cetamina cresceu por causa dos seus efeitos em hiperalgesia e tolerncia opioide, bem como por existir formulao contendo S(+)-cetamina em alguns pases, inclusive no Brasil1, 2, 9 (ver monografia, pgina 522). Propofol sedativo e hipntico de ao ultracurta usado em induo e manuteno da anestesia geral, bem como na sedao dentro e fora da sala de cirurgia1, 3. Determina inconscincia em um tempo de circulao brao-crebro1, 2 . Propicia induo suave, com ausncia de irritao nas vias areas. A recu65

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perao anestsica depois de dose nica rpida (5 minutos), levemente mais vantajosa do que a recuperao de tiopental (em 5 a 8 minutos), o que se torna especialmente importante em procedimentos de curta durao ou realizados em ambulatrio. Propofol tem propriedades antiemtica, anticonvulsivante e antipruriginosa. Produz proteo cerebral durante isquemia focal8, 10. No afeta o tnus das musculaturas brnquica ou esqueltica, nem tem propriedade analgsica. No entanto, parece reduzir a necessidade de analgsicos no perodo ps-operatrio, por meio de ao sobre receptores glutamatrgicos1. Em crianas de qualquer idade, induziu menos agitao ao recobrar conscincia do que sevoflurano11. Tem sido usado com alfentanila ou sufentanila (analgsicos opioides de curta ao) em anestesias intravenosas totais (sem combinao a anestsicos inalatrios), visando recuperao anestsica mais rpida, especialmente importante em procedimentos de curta durao ou realizados em ambulatrio. Propofol usado para sedar pacientes neurocirrgicos, visando reduzir elevaes de presso intracraniana. Tem como caractersticas mais benficas a ausncia de acmulo e o tempo relativamente curto de recuperao. Entretanto, pode causar dor injeo, hipotenso arterial, bradicardia, depresso respiratria e risco de infeco1, 3. Tambm usado como agente anestsico em eletroconvulsoterapia, visando reduzir desconforto do paciente e prevenir leses eventualmente causadas por convulso3, 11 (ver monografia, pgina 922). Tiopental sdico barbitrico de ao ultracurta com grande capacidade hipntica, sendo o mais frequentemente usado em induo anestsica. Tem segurana estabelecida. A administrao de 3 mg/kg a 5 mg/kg determina perda da conscincia em aproximadamente 30 segundos, com latncia correspondente a um tempo de circulao brao-crebro. Paralelamente, h pronta recuperao da conscincia (a partir de 5 minutos), em razo de sua rpida redistribuio do crebro para outros tecidos1. No entanto, seu metabolismo lento (aproximadamente 12 horas), o que pode contribuir para perodos de recuperao mais prolongados em relao ao propofol12. destitudo de propriedades analgsica e relaxante muscular. especialmente indicado em casos de hipertenso intracraniana, pois reduz dependendo da dose o metabolismo e o fluxo sanguneo cerebrais, com acentuada diminuio da presso intracraniana. A perfuso cerebral no comprometida porque a presso intracraniana diminui mais do que a presso arterial mdia. Tais efeitos, em associao com propriedade anticonvulsivante, tornam-no apropriado para induo anestsica em procedimentos neurocirrgicos1, 3, 10. Exige, em procedimentos mais longos, que a hipnose seja mantida com outros anestsicos2 (ver monografia, pgina 1012). medicamentos adjuvantes da anestesia geral e usados em procedimentos anestsicos de curta durao No perodo pr-operatrio, administra-se tratamento farmacolgico pr-anestsico que tem como propsito produzir noite tranquila de sono, diminuir a ansiedade, permitir a induo suave da anestesia, com mnimo de estresse fsico e psicolgico, reduzir a necessria quantidade de anestsicos no procedimento cirrgico, determinar a amnsia para acontecimentos do perodo pr-operatrio e aliviar a dor pr-operatria, quando existente. Para garantir sedao noturna, diminuio da ansiedade, amnsia e reduo de doses de agentes anestsicos usados na induo, usam-se ansiolticos (diazepam e midazolam). Necessitando-se de analgesia, selecionam-se analgsicos opioides (morfina e fentanila) que tambm favorecem o emprego de menores doses anestsicas, tendo em vista seus efeitos depressores sobre o sistema nervoso central. Ainda pode ser usado um anticolinrgico (atropina) para prevenir a estimulao de secrees salivares e brnquicas induzidas pela intubao e se contrapor bradicardia relacionada a certos procedimentos anestsicos. Frmacos pres66

1.1.3

Anestsicos e adjuvantes

critos no perodo perioperatrio tambm so utilizados para obter sedao e cooperao de pacientes durante a realizao de procedimentos diagnsticos de ambulatrio (como endoscopias) e teraputicos (como cirurgias de pequeno a mdio porte sob anestesia local) ou durante permanncia em unidades de cuidados intensivos (UCI). Benzodiazepnicos so usados para sedao intravenosa durante realizao de anestesias regionais ou locais e procedimentos diagnsticos. Seus representantes tem variedade de incio e durao de efeito. O incio de ao usualmente mais rpido com midazolam, seguido por diazepam. A durao de efeito depende da dose empregada. Porm, depois de administrao em bolo de doses equipotentes de midazolam ou diazepam, a recuperao provavelmente semelhante, porque ambos tm idntico padro de redistribuio. Citrato de fentanila analgsico opioide que produz intensa analgesia, reduzindo a necessidade de anestsicos gerais durante o procedimento cirrgico e diminuindo as alteraes hemodinmicas produzidas por estmulo doloroso. Pode ser empregado durante induo e manuteno da anestesia. Atinge pico de efeito em 2-3 minutos e tem menor durao (30 minutos) do que a morfina, oferecendo vantagem em cirurgias de ambulatrio. Em comparao fentanila, alfentanila e sufentanila, a remifentanila tem perodo de ao menor, mas apresenta a desvantagem da ausncia de analgesia ps-operatria e de mais episdios de tremores13. A utilizao de fentanila em infuso intravenosa em vez de repetidas injees intraoperatrias evita a depresso respiratria que pode prolongar-se no ps-operatrio. A combinao de fentanila a droperidol leva denominada neuroleptoanalgesia que permite realizar pequenos procedimentos cirrgicos (trocas de curativos) e diagnsticos (estudos radiolgicos). Com o uso concomitante de xido nitroso, recebe o nome de neuroleptoanestesia. Apesar de ser tcnica simples, que permite grande proteo neurovegetativa e boa analgesia de base, a induo lenta e a depresso respiratria pode ser grave, restringindo o uso1 (ver monografia, pgina 487). Cloridrato de midazolam benzodiazepnico que permite utilizao por via intramuscular e tem efeito mais previsvel na induo anestsica do que diazepam, necessitando menor ajuste de doses. Produz inconscincia e amnsia rapidamente (pico em 2-3 minutos). Provoca mnima irritao venosa em comparao a diazepam. Seu curto efeito vantajoso em cirurgias de ambulatrio, procedimentos diagnsticos e anestesias regionais. Midazolam encontrado em soluo oral, o que permite o uso em fases de pr-tratamento farmacolgico e induo anestsica em crianas. Para sedao em unidades de cuidados intensivos, concentraes sanguneas de midazolam, depois de infuso contnua prolongada, cairo mais rapidamente que as de diazepam e lorazepam, em razo de maior depurao heptica. Assim, pacientes, recebendo durante dias infuso contnua ou doses repetidas em bolo de midazolam, devem acordar mais rapidamente que aqueles que receberam diazepam ou lorazepam3 (ver monografia, pgina 853). Diazepam benzodiazepnico com propriedades hipnticas, ansiolticas, amnsicas e de relaxamento muscular de origem central. Uso concomitante a anestsicos gerais permite reduzir as doses deles, com menos efeitos adversos. No tem propriedade analgsica, mas permite reduo das doses de opioides. Pode ser usado em pr-tratamento farmacolgico anestsico, induo e manuteno da anestesia. Em reviso Cochrane14, que incluiu 16 ensaios clnicos randomizados e controlados por placebo, o emprego de pr-tratamento com ansioltico (midazolam 15 mg, triazolam 0,25 mg, diazepam 10 mg) no retardou o tempo de alta do hospital em pacientes submetidos a cirurgias de ambulatrio sob anestesia geral, embora a funo psicomotora estivesse ainda diminuda. No entanto, tendo em vista a variedade de faixa etria e tcnicas anestsicas
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empregadas, deve-se ter cautela quanto s inferncias. Apesar da ampla margem de segurana dos benzodiazepnicos, a funo respiratria sempre deve ter monitoria durante seu uso3 (ver monografia, pgina 628). Sulfato de atropina anticolinrgico bem menos usado atualmente em pr-tratamento anestsico, porque anestsicos inalatrios so pouco irritantes para as vias areas, reduzindo a necessidade de frmacos que atenuem produo de secrees (antissialagogos). mais usado para contrapor-se bradicardia ou assistolia durante a anestesia geral, o que frequente em crianas. Como pode aumentar a frequncia cardaca, seu emprego prejudicial em cardiopatas e em pacientes com febre, desidratao, tireotoxicose e em uso de digitlicos. Foi preferido escopolamina, que tem ao predominante sobre secrees, e no ter efeito taquicrdico, ao contrrio, pode produzir bradicardia15 (ver monografia, pgina 976). Sulfato de morfina, prottipo do grupo dos analgsicos opioides, pode ser empregado em pr-tratamento farmacolgico quando h presena de dor, antes da induo e durante a manuteno da anestesia para dar potncia na sedao e no ps-operatrio para obteno de analgesia. No entanto, administrada na ausncia de dor, pode induzir disforia e alta frequncia de outros efeitos adversos (nuseas, vmitos, depresso respiratria e agitao ocasional). Por ter incio e durao de efeito mais prolongados que fentanila, deve ser prescrita como coadjuvante de anestesias prolongadas e para analgesia ps-operatria1 (ver monografia, pgina 991). 1.2 Anestsicos locais Anestsicos locais so frmacos que determinam bloqueio reversivo da conduo nervosa, com perda de sensaes em rea circunscrita do organismo, sem alterao do grau de conscincia16. Reverso de efeito a principal caracterstica que os torna diferentes de agentes neurolticos, como fenol e lcool. A eficcia desses agentes, quanto ao resultado teraputico inconteste, no havendo superioridade de um sobre o outro. Logo, sua seleo est basicamente relacionada a parmetros farmacolgicos e presena de condies clnicas especficas2. De acordo com a natureza da cadeia intermediria, anestsicos locais classificam-se em agentes de tipo ster (aminoster), amida (aminoamida), cetona ou ter17. A importncia clnica dessa diviso est relacionada constncia qumica, stios de inativao dos compostos e, especialmente, risco de reaes alrgicas18, 19. Os de tipo ster se caracterizam por ser mais hidrossolveis que os de tipo amida e por apresentarem maior potncia alergnica, relativa inconstncia em soluo e rpida hidrlise por enzimas amplamente encontradas no plasma e diferentes tecidos (esterases). Esta ltima caracterstica geralmente determina durao de efeito menor, sendo exceo a tetracana. Anestsicos de tipo amida so relativamente constantes em soluo, raramente desencadeiam reaes alrgicas e passam por lenta biotransformao heptica17, 20. Anestsicos locais podem, ainda, ser agrupados de acordo com sua durao de efeito em agentes de: (a) curta durao, como procana e cloroprocana; (b) durao mdia, abrangendo lidocana, prilocana, mepivacana e articana; (c) longa durao, como bupivacana, tetracana, etidocana e ropivacana18. Anestsicos locais podem ser combinados a vasoconstritores (epinefrina e felipressina) e glicose. Os vasoconstritores preservam a ao de anestsicos locais, pois se contrapem vasodilatao por eles induzida, impedindo rpida distribuio a stios diferentes da inteno anestsica8, 21. Ainda so teis na reduo da quantidade de anestsico local necessria para obteno de adequado bloqueio da dor22. Com o uso de vasoconstritor, podem-se empregar 50% da dose de anestsico local, o que tambm contribui para a menor frequncia de efeitos adversos. Alm disso, vasoconstritores servem como agentes hemostti68

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cos, reduzindo o sangramento transoperatrio e tornando fcil o procedimento. Em qualquer tcnica anestsica/analgsica utilizada, a combinao de anestsico local e vasoconstritor opcional, exceto em bloqueio intercostal, em que seu uso obrigatrio, por se tratar de rea de ampla irrigao sangunea2. De outro lado, seu uso est contraindicado em stios com limitada circulao colateral (dedos, orelhas, nariz e pnis), assim como por via intradrmica, pois a vasoconstrio por agentes simpaticomimticos pode determinar dano hipxico sem reverso, com isquemia e necrlise de tecidos. Em anestesia tpica, epinefrina no tem significante efeito local e no prolonga a durao de anestsicos locais aplicados em mucosas, por causa de insuficiente absoro16. Da mesma forma, adio de epinefrina a opioides administrados por via subaracnoidea no afeta a intensidade ou a durao da analgesia em trabalho de parto, mas aumenta a frequncia de nusea e vmito23. Vasoconstritores combinados a anestsicos locais pertencem a dois grupos farmacolgicos. Agentes adrenrgicos incluem epinefrina, norepinefrina, fenilefrina e corbadrina (levonordefrina), enquanto felipressina, anlogo sinttico da vasopressina (hormnio liberado pela hipfise posterior), o nico agente no-adrenrgico em uso24. Entre os diversos agentes vasoconstritores, d-se preferncia epinefrina pelo melhor perfil de eficcia e segurana21. Ensaios clnicos e meta-anlise no mostraram efeitos deletrios de solues contendo epinefrina, inclusive em pacientes com hipertenso ou doena cardiovascular2, 25. Em pacientes seja normotensos ou hipertensos, a presso arterial diastlica cai (-4,7 e -1,0 mmHg em mdia, respectivamente) e a frequncia cardaca aumenta (+5,6 e +6 batimentos/min em mdia, respectivamente) durante tratamento dentrio com soluo anestsica contendo epinefrina 1:80.000 e 1:100.000. Tais alteraes mostraram-se pequenas, sendo improvvel que tenham significao clnica. Epinefrina, em doses de 36 microgramas a 54 microgramas, bem tolerada pela maioria dos pacientes hipertensos ou com outra doena cardiovascular, e os benefcios da vasoconstrio parecem superar desvantagens ou riscos provveis. Cloridrato de bupivacana empregado em procedimentos de maior durao ou quando se deseja analgesia ps-operatria mais prolongada. Comparada a lidocana, seu incio de efeito mais lento, mas apresenta durao maior. Durante seu uso em anestesia espinhal, especialmente obsttrica, foram descritos casos de parada cardaca de difcil recuperao que, no entanto, se tornam improvveis se h emprego de soluo de menor concentrao e menores doses. Concentraes de 0,06% a 0,25%, por via epidural, frequentemente em combinao a analgsico opioide (fentanila), so eficazes para analgesia de parto e analgesia ps-operatria obsttrica, sem bloqueio motor significante26. Bupivacana 0,5% a 0,75% determina bloqueio motor significante, alm de efeito analgsico, sendo til em procedimentos cirrgicos de mdio e grande portes18. Solues a 0,75% so contraindicadas no bloqueio epidural obsttrico16, 18. A preparao combinada glicose (hiperbrica) tende a manter o anestsico em pores mais inferiores do saco dural. usada em anestesia espinhal (bloqueio subaracnoideo ou raquianestesia) e anestesia epidural (peridural ou extradural) (ver monografia, pgina 517). Cloridrato de lidocana o anestsico padro, com o qual os demais so comparados. Permanece sendo o agente mais verstil e comumente utilizado, pelo rpido incio de ao, moderadas durao e toxicidade e adequada atividade tpica26. Em concentraes de 0,5% a 2%, produz rpido e intenso bloqueio sensorial e motor, sendo usada em diversas tcnicas anestsicas (tpica, infiltrativa, bloqueio neural, epidural e subaracnoidea). Alm disso, tambm pode ser administrada por via intravenosa para tratamento de arritmias cardacas em servios de urgncia cardiolgica ou unidades de cuidados intensi69

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vos27. ainda usada como adjuvante em anestesia geral por causa de seu efeito supressor potente (presumivelmente central) do reflexo da tosse, em analgesia ps-operatria e tratamento de dor crnica (particularmente de origem neuroptica) no respondente a outras intervenes. Absoro pela pele intacta usualmente lenta, e altas concentraes so necessrias (lidocana a 40%)28. Em forma de gel penetra bem nas mucosas. A aplicao intraoral tpica pode ser usada para reduzir desconforto de injeo anestsica, prover alvio sintomtico de dor relacionada a leses superficiais de mucosa (como lceras) ou tratar dor dentria depois de exodontia28. Para reparao de pequenas laceraes, lidocana a 1% pode ser usada por infiltrao intradrmica ou topicamente. A primeira tcnica pode causar desconforto e dor por si mesma. A anestesia tpica tem sido investigada como opo para esses casos29. Reviso sistemtica de 22 ensaios clnicos controlados aleatrios (n=3.190) comparou a eficcia de anestesia local infiltrativa com a anestesia tpica, para sutura de laceraes cutneas de face, escalpo, extremidades e tronco, em adultos e crianas. Demonstrou-se equivalncia ou superioridade das formulaes tpicas em comparao com a infiltrao intradrmica convencional30. Administrada topicamente em forma de aerossol, um minuto antes da intubao, permite facilidade no procedimento. Solues puras em concentraes a 1% e 2% podem ser usadas em anestesia local infiltrativa, anestesia regional e em nervos perifricos, alm de anestesia intravenosa regional (ou bloqueio de Bier), que consiste em administrao intravenosa de anestsico local em membro inferior ou superior previamente ocludo por torniquete. Lidocana sem vasocontritor especialmente indicada para procedimentos cirrgicos de menor porte, especialmente em stios com limitada circulao colateral (dedos, orelhas, nariz e pnis), o que contraindica vasoconstrio. Em associao com vasocontritor adrenrgico, geralmente epinefrina, garante-se efeito hemosttico e prolonga-se durao de efeito anestsico local. O pico de concentrao plasmtica de lidocana reduzido em 30% a 40%, quando administrada intraoralmente em combinao a epinefrina. Preparaes com glicose (hiperbricas) tendem a manter o anestsico em pores mais inferiores do saco dural, sendo indicadas em anestesia espinhal (bloqueio subaracnoideo ou raquianestesia) e anestesia epidural (peridural ou extradural). Descreveram-se danos neurolgicos (lombalgia e de membros inferiores) transitrios (durao de 6 horas a 4 dias) com lidocana hiperbrica. Reviso sistemtica Cochrane de 15 ensaios clnicos que avaliou a frequncia daquelas manifestaes depois de anestesia espinhal com lidocana, em comparao a outros anestsicos locais, verificou que, de 1.437 pacientes avaliados, 120 as desenvolveram. O uso de lidocana aumentou esse risco em comparao a outros anestsicos locais. Os sintomas desapareceram espontaneamente no quinto dia ps-operatrio31. Em cirurgias abdominais, o uso sistmico de lidocana reduziu o tempo de internao e demonstrou benefcio em outros desfechos ps-operatrios32. Em reviso Cochrane de 13 ensaios clnicos controlados aleatrios (n=1.224), analgesia epidural ps-operatria apresentou menores escores de dor no movimento (at o terceiro dia ps-operatrio) em comparao a opioides sistmicos, especificamente em cirurgias programadas na aorta abdominal33. A frequncia de complicaes foi significantemente menor no grupo submetido analgesia epidural. Lidocana usada (500 mg, diludos em 250 mL de soluo salina, por infuso intravenosa durante 60 minutos) no tratamento de dor crnica neuroptica que no responde a outras intervenes analgsicas. O uso profiltico de lidocana para reverter taquicardia ventricular na fase aguda de enfarte do miocrdio aumentou a letalidade, o que foi atribudo a au70

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mento de episdios de assistolia nos pacientes tratados. Sendo integrante dos antiarrtmicos do grupo I, apresenta efeito pr-arrtmico que supera benefcios em potncia quanto a preveno de eventos que surgiram em primeiro lugar. Persiste como opo para manejo agudo de arritmias ventriculares graves, sendo coadjuvante da cardioverso eltrica para fins de manuteno do ritmo recuperado34 (ver monografia, pgina 565). Cloridrato de prilocana tem incio e durao de ao semelhantes aos da lidocana, com amplo uso em Odontologia. anestsico local de tipo amida, de ao mdia. Existe em combinao com felipressina, anloga de vasopressina, que determina vasoconstrio apenas local, agindo diretamente em musculatura lisa vascular, com maior efeito em rea venosa20, sem efeitos antidiurtico e vasoconstritor coronariano em doses teraputicas. Em altas doses, pode causar alguma contrao em artrias coronrias20, 35. recomendada especialmente para casos em que aminas simpaticomimticas esto contraindicadas. No entanto, no h comprovao de que seja mais segura em pacientes cardiopatas ou com hipertenso grave no controlada (ver monografia, pgina 588). Bloqueadores Neuromusculares Perifricos e Anticolinestersicos Bloqueadores neuromusculares perifricos so usados como agentes adjuvantes em anestesia geral por permitir intubao endotraqueal graas a relaxamento de cordas vocais e propiciar campo cirrgico adequado pelo relaxamento de msculos do abdome e diafragma. Tambm so empregados em eletroconvulsoterapia. Uma vez que as convulses podem causar traumatismos osteomusculares ou fraturas, os pacientes ao serem anestesiados, recebem bloqueador neuromuscular de curta durao de ao. Atuam em receptores colinrgicos nicotnicos da juno neuromuscular, determinando relaxamento muscular36, 37 . No tm propriedade analgsica ou amnsica. A manuteno de conscincia durante cirurgias ou em unidades de cuidados intensivos foi descrita em vrias edies38. Pacientes submetidos a esses agentes devem sempre receber ventilao assistida at o desaparecimento de seu efeito. Classificam-se em agentes no-competidores ou despolarizantes e agentes competidores ou no-despolarizantes. Entre os primeiros, cloreto de suxametnio foi selecionado porque o mais comumente usado em razo de seu rpido incio e curta durao de efeito. Portanto, agente de curta ao. Entre os segundos, escolheram-se agentes de durao mdia (besilato de atracrio) e prolongada (brometo de pancurnio). No h superioridade de eficcia de um agente sobre o outro em cada grupo. Sua seleo est basicamente relacionada a parmetros farmacolgicos (especialmente perfil farmacocintico e efeitos adversos cardiovasculares) e condies clnicas preexistentes36. A durao de efeito deve englobar o perodo necessrio realizao do procedimento, estando relacionada a mecanismos envolvidos na eliminao desses frmacos. Agentes rapidamente inativados, como suxametnio, so reservados para pequenos procedimentos, intubao e eletroconvulsoterapia em que os pacientes so anestesiados e requerem bloqueador neuromuscular de curta ao. Para procedimentos de durao moderada e longa (mais de 3 horas), opta-se por bloqueadores no-despolarizantes de ao mdia e prolongada, respectivamente. Esses agentes tambm tm sido recomendados em quadros graves de tetania (infeco por Clostridium tetani), em combinao com benzodiazepnicos ou propofol, principalmente quando h acometimento respiratrio, a fim de controlar espasmos e induzir paralisia muscular, de modo que a ventilao mecnica possa ser instituda39. A recuperao neuromuscular incompleta comum no fim de procedimentos anestsico-cirrgicos, podendo levar a complicaes pulmonares
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ps-operatrias e aumento de morbidade, aumento do tempo de internao e de custos. Sua frequncia pode ser de at 40%-60% depois do uso de bloqueadores de ao mdia. A recuperao adequada da fora muscular obrigatria antes de o paciente ser liberado da unidade de cuidados ps-anestsicos. Doses adequadas de anticolinestersicos (por exemplo, neostigmina) revertem o bloqueio determinado por agentes no-despolarizantes. Quando se empregam agentes de longa ao, a reverso de efeito no fim da cirurgia obrigatria, a menos que o paciente permanea em ventilao mecnica. J com aqueles de ao mdia, a reverso no obrigatria, embora seja aconselhvel. A deciso ter por base o desempenho em testes de funo neuromuscular. Apenas para agente no-despolarizante de curta durao, o uso de anticolinestersicos no necessrio, apesar de eficaz. A administrao de neostigmina com suxametnio no indicada, pois aumenta a durao do bloqueio por despolarizao, o que parcialmente explicado pela inibio da pseudocolinesterase e preservao do agente despolarizante. Besilato de atracrio agente competidor ou no-despolarizante de durao mdia. Produz rpido relaxamento e tem rpida recuperao, pelo que utilizado em cirurgias de ambulatrio. , tambm, usado durante a anestesia geral quando se requer relaxamento muscular contnuo e imobilidade. Para manuteno do bloqueio durante cirurgia, administra-se sob forma de infuso contnua, com mais rpido e completo antagonismo do bloqueio residual no fim do procedimento37. administrado a pacientes muito enfermos, incluindo aqueles com insuficincia heptica, dano cerebral ou disfuno de mltiplos rgos, visando permitir ventilao mecnica. A recuperao da atividade neuromuscular normal ocorre usualmente 1-2 horas da interrupo da infuso, independentemente da funo dos rgos de eliminao. Porque no necessita de metabolismo heptico para detoxificao, est indicado em pacientes cirrticos e com colestase heptica. Tambm no depende de eliminao renal, o que favorece o uso em pacientes com insuficincia renal. Seus principais efeitos adversos relacionam-se liberao de histamina, resultando com frequncia em eritema local ou geral, s vezes acompanhado de hipotenso, taquicardia ou broncoespasmo40. Baixas doses de atracrio so usadas em pacientes peditricos submetidos a procedimentos de ambulatrio, de curta durao, em que a reverso farmacolgica do bloqueio no est contraindicada. Pequeno ou nenhum efeito de acumulao visto com doses repetidas de atracrio. Recuperao prevista em pacientes de qualquer idade o principal benefcio desse agente quando usado em anestesia peditrica (ver monografia, pgina 426). Brometo de pancurnio antagonista competidor ou no-despolarizante de ao prolongada, induzindo relaxamento muscular e propiciando campo cirrgico adequado. Mostra melhor perfil cardiovascular e autonmico (ausncia de bloqueio ganglionar e liberao de histamina), alm de ter leve a moderado efeito vagoltico, presumivelmente por bloqueio de receptores colinrgicos muscarnicos36, 37. Depois de sua administrao, observam-se ausncia de ao hipotensora e leve aumento de frequncia cardaca e presso arterial (respectivamente de 20% e 10%, em mdia)37. Apesar de tais efeitos vagolticos serem prejudiciais em pacientes com cardiopatia isqumica ou estenose valvar, relativa constncia cardiovascular e grande experincia de uso tornam-no agente til em grande parte dos pacientes. indicado para cirurgias longas (3-4 horas), nas quais extubaes precoces no so necessrias, sendo apropriado para casos em que aumento leve a moderado de frequncia cardaca desejvel ou, pelo menos, no prejudicial. O pancurnio parcialmente excretado pelos rins. Em insuficincia renal, sua meia-vida aumenta de 2 para 6 horas. O pancurnio considerado frmaco de primeira linha para utilizao em unidade de tratamento intensivo. Possibilidade de ser administrado em bolo
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oferece vantagens econmicas e reduz risco de acmulo, taquifilaxia e complicaes advindas de bloqueio excessivo ou prolongado. Embora comumente administrado em dose intravenosa em bolo, pode ser usado por infuso contnua, ajustando-se a dose ao grau de bloqueio neuromuscular desejado. Por ser vagoltico, mais de 90% dos pacientes apresentam aumento de frequncia cardaca igual ou superior a 10 batimentos/minuto, limitando seu uso naqueles em que taquicardia mal tolerada41 (ver monografia, pgina 432). Cloreto de suxametnio usado em intubao endotraqueal, procedimentos de curta durao e tratamento de laringoespasmo, em razo de seu rpido incio de ao (30-60 segundos) e ultracurta durao de efeito (5-10 minutos)37, 42 . Sob esse aspecto, ainda o agente de melhor perfil, apesar de apresentar vrios efeitos adversos importantes43. Em intubao endotraqueal de emergncia, o tempo entre induo da anestesia e intubao da traqueia deve ser o mais breve possvel, a fim de proteger os pacientes de aumento de presso intracraniana ou de aspirao gstrica por vmito ou regurgitao, especialmente em obstetrcia e no caso de trauma, abdome agudo ou obesidade mrbida44, 45. Tal tcnica anestsica chamada de sequncia rpida de induo para a qual se emprega suxametnio por seu rpido incio e sua curta durao de efeito. Alm disso, o desenvolvimento de condies boas ou excelentes de intubao, aos 60 segundos de sua administrao, no depende de grau adequado de anestesia. Meta-anlise Cochrane44 de 37 ensaios clnicos controlados aleatrios (n=2.690) mostrou superioridade de suxametnio sobre rocurnio quanto ao estabelecimento de condies excelentes para induo e intubao. Usando desfecho menos rgido condies clinicamente aceitveis de intubao os dois frmacos no diferiram estatisticamente. No entanto, suxametnio foi clinicamente superior por apresentar durao de ao mais curta. No grupo que recebeu propofol como indutor anestsico (n=1.183), condies semelhantes de intubao tambm foram obtidas. No foram informados efeitos adversos relevantes. Outra reviso sistemtica46 de 21 ensaios clnicos randomizados (n=1.811) comparou rocurnio e suxametnio em dois modelos para intubao de sequncia rpida, concluindo serem ambos os frmacos igualmente eficazes quando se utilizou propofol como agente indutor. Suxametnio permanece sendo o bloqueador neuromuscular de escolha para a maior parte das crianas45, 47. No larigoespasmo em crianas, suxametnio agente eficaz. Pode ser administrado por vias intramuscular, intrassea ou intralingual, em casos de indisponibilidade de acesso venoso48. Por sua estrutura smile de acetilcolina, suxametnio despolariza inicialmente a placa motora, o que clinicamente expresso por fasciculaes musculares (movimentos contrteis incoordenados da musculatura esqueltica), de incio rpido e curta durao (ver monografia, pgina 507). Metilsulfato de neostigmina anticolinestersico que reverte o bloqueio de bloqueadores competidores no-despolarizantes, controlando a paralisia respiratria que advm de alta dose desses agentes36. Por inibir tambm a pseudocolinesterase, prolonga a ao de suxametnio. o agente mais utilizado, por ter baixo custo, reverter bloqueios profundos e ser disponvel na forma parenteral. A dose necessria para reverso depende do grau de bloqueio. Inibio de 50% a 90% da acetilcolinesterase obtida com 0,03 mg/kg 0,07 mg/kg, determinando efeito clnico significante em 2 a 5 minutos, com durao de 30 a 50 minutos. Efeito mximo obtido com 5 mg em adultos. O trmino de ao depende de metabolismo heptico (25%-50%) e excreo renal (50%-75%). Na existncia de insuficincias heptica ou renal, o tempo de ao aumentado. Por via subcutnea, usado para alvio de leo paraltico e em casos de atonia do msculo detrusor da bexiga. Com esta ltima indicao, alivia a disria ps-operatria e encurta o intervalo entre trmino da operao e o momento da mico espontnea. A administrao de neostigmina (ou piridostigmina) com suxametnio
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no indicada, pois prolonga a durao do bloqueio, o que parcialmente explicado pela inibio da butirilcolinesterase e preservao do agente despolarizante37. A inibio de acetilcolinesterase por neostigmina compromete outras estruturas inervadas pelo sistema nervoso parassimptico, podendo causar salivao, sudorese, lacrimejamento, aumento de secreo brnquica, broncoespasmo, miose e aumento da motilidade intestinal. No sistema cardiovascular, h bradicardia, principalmente em idosos, crianas e pacientes em uso de digitlicos, bloqueadores de canais de clcio ou betabloqueadores. No ndulo atrioventricular (AV), causa retardo de conduo, com aparecimento de distrbios de conduo, ritmo juncional ou bloqueio AV. O uso de anticolinestersicos em cardiopatas e asmticos deve ser cuidadoso. Para evitar respostas muscarnicas, emprega-se atropina, administrada prvia ou simultaneamente neostigmina, na dose de 0,015 mg/kg 0,03 mg/kg. A atropina tem rpido incio de ao, 1 a 2 minutos antes da neostigmina. A frequncia cardaca aumenta inicialmente, retornando condio basal em 5 a 10 minutos36 (ver monografia, pgina 842). referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. EVERS, A. S.; CROWDER, C. M.; BALSER, J. R. General anesthetics. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Eds.). Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. p. 341 368. FERREIRA, M. B. C. Anestsicos gerais e frmacos coadjuvantes. In: WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia Clnica para Dentistas. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007. p. 179 204. REVES, J. R.; GLASS, P. S. A.; LUBARSKY, D. A.; MCEVOY, M. D. Intravenous nonopioid anesthetics. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 317 378. FUKUDA, K. Intravenous opioid anesthetics. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 379 437. COT, C. J. Pediatric anesthesia. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier Churchill Livingstone, 2005. p. 2367 2407. PAGEL, P. S.; KERSTEN, J. R.; FARBER, N. E.; WARLTIER, D. C. Cardiovascular pharmacology. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone; 2005. p. 191 229. MCQUEEN, A. L.; BAROLETTI, A. S. Adjuvant ketamine analgesia for the management of cancer pain. Ann. Pharmacother., Cincinnati, Ohio, US, v. 36, p. 1614 1619, 2002. MORGAN JR., G. E.; MIKHAIL, M. S.; MURRAY, M. J. Clinical anesthesiology. 4. ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006. p. 155 204, 205 236, 263 275. VISSERA, E.; SCHUGA, S. A. The role of ketamine in pain management. Biomed. Pharmacother., Paris, v. 60, p. 341-348, 2006. PATEL, P. M.; DRUMMOND J. C. Cerebral physiology and the effects of anesthetics and techniques. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 813 857. GERETSEGGER, C. et al. Propofol and methohexital as anesthetic agents for electroconvulsive therapy: a randomized, double-blind comparison of electroconvulsive therapy seizure quality, therapeutic efficacy, and cognitive desempenho. J. Ect. [S.l.], v. 23, n. 4, p. 239-243, 2007. FRAGEN, R. J.; AVRAM, M. J. Barbiturates. In: MILLER, R. D. (Ed.). Anesthesia. 5. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. p. 209 227. KOMATSU, R. et al. Remifentanil for general anaesthesia: a systematic review. Anaesthesia, London, v. 62, n. 12, p. 1.266 1.280, 2007. WALKER, K. J.; SMITH, A. F.; PITTAWAY, A. Premedication for anxiety in adult day surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3,

12. 13. 14.

74

Anestsicos e adjuvantes

15.

16. 17.

18. 19.

20. 21. 22. 23. 24.

25. 26.

27. 28. 29. 30. 31.

32.

2009 Art. No. CD002192. DOI: 10.1002/14651858.CD002192.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British National Formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, March 2009. Disponvel em: <http://www.bnf. org>. CATTERALL, W. A.; MACKIE, K. Local anesthetics. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Eds.). Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006, p. 369-386. MATHER, L. E.; TUCKER, G. T. Properties, absorption, and disposition of local anesthetic agents. In: Cousins MJ, Carr DB, Horlocker TT, Bridenbaugh PO, eds. Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 48-95. STRICHARTZ, G. R.; BERDE, C. B. Local anesthetics. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers Anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 573-603. STRICHARTZ, G. R.; PASTIJN, E.; SUGIMOTO, K. Neural physiology and local anesthetic action. In: COUSINS, M. J. et al. (Eds.). Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 26-47. SUBRAMANIAM, S.; TENNANT, M. A concise review of the basic biology and pharmacology of local analgesia. Aust. Dent. J., North Sydney, Australia, v. 50, suppl. 2, p. S23-S30, 2005. NIEMI, G. Advantages and disadvantages of adrenaline in regional anaesthesia. Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol., [S.l.], v. 19, n. 2, p. 229-245, 2005. NAFTALIN, L. W.; YAGIELA, J. A. Vasoconstritors: indications and precautions. Dent. Clin. North Am., Philadelphia, Pa., US, v. 46, p. 733-746, 2002. RATHMELL, J. P.; LAIR, T. R.; NAUMAN, B. The role of intrathecal drugs in the treatment of acute pain. Anesth. Analg., Baltimore, Md., US, v. 101, p. S30-S43, 2005. BUTTERWORTH, J. F. Clinical pharmacology of local anesthetics. In: COUSINS, M. J. et al. (Eds.) Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 96-113. BROWN, R. S.; RHODUS, N. L. Epinephrine and local anesthesia revisited. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., Saint Louis, Mo., US, v. 100, n. 4, p. 401408, 2005. BUTTERWORTH, J. F. Clinical pharmacology of local anesthetics. In: COUSINS, M. J. et al. (Eds.) Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 96-113. MCLURE, H. A.; RUBIN, A. P. Review of local anaesthetic agents. Minerva Anestesiol., Torino, Italia, v. 71, p. 59-74, 2005. MEECHAN, J. G. Intraoral topical anesthesia. Periodontology 2000, Copenhagen, DK, v. 46, p. 56-79, 2008. LITTLE, C. et al. The use of topical anaesthesia during repair of minor lacerations in Departments of Emergency Medicine: a literature review. Int Emerg Nurs, [S.l.], v. 17, n. 2, p. 99-107, 2009. EIDELMAN, A. et al. Comparative efficacy and costs of various topical anesthetics for repair of dermal lacerations: a systematic review of randomized, controlled trials. J. Clin. Anesth., Stoneham, Mass., US, v. 17, p. 106-116, 2005. ZARIC, D; CHRISTIANSEN, C.; PACE, N. L.; PUNJASAWADWONG, Y. Transient neurologic symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus other local anaesthetics (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Oxford: Update Software. Art. No. CD003006. DOI: 10.1002/14651858.CD003006. pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. HERROEDER, S. et al. Systemic lidocaine shortens length of hospital stay after colorectal surgery: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Ann. Surg., Philadelphia, Pa., US, v. 246, n. 2, p. 192-200, 2007.
75

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

33. NISHIMORI, Mina; BALLANTYNE, Jane C.; LOW, James H. S. Epidural pain relief versus systemic opioid-based pain relief for abdominal aortic surgery (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Oxford: Update Software. Art. No. CD005059. DOI: 10.1002/14651858.CD005059.pub3. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 34. DORIAN, P. et al. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. N. Eng. J. Med., [S.l.], v. 346, p. 884-890, 2002. 35. MALAMED, S. F. Manual de anestesia local. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 36. TAYLOR, P. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Eds.). Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. p. 217236. 37. NAGUIB, M.; LIEN, C. A. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In: MILLER, R. D (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 481-572. 38. FLOOD, P. The importance of myorelaxants in anesthesia. Curr. Opin. Pharmacol., London, v. 5, p. 322-327, 2005. 39. TURKKAL, D. C. et al. A cross-over, post-electroconvulsive therapy comparison of clinical recovery from rocuronium versus succinylcholine. J. Clin. Anesth., Stoneham, Mass., US, v. 20, p. 589-593, 2008. 40. FERREIRA, M. B. C. Relaxantes musculares perifricos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: Fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 186-204. 41. MURRAY, M. J. et al. Clinical practice guidelines for sustained neuromuscular blockade in the adult critically ill patient. Crit. Care Med., Baltimore, Md., US, v. 30, p. 142-156, 2002. 42. SIDDIK-SAYYID, S. M et al. Excellent intubating conditions with remifentanilpropofol and either low-dose rocuronium or succinylcholine. Can. J. Anaesth., Ontario, Canada, v. 56, n. 7, p. 483-488, 2009. 43. MARTYN, J. A. J. Neuromuscular physiology and pharmacology. In: MILLER, R. D. (Ed.). Millers anesthesia. 6. ed. Philadelphia, USA: Elsevier, Churchill Livingstone, 2005. p. 859-879. 44. PERRY, J. J.; LEE, J. S.; SILLBERG, V. A. H.; WELLS, G. A. Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induction intubation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2009. Oxford: Update Software. Art. No. CD002788. DOI: 10.1002/14651858.CD002788.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. 45. JHR, M. Anaesthesia for the child with a full stomach. Curr. Opin. Anaesthesiol., London, v. 20, p. 201-203, 2007. 46. LYSAKOWSKI, C. et al. Impact of the intubation model on the efficacy of rocuronium during rapid sequence intubation: systematic review of randomized trials. Acta Anaesthesiol. Scand. Copenhagen, DK, v. 51, n. 7, p. 848-857, 2007. 47. ZELICOF-PAUL, A. et al. Controversies in rapid sequence intubation in children. Curr. Opin. Pediatr., [S.l.], v. 17, n. 3, p. 355-362, 2005. 48. AL-ALAMI, A. A.; ZESTOS, M. M.; BARAKA, A. S. Pediatric laryngospasm: prevention and treatment. Curr. Opin. Anaesthesiol., London, v. 22, n. 3, p. 388-395, 2009.

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ANALGSiCoS, ANTiPirTiCoS E mEDiCAmENToS PArA ALVio DE ENxAQuECA

Analgsicos, Antipirticos e Medicamentos para Alvio de Enxaqueca

ANALGSiCoS, ANTiPirTiCoS E mEDiCAmENToS PArA ALVio DE ENxAQuECA


Lenita Wannmacher

2.1 Analgsicos No-opioides e Antipirticos Analgsicos no-opioides cido acetilsaliclico, dipirona, ibuprofeno e paracetamol modificam mecanismos perifricos e centrais envolvidos no desenvolvimento de dor. So indicados por tempo curto, particularmente para dores de tegumento leves e moderadas. Exibem propriedades analgsica e antitrmica. cido acetilsaliclico e ibuprofeno compartilham atividade anti-inflamatria. cido acetilsaliclico ainda usado como antitromboemblico. Paracetamol e dipirona so fracos anti-inflamatrios nas doses teraputicas. Esses frmacos inibem cicloxigenases (COX-1 e COX-2), enzimas envolvidas na sntese de prostaglandinas, evitando assim sensibilizao (hiperalgesia primria) de receptores perifricos de dor e produzindo antialgesia1. Tambm apresentam ao antinociceptiva central, pois h cicloxigenases na medula espinhal, as quais tm sido implicadas em sensibilizao central, com mudana de limiar de excitabilidade de neurnios do corno dorsal da medula espinhal. Nesse fenmeno, a aplicao de estmulo semelhante ao inicial desencadeia resposta amplificada e de durao mais longa2, 3. Sugere-se que paracetamol tenha mecanismo de ao diferente4, inibindo centralmente COX-2 e COX-3 (variante de COX-1) e ativando outras vias e receptores envolvidos na produo de dor. Dipirona (metamizol), do grupo das fenazonas, inibe fracamente COX-1 e COX-2 em tecidos perifricos, atuando provavelmente em cicloxigenases cerebrais e inibindo COX-3 em corno dorsal da medula espinhal5. COX-1 constitutivamente expressa na maioria dos tecidos e catalisa a formao de prostaglandinas com funes homeostticas, como proteo de mucosa gstrica, autorregulao de fluxo sanguneo renal, ativao de agregao plaquetria e regulao de homeostase vascular. A inibio dessa enzima por analgsicos no-opioides , em grande parte, responsvel por reaes adversas gastrintestinais e renais1. COX-2 constitutivamente expressa em poucos tecidos, como sistema nervoso central, ossos e certas reas dos rins. Sua atividade predominantemente induzida por estados inflamatrios, por meio de citocinas e outros mediadores qumicos presentes nas leses. COX-2 catalisa a formao de prostaglandinas que levam dor, pela gerao de potenciais de ao em neurnios nociceptivos. Atribui-se sua inibio as propriedades analgsicas, antitrmicas e anti-inflamatrias de analgsicos no-opioides1. O impedimento de formao de prostaglandinas pode justificar a melhor resposta clnica obtida com tratamento precoce. Tratamento de dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j foram desencadeados outros mediadores envolvidos na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. Assim, devem ser estabelecidos esquemas de doses fixas em vez do regime se necessrio. Todos os analgsicos no-opioides tm igual eficcia no tratamento de dores agudas e crnicas de intensidade leve a moderada. Sua escolha tem por base a segurana, convenincia de uso e facilidade de acesso. A segurana decorrente de comparao critrio indispensvel para uso desses agentes. Uma vez que nenhum frmaco incuo, considerado risco aceitvel aquele que pode ser previsto e, por isso, mais facilmente evitado ou controlado. A anlise de comparao da segurana dos analgsicos tem maior importncia quando as condies mrbidas s quais se destinam so de pequena complexidade e bai-

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xa morbidade, tais como dor dentria, dismenorreia, dor musculoesqueltica e enxaqueca, entre outras6. Nas dores leves, o agente selecionado prescrito na menor dose teraputica que pode ser dobrada ou triplicada quando h necessidade de maior efeito analgsico. Nesta eventualidade, deve-se cotejar o benefcio da advindo com o maior risco de reaes adversas. Analgsicos no-opioides apresentam efeito teto, ou seja, depois de determinada dose, a eficcia analgsica no aumenta mais, apenas os efeitos indesejveis1, 7, 8. No controle de febre, todos esses frmacos tm igual eficcia clnica9. Paracetamol, dipirona, cido acetilsaliclico e ibuprofeno suprimem a resposta febril por meio de inibio de sntese de prostaglandina E2 (PGE2), na rea pr-ptica hipotalmica e rgos circunventriculares adjacentes, a qual fora estimulada por pirgenos endgenos (esses, por sua vez, estimulados por pirgenos exgenos). PGE2 aumenta a adenosina monofosfato cclico (AMPc), elevando o ponto de equilbrio (set-point) do centro termorregulador hipotalmico. Isso estimula produo de calor, por meio de tremores, e sua conservao, por vasoconstrio9. Aqueles frmacos promovem retorno do ponto de equilbrio ao normal1. A febre por si s autolimitada e raramente traz graves consequncias. H prova de que altas temperaturas raramente desencadeiam convulses febris em pacientes no sensivos (5%-14%), ao contrrio da crena vigente10, 11. Quando ocorrem, so benignas e no se relacionam a alteraes cognitivas, apresentando baixo risco de crise epilptica9. Ao contrrio, h evidncia de que febre se contrape a crescimento de bactrias10 e replicao de vrus. Ainda est relacionada ativao de reaes fisiolgicas e imunolgicas consideradas benficas ao organismo10. No entanto, por ser sintoma comum, principalmente em crianas, costuma ser vigorosamente tratada9, com liberal prescrio de antitrmicos mesmo para pequenos aumentos de temperatura corporal12. O padro de uso de antitrmicos em adultos tem sido menos estudado, mas parece seguir o mesmo perfil de liberalidade de prescrio. cido acetilsaliclico opo ao paracetamol, apresentando igual eficcia analgsica e antipirtica6. Est indicado em cefaleia, dor musculoesqueltica transitria, dismenorreia e febre em adultos. No entanto, efeitos adversos limitam seu uso em algumas situaes clnicas, como doena pptica, reaes idiossincrsicas, sndrome de Reye (em crianas) e acidose metablica. Reaes idiossincrsicas so relacionadas sensibilidade individual e comumente descritas em pessoas de meia-idade com urticria crnica, asma, rinite e plipos nasais, mas so raras em crianas. Pacientes que as apresentam mostram hipersensibilidade cruzada com outros anti-inflamatrios no-esteroides (AINE). Alm disso, interage com outros medicamentos, podendo acarretar efeitos adversos (p.ex.: varfarina). Doses analgsicas e antipirticas de cido acetilsaliclico so menores do que as anti-inflamatrias. Em reviso Cochrane13 de 72 ensaios clnicos aleatrios, duplo-cegos e controlados por placebo (n=6.550 adultos), houve benefcio significante com doses orais nicas de 600 mg/650 mg, 1.000 mg e 1.200 mg para tratamento de dores agudas de moderadas a intensas, com nmero necessrio para tratar (NNT), respectivamente, de 4,4 (IC 95%: 4-4,9), 4 (IC 95%: 3,2-5,4) e 2,4 (IC 95%: 1,9-3,2) para desfecho de pelo menos 50% de alvio da dor. Dose nica de 600 mg/650 mg produziu de modo significativo mais sonolncia e irritao gstrica que placebo (nmero necessrio para produzir dano NND de 28 versus 38, respectivamente). Em dores agudas de moderadas a intensas, cido acetilsaliclico tem clara resposta analgsica dependente de dose, aumentada com duplicao da dose usual. Entretanto, mesmo em dose nica, ocorre irritao gstrica em 1 a cada 38 pacientes tratados.

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Analgsicos, Antipirticos e Medicamentos para Alvio de Enxaqueca

Tratamentos de curta durao podem induzir o aparecimento de pirose, anorexia, nusea, dispepsia (mais frequentes), sangramento, gastrite e eroses gstricas (raras), decorrentes da inibio do efeito citoprotetor gstrico das prostaglandinas (ver monografia, pgina 369). Dipirona sdica largamente empregada no Brasil no tratamento de dor ps-operatria, clica renal, dor oncolgica e enxaqueca, bem como de febre. Porm foi banida em 33 pases, por causa da ocorrncia de reaes alrgicas graves (como edema de glote e anafilaxia) e idiossincrsicas (agranulocitose, em potncia fatal)14. No apresenta eficcia diferente em relao aos demais analgsicos no-opioides. Reviso Cochrane13 de 15 ensaios (8 controlados por placebo e 7 por tratamento ativo) mostrou que dose nica de 500 mg de dipirona resultou em 73% de pacientes com alvio de ao menos 50% de dor em perodo de 4-6 horas em comparao a placebo. Em relao a outros analgsicos, as respostas foram smiles. A dose oral nica de 500 mg mostrou eficcia semelhante de 400 mg de ibuprofeno. Mais comumente, dipirona relacionou-se sonolncia, ao desconforto gstrico e nusea. Pequeno ensaio clnico15 demonstrou eficcia analgsica ps-operatria semelhante entre dipirona e cetoprofeno, administrados intravenosamente, a cada 8 horas, durante 72 horas. Os escores de dor foram semelhantes nos dois grupos durante as primeiras 48 horas. No terceiro dia, houve benefcio significantemente maior no grupo cetoprofeno. Na cirurgia de retina, 1 g de dipirona determinou analgesia ps-operatria smile de 1 g de paracetamol, ambos administrados por via intravenosa, a cada 6 horas, por 24 horas16. Em ensaio clnico controlado aleatrio e duplo-cego17, a administrao intravenosa de 1 g de dipirona ou paracetamol, a cada 6 horas, determinou idntica eficcia, em avaliao realizada 24 horas depois de cirurgia de cncer de mama. Os dois grupos no diferiram quanto a analgesia, consumo de analgsico opioide de resgate e satisfao com o tratamento. Cinco pacientes que receberam dipirona apresentaram hipotenso, em comparao a nenhum dos que receberam paracetamol. No houve diferena quanto a outros eventos adversos. Em reviso Cochrane de 11 pequenos ensaios clnicos controlados aleatrios e duplo-cegos (n=1.053) ocorreu eficcia semelhante na comparao de dose nica de dipirona com diclofenaco, flurbiprofeno, petidina e indometacina no tratamento de dor moderada a intensa por clica renal13. A dipirona pode causar anemia hemoltica, anemia aplstica, anafilaxia e graves reaes cutneas, alm de broncoespasmo, nusea, vmito, sonolncia, cefaleia e diaforese18. Agranulocitose, reao adversa impossvel de ser prevista, no dependente de dose e em potncia fatal, ocorre aps uso breve, prolongado ou intermitente13, 19. reao rara, havendo variedade geogrfica para sua incidncia. Clculos realizados com base em dados disponveis sugerem que o uso de dipirona relaciona-se com pelo menos 7.000 casos de agranulocitose por ano no mundo20. Estudo multinacional de casos e controles (LATIN) estimou incidncia de anemia aplstica e agranulocitose em pases da Amrica Latina, encontrando incidncia total de 0,38 casos por milho, por ano. A dipirona no parece estar associada a maior risco21. Tendo igual eficcia e menor segurana do que outros analgsicos, considera-se que no h razo para seu emprego14. Haveria indicao apenas para tratamento de febre intensa, no controlada por outras intervenes ou em pacientes que no toleram outros antitrmicos18 (ver monografia, pgina 646). Ibuprofeno serve como substituto do paracetamol e do cido acetilsaliclico no manejo de dores leves a moderadas, em nmerosas situaes clnicas. Entre os anti-inflamatrios no-esteroides, ibuprofeno apresenta o menor risco gastrintestinal e recomendado como representante de primeira escolha1, 7. Meta-anlise de casos e controles e estudos de coorte mostrou claras diferenas quanto a risco gastrintestinal de AINE. Ibuprofeno apresenta o menor risco8.
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Ulcerao e sangramento gastrintestinais so infrequentes (inferiores a 1% dos casos), estando usualmente relacionados a tratamentos de longo prazo22. Para a analgesia de adultos, ibuprofeno to ou mais eficaz que paracetamol. Em doses nicas, tem atividade analgsica comparvel de paracetamol. Ibuprofeno e paracetamol demostraram a mesma eficcia no tratamento agudo (trs dias) de dor dentria23. Em crianas, ibuprofeno tem semelhante eficcia analgsica e antitrmica24, 25. Ensaio clnico (n=166) comparou eficcia antitrmica e segurana de paracetamol (15 mg/kg) e ibuprofeno (7 mg/kg) no tratamento de crianas com temperaturas corporais 38 oC26. O ndice mximo de reduo da temperatura foi alcanado durante os primeiros 60 minutos depois da administrao de ambos os frmacos. Em crianas entre 5 e 12 anos, ibuprofeno proporcionou temperaturas significantemente menores que paracetamol (ver monografia, pgina 768). Paracetamol agente de primeira escolha, por sua eficcia e maior segurana nas doses recomendadas8, 27. Alm disso, pode ser combinado a analgsico opioide, como codena, para obter aumento de efeito27. Meta-anlise mostrou que paracetamol apresenta significante efeito poupador de morfina, reduzindo em 20% as doses necessrias deste agente28. Apesar de ser equivalente a cido acetilsaliclico, prefere-se em pacientes com possibilidade de efeitos adversos de salicilatos e em crianas com infeces virais27. Pode ser prescrito a crianas, grvidas e idosos. Em purperas, o analgsico no-opioide mais indicado, por no acarretar efeitos indesejveis ao lactente29. Reviso Cochrane30 de 51 ensaios clnicos aleatrios, duplo-cegos e controlados por placebo (n=5.702 adultos) avaliou a eficcia de dose oral nica de paracetamol para tratamento de dores agudas ps-operatrias moderadas e intensas. Aproximadamente metade dos pacientes tratados alcanou pelo menos 50% de alvio da dor em 4 a 6 horas em comparao com 20% dos distribudos para placebo (NNT de 3,5 e 3,6 com doses de 500 mg e 1000 mg, respectivamente). Logo, a analgesia no se mostrou dependente de dose. No houve diferena significante entre paracetamol e placebo quanto a nmero de participantes que experimentaram qualquer evento adverso. Em pacientes com menos de 18 anos, meta-anlise de 17 ensaios clnicos controlados aleatrios e duplo-cegos (n=1.820) demonstrou eficcia analgsica semelhante com dose nica de paracetamol ou ibuprofeno (10 mg/kg, para ambos) sobre dores moderadas a intensas24. Incidncia de efeitos adversos menores ou graves tambm foi semelhante entre os dois frmacos. Ensaio clnico controlado aleatrio e duplo-cego (n=464) comparou a eficcia antitrmica de paracetamol (12,5 mg/kg/dose, a cada 6 horas) ou ibuprofeno (5 mg/kg/dose, a cada 8 horas) em monoterapia com administrao alternada de ambos os frmacos (a cada 4 horas), por 3 dias, em crianas de 6 a 36 meses31. O grupo que recebeu ambos os frmacos alternadamente apresentou temperatura corporal mdia, consumo de antitrmico e estresse significantemente menores e reduo mais rpida da febre em comparao com os outros grupos. No houve diferenas quanto ao nmero de visitas a emergncias peditricas ou complicaes graves de longo prazo. Ensaio clnico controlado aleatrio comparou eficcia antitrmica da administrao alternada de paracetamol (15 mg/ kg, a cada 4-6 horas, com mximo de 4 doses em 24 horas) e ibuprofeno (10 mg/ kg, a cada 6-8 horas, com mximo de 3 doses em 24 horas) com uso isolado de cada um desses frmacos administrados a crianas de 6 meses a 6 anos32. O uso alternado de paracetamol e ibuprofeno foi superior a paracetamol, mas smile a ibuprofeno na reduo do perodo de tempo com febre, durante as primeiras 4 horas de avaliao. A alternncia dos frmacos mostrou-se superior a paracetamol e ibuprofeno isoladamente nas primeiras 24 horas. No houve benefcio sobre desconforto ou outros sintomas associados a febre. Efeitos adversos no
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diferiram entre os grupos. Optando-se pelo uso dos dois frmacos, os autores recomendaram que todas as doses administradas fossem cuidadosamente anotadas, a fim de evitar administrao acidental de dose superior prescrita33. Em estudo adicional34, ainda empregando a mesma base de dados, no se observaram grandes diferenas de custo entre os tratamentos. Porm, anlise conjunta de resultados clnicos e econmicos indicou que o uso alternado dos frmacos apresentava melhor resultado e no era mais caro, em razo de melhor utilizao dos recursos de cuidados de sade. Com o uso de doses apropriadas, paracetamol raramente causa efeitos adversos. Hepatotoxicidade extremamente rara com o emprego de doses teraputicas de paracetamol. Anlise crtica dos dados disponveis na literatura indica que a maior parte dos pacientes com alegada toxicidade heptica por doses teraputicas de paracetamol, de fato tomaram quantidades excessivas do frmaco. Alm disso, so resultados frequentemente provenientes de srie de casos, sujeitos a maiores vieses35. Reviso sistemtica de 791 publicaes avaliou a ocorrncia de insuficincia heptica depois do uso repetido de doses teraputicas de paracetamol (4 g/dia ou menos), em adultos36. Dos 30.865 indivduos includos em estudos prospectivos, 0,4% apresentou teor de aminotransferase srica que excedeu o limite superior da normalidade, embora 13,8% tenham usado a mxima dose teraputica recomendada (3,9 g 4 g/dia). Em estudos retrospectivos, envolvendo 9.337 pacientes, 96 (1%) apresentaram alanina aminotransferase srica que excedeu o limite superior da normalidade, 1 (0,01%) foi submetido a transplante heptico e 6 (0,06%) morreram. Alguns desses estudos continham informaes sugerindo que pacientes ingeriram doses excessivamente altas de paracetamol, apesar da histria de uso de doses teraputicas. As doses teraputicas de paracetamol no exacerbam doena crnica heptica sem atividade, e o metabolismo do frmaco normal nesses pacientes37. Para pacientes com maior comprometimento de funo heptica, em que se observa aumento da meia-vida de eliminao, recomenda-se mudana de esquema para 1 g, administrado trs vezes ao dia, com durao de tratamento to breve quanto possvel. Em pacientes com cirrose, uso de paracetamol em doses teraputicas no esteve relacionado descompensao heptica aguda, mesmo com ingesto recente de lcool (ver monografia, pgina 898). 2.2 Analgsicos opioides e Antagonistas Analgsicos opioides so indicados para alvio de dores moderadas a intensas, particularmente de origem visceral. Em doses teraputicas so razoavelmente seletivos, no havendo comprometimento de tato, viso, audio ou funo intelectual. Comumente no eliminam a sensao dolorosa e, sim, reduzem o sofrimento que a acompanha, com os pacientes sentindo-se mais confortveis. Frequentemente, estes referem que a dor, embora ainda presente, mais tolerada. Com o uso de maiores doses, no entanto, os opioides alteram a resposta nociceptiva. Dores contnuas so aliviadas mais eficazmente que dores pungentes e intermitentes. Entretanto, em quantidades suficientes, possvel aliviar at mesmo dores intensas causadas por clicas biliares ou renais38. Em clica renal, tanto opioides quanto anti-inflamatrios no-esteroides (AINE) so recomendados para seu tratamento por induzirem significantes redues de dor. Reviso Cochrane39 mostrou que pacientes tratados com AINE necessitaram de modo significante menos medicamento de resgate (RR= 0,75; P = 0,007). Efeitos adversos predominaram naqueles que receberam opioides, especialmente vmito. A dor de cncer pode ser excruciante e s responde a opioides. No entanto, esta terapia controvertida por causa da eficcia de longo prazo e efeitos adversos decorrentes.
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Reviso sistemtica40 de 17 estudos (n=3.079) mostrou que muitos pacientes suspenderam tratamento pela insuficiente eficcia analgsica (oral: 11,9%; intratecal: 10,5%; transdrmica: 5,8%) ou efeitos adversos (oral: 32,5%; intratecal: 6,3%; transdrmica:17.5%). Sinais de dependncia fsica ocorreram em somente 0,05% (1/2.042) dos pacientes e dependncia psicolgica em 0,43% (3/685). Reviso Cochrane41 de 42 ensaios clnicos de pequena durao (n=3.084) avaliou efeitos de AINE isolados ou em combinao com opioides para tratamento de dor de cncer. AINE foram comparados a opioides em 23 estudos, no mostrando diferenas significantes, ou havendo pequena significncia clnica (tendncia superioridade) quando os frmacos foram combinados em relao a uso isolado. AINE foram mais eficazes do que placebo para dor de cncer. Nos casos de dor inicial do cncer, pode ocorrer episdio de intensificao da dor, com incio rpido e durao transitria (em mdia 30 minutos). Reviso Cochrane de 4 ensaios aleatrios e controlados por placebo avaliou uso de opioides em monoterapia ou combinao com outros analgsicos no tratamento, por pelo menos 4 semanas, de pacientes com lombalgia crnica, concluindo ser seu valor contestvel nesta situao. Um estudo comparou opioides com naproxeno, mostrando que opioides no aliviaram a dor, nem melhoraram funo42. O uso de opioide para dor neuroptica controvertido. Reviso Cochrane43 de 23 estudos, com durao curta (menos de 24 horas) ou intermediria (mdia de 28 dias) mostrou resultados contraditrios com os primeiros, porm os segundos demonstraram eficcia dos opioides no alvio da dor em relao ao placebo (P < 0,00001), com predomnio de efeitos adversos, tais como nusea (33%; NND=4,2), obstipao (33%; NND= 4,2), sonolncia (29%; NND=6,2), tontura (21%; NND=7,1) e vmito (15%; NND= 8,3). Entre 212 participantes, 23 (11%) suspenderam o tratamento por causa de efeitos adversos. Opioides podem ser combinados a antidepressivos ou anticonvulsivantes utilizados no tratamento de dor crnica neuroptica. Se a dor for leve, AINE so eficazes e mostram efeito poupador de opioides. Em dores mais intensas, AINE podem ser combinados a opioides. Ventilao mecnica usada em neonatos pode ser dolorosa e desconfortvel. Reviso sistemtica Cochrane44 de 13 estudos (n=1.505) comparou opioides a placebo, nenhum tratamento e analgsicos no-opioides nesta condio, avaliando durao do procedimento, letalidade e desfechos neurolgicos de crescimento e desenvolvimento. No demonstrou diferenas significantes com uso de opioides sobre esses desfechos. Neonatos prematuros que receberam morfina levaram mais tempo para alimentar-se pela boca em relao aos controles (diferena mdia de 2,10 dias; IC 95%: 0,35-3,85). Estudo que comparou morfina a midazolam mostrou escores semelhantes de dor, mas menos efeitos adversos com morfina. Comumente, efeitos adversos de opioides no causam letalidade e se mostram controlveis ou podem ser prevenidos. Tolerncia e dependncia fsica so raras em uso agudo, mas podem ocorrer em qualquer indivduo submetido de modo prolongado a opioide por prescrio mdica. No entanto, consumo compulsivo que leva a comprometimentos fsico e social s visto ocasionalmente. Muitos pacientes podem ser fisicamente dependentes, sem mostrar compulso, suportando a retirada do medicamento sem transtornos. Em pacientes em situao terminal de vida, a potncia de abuso passa a ter importncia secundria. Isso tambm acontece em casos de dor intensa, como o observada no perodo ps-operatrio, em que a preocupao primordial deve ser alvio imediato e eficiente da dor. Por receio daqueles efeitos e de depresso respiratria por sedao excessiva, profissionais de sade, pacientes e suas famlias permanecem temerosos quanto administrao de opioides. Isto faz com que a equipe se
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recuse a aumentar doses ou diminuir intervalos entre administraes em pacientes com dor, levando a subtratamento. A ordem de administrar quando necessrio, contida em muitas prescries, interpretada como administrar o menos possvel. Os riscos so superestimados, e as necessidades dos pacientes, muitas vezes esquecidas45. Alm de analgesia, agentes opioides tm outras propriedades aproveitadas terapeuticamente (antitussgena, antidiarreica, sedativa e vasodilatadora), e algumas que levam a emprego no-mdico (euforia, sensao de bem-estar)46. A comparao entre doses nicas de opioides para alvio de dor aguda em 50% por 4-6 horas, medido por NNT, mostrou que dose de 10 mg de morfina intramuscular (NNT=2,9) suplantou 100 mg de tramadol oral (NNT = 4,8) e foi discretamente superior associao de 1.000 mg de paracetamol e 60 mg de codena (NNT= 2,2). J codena isolada, em dose oral de 60 mg, teve NNT = 16,7 47. Citrato de fentanila analgsico opioide com uso reservado como coadjuvante de anestesia geral ou em unidades de cuidados intensivos (ver item 1.1.3, pgina 66). Opioides tm sido empregados no manejo de episdios de intensificao aguda da dor de cncer para induzir analgesia de suplemento (tratamento de resgate), em dose proporcional quantidade regularmente usada durante as 24 horas (ver monografia, pgina 487). Cloridrato de naloxona antagonista puro de opioides, servindo como antdoto para a depresso respiratria que pode acontecer na intoxicao aguda de analgsicos opioides. No produz analgesia. Sua administrao sob uso prolongado pode desencadear sndrome de abstinncia, devendo ser empregado com cuidado nessa situao. Em recm-nascidos com depresso respiratria ocasionada por exposio intratero a opioides, naloxona pode influir na durao do suporte ventilatrio dessas crianas em unidade neonatal. Reviso sistemtica Cochrane48 de 9 estudos comparou naloxona a placebo ou nenhum tratamento, mostrando que o frmaco aumentou a ventilao alveolar nos neonatos nas primeiras 6 horas de vida. No entanto, falta ainda comprovao de que naloxona tenha benefcio clinicamente relevante em neonatos com depresso respiratria por exposio intratero a opioides (ver monografia, pgina 577). Fosfato de codena tem eficcia nas dores leves a moderadas. Em dose nica de 65 mg, o efeito analgsico equivalente ao de cido acetilsaliclico ou paracetamol (600 mg 1.000 mg), usados isoladamente no tratamento de dores de leve a moderada intensidade. Com a repetio de doses, o alvio produzido por codena pode superar o advindo do uso dos dois analgsicos comuns, provavelmente por causa da diminuio de reao emocional dor. No entanto, a margem de segurana menor. Em dores leves, opioides fracos podem ser usados como opo analgsica para pacientes com intolerncia a cido acetilsaliclico, j que outros agentes no-opioides semelhantes, como AINE, podem apresentar reao cruzada. Para tratamento de dores moderadas (dentria, esqueltica, por leso de tecidos moles etc.) ou que no respondem a agentes no-opioides isolados, indica-se uso oral de combinao de codena a analgsico no-opioide (paracetamol). Esta interao farmacolgica racional, por combinar agentes com mecanismos e stios de ao diferentes, induzindo analgesia maior do que a possvel com cada frmaco isoladamente. Alm disso, emprego de menores doses de cada um deles na combinao reduz risco de toxicidade. No h acentuao de reaes adversas especficas, por se tratarem de agentes de classes farmacolgicas distintas, com diferente perfil de efeitos adversos. possvel reunir os dois frmacos sem usar combinaes de doses fixas, j que elas limitam a flexo dos esquemas de administrao. Reviso Cochrane atualizada30 de 26 estudos (n=2.295) comparou a eficcia dessa combinao em dose nica oral a placebo para dor ps-operatria. Para reduo de ao menos 50% de dor em
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perodo de 4-6 horas, NNT foram de 2,2 (IC 95%:1,8-2,9) para 800 mg 1.000 mg paracetamol + 60 mg de codena, 3,9 (2,9-4,5) para 600 mg 650 mg de paracetamol + 60 mg de codena e 6,9 (4,8-12) para 300 mg de paracetamol + 30 mg de codena. O tempo necessrio para iniciar tratamento de resgate foi de 4 e 2 horas, respectivamente para a combinao e o placebo. Eventos adversos foram maiores com a combinao em comparao a placebo. Quatorze estudos (n=926 participantes) que compararam a combinao mesma dose de paracetamol isolado confirmaram o maior benefcio da combinao, com aumento da durao da analgesia em 1 hora em relao a somente paracetamol. Em altas doses, a eficcia foi maior, sendo tambm proporcional a efeitos adversos. Codena ainda utilizada como antitussgeno (ver monografia, pgina 721). Sulfato de morfina agonista opioide de origem natural, considerado agente de escolha no manejo de dor aguda intensa e no controle de dor moderada a intensa relacionada ao cncer. tambm padro ouro para comparao de outros analgsicos opioides. Tem incio e durao de efeito prolongados. No controle de dores persistentes, tolerncia e dependncia fsica so fatores limitantes do uso a longo prazo. A via oral a mais cmoda para sua administrao, precisando haver ajuste de dose, j que morfina sofre metabolismo de primeira passagem, com biodisponibilidade entre 15% e 60%. A durao usual de efeito de 4 horas. Morfina no tem efeito teto, mas incrementos de dose devem ser pequenos e graduais. Formulao de liberao prolongada pode ser usada a cada 12-24 horas, depois de ser atingida constncia com a preparao usual, em torno de 48 horas. Se no h disponibilidade de via oral, a subcutnea a preferida. Injees intramusculares no so recomendadas. Reviso Cochrane atualizada49 em que vrias comparaes foram feitas com diferentes preparaes de morfina oral (liberao retardada versus liberao rpida), diferentes concentraes e vias de administrao, morfina versus outros opioides e no-opioides concluiu no haver suficiente comprovao para identificar diferenas clnicas entre formulaes e medicamentos comparadores. H prova qualitativa de eficcia de morfina oral comparvel de outros opioides. H limitada comprovao de que fentanila transmucosa bucal induza mais rpido alvio de dor em comparao a morfina para episdio agudo de dor em pacientes com cncer (breakthrough pain). Morfina o medicamento de escolha para dor ps-operatria de moderada a intensa (ver monografia, pgina 991). 2.3 medicamentos para Alvio da Enxaqueca O tratamento farmacolgico de enxaqueca pode ser agudo (abortivo) ou preventivo (profiltico), e pacientes com crises frequentes e graves podem requerer ambas as abordagens. Tratamento agudo de enxaqueca orientado pela intensidade da crise dolorosa e pela resposta prvia a tratamento, tendo por propsito a cessao da dor. Tratamento de manuteno reservado para indivduos com enxaqueca recorrente (crises em 15 ou mais dias do ms, por mais de trs meses, na ausncia de abuso de medicamentos), processo por vezes incapacitante, podendo afetar a execuo de atividades dirias e a qualidade de vida50. No tratamento intercrises, pretende-se o espaamento dos episdios dolorosos e a reduo de gravidade e de durao das crises. Quando uma crise intensa se prolonga por mais de 72 horas, com repercusses fsicas e emocionais, diz-se que o paciente est em estado enxaquecoso (ou migranoso), o qual frequentemente causado por abuso de medicamentos, relacionado cefaleia de rebote. Vrios medicamentos, isoladamente ou em combinao, so usados para controle sintomtico das crises: cido acetilsaliclico, isolado ou com metoclopramida, que se mostra to eficaz quanto triptanas; paracetamol, isolado ou com cafena; ibuprofeno (entre os AINE) que melhora a dor em comparao a placebo; er86

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gotamina que melhora a dor em comparao a placebo, mas menos eficaz que triptanas e causa nusea e vmito; triptanas que superam placebo e ergotamina mais cafena, mas no cido acetilsaliclico mais metoclopramida, e cujos estudos trazem resultados conflitantes, alm de no poderem ser usados por pessoas com doena isqumica cardaca51. A American Academy of Family Physicians e o American College of Physicians of American Society of Internal Medicine52 propem analgsicos no-opioides (cido acetilsaliclico e paracetamol), AINE (ibuprofeno) e combinao de cafena como terapia de primeira linha. Quando houver nusea, metoclopramida (agente antiemtico e pr-cintico) pode ser combinada a analgsicos no-opioides para acelerar a absoro destes ltimos. Entretanto, no recomendada rotineiramente em adultos e no deve ser administrada a pacientes mais jovens, pois pode causar distonia. Para a profilaxia de enxaqueca, tm sido estudados antidepressivos tricclicos, bloqueadores beta-adrenrgicos e anticonvulsivantes. Apenas para alguns desses frmacos h provas consistentes sobre eficcia na preveno de enxaqueca. Medicamentos preventivos so selecionados com base em perfis de efeitos adversos e condies mrbidas coexistentes nos pacientes53. Alguns pacientes requerem ambas as modalidades de tratamento. Interveno precoce a cada episdio de dor evita escalonamento para a fase mais grave e pode aumentar a eficcia de tratamento54. Em crianas, a profilaxia de enxaqueca se justifica quando h absentesmo escolar. No entanto, h pouca verificao sobre a eficcia dos medicamentos neste contexto55. Avaliando a progresso de enxaqueca decorrente de uso excessivo de medicamentos analgsicos, observou-se que AINE, entre os grupos farmacolgicos testados, foram os nicos medicamentos protetores nos pacientes com menos de 10 dias de cefaleia no perodo inicial56. cido acetilsaliclico em combinao a metoclopramida mostra-se to eficaz no alvio da dor quanto sumatriptana e zolmitriptana51. O frmaco tem sido substitudo no tratamento de dores agudas em razo de seus efeitos adversos, principalmente gastrintestinais. Reviso sistemtica57 de 9 ensaios clnicos aleatrios, duplo-cegos e controlados (n=2.852) por placebo avaliou frequncias de eventos adversos (EA) e reaes adversas (RAM) relacionadas ao uso de dose nica de 1.000 mg de cido acetilsaliclico em crises de enxaqueca, cefaleias de tenso e dor dentria. ndices de EA foram de 14,9% versus 11,1% (NND: 26), respectivamente em pacientes distribudos para tratamento ativo e placebo, sendo mais comuns os que afetaram sistema gastrintestinal (5,9% versus 3,5%; NND: 42). RAM constatadas foram menores: 6,3% versus 3,9%, respectivamente para cido acetilsaliclico e placebo (NND: 42), repercutindo especialmente no trato gastrintestinal (3,1% versus 2,0%; NND: 91). EA e RAM foram leves a moderadas. Com tais resultados, a seleo deve guiar-se por eficcia em vez de tolerabilidade (ver monografia, pgina 369). Cloridrato de amitriptilina o antidepressivo mais estudado quanto a efeitos preventivos, tendo resposta cerca de 20% mais alta do que a de placebo. Em crianas tambm se verificou eficaz58. Entre outros representantes, causa mais sedao. Seus principais efeitos adversos se devem ao atropnica59 (ver monografia, pgina 512). Cloridrato de propranolol betabloqueador adrenrgico utilizado na profilaxia de enxaqueca. Em reviso Cochrane, propranolol demonstrou maior eficcia do que placebo (26 estudos). Em 47 ensaios foi comparado a outros betabloqueadores, antagonistas do clcio e uma variedade de agentes sem que se documentassem ntidas diferenas, embora isso possa ser atribudo a pequenos tamanhos de amostra. Pela falta de estudos de longo prazo, no foi possvel definir se seus efeitos so permanentes depois da suspenso da profilaxia. Seus
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efeitos adversos so principalmente cardiovasculares e neuropsicolgicos60. Outros representantes betabloqueadores, posteriormente estudados, mostraram eficcia semelhante, o que sugere efeito de classe61. Em enxaqueca de crianas, reviso Cochrane62 identificou propranolol como tendo eficcia profiltica, embora em estudo de insuficiente qualidade metodolgica (ver monografia, pgina 594). Paracetamol tambm pode ser utilizado, tendo eficcia bem demonstrada, tanto isoladamente63 quanto em combinao a cido acetilsaliclico e cafena64. Somente em dose de 1.000 mg foi mais eficaz do que placebo no alvio de dor em 50% por 2 horas (NNT=7,8) em casos de enxaqueca leve a moderada. Em dose de 650 mg, mostrou-se ineficaz65. Comparativamente a AINE, mostrou-se menos eficaz no tratamento da crise de enxaqueca (ver monografia, pgina 898). referncias
1. BURKE, A.; SMYTH, E.; FITZGERALD, G. A. Analgesic-antipyretic agents: pharmacotherapy of gout. In: BRUNTON, L. L; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Eds.). Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. p. 671-715. WU, C. L.; LIU, S. S. Neural blockade: impact on outcome. In: COUSINS, M. J. et al. (Eds.). Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 144-158. SIDDALL, P. J.; COUSINS, M. J. Introduction to pain mechanisms: implications for neural blockade. In: COUSINS, M. J et al. (Eds.). Cousins and Bridenbaughs neural blockade in clinical anesthesia and pain medicine. 4. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2009. p. 661-692. SMITH, H. S. Potential analgesic mechanisms of acetaminophen. Pain Phys., [S.l.], v. 12, p. 269-280, 2009. SCHUG, A. S.; MANOPAS, A. Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best Pract. Res. Clin. Anesthesiol., [S.l.], v. 21, n. 1, p. 15-30, 2007. WANNMACHER, L. Analgsicos no-opiides. In: WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia Clnica para Dentistas. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007. p. 205-213. THOMAS, J.; VON GUNTEN, C. F. Pharmacologic therapies for pain. In: VON ROENN, J. H.; PAICE, J. A.; PREODOR, M. E. (Eds.). Current diagnosis & treatment of pain. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006. p. 21-37. ONG, C. K. S.; LIRK, P.; TAN, C. H.; SEYMOUR, R. A. An evidence-based update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Med. Res., [S.l.], v. 5, n. 1, p. 19-34, 2007. GLATSTEIN, M.; SCOLNIK, D. Fever: to treat or not to treat? [Editorial] World J. Pediatr., [S.l.], v. 4, n. 4, p. 245-247, 2008. EL-RHADI, A. S. M. Why is the evidence not affecting the practice of fever management? Arch. Dis. Child., London, v. 93, n. 11, p. 918-920, 2008. WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Febre: mitos que determinam condutas. In: ORGANIZAO PAN-AMERICANA DA SADE. Farmacoterpia baseada em evidncias: Temas selecionados. Braslia: OPAS, v. 1, n. 9, ago. 2004. Disponvel em: <http://www.opas.org.br/medicamentos/temas>. Acesso em: 23 ago. 2009. EL-RHADI, A. S. M. Why is the evidence not affecting the practice of fever management? Arch. Dis. Child, London, v. 93, n. 11, p. 918-920, 2008. JAYNE, E. et al. Single dose oral aspirin for acute pain (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2009. Oxford: Update Software. Art. No. CD002067. DOI: 10.1002/14651858.CD002067.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. WANNMACHER, L. Paracetamol versus dipirona: como mensurar o risco? In: ORGANIZAO PAN-AMERICANA DA SADE. Farmacoterapia baseada em evidncias: Temas Selecionados. Braslia: OPAS, v. 2, n. 5, abr. 2005. Disponvel em: <www.opas.org.br/medicamentos/temas>. Acesso em: 23 ago. 2009.

2.

3.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13.

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15. JOVIC, R.; DRAGICEVIC, D.; KOMAZEC, Z.; SABO, A. Ketoprofen is superior to metamizole in relieving postoperative pain after head and neck tumor operation. J. Buon., [S.l.], v. 13, n. 4, p. 519-523, 2008. 16. LANDWEHR, S. A comparison between IV paracetamol and IV metamizol for postoperative analgesia after retinal surgery. Curr. Med. Res. Opin., London, v. 21, n. 10, p. 1.569-1.575, 2005. 17. KAMPE, S. et al. Clinical equivalence of IV paracetamol compared to IV dipyrone for postoperative analgesia after surgery for breast cancer. Curr. Med. Res. Opin., London, v. 22, n. 10, p. 1.949-1.954, 2006. 18. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 19. RAMACCIOTTI, A. S.; SOARES, B. G. O.; ATALLAH, A. N. Dipyrone for acute primary headaches (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Oxford: Update Software. Art. No. CD004842. DOI: 10.1002/14651858.CD004842. pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 20. IBEZ, L.; VIDAL, X.; BALLARN, E.; LAPORTE, J. R. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur. J. Clin. Pharmacol., New York, v. 60, n. 11, p. 821-829, 2005. 21. HAMERSCHLAK, N. et al. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries the Latin Study: a multicenter study. Eur. J. Clin. Pharmacol., New York, v. 64, n. 9, p. 921-929, 2008. 22. BIARNASON, I. Ibuprofen and gastrintestinal safety: a dose-duration-dependent phenomenon. J. R. Soc. Med., London, v. 100, Suppl. 48, p. 11-14, 2007. 23. BJORNSSON, G. A.; HAANAES, H. R.; SKOGLUND, L. A. A randomized, doubleblind crossover trial of paracetamol 1000 mg four times daily vs ibuprofen 600 mg: effect on swelling and other postoperative events after third molar surgery. Br. J. Clin. Pharmacol., Oxford, Inglaterra, 2003, v. 55, n. 4, p. 405-412. 24. GOLDMAN, R. D. Efficacy and safety of acetaminophen versus ibuprofen for treating childrens pain or fever: a meta-analysis. J. Pediatr. Rio de Janeiro, v. 146, n. 1, p. 142143, 2005. 25. ROBERTSON, J. Review: no evidence exists that paracetamol and ibuprofen differ for short term pain relief or safety in children, but ibuprofen more effectively reduces fever. Evid. Based. Nurs., [S.l.], v. 81, p. 10, 2005. 26. AGUADO, I. C. et al. Antipyretic effectiveness of ibuprofen and paracetamol. Ann. Pediatr. (Barc.), Paris, v. 62, n. 2, p. 117-122, 2005. 27. BERTOLINI, A. et al. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drugs Reviews, Auckland, Nova Zelndia, v. 12, n. 3-4, p. 250-275, 2006. 28. REMY, C.; MARRET, E.; BONNET, F. Effects of acetaminophen on morphine sideeffects and consumption after major surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Br. J. Anaesth., Oxford, Inglaterra, v. 94, n. 4, p. 505-513, 2005. 29. SACHS, C. J. Oral analgesics for acute nonspecific pain. Am. Fam. Phys., Kansas City, Kan., US, v. 71, p. 913-918, 2005. 30. TOMS, L.; MCQUAY, H. J.; DERRY, S.; MOORE, R. A. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain in adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software, 2009. 31. SARRELL, E. M.; WIELUNSKY, E.; COHEN, H. A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., Chicago, US, v. 160, n. 2, p. 197-202, 2006. 32. HAY, A. D. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ, London, v. 337, p. a1.302, 2008. 33. HAY, A. D. et al. Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomised controlled trial. Health Technol. Assess., [S.l.], v. 13, n. 27, p. 1-163, 2009. 34. HOLLINGHURST, S. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): economic evaluation of a randomised controlled trial. BMJ, London, 337, p. a1.490, 2008.
89

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35. GRAHAM, G.; SCOTT, K.; DAY, R. O. Tolerability of paracetamol. Drug Safety, Auckland, Nova Zelndia 2005; 28: 227-240. 36. DART, R. C.; BAILEY, E. Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy, [S.l.], v. 27, n. 9, p. 1.219-1.230, 2007. 37. KHALID, S. K.; LANE, J.; NAVARRO, V.; GARCIA-TSAO, G. Use of over-the-counter analgesics is not associated with acute decompensation in patients with cirrhosis. Clin. Gastroenterol Hepatol., [S.l.], Apr. 24., 2009 [Epub ahead of print] 38. GUTSTEIN, H. B.; AKIL, H. Opioid analgesics. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. (Eds.) Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. p. 547-590. 39. HOLDGATE, A.; POLLOCK, T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) versus opioids for acute renal colic. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD004137. DOI: 10.1002/14651858. CD004137.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 40. NOBLE, M. et al. Long-term opioid therapy for chronic noncancer pain: a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety. J. Pain Symptom. Manage. New York, v. 35, n. 2, p. 214-228, 2008. 41. MCNICOL, E. D. et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD005180. DOI: 10.1002/14651858.CD005180.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 42. DESHPANDE, A. et al. Opioids for chronic low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD004959. DOI: 10.1002/14651858.CD004959.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 43. EISENBERG, E.; MCNICOL, E. D.; CARR, D. B. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD006146. DOI: 10.1002/14651858.CD006146.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 44. BELL, R. B.; WAAL, K. A.; ZANINI, R. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD004212. DOI: 10.1002/14651858.CD004212.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 45. QUIGLEY, C. Opioids in people with cancer-related pain. In: BMJ Clinical Evidence. [Web publication], 31 Jul. 2008. Based on July 2007 search. Disponvel em: <http:// clinicalevidence.bmj.com/>. 46. FERREIRA, M. B. C.; HIDALGO, M. P. L.; CAUMO, W. Analgsicos Opiides. In: WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia Clnica para Dentistas. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007. p. 214-230. 47. OXFORD league table of analgesics in acute pain. Oxford: Bandolier, 2007. Disponvel em: <http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab. html>. Acesso em: 24 ago. 2009. 48. MCGUIRE, William; FOWLIE, Peter W. Naloxone for opiate-exposed newborn infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD003483. DOI: 10.1002/14651858.CD003483.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 49. WIFFEN, P. J.; MCQUAY, H. J. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD003868. DOI: 10.1002/14651858.CD003868.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 50. WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Enxaqueca: Mal Antigo Com Roupagem Nova. In: OPAS. Farmacoterapia baseada em evidncias. Temas Selecionados. Braslia: OPAS, jul. 2004. v.1 n.8. Disponvel em: <www.opas.org.br/medicamentos/temas>. 51. MORILLO, L. E. Migraine headache. BMJ Clinical Evidence. [Web publication], 1 May 2004. Based on August 2003 search. Disponvel em: <http://clinicalevidence. bmj.com/>.

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Analgsicos, Antipirticos e Medicamentos para Alvio de Enxaqueca

52. GOADSBY, P. J.; LIPTON, R. B.; FERRARI, M. D. Drug therapy: migraine current understanding and treatment. New Engl. J. Med., [S.l.], v. 346, p. 257-270, 2002. 53. SILBERSTEIN, S. D. Treatment recommendations for migraine. Nat. Clin. Pract. Neurol., [S.l.], v. 4, n. 9, p. 482-489, 2008. 54. SILBERSTEIN, S. D. Recent developments in migraine. Lancet, Minneapolis, US, v. 372, n. 9647, p. 1369-1371, 2008. 55. EILAND, L. S.; JENKINS, L. S.; DURHAM, S. H. Pediatric Migraine: Pharmacologic Agents for Prophylaxis. Ann. Pharmacother., Cincinnati, Ohio, US, v. 41, n. 7, p. 11811190, 2007. 56. BIGAL, M. E.; LIPTON, R. B. Excessive acute migraine medication use and migraine progression. Neurology, [S.l.], v. 71, n. 22, p. 1821-1828, 2008. 57. STEINER, T. J.; VOELKER, M. Gastrintestinal tolerability of aspirin and the choice of over-the-counter analgesia for short-lasting acute pain. J. Clin. Pharm. Ther., Oxford, Inglaterra, GB, v. 34 n. 2, p. 177-186, 2009. 58. EILAND, L. S.; JENKINS, L. S.; DURHAM, S. H. Pediatric Migraine: Pharmacologic Agents for Prophylaxis. Ann. Pharmacother., Cincinnati, Ohio, US, v. 41, n. 7, p. 11811190, 2007. 59. SILBERSTEIN, S. D. Preventive migraine treatment. Neurol. Clin., Philadelphia, Pa., US, v. 27, n. 2, p. 429-443, 2009. 60. LINDE, K.; ROSSNAGEL, K. Propranolol for migraine prophylaxis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD003225. DOI: 10.1002/14651858.CD003225.pub2. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 61. SCHELLENBERG, R. et al. Nebivolol and metoprolol for treating migraine: an advance on beta-blocker treatment? Headache, Chicago, Ill., US, v. 48, n. 1, p. 118125, 2008. 62. SURESH, V.; STEVEN, R. Drugs for preventing migraine headaches in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2009. Art. No. CD002761. DOI: 10.1002/14651858.CD002761.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 63. LIPTON, R. B. et al. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, populationbased study. Arch. Intern. Med., [S.l.], v. 160, p. 3486-3492, 2000. 64. LIPTON, R. B. et al. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain: three double-blind, randomized, placebocontrolled trials. Arch. Neurol. [S.l.], v. 55, p. 210-217, 1998. 65. MOORE, A.; MCQUAY, H. Migraine special issue. Bandolier Extra: Evidence-based health care. Oxford: [s.d.], Jan. 2002. p. 1-12.

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ANTi-iNFLAmATrioS E mEDiCAmENToS uTiLizADoS No TrATAmENTo DA GoTA

Anti-inflamatrios e medicamentos utilizados no tratamento da gota

ANTi-iNFLAmATrioS E mEDiCAmENToS uTiLizADoS No TrATAmENTo DA GoTA


Jardel Corra de Oliveira

3.1 Anti-inflamatrios no-esteroides Os anti-inflamatrios no-esteroides atuam reduzindo a sntese de prostaglandinas pela inibio das enzimas ciclo-oxigenases (COX-1 e COX-2), diferindo na seleo de ao sobre estas. Exercem efeito analgsico, antitrmico e anti-inflamatrio. Sua atividade analgsica semelhante a do paracetamol, sendo este preferente, particularmente em idosos. So comumente utilizados para dor, mas devem ser reservados para osteoartrose grave, quando no for obtido alvio adequado com analgsicos no-opioides, e para doenas articulares inflamatrias, como artrite reumatoide, artrite juvenil, entre outras1. Importante ressaltar que agem como sintomticos, no interferindo no decurso destas doenas. Seu uso deve ser evitado em condies em que o processo inflamatrio atue como reparador tecidual ou na defesa do organismo, como em traumas ps-cirrgicos e em infeces. Apresentam efeito teto (plat) pelo qual maiores doses no aumentam a eficcia, mas sim a toxicidade. A eficcia entre os diferentes anti-inflamatrios no-esteroides semelhante2, mas existe variedade na resposta individual a estes frmacos. Cerca de 60% das pessoas respondem a qualquer anti-inflamatrio no-esteroide1. Quando no obtida resposta, deve-se susbtitu-lo por outro de subgrupo diferente. A escolha do frmaco deve se basear no seu perfil de efeitos adversos, nmero necessrio de administraes dirias, custo e experincia de uso. Anti-inflamatrios mais novos tendem a ser mais caros e a ocorrncia de efeitos adversos raros e graves podem ser percebidos somente depois de ampla utilizao. O nmero de administraes dirias pode interferir na adeso ao tratamento, mas isto no relevante no uso por curto prazo. Todos anti-inflamatrios no-esteroides podem provocar efeitos adversos gastrintestinais, sendo contraindicados em pessoas com lcera pptica ativa. Os no seletivos devem ser evitados tambm se houver histria prvia de doena ulcerosa pptica1. Embora o uso de inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) possa ser considerado nesta situao2, sua vantagem sobre os no seletivos na reduo de complicaes gastrintestinais parece no se manter a longo prazo3. Esta vantagem tambm desaparece com uso concomitante de cido acetilsaliclico em baixas doses1, 3. Em pacientes com histria de doena pptica que necessitem de uso continuado de anti-inflamatrios no-esteroides para alvio da dor, como naqueles com artrite reumatoide, deve-se considerar a opo de utilizar um medicamento gastroprotetor, como o omeprazol3, combinada a anti-inflamatrio no seletivo; especialmente em pessoas com fatores de risco para doenas cardacas, disfuno ventricular e hipertenso, em que o uso de inibidores seletivos da COX-2 exige cuidado1. Estudos comparando anti-inflamatrios no-esteroides no seletivos com inibidores seletivos da COX-2 demonstraram eficcia semelhante2, 4, 5, 6. Estes ltimos, alm de um custo mais elevado, apresentam aumento no risco de eventos tromboemblicos, como enfarte agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral, sendo contraindicados nestas situaes e na vigncia de doena arterial perifrica1. Os anti-inflamatrios no-esteroides so contraindicados tambm na insuficincia cardaca grave, uma vez que podem afetar a funo renal, provocando reteno de gua e sal. Devem ser usados com cautela em pacientes com insuficincia renal ou heptica1.
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Em geral, os anti-inflamatrios no-esteroides no so recomendados na gravidez. Se necessrio, o cido acetilsaliclico provavelmente o mais seguro, pois no se associa a efeitos teratognicos em seres humanos. Entretanto, deve ser suspenso antes do parto a fim de evitar complicaes como trabalho de parto prolongado, aumento de hemorragia ps-parto e fechamento intrauterino do ducto arterioso. cido acetilsaliclico anti-inflamatrio no-esteroide no seletivo com ao analgsica, antitrmica, anti-inflamatria e antiagregante plaquetria7. o mais antigo, menos oneroso e mais estudado. Embora efetivo como analgsico para dor aguda de intensidade moderada a grave, sonolncia e irritao gstrica foram verificados como efeitos adversos significantes mesmo depois de dose nica. O alvio da dor obtido com cido acetilsaliclico muito smile, miligrama por miligrama, ao com paracetamol8. Efeitos adversos podem incluir tambm broncoespasmo e reaes de pele em pacientes com hipersensibilidade e aumento do tempo de sangramento. Para obter efeito anti-inflamatrio semelhante ao dos outros anti-inflamatrios no-esteroides so necessrias doses mais altas (3 g a 4 g). Porm, tais doses so associadas com menor comodidade para o paciente, pela necessidade de administrao a cada 6 horas, e com maior frequncia de efeitos adversos. Seu uso prolongado em doses elevadas pode causar salicilismo quando a salicilemia est entre 200 microgramas/mL e 450 microgramas/mL de plasma. Este quadro caracteriza-se por zumbido e surdez, podendo ser controlado pela reduo da dose. cido acetilsaliclico no deve ser utilizado em menores de 16 anos, em razo da possibilidade de sndrome de Reye, caracterizada por encefalopatia e dano heptico. Deve ser particularmente evitado durante o curso de febre e infeces virais em crianas e adolescentes7 (ver monografia, pgina 369). Ibuprofeno um derivado do cido propinico com propriedades anti-inflamatria, analgsica e antitrmica. Causa menos efeitos adversos que outros anti-inflamatrios no-esteroides, mas sua atividade anti-inflamatria mais fraca1, 7. Doses de 1,6 g a 2,4 g por dia so necessrias para artrite reumatoide1. Pode ser usado em crianas como analgsico7 e antitrmico9. Tem utilidade no tratamento de dor leve a moderada7 (ver monografia, pgina 768). 3.2 Anti-inflamatrios esteroides Os anti-inflamatrios esteroides ou corticosteroides exercem potente efeito anti-inflamatrio (glicocorticoide). Sua ao mineralocorticoide deve ser considerada na escolha do frmaco, uma vez que pode provocar reteno de gua e sal, hipertenso e perda de potssio. Corticosteroides com grande efeito mineralocorticoide so teis na insuficincia suprarrenal, mas esta caracterstica impede seu uso para doenas que necessitem de tratamento por tempo prolongado. Neste caso, como nas doenas reumticas (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistmico, entre outras), prefere-se aqueles com pouco efeito mineralocorticoide1. As doses de corticosteroides utilizadas tm ampla variedade. Em algumas situaes, como dermatite esfoliativa, pnfigo, leucemia aguda e rejeio aguda de transplante, altas doses podem ser necessrias para salvar ou prolongar a vida. Em algumas condies clnicas em que so usados por longo prazo, os efeitos adversos podem superar os problemas causados pela doena. Estes efeitos alteram-se na dependncia das doses empregadas e da durao do tratamento. Para reduzi-los a terapia deve ser realizada pelo perodo mais curto possvel e na menor dose clinicamente necessria1, 7. Da mesma forma, doses nicas dirias pela manh (h maior supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal em administrao noturna) ou em dias alternados devem ser preferidas a outros esquemas de tratamento. Entretanto, o uso em dias alternados adequado so96

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mente em certos casos e para corticosteroides com pouca atividade mineralocorticoide e durao de ao relativamente curta7. Os corticosteroides so indicados por via sistmica em vrias situaes clnicas, como em doenas reumticas, doenas inflamatrias intestinais, algumas neoplasias malignas, insuficincia e hiperplasia suprarrenal, doenas imunopticas e condies alrgicas1. Na artrite reumatoide so utilizados em pacientes com doena grave ou na presena de vasculite e no controle da atividade da doena durante a terapia inicial com frmacos modificadores de doena reumtica. Estudos sugerem que dose baixa de corticosteroide iniciada nos 2 primeiros anos da doena moderada a grave pode reduzir o grau de destruio articular. A menor dose possvel deve ser utilizada durante 2 a 4 anos e depois reduzida gradualmente para evitar possveis efeitos do uso por longo prazo7. Na falha de outras intervenes teraputicas, seu uso tpico pode ser considerado para doenas inflamatrias da pele, como psorase, dermatite atpica e dermatite seborreica. Na psorase, corticosteroides de baixa potncia so preferveis para face e regies de dobras, enquanto os mais potentes so mais apropriados para couro cabeludo, mos e ps. Efeito rebote pode ocorrer no trmino do tratamento, resultando em formas de mais difcil controle na psorase2. Por inalao os corticosteroides tem relevncia no tratamento da asma persistente e da rinite no alrgica e alrgica moderada a grave. Quando possvel a via de administrao local deve ser preferida ao tratamento sistmico visando reduzir os efeitos adversos1, 7. A utilizao de corticosteroides por longo prazo causa supresso da atividade da glndula suprarrenal, que pode persistir por anos depois da interrupo do tratamento. A retirada abrupta subsequente ao uso por um perodo prolongado pode provocar insuficincia suprarrenal aguda, hipotenso ou at bito. Outros sinais e sintomas possveis so febre, mialgia, artralgia, rinite, conjuntivite, ndulos cutneos dolorosos e pruriginosos e perda de peso1, 7. A retirada gradual da terapia sistmica com corticosteroides necessria se tiverem sido administrados: cursos repetidos recentemente, um curso curto em 1 ano depois da interrupo de tratamento prolongado, mais de 40 mg por dia de prednisolona (ou equivalente), doses repetidas no final do dia ou mais de 3 semanas de tratamento. Tambm deve ser considerada na vigncia de outras possveis causas de supresso suprarrenal. Durante a retirada a dose pode ser reduzida rapidamente at doses fisiolgicas (equivalente a 7,5 mg por dia de prednisolona) e depois mais lentamente1, 7. Quadro 1 Doses equivalentes de alguns corticosteroides.
CorTiCoSTEroiDE betametasona dexametasona hidrocortisona prednisolona prednisona metilprednisolona DoSES EQuiVALENTE 750 microgramas 750 microgramas 20 mg 5 mg 5 mg 4 mg

Fonte: Adaptado do BNF 57 British National Formulary1

No caso de doenas intercorrentes, traumas ou procedimentos cirrgicos durante corticoterapia prolongada, deve-se aumentar temporariamente a dose do corticosteroide para compensar a diminuio da resposta do crtex suprarrenal. Se a corticoterapia tiver sido interrompida nos ltimos meses, necessrio reintroduzi-la de forma temporria1, 7.

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O uso prolongado de corticosteroides pode causar imunossupresso, aumentando a possibilidade de infeces e sua gravidade. As infeces podem se apresentar de forma atpica ou subclnica, dificultando o seu reconhecimento mesmo em estdios avanados da doena. A utilizao, especialmente em altas doses, pode provocar transtornos do humor, distrbios de comportamento, reaes psicticas e pensamentos suicidas. necessrio cuidado especial em pacientes com histria pessoal prvia ou familiar de doenas psiquitricas1. Outros efeitos adversos do uso em longo prazo incluem inibio do crescimento em crianas sem possibilidade de reverso, distrbios do balano hidreletroltico (levando a edema, hipertenso e hipopotassemia), afinamento da pele, osteoporose, fratura espontnea, glaucoma, miopatia, lcera pptica e diabete melito1, 7. Altas doses podem causar tambm necrlise avascular do colo femoral e sndrome de Cushing, a qual caracterizada por face de lua, estrias e acne. Esta usualmente revertida com a descontinuao do tratamento, que deve ser gradual7. Na gravidez, exceto para profilaxia de sndrome respiratria aguda do recm-nascido, deve-se preferir o uso de prednisona ou prednisolona, pois so inativadas em 88% ao cruzar a placenta. No h provas convincentes de efeitos teratognicos relacionados a corticosteroides. Qualquer supresso suprarrenal no neonato, seguindo uma exposio pr-natal, usualmente se resolve de forma espontnea aps o nascimento, raramente adquirindo importncia clnica. Prednisona ou prednisolona em doses de at 40 mg por dia administradas purpera durante a amamentao no causam efeitos sistmicos no lactente1. Betametasona exerce potente atividade glicocorticoide e insignificante mineralocorticoide. Tem longa durao de ao. utilizada em grvidas com risco de parto prematuro para acelerar a maturidade pulmonar fetal antes do nascimento. Atravessa a placenta rapidamente e em uso por curto perodo no determina diminuio de crescimento intrauterino1. Em revises Cochrane, nas grvidas com risco de parto prematuro, como na vigncia de ruptura prematura das membranas e sndromes hipertensivas relacionadas a gravidez, a administrao profiltica foi efetiva em reduzir mortalidade neonatal, sndrome de angstia respiratria do recm-nascido, hemorragia cerebroventricular, enterocolite necrosante, necessidade de apoio de ventilao, admisso em unidades de cuidado intensivo e infeco sistmica. No houve efeito adverso para o nascimento prematuro, nem aumento de risco de bito materno, corioamnionite ou sepse puerperal10, 11. Embora estas revises no tivessem encontrado provas de benefcio em repetir os cursos de administrao de corticosteroide em mulheres que permanecessem em risco de parto prematuro; outra reviso Cochrane mais recente avaliou a efetividade e segurana do uso de doses repetidas depois de um curso inicial. Os 5 ensaios selecionados envolveram 2.000 mulheres entre 23 e 33 semanas de gravidez. Na persistncia do risco de parto prematuro, a administrao de doses repetidas de corticosteroide diminuiu a frequncia e gravidade de qualquer doena pulmonar neonatal. Porm, houve reduo no peso e circunferncia craniana ao nascer e ainda no existem comprovaes de benefcios e riscos a longo prazo12 (ver monografia, pgina 355). Dipropionato de beclometasona exerce efeito principalmente tpico. utilizada para tratamento de asma persistente e rinite no alrgica e alrgica moderada a grave. O uso por inalao oral ou nasal reduz a ocorrncia de efeitos adversos sistmicos1, 7. Tem eficcia comprovada no tratamento de asma13, reduzindo o risco de exacerbaes. O controle dos sintomas usualmente efetivo depois de 3 a 7 dias de uso7. Na rinite alrgica, tem eficcia e segurana semelhante aos demais corticosteroides para uso nasal14, apresentando, assim como a budesonida, menor custo de tratamento (ver monografia, pgina 648).

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Budesonida utilizada por inalao no tratamento de rinite no alrgica e alrgica moderada a grave. Tem eficcia e segurana equivalente aos demais corticosteroides de uso nasal para esta indicao14. O custo de tratamento menor e semelhante ao de beclometasona, podendo se alterar de acordo com as diferentes apresentaes destes dois frmacos. Estudos canadenses demonstraram custo-benefcio a favor da budesonida intranasal no tratamento de rinite alrgica sazonal15, 16. Ela pode ser utilizada em dose nica diria tanto em crianas como em adultos (ver monografia, pgina 434). Dexametasona tem potente ao glicocorticoide e desprezvel mineralocorticoide. Tem longa durao de ao e suprime eficientemente a secreo de cortisol por 24 horas. No se aconselha o uso oral por tempo prolongado, pela grande supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal. Em reviso Cochrane, a administrao de dexametasona antes da extubao reduziu significantemente a necessidade de reintubao da traqueia em recm-nascidos em ventilao com presso positiva intermitente. Deve ser utilizada naqueles com alto risco para edema e obstruo das vias areas, como os que receberam intubaes repetidas ou prolongadas. Dada a possibilidade de efeitos adversos do uso sistmico de corticosteroides, deve-se evitar o uso em recm-nascidos de baixo risco, pois nestes a incidncia de falha na extubao nula17. Mostrou-se eficaz tambm na preveno de nuseas e vmitos depois de cirurgia sob anestesia geral18. Reviso Cochrane avaliou o uso de dexametasona em meningite bacteriana aguda. Em adultos, diminuiu de modo significante a mortalidade, a perda auditiva e as sequelas neurolgicas. A reduo na mortalidade foi maior na meningite pneumoccica. Em crianas, reduziu a perda auditiva, principalmente em meningite por Haemophilus influenzae19. utilizada tambm por via tpica, sendo efetiva no tratamento de inflamaes oculares do segmento anterior1 (ver monografias, pginas 619 e 723). Hidrocortisona possui atividade mineralocorticoide, que resulta em reteno hdrica, o que restringe seu uso por tempo prolongado. Assim, utilizada no curto prazo para algumas situaes de emergncia1, como asma grave e choque anafiltico. Em crianas e adultos com asma aguda grave pode se usar outros corticosteroides por via oral20, 21. Naqueles que no toleram esta via de administrao, hidrocortisona por via intravenosa na dose de at 400 mg por dia pode ser adequada como conduta inicial nos pacientes que requerem admisso em hospital. Doses mais altas no parecem oferecer vantagens teraputicas22. A ao anti-inflamatria de hidrocortisona tambm a torna til por via tpica no tratamento de condies inflamatrias da pele, como eczema e dermatite de contato, pois provoca menos efeitos adversos, tanto tpicos como sistmicos. Creme de hidrocortisona a 1% pode ser utilizado por at 7 dias em leses inflamatrias no infectadas nos lbios e na pele ao redor da boca. Como corticosteroide tpico de baixa potncia, esta apresentao de hidrocortisona til no tratamento de dermatite atpica em crianas1, 7 e para uso na face e regies de dobras (ver monografia, pgina 356). Succinato sdico de metilprednisolona tem ao intermediria, sendo utilizada em terapia de pulso, em altas doses, por via intravenosa (em bolo ou infuso). indicado em nefropatias, doenas neurolgicas, polimiosite, dermatomiosite, no controle de rejeio a enxertos etc. Somente a forma de succinato de sdio admite a via intravenosa. Em reviso Cochrane, seu uso em altas doses, iniciado preferentemente at 8 horas depois de leso aguda da medula espinhal, foi capaz de melhorar os resultados neurolgicos, como a funo motora, at 1 ano depois do ocorrido23. Outra reviso demonstrou benefcio da metilprednisolona administrada por at 5 dias na exacerbao aguda da esclerose mltipla. Porm, ainda no h dados suficientes para estimar o efeito na preveno de

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novas exacerbaes e na reduo de disfunes a longo prazo24 (ver monografia, pgina 957). Fosfato sdico de prednisolona tem atividade predominantemente glicocorticoide com durao de ao intermediria. Foi includa por apresentar forma de soluo oral, permitindo o uso para crianas que no conseguem tomar comprimido de prednisona. Ambos os frmacos so utilizados em doses equivalentes miligrama por miligrama. Em crianas indicada em algumas condies como sndrome nefrtica, asma aguda grave e artrite idioptica juvenil. Na asma aguda, aumentou o nmero de crianas que receberam alta do hospital nas primeiras 4 horas e diminuiu o nmero de crises agudas nos prximos 3 meses21. Em reviso Cochrane, crianas com sndrome nefrtica que responde a corticosteroide tiveram uma reduo de 33% no nmero de recadas com administrao diria de prednisolona por 4 semanas, seguido de uso em dias alternados por 6 meses25. Em outra reviso, melhorou a funo e fora muscular na distrofia muscular de Duchenne com tratamento entre 6 meses a 2 anos. Os benefcios e riscos da terapia por longo prazo no puderam ser avaliados com as comprovaes atualmente disponveis26 (ver monografia, pgina 727). Prednisona tem ao semelhante a prednisolona com durao de ao mdia. o corticosteroide mais utilizado em doenas que exigem tratamento por longo prazo. Em doses nicas matinais ou em dias alternados propicia menor supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal, com menor ocorrncia de efeitos adversos. Tem indicao para vrias doenas, tais como asma aguda grave, condies alrgicas, reaes de hansenase do tipo 1 e 2, neoplasias hematolgicas, formas graves de lquen plano e doenas reumticas (artrite reumatoide, artrite temporal ou de clulas gigantes, poliarterite nodosa, polimiosite e lupus eritematoso sistmico, especialmente na presena de pleurisia, pericardite ou outras manifestaes sistmicas). Prednisona mais efetiva que placebo na reduo de artralgia, edema articular e dor e na melhora do estado funcional em artrite reumatoide27. Em reviso Cochrane, seu uso em associao com frmacos modificadores de doena reumtica nos 2 primeiros anos da doena reduziu o grau de progresso da eroso articular28. Pode ser utilizada no tratamento da asma aguda grave em adultos, com efeitos benficos semelhantes aos dos corticosteroides por via parenteral20 (ver monografia, pgina 915). medicamentos modificadores de doena em distrbios reumatoides e adjuvantes O processo de destruio cartilaginosa e ssea que ocorre na artrite reumatoide pode ser reduzido por um grupo diverso de frmacos conhecidos como modificadores de doena reumtica. Entre eles h os seguintes: hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato7. Estes atuam sobre a resposta imune, podendo suprimir o processo da doena, mas requerem de 2 a 6 meses de tratamento para resposta teraputica completa1. Idealmente o tratamento deve ser iniciado logo no princpio da doena, antes que o dano articular se apresente7. Entretanto, como nos primeiros meses o curso de evoluo da artrite reumatoide imprevisto e o diagnstico incerto, usualmente a terapia se faz com o uso de anti-inflamatrios no-esteroides, que atuam apenas como sintomticos. Os medicamentos modificadores da doena reumtica devem ser introduzidos to logo o diagnstico, progresso e gravidade da artrite reumatoide sejam confirmados. Isto pode permitir a reduo na dose do anti-inflamatrio no-esteroide1. O uso dos medicamentos modificadores da doena reumtica pode melhorar tanto os sintomas de inflamao articular como manifestaes extra-articulares, tais como vasculite. Reduzem a eroso articular, que pode ser avaliada radiologicamente. Tambm interferem em alguns marcadores de laboratrio para a ati100

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vidade da doena, diminuindo os valores da velocidade de hemossedimentao, da protena C reativa e algumas vezes tambm dos ttulos de fator reumatoide1. A escolha do frmaco deve levar em conta as comorbidades e preferncias do paciente. Metotrexato e sulfassalazina tm eficcia smile e so melhor tolerados do que outras opes teraputicas. O tratamento deve utilizar um corticosteroide por curto prazo combinado a pelo menos um modificador de doena reumtica, em pacientes com artrite reumatoide ativa recentemente diagnosticada, preferentemente em 3 meses do incio dos sintomas persistentes. Naqueles com artrite reumatoide controlada, a dose dos medicamentos pode ser cautelosamente reduzida at a menor dose clinicamente efetiva1. O uso por longo prazo de modificadores da doena reumtica limitado pela toxicidade. Na ocorrncia de efeitos adversos graves ou se no h benefcio esperado com 6 meses de tratamento de um frmaco, deve ser descontinuado e substitudo por outro. Pode-se considerar o uso de combinaes, incluindo metotrexato e pelo menos mais um modificador de doena reumtica, mas o aumento da toxicidade pode ser um problema1, 7. Em reviso Cochrane, o uso de metotrexato em combinao reduziu de modo significante a dor e melhorou a funo fsica, mas somente em pessoas com resposta inadequada ao metotrexato. Quando o balano de eficcia e toxicidade foi levado em conta, o moderado grau de prova no mostrou vantagens estatisticamente significantes entre metotrexato em combinao e monoterapia29. Efeitos adversos com modificadores de doena reumtica ocorrem frequentemente e podem causar risco vida. A monitoria de laboratrio cuidadosa necessria para evitar toxicidade grave. Distrbios sanguneos, como supresso da medula ssea, podem ocorrer com muitos destes medicamentos. Controle com hemograma deve ser feito antes e durante o tratamento. O paciente deve receber aconselhamento para informar prontamente qualquer sintoma inexplicvel, como sangramento, hematomas, prpura, infeco, dor de garganta ou febre7. cido flico utilizado na preveno dos efeitos adversos do metotrexato na artrite reumatoide. Em reviso Cochrane, reduziu clinica e significantemente 79% dos efeitos adversos orais e gastrintestinais. J o cido folnico diminuiu 43%, mas no de forma estatisticamente significante. Dados sobre os efeitos adversos hematolgicos do metotrexato no foram encontrados nos ensaios. Ambos, cido flico e cido folnico no produziram alteraes nos ndices de atividade da doena quando comparados a placebo. O cido flico possui menor custo de tratamento30 (ver monografia, pgina 372). Sulfato de hidroxicloroquina antimalrico com ao na artrite reumatoide e no lupus eritematoso sistmico que apresenta melhor perfil de efeitos adversos. Reviso Cochrane demonstrou a eficcia da hidroxicloroquina no tratamento da artrite reumatoide, sendo que ndices de abandono relacionados toxicidade no diferiram do controle. O abandono de tratamento por falta de eficcia foi maior no grupo placebo31. Entretanto, seu benefcio a longo prazo ainda no est estabelecido e seu efeito clnico modesto faz com que no seja considerada como primeira escolha. Pode ser considerada para tratamento de artrite reumatoide quando houver disfuno heptica ou renal, sobreposio com lupus eritematoso sistmico ou preocupao quanto aos efeitos adversos de outros modificadores de doena reumatoide32. Sua eficcia no tratamento de lupus eritematoso discoide foi confirmada em outra reviso Cochrane, na qual tambm se verificou menos efeitos adversos33 (ver monografia, pgina 986). Metotrexato o frmaco mais usado em artrite reumatoide na atualidade, sendo considerado como primeira linha de tratamento7, 34. Tem sido amplamente utilizado como padro ouro nos ensaios clnicos controlados que avaliam novos modificadores de doena reumtica e agentes biolgicos. Usualmente
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administrado na dose inicial de 7,5 mg por via oral uma vez por semana, ajustado de acordo com a resposta at o mximo de 15 mg uma vez por semana (ocasionalmente 20 mg)1. O uso em baixas doses bem tolerado, mas permanece o risco de distrbios sanguneos e de toxicidade heptica e pulmonar7. Exige monitoria com hemograma completo (incluindo leucograma e contagem de plaquetas) e testes de funo heptica a cada 2 semanas nas primeiras 6 semanas de tratamento e depois mensalmente durante 6 meses. A funo renal deve ser avaliada a cada 3 meses1, 34. contraindicado na gravidez e em homens que planejam ter filhos. Pacientes devem ser aconselhados para o uso de contraceptivos por 3 meses depois da interrupo do tratamento. Durante o uso do frmaco deve-se recomendar a abstinncia ou restrio do uso de lcool. Em reviso Cochrane, metotrexato teve um benefcio clnico substante e estatisticamente significante comparado a placebo no tratamento de curto prazo da artrite reumatoide. Entretanto, seu uso esteve relacionado com ndice elevado de abandono por efeitos adversos, trs vezes superior ao placebo35. Na artrite psoritica, reviso Cochrane demonstrou a eficcia de metotrexato em altas doses por via parenteral. O uso de baixas doses por via oral pode ser efetivo, mas novos ensaios clnicos so necessrios para estabelecer sua eficcia36 (ver monografia, pgina 844). Fosfato sdico de prednisolona (ver item 3.2 da Seo A, pgina 727). Prednisona (ver item 3.2 da Seo A, pgina 915). Sulfassalazina tem efeito benfico na supresso da atividade anti-inflamatria e tambm pode ser considerada como um frmaco de primeira linha no tratamento da artrite reumatoide. Porm, mal tolerada por cerca de 25% dos pacientes. Efeitos adversos incluem distrbios sanguneos, hepatotoxicidade, reaes cutneas e distrbios gastrintestinais7. As anormalidades sanguneas ocorrem usualmente nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento e so revertidas com a interrupo. A monitoria com hemograma completo (incluindo leucograma e contagem de plaquetas) e testes de funo heptica necessrio no incio do tratamento e depois mensalmente durante os primeiros 3 meses1. Pode ser considerada opo ao metotrexato como primeira linha de tratamento, pois segura na gravidez e pode ser utilizada por homens que pretendem ter filhos, embora possa estar relacionada com oligoespermia. considerada menos txica e o consumo de lcool no proibido37. Em reviso Cochrane, sulfassalazina parece ter um benefcio clnico e estatisticamente significante na atividade da artrite reumatoide. Porm, seus efeitos sobre o estado de sade global e a progresso radiolgica permanecem incertos e parecem ser modestos38. Em ensaios clnicos controlados e aleatrios mostrou-se superior a placebo e hidroxicloroquina37 (ver monografia, pgina 968). 3.4 medicamentos utilizados no tratamento da gota A crise aguda de gota resulta da reao inflamatria induzida por depsitos de cristais de urato de sdio em articulao de indivduos com hiperuricemia. Ocorre com maior frequncia em homens, obesos e grandes consumidores de lcool. Em geral se manifesta por quadro de monoartrite, com edema e hiperemia articular, mais comum na primeira articulao metatarsofalangiana. Usualmente tratada com altas doses de anti-inflamatrios no-esteroides. No indicado o uso de cido acetilsaliclico, pois pode aumentar a concentrao de urato no plasma. Embora possa ser considerada em pessoas com contraindicao ao uso de anti-inflamatrios no-esteroides, a utilizao de colchicina limitada pelos frequentes efeitos adversos, como diarreia e vmitos1, 7, 39. Uma alternativa consiste no uso de corticosteroides1, 39. Porm, segundo reviso do Clinical Evidence, nenhuma destas opes teraputicas possui benefcio comprovado40. Reviso Cochrane tambm avaliou a utilizao de corticosteroides sistmicos
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no tratamento da crise aguda de gota. No houve diferenas clinicamente relevantes entre corticosteroides por via oral ou parenteral e anti-inflamatrios no-esteroides por via oral e no foram encontrados ensaios controlados por placebo. O grau de provas teve variedade de muito baixo a moderado41. A recorrncia frequente de crises agudas de gota, a presena de tofos ou de sinais de artrite gotosa crnica indicam a necessidade de tratamento de longo prazo, tambm chamado de tratamento intercrises. Nestes casos utiliza-se um inibidor da enzima xantina oxidase, o alopurinol, para diminuir a produo de cido rico. Embora seja eficaz na reduo da uricemia, ainda no est bem determinada sua utilidade no tratamento da gota. Outras intervenes farmacolgicas, como o uso de colchicina, e no farmacolgicas, como aconselhamento para perda de peso e reduo da ingesto de lcool e de alimentos com purina, tambm no possuem eficcia comprovada40. Alopurinol no deve ser iniciado na vigncia de crise aguda de gota, pois pode exacerb-la e prolong-la. A introduo da terapia deve ocorrer de 1 a 3 semanas depois de seu trmino. Ainda assim, o incio do tratamento pode precipitar uma crise. Portanto, um anti-inflamatrio no-esteroide deve ser utilizado profilaticamente at pelo menos 1 ms da correo de hiperuricemia. O alopurinol ento mantido indefinidamente para preveno de novas crises. Se durante o tratamento ocorrer uma crise aguda, esta deve ser tratada da forma habitual e o alopurinol mantido na mesma dose1, 7. Seu uso no indicado na presena de hiperuricemia assintomtica1 (ver monografia, pgina 383). Ibuprofeno foi o anti-inflamatrio no-esteroide escolhido por apresentar o melhor perfil de efeitos adversos, sobretudo gastrintestinais (ver monografia, pgina 768).
1. 2. 3.

referncias

4. 5.

6.

7. 8.

BRITISH National Formulary BNF 57. London: British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2009. Disponvel em: <https:// www.medicinescomplete.com/mc>. GOTZSCHE, Peter C. NSAIDs. Comparing NSAIDs: Differences in efficacy among oral NSAIDs. In: Clinical Evidence, jun. 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence. bmj.com/ceweb/conditions/msd/1108/1108_I1.jsp>. Acesso em: 29 jul. 2010. ROSTOM, Alaa et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 29 jul. 2010. GARNER, Sarah E. et al. Celecoxib for rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main. php?lib=COC&searchExp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 29 jul. 2010. CHEN, Y. F. et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. In: Centre for Reviews and Dissemination, 2008. Disponvel em: <http:// www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=12008104813>. Acesso em: 29 jul. 2010. THE FAMILY Practice Inquiries Network. Clinical Inquiries. Are Selective COX-2 inhibitors as effective as NSAIDS in patients with rheumatoid arthritis? In: American Family Physician, Kansas City, US, v. 69, n. 3, p. 595-597, fev. 2004. Disponvel em: <http://www.aafp.org/afp/2004/0201/p595.html>. Acesso em: 29 jul.2010. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary. Geneva, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf>. REES, Jayne et al. Single dose oral aspirin for acute pain. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib= COC&searchExp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 29 jul. 2010.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

9.

10. 11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

ALLAN, G. Michael; SHEVCHUK, Yvonne. Tools for practice: are acetaminophen and ibuprofen equivalent in the treatment of paediatric fever? In: Alberta College of Family Physicians, jun. 2010. Disponvel em: <http://www.acfp.ca/tfp_original.php>. Acesso em: 1 ago. 2010. CROWLEY, Patricia. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main. php?lib=COC&searchExp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 3 ago. 2010. ROBERTS, Devender; DALZIEL, Stuart R. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=r eviews&mfn=2589&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 5 ago. 2010. CROWTHER, Caroline A.; HARDING, Jane E. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane. bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 5 ago. 2010. ADAMS, Nick P. et al. Beclomethasone versus placebo for chronic asthma. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/show.php?db=reviews&mfn=1298&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 5 ago. 2010. SHEIKH, Aziz; PANESAR, Sukhmeet Singh; SALVILLA, Sarah. Hay fever in adolescents and adults. Treatment of hay fever: corticosteroids (intranasal). In: Clinical Evidence, nov. 2009. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/ conditions/ent/0509/0509_I6.jsp>. Acesso em: 5 ago. 2010. KEITH, P. K.; HADDON, J.; BIRCH, S. NHS Economic Evaluation Database: a cost-benefit analysis using a willingness-to-pay questionnaire of intranasal budesonide for seasonal allergic rhinitis. In: Centre for Reviews and Dissemination, jan. 2001. Disponvel em: <http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord. asp?View=Full&ID=22000000418>. Acessado em: 6 ago. 2010. STAHL, E. et al. NHS Economic Evaluation Database: cost-effectiveness analysis of budesonide aqueous nasal spray and fluticasone propionate nasal spray in the treatment of perennial allergic rhinitis. In: Centre for Reviews and Dissemination, jun. 2001. Disponvel em: <http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord. asp?View=Full&ID=22000000834>. Acesso em: 6 ago. 2010. DAVIS, Peter G.; HENDERSON-SMART, David J. Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=260&id=& lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 6 ago. 2010. WARREN, A.; KING, L. Database of abstracts of reviews of effects: a review of the efficacy of dexamethasone in the prevention of postoperative nusea and vomiting. In: Centre for Reviews and Dissemination, ago. 2009. Disponvel em: <http://www.crd. york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=12008009468>. Acesso em: 6 ago. 2010. VAN DE BEEK, Diederik; DE GANS, Jan; MCINTYRE, Peter; PRASAD, Kameshwar. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&search Exp=inflamatory&lang=pt>. Acesso em: 6 ago. 2010. DENNIS, Rodolfo J.; SOLARTE, Ivan; RODRIGO, Gustavo. Asthma in adults. Acute asthma treatments: systemic corticosteroids. In: Clinical Evidence. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/rdc/1501/1501_I7.jsp>. Acesso em: 8 ago. 2010. KEELEY, Ducan; MCKEAN, Michael. Asthma and other wheezing disorders in children. Acute asthma: corticosteroids (systemic). In: Clinical Evidence, ago. 2006. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/chd/0302/0302_ I4.jsp>. Acessado em: 8 ago. 2010. MANSER, Rene; REID, David; ABRAMSON, Michael J. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn =871&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010.

104

Anti-inflamatrios e medicamentos utilizados no tratamento da gota

23. BRACKEN, Michael B. Steroids for acute spinal cord injury. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=r eviews&mfn=504&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 24. FILIPPINI, Graziella et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=696&id=&lang=pt&db lang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 25. HODSON, Elisabeth M.; WILLIS, Narelle S.; CRAIG, Jonathan C. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn =816&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 26. MANZUR, Adnan Y. et al. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane. bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=2045&id=&lang=pt&dblang=&li b=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 27. CRISWELL, Limpsey et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane. bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=586&id=CD001158&lang=pt&d blang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 28. KIRWAN, John R.; BIJLSMA, Johannes W. J.; BOERS, Maarten; SHEA, Beverley. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/show.php?db=reviews&mfn=3658&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 8 ago. 2010. 29. KATCHAMART, Wanruchada et al. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=4292&id=&lang=pt&d blang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010. 30. ORTIZ, Zulma et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews &mfn=436&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010. 31. SUAREZ-ALMAZOR, Maria E. et al. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/show.php?db=reviews&mfn=444&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010. 32. WALKER-BONE, Karen; FARROW, Sarah. Rheumatoid arthritis. Comparing different drugs for initial treatment: antimalarial drugs (first-line treatment). In: Clinical Evidence, ago. 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/ conditions/msd/1124/1124_I3.jsp>. Acesso em: 9 ago. 2010. 33. JESSOP, Sue; WHITELAW, David A.; DELAMERE, Finola M. Drugs for discoid lupus erythematosus. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=1464&id=&lang=pt&d blang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010. 34. WALKER-BONE, Karen; FARROW, Sarah. Rheumatoid arthritis. Comparing different drugs for initial treatment: methotrexate (first-line treatment). In: Clinical Evidence, ago. 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/ conditions/msd/1124/1124_I1.jsp>. Acesso em: 9 ago. 2010. 35. SUAREZ-ALMAZOR, Maria E. et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/show.php?db=reviews&mfn=442&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 10 ago. 2010. 36. JONES, Graeme; CROTTY, Maria; BROOKS, Peter. Interventions for treating psoriatic arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=reviews&mfn=203&id=&lang=pt&db lang=&lib=COC>. Acesso em: 10 ago. 2010.

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37. WALKER-BONE, Karen; FARROW, Sarah. Rheumatoid arthritis. Comparing different drugs for initial treatment: sulfasalazine (first-line treatment). In: Clinical Evidence, ago. 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/ conditions/msd/1124/1124_I1.jsp>. Acessado em: 9 ago. 2010. 38. SUAREZ-ALMAZOR, Maria E. et al. Sulfasalazine for treating rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ cochrane/show.php?db=reviews&mfn=443&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 10 ago. 2010. 39. SCHLESINGER, Naomi et al. Colchicine for acute gout. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show.php?db=r eviews&mfn=3555&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010. 40. UNDERWOOD, Martin. Gout. In: Clinical Evidence, nov. 2008. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/msd/1120/1120.jsp>. Acesso em: 9 ago. 2010. 41. JANSSENS, Hein J. et al. Systemic corticosteroids for acute gout. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/show. php?db=reviews&mfn=3298&id=&lang=pt&dblang=&lib=COC>. Acesso em: 9 ago. 2010.

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ANTiALrGiCoS E mEDiCAmENToS uSADoS Em ANAFiLAxiA

Antialrgicos e medicamentos usados em anafilaxia

ANTiALrGiCoS E mEDiCAmENToS uSADoS Em ANAFiLAxiA


Lenita Wannmacher

Vrias so as entidades clnicas com substrato alrgico, tais como rinoconjuntivite alrgica, asma alrgica (extrnseca), dermatite atpica, urticria e angioedema, anafilaxia e alergia a medicamentos (cido acetilsaliclico e outros anti-inflamatrios no-esteroides, penicilinas, anfotericina B, polimixina B, morfina, contrastes radiolgicos, heparina, bloqueadores neuromusculares perifricos e muitos outros), alimentos, vacinas, produtos do sangue, picadas de insetos e poluentes ambientais. A variedade de gravidade clnica afeta, em diferentes graus, morbidade, mortalidade e qualidade de vida. Em termos epidemiolgicos, as alergias tm propores de problema de sade pblica. Alergias podem ser de instalao rpida (0-30 minutos), acelerada (1-2 horas) e tardia (mdia de 4 a 6 horas) depois de contato com o alrgeno, apresentando manifestaes clnicas mltiplas1. Vrias so as substncias e clulas endgenas envolvidas na alergia: histamina, substncia lenta da reao anafiltica, leucotrienos, interleucinas, eicosanoides, fator estimulante de colnia granuloctica macrofgica, linfcitos helper, gamainterferona (IFN-gama), fator de necrlise tumoral beta e xido ntrico (NO)2. Anafilaxia (choque histamnico ou anafiltico) e outras formas de alergia de tipo imediato, mediadas por IgE (reaes anafilactoides), devem-se liberao macia de histamina, levando vasodilatao e broncoconstrio marcantes. Em fase mais tardia do processo alrgico, a reao manifestadamente inflamatria. Para controle das alergias, propem-se intervenes no-farmacolgicas: reduo de exposio aos alergnios e imunoterapia alergnica, basicamente preventivas, e cirurgia1. Tratamentos farmacolgicos incluem antagonistas especficos das substncias indutoras e seus antagonistas fisiolgicos, tais como: antagonistas de receptores H1 (anti-histamnicos propriamente ditos: prometazina, dexclorfeniramina e loratadina); estabilizadores de membrana de mastcitos (cido cromoglcico e nedocromila), vasoconstritores e descongestionantes (epinefrina, efedrina, fenilefrina); glicocorticoides (prednisona, prednisolona, beclometasona, hidrocortisona); anticolinrgicos (brometo de ipratrpio) e antileucotrienos (montelucaste, zafirlucaste). Anti-histamnicos clssicos bloqueiam receptores H1 envolvidos na resposta imune. Tm utilidade em manejo de reaes de hipersensibilidade imediata e no antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no organismo. Sua ao preventiva mais marcante que aquela de cura. Essa ltima limitada, pois grandes quantidades de histamina j foram liberadas (aumento do agonista nos receptores) quando o processo alrgico j se instalou, e tambm porque estmulos antignicos desencadeiam reaes no mediadas por histamina. Alm disso, limitaes de dose impedem que se atinjam altas concentraes no receptor, necessrias para competir com a histamina j liberada. Anti-histamnicos H1 no-seletivos (prometazina, dexclorfeniramina, entre outros) caracterizam-se por apresentar sedao e efeitos anticolinrgicos e orexgenos, muitas vezes limitantes do uso clnico. Anti-histamnicos mais seletivos (por exemplo, loratadina) tm menos efeitos adversos. Em altas doses, alguns antagonistas, como loratadina, tambm exercem inibio no-competitiva3. Existem antagonistas H1 para uso tpico e sistmico. Embora os vrios representantes sejam equivalentes terapeuticamente, os pacientes tm respostas individuais diversas aos antagonistas. Vasoconstritores e descongestionantes contrapem-se vasodilatao, ao aumento da permeabilidade capilar, ao edema e congesto prprios da reao
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alrgica. Empregam-se agonistas alfa-adrenrgicos tpicos e sistmicos (por exemplo, epinefrina) que causam vasoconstrio. Com isso diminuem congesto e obstruo nasais, edema de mucosa brnquica, secrees nasais e brnquicas, prurido e eritema em pele e mucosas, alm de se contraporem hipotenso das reaes anafilticas4. Componente inflamatrio est presente nos processos alrgicos, pelo que os glicocorticoides so utilizados, admitindo vrias vias de administrao (respiratria, oral, intramuscular, intravenosa, nasal, conjuntival, cutnea) e preparaes farmacuticas (cremes, pomadas, colrios, aerossois, solues, comprimidos, suspenses) para usos sistmico e tpico. Em alguns casos de rinite alrgica podem ser injetados diretamente na submucosa dos cornetos nasais. Causam vasoconstrio, diminuem permeabilidade capilar e resposta estimulao colinrgica. Corticosteroides so os mais eficazes frmacos disponveis para tratamento da rinite alrgica. Atuam sobre todos os sintomas, especialmente obstruo nasal. Efeitos adversos do uso sistmico levaram ao desenvolvimento de preparaes tpicas. Diferentes representantes so usados, na dependncia de stio da alergia (de acordo com as formas farmacuticas disponveis), gravidade do processo e durao do tratamento (agudo ou prolongado). Em geral, nas indicaes cabveis, corticosteroides superam outros antialrgicos de uso corrente. Corticosteroides tpicos, quando cabveis, so preferidos aos sistmicos, pela maior segurana. Reviso sistemtica com meta-anlise5 de nove estudos (n=648) mostrou que corticosteroides nasais tpicos so mais eficazes do que anti-histamnicos tpicos na rinite alrgica, produzindo maior alvio para obstruo nasal, rinorreia, espirros, prurido nasal, gota ps-nasal e sintomas nasais totais e sem alvio de sintomas oculares. Comparao entre corticosteroides tpicos revela eficcia semelhante, embora ocorram diferenas em desfechos secundrios nos ensaios clnicos, o que pode dever-se s mltiplas comparaes realizadas. Corticosteroides tpicos so indicados no manejo inicial da rinite alrgica persistente, principalmente aquela com gravidade suficiente para exigir procura ao servio de sade6. Atualmente, o uso de corticosteroides orais na rinite alrgica restringe-se aos pacientes que se apresentam na metade da estao polnica com obstruo nasal total ou tm plipos nasais relacionados. Colrios com corticosteroides devem ser reservados para tratamento agudo de acometimento alrgico conjuntival grave. O uso prolongado acarreta srios efeitos adversos. Ainda se usam anticolinrgicos (como brometo de ipratrpio com efeito efeito broncodilator) e antileucotrienos, recomendados na rinite alrgica e asma brnquica. Na asma persistente leve e moderada, no se mostraram mais eficazes que corticosteroides por inalao, pelo que so considerados apenas medicamentos coadjuvantes4. Maleato de dexclorfeniramina antagonista H1 menos sedativo, mas que ainda possui a propriedade de penetrar no sistema nervoso central, pelo que, alm de seus efeitos antialrgicos, pode ser usado para diminuir a ansiedade em crianas e idosos. Em urticria aguda de intensidades leve e moderada, urticria colinrgica e urticria crnica, anti-histamnicos clssicos so considerados a primeira escolha. Na rinite alrgica sazonal em adolescentes e adultos, dexclorfeniramina oral menos eficaz em reduzir sintomas nasais do que corticosteroides intranasais, mas pode ser mais eficaz em reduzir sintomas oculares7 (ver monografia, pgina 823). Epinefrina (cloridrato ou hemitartarato), por vias intravenosa, intramuscular ou subcutnea, recurso salvador em choque anafiltico, angioedema, laringoespasmo, broncoespasmo e hipotenso, revertendo sintomas por sua ao vasoconstritora. Deve ser coadjuvada por outras intervenes de suporte (fluidos, oxignio), e seguida de corticosteroides e anti-histamnicos. Na urtic110

Antialrgicos e medicamentos usados em anafilaxia

ria aguda grave, recomenda-se epinefrina subcutnea (1:1.000). Tendo atividade simpaticomimtica, deve ser usada com cautela em pacientes com hipertenso arterial, cardiopatia isqumica e arritmias no controladas, mas faltam provas objetivas sobre a magnitude desse risco (ver monografia, pgina 549). Loratadina mantm a atividade anti-H1, mas apresenta menos sedao e menos efeitos anticolinrgicos que representantes mais antigos, por isso induzindo mais adeso a tratamento1, 8, 9. Por ter meia-vida longa, pode ser administrada uma vez ao dia. Em relao a outros representantes piperidnicos, tem a vantagem de no induzir arritmias cardacas e ter menor custo de tratamento. Mostra benefcio definido na rinite alrgica sazonal de adolescentes e adultos, sendo mais eficaz que placebo em reduzir sintomas e aumentar qualidade de vida em 2 semanas de uso7. Ensaio clnico controlado aleatrio, realizado em pacientes com essa condio, comparou loratadina, montelucaste e sua combinao a placebo, demonstrando que os trs tratamentos ativos superaram significaticantemente o placebo (P 0,001). Porm, efeito de montelucaste/loratadina comparado com loratadina isolada no mostrou diferena significante10. Resultados de meta-anlises indicam que anti-H1 e antagonistas de leucotrienos so igualmente eficazes em melhorar sintomas e qualidade de vida de pacientes com rinite alrgica, mas ambos so inferiores a corticosteroides intranasais11. Loratadina e seu congnere mais recente, desloratadina, parecem to eficazes quanto os agentes de 1 gerao na urticria crnica. Ensaio clnico controlado aleatrio12 avaliou efeitos de loratadina + montelucaste a montelucaste, loratadina e beclometasona por inalao em monoterapia na asma. Adio de loratadina a montelucaste produziu pequena e no significante melhora na funo respiratria expressa por volume expiratrio forado8 e nenhum efeito em outros desfechos da asma. A combinao no superou beclometasona em nenhum desfecho. Loratadina foi comparada a cetotifeno em crianas pequenas com sibilncia recorrente, sendo ambos os frmacos considerados eficazes e seguros13 (ver monografia, pgina 819). Prometazina antagonista H1, selecionado apenas na apresentao de soluo injetvel por ser frmaco muito sedativo. Sua formulao oral foi suprimida porque outros antialrgicos orais causam menos sedao, efeito considerado adverso nesta indicao. A soluo injetvel tambm pode ser usada como hipnossedativa em pacientes propensos dependncia fsica com benzodiazepnicos e no controle da agitao psicomotora de quadros psicticos14. Cuidado deve ser tomado com a possibilidade de intoxicao, cujo maior sintoma delrio. Nessa circunstncia, administrao de carvo ativado reduz a ocorrncia de delrio15. Ainda pode ser usado no controle da mese, principalmente em quadros graves de cinetose (ver monografia, pgina 590). Beclometasona corticosteroide, com propriedade anti-inflamatria usado por inalao nasal para tratamento de rinite alrgica moderada a grave (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 648). Budesonida corticosteroide, com propriedade anti-inflamatria usado por inalao nasal para tratamento de rinite alrgica moderada a grave (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 434). Succinato sdico de hidrocortisona corticosteroide de ao curta, com propriedades anti-inflamatria e imunossupressora, usado por via intravenosa em situaes alrgicas agudas e graves e topicamente em afeces dermatolgicas (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 955). Fosfato sdico de prednisolona corticosteroide de ao mdia, com propriedades anti-inflamatria e imunossupressora, selecionado em forma lquida para crianas sem facilidade de ingerir comprimidos de prednisona (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 727).

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Prednisona corticosteroide de ao mdia, com propriedades anti-inflamatria e imunossupressora, sendo preferentemente usada em tratamentos prolongados, pela menor potncia de supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 915).
1. 2. 3. 4.

referncias

5. 6. 7.

8.

9.

10.

11. 12.

13. 14.

15.

LUBIANCA, J. F. Antialrgicos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B.C. (Eds). Farmacologia clnica: Fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 329-340. PINHEIRO, R. M.; WANNMACHER, L. Farmacologia dos autacides. In: WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia Clnica para Dentistas. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007. p. 129-144. SIMONS, F. E. R. Advances in H1-antihistamines. New Engl. J. Med., [S.l.], v. 351, p. 2203-2217, 2004. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British National Formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, Mar. 2009. Disponvel em: <http://www.bnf. org>. YANEZ, A.; RODRIG, G. J. Intranasal corticosteroids versus topical H1 receptor antagonists for the treatment of allergic rhinitis: a systematic review with metaanalysis. Ann. Allergy Asthma Immunol., Arlington, Ill., US, v. 89, p. 479-484, 2002. WALLACE, D. V. et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J. Allergy Clin. Immunol., Saint Louis, Mo., US, v. 122, p. S1-S84, 2008. SHEIKH, A.; PANESAR, S. S.; DHAMI, S.; SALVILLA, S. Seasonal allergic rhinitis in adolescents and adults. In: BMJ Clinical Evidence: 2009. [Web publication], 01 Apr. 2007 (based on September 2005 search). Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj. com/>. ESCOLA NACIONAL DE SADE PBLICA. Ncleo de Assistncia Farmacutica. Fundamentos farmacolgico-clnicos dos medicamentos de uso corrente. Rio de Janeiro: ENSP, 2002. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_ eletronico/INDEX.HTM>. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British National Formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, Mar. 2009. Disponvel em: <http://www.bnf. org>. NAYAK, A. S. et al. Efficacy and tolerability of montelucaste alone or in combinations with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial performed in the fall. Ann. Allergy Asthma Immunol., Arlington, Ill., US, v. 88, p. 592-600, 2002. VAN HOECKE, H.; VANDENBULCKE, L.; VAN CAUWENBERGE, P. Histamine and leukotriene receptor antagonism in the treatment of allergic rhinitis: an update. Drugs, [S.l.], v. 67, p. 2717-2726, 2007. LU, S.; LIU, N.; DASS, S. B.; REISS, T. F. A randomized study comparing the effect of loratadine added to montelukast with montelukast, loratadine, and beclomethasone monotherapies in patients with chronic asthma. J. Asthma, Baltimore, Md., US, v. 46, n. 5, p. 465-469, 2009. NGAMPHAIBOON, J.; WIRAWARN, T.; THONGKAEW, T. Prevention of recurrent wheezing in young children by loratadine compared with ketotifen. J. Med. Assoc. Thai., Bangkok, TH, v. 92, n. 3, p. 351-355, 2009. HUF, G.; ALEXANDER, J.; ALLEN, M. H.; RAVEENDRAN, N. S. Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD005146. DOI: 10.1002/14651858.CD005146.pub4. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php. PAGE, C. B.; DUFFULL, S. B.; WHYTE, I. M; ISBISTER, G. K. Promethazine overdose: clinical effects, predicting delirium and the effect of charcoal. QJM, Oxford, Inglaterra, v. 102, n. 2, p. 123-131, 2009.

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ANTi-iNFECTANTES

Anti-infectantes

5
5.1

ANTi-iNFECTANTES
Antibacterianos Fernando de S Del Fiol e Silvio Barberato Filho

A introduo dos agentes antimicrobianos na medicina moderna foi um passo gigantesco na diminuio dos coeficientes de morbidade e mortalidade humanas. Nenhum outro grupo de frmacos, ou tcnica cirrgica, teve, at hoje, tanta influncia na sade das populaes como a descoberta dos antibiticos. O sucesso na teraputica antimicrobiana depende de trs elementos: o frmaco, o hospedeiro e o microrganismo. O clnico, ao fazer a escolha do antimicrobiano, deve levar em conta a relao existente entre o microrganismo e o frmaco (sensibilidade), a relao entre o microrganismo e o hospedeiro (doena) e ainda a relao entre o hospedeiro e o frmaco (farmacocintica). Ao no ponderar algumas dessas relaes, a escolha e o tratamento podem estar comprometidos1. Fatores relacionados ao microrganismo compreendem especialmente sua identificao e sensibilidade. Ao hospedeiro, sua condio imunolgica, idade, possibilidade de gravidez, funo heptica e renal e ainda o lugar da infeco. Por fim, mas no menos importante, imperativo o conhecimento do frmaco a ser empregado: seu mecanismo de ao, propriedades farmacocinticas e toxicidade seletiva. Dados nacionais e mundiais mostram que muito grande o nmero de prescries desnecessrias ou inadequadas desses medicamentos, alm do uso sem prescrio mdica. O uso em pediatria (at 10 anos de idade) atinge cerca de 30% da utilizao humana. A maioria destas prescries visa a profilaxia ou a utilizao, consciente ou no, em infeces de etiologia viral, propriedades que esses frmacos sabidamente no possuem1. O uso desmedido e sem justificao, associado ainda ao uso veterinrio e agropecurio, tem levado a situaes cada vez mais crticas em virtude da seleo de microrganismos multirresistentes. A literatura farta em apontar dados que mostram relao direta entre o uso e os ndices de resistncia bacteriana, ou seja, quanto mais utilizado, maiores so os ndices de resistncia ao frmaco e, portanto, menor sua eficcia. Pases que adotaram restries e maior controle para o uso desses medicamentos observam maior eficcia dos antimicrobianos2. O uso racional e adequado indispensvel para a manuteno da atividade dessa valiosa classe teraputica3-5. Esse captulo tratar dos antimicrobianos selecionados pela Rename 2010, subsidiando o prescritor com importantes informaes que devero pautar a escolha do medicamento a ser empregado, dose, via de administrao, tempo de teraputica e uso associado.
1.

referncias

2. 3.

FELMINGHAM, D.; GRNEBERG, R. N. The Alexander Project 1996-1997: latest susceptibility data from this international study of bacterial pathogens from community-acquired lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother.,Oxford, v.45, n.2, p.191-203, 2000. CARS, O.; MLSTAD, S.; MELANDER, A. Variation in antibiotic use in the European Union. Lancet, London, v. 357, n. 9289, p.1851-1853, 2001. MANDELL, G. L.; BENNETT, J. E.; DOLIN, R. Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases. 6. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

4. 5.

GRIJALVA, C. G.; NUORTI, J. P.; GRIFFIN, M. R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US Ambulatory Settings. J. Am. Med. Assoc.,Chicago, Il, v.302, n.7, p.758-766, 2009. POEHLING, K. A. et al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of Pneumococcal conjugate vaccine. J. Am. Med. Assoc.,Chicago, Il, v.295, n.14, p.1668-1674, 2006.

5.1.1

Penicilinas Simone Sena Farina e Silvio Barberato Filho

As penicilinas foram os primeiros antimicrobianos usados na teraputica; de origem natural ou sinttica, so amplamente utilizadas para maioria das infeces. So bactericidas e interferem na sntese da parede celular bacteriana. Distribuem-se amplamente no organismo, mas a penetrao no sistema nervoso central pequena, exceto quando as meninges esto inflamadas1. Geralmente so bem toleradas2; os efeitos adversos mais importantes so as reaes de hipersensibilidade1-3. Reaes alrgicas a penicilinas ocorrem em 1% a 10% dos pacientes tratados, enquanto as reaes de anafilaxia, em menos de 0,05%1, 3 . Deve-se investigar a histria prvia de reaes alrgicas3, 4 como forma de prevenir a ocorrncia de reaes de hipersensibilidade4. Amoxicilina derivada da ampicilina e apresenta espectro de ao semelhante, entretanto, por ter melhor absoro oral, atinge concentraes sricas e teciduais maiores1, 3 (ver monografia, pgina 389). Amoxicilina + clavulanato de potssio. O cido clavulnico, um inibidor da betalactamase, no tem atividade antibacteriana significante, mas em associao com a amoxicilina, amplia o espectro de ao dela e permite o uso contra bactrias resistentes amoxicilina1, 3 (ver monografia, pgina 391). Ampicilina uma penicilina de amplo espectro, tendo atividade contra gram-positivos e gram-negativos1-3, mas inativada por penicilinases, incluindo as produzidas por Staphylococcus aureus e Escherichia coli1, 3; muitas cepas de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp. e Shigella spp. so resistentes3. A ampicilina uma boa opo apenas quando testes de susceptibilidade esto disponveis5 (ver monografia, pgina 393). Benzilpenicilina ou penicilina G possui atividade contra gram-positivos e gram-negativos3, sendo inativada por betalactamases. administrada por via injetvel, pois o cido gstrico a inativa1-3. Benzilpenicilina potssica hidrossolvel, o que permite o uso por via intravenosa5. As benzilpenicilinas procana e benzatina so preparaes de ao prolongada utilizadas por via intramuscular2, 3 (ver monografias, pgina 416, pgina 418, pgina 420). Oxacilina uma isoxazolilpenicilina cujo prottipo era a meticilina4. resistente penicilinase e ao cido gstrico2, sendo utilizada primariamente em infeces por Staphylococcus aureus produtores de penicilinase4, 5. Staphylococcus epidermidis frequentemente resistente4. Cepas de estafilococos resistentes s isoxazolilpenicilinas constituem um problema tanto em hospital quanto fora dele (adquiridas na comunidade)4 (ver monografia, pgina 884). referncias
1. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>.

116

Anti-infectantes

2. 3. 4. 5.

SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. FUCHS, F. D. Antibiticos betalactmicos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 360-368. REESE, R. E.; BETTS, R. F. Antibiotic uses. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L. (Ed.). Reese and Betts a practical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 969-1153.

5.1.2

Carbapenmicos Maria Ins de Toledo e Simone Sena Farina

Imipenm, antibitico de estrutura betalactmica, usado em combinao com cilastatina (na proporo de 1:1), inibidor das peptidases renais que metabolizam o imipenm. Isso propicia aumento das concentraes de imipenm, especialmente no trato urinrio. A cilastatina, apesar de ter estrutura semelhante ao imipenm, desprovida de atividade antimicrobiana1 e parece ter efeito nefroprotetor2. Imipenm ativo contra muitas bactrias gram-negativas e positivas, aerbias e anaerbias, incluindo infeces causadas por Pseudomonas e Acinetobacter spp. Porm, deve ser reservado para infeces de hospital graves causadas por bactrias altamente resistentes3. Tem atividade sobre microrganismos resistentes a muitos tipos de antibiticos, incluindo outros betalactmicos, mas no tem atividade contra S. aureus resistente a meticilina, E. faecium e enterococo resistente a vancomicina2. Ademais, a combinao tem mnima resistncia cruzada com outros antibiticos4. Ensaios clnicos no mostraram diferenas relevantes entre meropenm e imipenm mais cilastatina2. Ertapenm no ativo contra patgenos atpicos respiratrios e tem limitada atividade contra pneumococos resistentes a penicilina. Contrariamente aos dois outros carbapenmicos, no ativo contra Pseudomonas e Acinetobacter spp2 (ver monografia, pgina 774). referncias
1. 2. 3. 4. FUCHS, F. D. Antibiticos Betalactmicos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 360-368. REESE, R. E.; BETTS, R. F. Antibiotic use. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L.; (Ed.). Reese and Bettsa pratical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 969-1153. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. WHO EXPERT COMMITTEE ON THE SELECTION AND USE OF ESSENTIAL MEDICINES. The Selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee. Geneva, 2005. (WHO Technical Report Series, n. 933.)

5.1.3

Cefalosporinas Fernando de S Del Fiol e Maria Ins de Toledo

As cefalosporinas constituem grande e valioso grupo de antimicrobianos utilizados em clnica. A maioria deriva da cefalosporina original (cefalosporina C)
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e so compostas por anel betalactmico ligado a um anel di-hidrotiaznico. So classificadas em geraes em razo de seu espectro de atividade. Pela semelhana qumico-estrutural com as penicilinas, apresentam nomerosas caractersticas comuns s penicilinas, ou seja, so bactericidas, possuem elevada toxicidade seletiva, boa distribuio corporal, farmacocintica muito semelhante e alguma atividade imunognica1. Estima-se que de 1% a 3% dos pacientes tratados com cefalosporinas podem desenvolver algum tipo de reao alrgica. Apresentam como mecanismo de ao a inibio da sntese da parede celular, fato que as torna muito seguras, permitindo sua utilizao com grande segurana em pediatria, na gravidez e lactao2. As cefalosporinas de primeira gerao atuam preferentemente em cocos gram-positivos e apresentam pouca atividade frente aos gram-negativos. Os representantes da segunda gerao apresentam atividade em bacilos gram-negativos ainda mantendo alguma atividade diante de cocos gram-positivos. As cefalosporinas de terceira gerao mostram-se muito eficazes contra bacilos gram-negativos, apresentando menor atividade contra cocos gram-positivos quando comparados aos representantes de primeira e segunda geraes1. Cefalosporinas de quarta gerao apresentam amplo espectro de atividade, atuando contra bacilos gram-negativos e cocos gram-positivos. Tm ainda maior estabilidade perante as betalactamases1. Cefalexina (primeira gerao): apresenta grande biodisponibilidade por via oral, sendo de grande valia para tratamento de infeces de pele e tecidos moles para pacientes em tratamento de ambulatrio. Em virtude de sua atividade diante de E.coli, aliada sua grande toxicidade seletiva, utilizada com sucesso no tratamento de infeces urinrias altas em grvidas e crianas1 (ver monografia, pgina 458). Cefalotina (primeira gerao): tem indicao no tratamento de infeces por microrganismos susceptveis a cefalosporinas de 1 gerao e para preservar o uso de cefazolina para quimioprofilaxia cirrgica3 (ver monografia, pgina 459). Cefazolina (primeira gerao): tem indicao na profilaxia de infeces ps-cirrgicas. Seu grau de ligao s protenas plasmticas reduz significantemente seu ndice de filtrao glomerular, resultando em tempos de meia-vida de 1 a 2 horas4. Em procedimentos cirrgicos mais demorados, pode-se repetir a dose a cada 3 horas5 (ver monografia, pgina 460). Cefotaxima (terceira gerao): apresenta grande atividade frente a aerbios gram-positivos e gram-negativos. Tem seu uso restrito a infeces por microrganismos resistentes em neonatos. No deve ser empregada em infeces por Pseudomonas spp e enterococos6 (ver monografia, pgina 462). Ceftazidima (terceira gerao): apresenta grande atividade contra Pseudomonas. As betalactamases de espectro estendido diminuem de modo significante a ao da ceftazidima7 (ver monografia, pgina 463). Ceftriaxona (terceira gerao): tem sua principal indicao para o tratamento emprico de meningites e para a gonorreia em dose nica. Sua longa meia-vida permite administraes a cada 24 horas, contando ainda com grande penetrao tecidual, o que permite seu uso em infeces no sistema nervoso central5, 6 (ver monografia, pgina 464). referncias
1. 2. MANDELL, G. L.; BENNETT, J. E.; DOLIN, R. Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases. 6. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005. 2 v. DEL FIOL, F.; GERENUTTI, M.; GROPPO, F.C. Antibiotics and pregnancy. Pharmazie, Berlin, v.60, n.7, p.483-493, 2005.

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Anti-infectantes

3.

4. 5. 6. 7.

BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. Relao nacional de medicamentos essenciais: Rename. 7. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2010. WOODS, R. K.; DELLINGER, E. P. Current guidelines for antibiotic prophylaxis of surgical wounds. Am. Fam. Physician, Kansas City, v. 57, n. 11, p. 2731-2740, 1998. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf> HUGHES, W. T.; ARMSTRONG, D.; BODEY, G. P. et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin. Infect. Dis.,chicago, Il, v. 34, n. 6, p. 730-751, 2002. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2009. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br>

5.1.4

Aminoglicosdeos Maria Ins de Toledo e Simone Sena Farina

Aminoglicosdeos so antimicrobianos usados principalmente no tratamento de pacientes com infeces graves causadas por bactrias gram-negativas aerbias. So ineficazes contra anaerbios1. Os principais representantes de uso corrente so gentamicina, amicacina, estreptomicina e tobramicina. So bactericidas e todos tm eficcia semelhante. Com o desenvolvimento de antimicrobianos menos txicos, o uso de aminoglicosdeos tem sido contestado. No entanto, por terem comprovada eficcia, raro desenvolvimento de resistncia bacteriana, pequeno risco de alergias e baixo custo, continuam sendo largamente utilizados, especialmente no tratamento de pacientes internados com infeces graves2. Em razo de ototoxicidade e nefrotoxicidade, as doses desses antimicrobianos devem ser muito bem definidas, e seus possveis efeitos txicos em potncia devem ter monitoria durante todo o tratamento. Amicacina mais resistente s enzimas responsveis pela inativao de aminoglicosdeos, tendo por isso atividade contra cepas de enterobactericeas e Pseudomonas resistentes a outros membros do grupo1, 3. Para preservar a susceptibilidade bacteriana, o uso deve ser restrito para tratamento de infeces por microrganismos resistentes gentamicina4 (ver monografia, pgina 972). Estreptomicina (ver item 5.2.2 na pgina 128) (ver monografia, pgina 982). Gentamicina o prottipo do grupo. usada no tratamento de infeces graves, causadas por bacilos gram-negativos aerbios, incluindo Pseudomonas aeruginosa. empregada em infeces sistmicas graves, em associao com betalactmicos e vancomicina, pois estes frmacos aumentam a penetrao intracelular da gentamicina, resultando na ampliao do espectro contra bactrias gram-positivas aerbias e bactrias anaerbias, e da eficcia do aminoglicosdeo1 (ver monografia, pgina 984). referncias
1. 2. 3. REESE, R. E.; BETTS, R. F. Antibiotic uses. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L. (Eds.). Reese and Bettsa pratical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 969-1153. MACHADO, A. R. L. Aminoglicosdeos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 377-381. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete.com>.

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4.

BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. Relao nacional de medicamentos essenciais: Rename. 7. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2010.

5.1.5

Sulfonamdeos e antisspticos urinrios Fernando de S Del Fiol e Maria Ins de Toledo

A quimioterapia moderna teve incio com a introduo das sulfonamidas em 1935, alterando de modo significante as relaes entre doenas infectantes e seres humanos. Com a disponibilidade desses frmacos, houve a possibilidade da administrao sistmica de substncias com propriedades antimicrobianas, dotadas de toxicidade seletiva. So frmacos bacteriostticos que, por sua semelhana de estrutura com o PABA (cido p-aminobenzoico), impedem a sntese de cido flico bacteriano pela inibio competitiva da di-hidropteroato sintase, enzima responsvel pela incorporao de PABA ao cido di-hidropteroico1. As sulfonamidas associadas trimetoprima apresentam grande atividade sinrgica, isto porque a trimetoprima inibe a folato redutase bacteriana, passo seguinte da inibio promovida pelas sulfonamidas. Importante notar que a clula humana tambm possui essa mesma enzima, que muito menos afetada em virtude de afinidade da trimetoprima 100.000 vezes maior para a enzima bacteriana2. Nitrofurantona: trata-se de nitrofurano sinttico utilizado na preveno e tratamento de infeces do trato urinrio. Seu mecanismo de ao ainda no completamente conhecido, sugerindo-se uma ao muito semelhante s quinolonas no DNA bacteriano3 (ver monografia, pgina 872). Sulfadiazina: absorvida por via oral, com tempo de meia-vida em torno de 10 horas. Pode ser utilizada no tratamento de infeces urinrias no complicadas e toxoplasmose (em associao com pirimetamina)4 (ver monografia, pgina 962). Sulfametoxazol + trimetoprima: o mesmo perfil farmacocintico dos dois frmacos permitiu sua combinao em doses fixas, apresentando-se, at hoje, como a mais reconhecida associao entre agentes antimicrobianos. Seu espectro de atividade antimicrobiana abrange grande nmero de bactrias gram-positivas e gram-negativas: N. gonorrhoeae, N. meningitidis, S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, H. influenzae, S. typhi, C. trachomatis, C. diphteriae, H. ducrey, N. asteroides, P. carinii, P. pseudomallei, Escherichia coli, P. mirabilis, E. aerogenes, K. pneumoniae. No entanto, sulfametoxazol + trimetoprima no ativo contra P. aeruginosa, Bacteroides fragilis (e outros anaerbios), Treponema pallidum e enterococos. Indica-se esta combinao em quase todas as formas de infeces urinrias. No recomendada no primeiro e terceiro trimestre da gravidez4. Pode ser opo no tratamento de infeces por S. typhi, eliminando o estado de portador. Tem uso indicado em shigeloses, especialmente nas induzidas por cepas resistentes ampicilina, diarreia infantil causada por Escherichia coli, profilaxia da diarreia dos viajantes e clera. Sulfametoxazol + trimetoprima tem ainda indicao no tratamento da bronquite aguda, otite mdia, pneumonite e no tratamento de pneumonia pneumocstica em pacientes imunodeprimidos (causada por Pneumocystis jiroveci, anteriormente denominado P. carinii)5 (ver monografia, pgina 965). referncias
1. MANDELL, G.L.; BENNETT, J.E.; DOLIN, R. Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases. 6.ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005. 2 v.

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Anti-infectantes

2. 3. 4. 5.

HITCHINGS, G. T. The biochemical basis for the antimicrobial activity of septrin. In: BERNSTEIN, L. S.; SALTER, A. J. (Eds.). Trimethropin/Sulphametoxazole in bacterial infections. Edinburgh: Churchil Livingstone, 1973. p. 7-16. SENGUPTA, S. et al. DNA damage and prophage induction and toxicity of nitrofurantoin in Escherichia coli and Vibrio cholerae cells. Mutat Res., Amsterdam, v. 244, n. 1, p. 55-60, 1990. KLASCO RK. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2009. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br> REESE, R. E.; BETTS, R. F.; GUMUSTOP, B. Handbook of antibiotics. 3. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. p. 446-462.

5.1.6

macroldeos Maria Ins de Toledo e Fernando de S Del Fiol

Eritromicina, de origem natural, o prottipo do grupo dos antibiticos macroldeos. Diversos congneres semissintticos foram produzidos, mas somente azitromicina e claritromicina tm uso clnico corrente. Sua ao pode ser bacteriosttica ou bactericida, dependendo de concentraes, tamanho do inculo e microrganismos infectantes. Podem ser usados em pacientes alrgicos a betalactmicos1. Eritromicina tem espectro antimicrobiano relativamente extenso, incluindo cocos aerbios gram-positivos (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), bacilos gram-positivos (Corynebacterium diphteriae), bacilos aerbios gram-negativos (Campylobacter foetus, Legionella pneumophila e Bordetella pertussis), Chlamydia spp., Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae e o complexo M. avium. Neisseria spp. no produtora de penicilinase tambm sensvel. Proporo progressivamente crescente de cepas de S. pneumoniae tem-se mostrado resistente a eritromicina e a outros macroldeos, em particular entre cepas com resistncia s penicilinas. S. aureus meticilina-resistentes (MRSA) so resistentes a eritromicina. Tem pouca atividade contra H. influenzae. Enterobacteriaceas e Bacteroides fragilis so usualmente resistentes1. Estearato de eritromicina uma possibilidade no tratamento de infeces em pacientes hipersensveis penicilina1, 2. O uso limitado primariamente pelos efeitos adversos gastrintestinais (dor epigstrica, diarreia, nusea e vmito)1 (ver monografia, pgina 667) . Azitromicina tem, comparativamente eritromicina, maior atividade contra microrganismos gram-negativos e menor contra gram-positivos. Apresenta resistncia cruzada com eritromicina. Tem indicao em doenas sexualmente transmissveis induzidas por Chlamydia trachomatis (uretrite e cervicite)2. No recomendada se existe a possibilidade de gonorreia porque a resistncia a macroldeos emerge rapidamente quando usada nesses casos2. Em reviso Cochrane3 mostrou-se to eficaz quanto doxiciclina e igualmente bem tolerada em infeco sexualmente transmissvel causada por Chlamydia trachomatis, com a vantagem de poder ser usada em grvidas. Idntico benefcio acontece no tratamento do tracoma ocular, em que dose nica substitui o tratamento tpico por seis semanas com tetraciclina ou a administrao oral de doxiciclina e ainda permite a administrao em grvidas e menores de oito anos acometidas pela doena. Em 2003, o Comit de Especialistas da OMS em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais recomendou a restrio de uso de azitromicina para as indicaes apontadas4. O tratamento de massa, talvez suplementado por uso subsequente e peridico de pomada ocular de tetraciclina em pessoas com a doena ativa, pode interromper a transmissao ocular de infeco por Chlamydia trachomatis5. Azitromicina recomendada pela American Heart Association como opo para profilaxia de endocardite bacteriana em adultos com alergia penicilina submetidos a procedimentos orais, respiratrios ou esofgicos. Para
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a profilaxia de endocardite bacteriana em crianas, clindamicina em suspenso oral tem sido substituda por azitromicina6 (ver monografia, pgina 414). Claritromicina apresenta menores concentraes inibitrias mnimas contra bactrias gram-positivas sensveis, como estreptococos, mas estreptococos e estafilococos resistentes eritromicina tambm o so claritromicina. Deve ter uso preferente em micobacterioses atpicas e erradicao de Helicobacter pylori para evitar resistncia microbiana a esses microrganismos (ver item 16.3, pgina 276). A incidncia geral de efeitos adversos com claritromicina varia de 4% a 30%, sendo as queixas gastrintestinais, incluindo diarreia, vmito, dor abdominal e alteraes do paladar, as mais frequentes7 (ver monografia, pgina 492).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

referncias

FUCHS, F. D. Macroldeos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 369-372. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf>. BROCKLEHURST, P.; ROONEY, G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The Selection and Use of Essential Medicines. Geneva, 2003. (WHO Technical Report Series, n. 920). SOLOMON, A. W. et al. Mass treatment with single-dose azithromycin for trachoma. N. Engl. J. Med.,London, v. 351, n. 19, p. 962-970, 2004. ADDY, L. D.; MARTIN, M. V. Azithromycin and dentistry a useful agent? Br. Dent. J.,London, v. 197, n. 13, p. 141-143, 2006. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX. Available from: <http://www.periodicos.capes. gov.br>.

5.1.7

Fluoroquinolonas Silvio Barberato Filho e Simone Sena Farina

Fluoroquinolonas so ativas contra bacilos e cocos gram-negativos aerbios, incluindo Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae e Pseudomonas aeruginosa. Apresentam atividade tambm contra micobactrias, micoplasmas e Rickettsia. So menos ativas contra microrganismos gram-positivos (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Enterococcus faecalis)1. No h atividade contra a maioria das cepas de Acinetobacter e so pouco ativas contra anaerbios2, 3 . Em bacilos gram-negativos, podem induzir resistncia a antimicrobianos de outras classes, como cefalosporinas, aminoglicosdeos e carbapenmicos3. Apresentam efeito ps-antibitico prolongado e meias-vidas relativamente longas, permitindo intervalos de dose de 12 a 24 horas e favorecendo a adeso ao tratamento. Essas vantagens farmacocinticas no devem apoiar o emprego frequente e sem critrio de fluorquinolonas, mesmo porque o alto custo e a emergncia crescente de resistncia limitam seu uso. Infeces por microrganismos sensveis a outros antimicrobianos no devem ser a priori tratadas com fluorquinolonas, cujo uso deve ser preservado para situaes em que ocorram bactrias multirresistentes ou contraindicaes clnicas aos agentes de primeira linha, como penicilinas, penicilinas associadas a inibidores de betalactamases, macroldeos e tetraciclinas3. Geralmente no so recomendadas para crianas, adolescentes, grvidas e lactantes e devem ser usados com muita cautela por causa de efeitos adversos sobre as articulaes1, 2, 4.
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Anti-infectantes

Ciprofloxacino tem amplo espectro, boa biodisponibilidade, boa penetrao tecidual, meia-vida longa e relativa segurana. Deve ser reservado ao tratamento de infeces causadas por bactrias gram-negativas aerbias, incluindo Salmonella, Shigella, Campylobacter, Neisseria e Pseudomonas aeruginosa (infeces urinrias complicadas, geniturinrias, respiratrias, infeces cutneas e de tecidos moles, sseas e articulares, intra-abdominais junto de metronidazol)2, 4. No deve ser empregado em pneumonia pneumoccica4. O uso abusivo determina emergncia crescente de resistncia microbiana3. (ver monografia, pgina 524) referncias
1. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. ORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf> MACHADO, A. R. L. Fluorquinolonas. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C.; (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 382-391. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>.

2. 3. 4.

5.1.8

Glicopeptdeos Maria Ins de Toledo e Silvio Barberato Filho

A vancomicina o principal representante dos antibiticos glicopeptdeos. utilizada para enterococo resistente e constitui primeira escolha para tratamento de infeces causadas por Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis resistentes a meticilina1. Embora os glicopeptdeos sejam ativos contra diversos microrganismos, deve-se restringir seu uso para evitar o aparecimento de resistncia, especialmente enterococos resistentes a vancomicina. Dados recentes mostram que S. aureus com resistncia intermediria a vancomicina tm sido identificados em todo mundo e em muitos casos esto associados a falha no tratamento2. Os glicopeptdeos no tem atividade contra anaerbios e microrganismos gram-negativos. Teicoplanina, outro representante dos glicopetdeos, tem em essncia a mesma eficcia que a vancomicina3, porm mais cara4. Os efeitos da vancomicina sobre a funo renal tm sido contestados, uma vez que outros frmacos nefrotxicos podem estar envolvidos5, 6. Tambm, a ocorrncia de efeitos adversos sobre o rim menor com as preparaes purificadas7. Em reviso recente8, so reforadas as recomendaes de monitoria da concentrao srica de vancomicina como estratgia para diminuir a ocorrncia de nefrotoxicidade. Outros efeitos adversos incluem risco de tromboflebite e reao sistmica, caracterizada por prurido, rubor, taquicardia e hipotenso, acometendo face, pescoo e tronco (sndrome do homem do pescoo vermelho), provavelmente intermediada por liberao de histamina9. Estes efeitos adversos so mais frequentes quando se utiliza infuso rpida, razo pela qual se deve prolongar a infuso por pelo menos uma hora, evitando-se infundir mais de 500 mg em 30 minutos1 (ver monografia, pgina 605). referncias
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO; 2008. <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf>
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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

2.

3. 4. 5.

6. 7. 8.

9.

HOWDEN, B. P.; DAVIES, J. K.; JOHNSON, P. D. et al. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin. Microbiol. Rev., Washington, DC, v. 23, n.1, p. 99-139, 2010. SVETITSKY, S.; LEIBOVICI, L.; PAUL, M. Comparative efficacy and safety of vancomycin versus teicoplanin: systematic review and meta-analysis. Antimicrob. Agents Chemother., Washington, DC, v. 53, n. 10, p. 4069-4079, 2009. WOOD, M. J. Comparative safety of teicoplanin and vancomycin. J. Chemother., Florence, v. 12, Suppl. 5, p. 21-25, 2000. SIDI, V.; ROILIDES, E.; BIBASHI, E. et al. Comparison of efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin in children with antineoplastic therapy-associated febrile neutropenia and gram-positive bacteremia. J. Chemother.,Florence, v. 12, p. 326-331, 2000. HIDAYAT, L. K.; HSU, D. I.; QUIST, R. et al. High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch. Int. Med.,Chicago, Il, v. 166, p. 2138-2144, 2006. BAILIE, G. R.; NEAL, D. Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity. a review. Med. Toxicol. Adv. Drug Exp., Auckland, v.3, p. 376-386, 1988. RYBAK, M. J.; LOMAESTRO, B. M.; ROTSCAHFER, J. C. et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin. Infect. Dis., Chicago, Il, v. 49, n.3, p. 325-327, 2009. FUCHS, F. D. Glicopeptdeos, estreptograminas e oxazolidinonas. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 407-410.

5.1.9

Lincosamidas Simone Sena Farina e Maria Ins de Toledo

As lincosamidas so bacteriostticas ou bactericidas, dependendo da concentrao, com atividade contra muitos gram-positivos e Bacteroides spp. So representadas pela lincomicina e clindamicina, que apresenta maior atividade in vitro e maior absoro oral1. Clindamicina um bacteriosttico com atividade contra Streptococcus e Staphylococcus resistentes penicilina2, 3, e a grande nmero de anaerbios2, 3 , especialmente Bacteroides fragilis3. utilizada na profilaxia de endocardite quando as penicilinas no so apropriadas2, 4. Seu uso limitado pelos efeitos adversos2, em especial a colite associada a antibiticos, mais frequente com uso de clindamicina do que com outros antibiticos2-4. Este efeito pode ser fatal e ocorre principalmente em mulheres e idosos2, sendo necessrio suspender o tratamento caso ocorra diarreia2, 3 (ver monografia, pgina 526). referncias
1. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary, 2008. Geneva, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf.> BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete.com>. MCEVOY, G.K. (Ed.). AHFS drug information 2007. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. p. 464-74.

2. 3. 4.

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Anti-infectantes

5.1.10 Tetraciclinas Silvio Barberato Filho e Fernando de S Del Fiol Tetraciclinas so usadas principalmente no tratamento de infeces causadas por Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma, bem como uma variedade de bactrias atpicas gram-negativas e gram-positivas Susceptveis. Por causa do risco de desenvolvimento de resistncia, tetraciclinas so empregadas em infeces causadas por bactrias tpicas apenas quando outros anti-infectantes estiverem contraindicados ou forem inefetivos1. A eficcia bacteriosttica dos diversos representantes semelhante, mas pode haver discreta superioridade de representantes mais lipoflicos, como minociclina e doxiciclina2. Tetraciclina considerada prottipo do grupo, mas doxiciclina apresenta vantagens clnicas e substituiu a tetraciclina na maioria das infeces2. Doxiciclina est indicada em infeces por Rickettsia, Chlamydia (psitacose, ornitose, tracoma, doena inflamatria plvica, uretrite, salpingite, linfogranuloma venreo, conjuntivite e prostatite), Mycoplasma, Plasmodium falciparum (como opo mefloquina, em profilaxia), Calymatobacterium granulomatis (granuloma inguinal), brucelose, clera e peste3, 4. Alteraes dentrias (hipoplasia de esmalte e colorao dos dentes) e de crescimento sseo e rara insuficincia heptica decorrente de infiltrao gordurosa em grvidas contraindicam seu emprego nessas e em crianas at os oito anos de idade2. Doxiciclina a tetraciclina de escolha em virtude de suas vantagens farmacocinticas, menor toxicidade, maior adeso ao tratamento e boa relao de custo-benefcio3, 5. Ao contrrio das tetraciclinas mais antigas, no h interferncia de alimentos2. Sua meia-vida propicia administrao a cada 12 horas5. Tem indicao em infeces sexualmente transmissveis (DST), pois atua em muitos microrganismos causais2. Pode ser empregada como tratamento alternativo de sfilis e gonorreia em paciente alrgico penicilina3. Alm da contraindicao para grvidas e crianas at 8 anos3, no pode ser adminitrada em pacientes com insuficincia heptica grave3, porfiria3, 6 ou lpus eritematoso sistmico3. No tratamento da febre maculosa, apesar de contestaes, a Academia Americana de Pediatria fez recomendao de uso da doxiciclina, independente da idade, por sua maior efetividade em comparao com o cloranfenicol7; outros trabalhos tm confirmado a essa proposta1, 8-10. (ver monografia, pgina 543) Tetraciclina (ver item 5.2.1, pgina 127) (ver monografia, pgina 603) referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. MCEVOY, G. K. (Ed.). AHFS drug information 2007. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. p.422-449. FUCHS, F. D. Tetraciclinas e cloranfenicol. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 373-376. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary, 2008. Geneva, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf.> KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2009. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br> REESE, R. E.; BETTS, R. F. Antibiotic uses. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L. (Ed.). Reese and Betts a practical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 969-1153. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

7.

AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Rocky Mountain spotted fever. In: PETER, G. (Ed.). Report of the committee on infectious diseases. 26. ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2003. p. 452454. 8. HOLMAN, R. C. Analysis of risk factors for fatal rocky mountain spotted fever: evidence for superiority of tetracyclines for therapy. J. Infect. Dis., Chicago, Il,v. 184, p. 1437-1444, 2001. 9. MASTERS, E. J. et al. Rocky mountain spotted fever: a clinicians dilemma. Arch. Intern. Med., Chicago, Il,v. 163, p. 769-774, 2003. 10. PURVIS, J. J.; EDWARDS, M. S. Doxycycline use for rickettsial disease in pediatric patients. Pediatr. Infect. Dis. J.,Baltimore, v. 19, p. 871-874, 2000.

5.1.11 Anfenicis Fernando de S Del Fiol e Silvio Barberato Filho Abrangem cloranfenicol e tianfenicol, antibiticos bacteriostticos de amplo espectro de atividade, atuando contra bactrias gram-positivas, gram-negativas, riqutsias, clamdias e micoplasmas. Cloranfenicol: antibitico produzido pelo Streptomyces venezuelae, microrganismo isolado pela primeira vez em 1947, em amostra de solo coletada na Venezuela, por Burkholder e por pesquisadores da universidade de Illinois1. Tem como principais indicaes as infeces graves no SNC, epiglotite aguda na criana, alm de febre tifoide. Apresenta como principal e mais grave efeito, alteraes hematolgicas importantes, como aquelas observadas na medula ssea. O cloranfenicol afeta o sistema hematopoitico de duas maneiras: por um efeito txico relacionado com a dose, que se manifesta em forma de anemia, leucopenia ou trombocitopenia, e por resposta idiossincrtica manifestada por anemia aplstica, que, em muitos casos, leva a pancitopenia fatal2, 3. Outro importante efeito a ser observado com o uso do cloranfenicol, refere-se sndrome cinzenta do recm-nascido. Tal sndrome geralmente comea entre dois e nove dias (em mdia quatro dias) do incio do tratamento. As manifestaes nas primeiras 24 horas consistem em vmitos, recusa suco, respirao irregular e rpida, distenso abdominal, perodos de cianose e evacuao de fezes moles de colorao esverdeada. Todas as crianas mostram-se gravemente doentes no final do primeiro dia e, nas 24 horas seguintes, tornam-se flcidas, adquirem colorao acinzentada e apresentam hipotermia3 (ver monografia, pgina 501). referncias
1. 2. 3. REYES, B. et al. El cloranfenicol: 40 aos despus. Infectologia, Barcelona, v. 7, n. 4, p. 151-162, 1987. MANDELL, G.L.; BENNETT, J.E.; DOLIN, R. Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases. 6. ed. Philadelphia: Elsevier, 2005. 2 v. DEL FIOL, F.S.; AVALLONE, A.M. Uso de cloranfenicol na gravidez. Rev. Eletrnica Farm., [S.l.], v. 2, n.1, p.31-37, 2005.

5.1.12 imidazlicos Simone Sena Farina e Fernando de S Del Fiol Metronidazol agente antibacteriano e antiprotozorio (ver item 5.6.2.1, pgina 149)1. Tem ampla atividade contra bactrias anaerbicas como B. fragilis, outras espcies de Bacteroides e Fusobacterium spp e C. difficile1. Tambm ativo contra Helicobacter pylori (ver item 16.3, pgina 276)1. Bactrias Susceptveis raramente desenvolvem resistncia a esse frmaco2, 3. Deve ser utilizado com restries na gravidez e lactao, por apresentar carcinogenicidade em potncia
126

Anti-infectantes

e ser excretado no leite materno2. Interage com lcool, produzindo efeito smile ao do dissulfiram, sendo recomendado evitar o consumo de bebidas alcolicas durante o tratamento1. A administrao intravenosa deve ser substituda pela oral, to logo seja possvel, pois os teores sricos obtidos com as duas vias so comparveis2 (ver monografia, pgina 850). referncias
1. 2. 3. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. REESE, R. E.; BETTS, R. F. Antibiotic uses. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L. (Ed.). Reese and Bettsa pratical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 969-1153. BEHAR, P. Anaerobicidas: metronidazol, clindamicina e lincomicina. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. ((Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da terapia racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006. p. 400-406.

5.2 5.2.1

medicamentos usados em endemias focais medicamentos para o tratamento do tracoma Marcus Tolentino Silva

O tracoma afeco inflamatria ocular, uma ceratoconjuntivite crnica recidivante que, em decorrncia de infeces repetidas, produz cicatrizes na conjuntiva palpebral superior, que podem levar formao de entrpio (plpebra com a margem virada para dentro do olho) e triquase (clios em posio defeituosa nas bordas da plpebra, tocando o globo ocular). O atrito poder ocasionar alteraes da crnea, provocando graus variados de opacificao, que podem evolver para a reduo da acuidade visual e at a cegueira1. Alguns dados epidemiolgicos apontam a endemicidade do tracoma em todo o territrio brasileiro2. A Organizao Mundial da Sade, por meio da estratgia SAFE que dentre as aes inclui o uso de antibiticos , coloca como meta a erradicao do tracoma at 20203. No que se refere ao tratamento do tracoma, provas apontam os provveis benefcios de se lavar o rosto em associao ao uso tpico da tetraciclina; e a incerteza na utilizao de antibiticos orais e tpicos4. A antibioticoterapia indicada para afetados com formas ativas do tracoma: inflamatrio folicular e/ou inflamatrio intenso1. Azitromicina um macroldeo que contm nitrognio com ao e estrutura semelhante a eritromicina5. Provas decorrentes de grandes ensaios clnicos sugerem que sua administrao no controle de regies endmicas pode ser uma estratgia de erradicao do tracoma6, 7 (ver monografia, pgina 414). Tetraciclina um antibacteriano bacteriosttico de amplo espectro de atividade que pode ser usado em vrias infeces 5. As provas quanto ao tratamento no tracoma so mais consistentes quando a apresentao tpica est associada prtica de se lavar o rosto4 (ver monografia, pgina 603). referncias
1. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica. Guia de vigilncia epidemiolgica. 7. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2009. BRASIL. Ministrio da Sade. Doenas transmissveis: tracoma. Braslia: Ministrio da Sade, 2010. Disponvel em: <http://portal2.saude.gov.br/portal/saude/visualizar_ texto.cfm?idtxt=21926>.

2.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

3. 4. 5. 6. 7.

WORLD HEALTH ORGANIZATION. Trachoma control: a guide for programme managers. Genebra: WHO, 2006. Disponvel em: <http://www.who.int/blindness/ publications/tcm%20who_pbd_get_06_1.pdf>. SOLOMON, A. W.; MABEY, D. C. W. Trachoma. BMJ Clin Evid., London, v. 12, p. 706, 2007. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. MELESE, M. et al. Comparison of annual and biannual mass antibiotic administration for elimination of infectious trachoma. J. Am. Med. Assoc.,Chicago, Il, v. 299, n. 7, p. 778-7784, 2008. HOUSE, J. I. et al. Assessment of herd protection against trachoma due to repeated mass antibiotic distributions: a cluster-randomised trial. Lancet, London, v. 373, n. 9669, p. 1111-1118, 2009.

5.2.2

medicamentos para o tratamento da tuberculose Marcus Tolentino Silva

A tuberculose grave problema de sade no Brasil, principalmente quando acomete a populao economicamente ativa. A doena ocorre com maior frequncia nos grupos com piores condies socioeconmicas: regies atrasadas, espaos urbanos precrios e pessoas que vivem em lugares fechados (presdios, hospitais, creches, abrigos sociais, etc.)1. A tuberculose causada pelo Mycobacterium tuberculosis e pode afetar vrios rgos, sendo mais frequente o pulmo. Sintomas especficos so relacionados ao stio de infeco e so geralmente acompanhados por febre, sudorese e perda de peso2. As intervenes usadas para o tratamento da tuberculose visam curar a doena, reduzir o risco de recidivas, diminuir a falha teraputica e prevenir mortes, com o mnimo de reaes adversas3, 4. A farmacoterapia bsica nos casos de tuberculose pulmonar consiste em fase inicial intensiva da associao entre rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (dois meses de durao), seguida de fase de manuteno constituda pela associao isoniazida + rifampicina (quatro meses de durao)5. A utilizao de nico medicamento no tratamento da tuberculose (monoterapia) contraindicada pelo risco de recidivas e resistncia bacteriana2-6. Estreptomicina um antibitico aminoglicosdeo usado no tratamento da tuberculose multirresistente7 (ver monografia, pgina 982). Etambutol ativo contra Mycobacterium tuberculosis e demais micobactrias no especficas. usado em associao com outros medicamentos na tuberculose para prevenir ou prorrogar o surgimento de cepas resistentes. Nas regies com elevados ndices de resistncia a isoniazida ou nos casos em que no possvel sua determinao, etambutol recomendado na fase de manuteno5. Como frmaco isolado utilizado em combinao com outros medicamentos na tuberculose multirresistente7 (ver monografia, pgina 552). Etionamida frmaco bacteriosttico de complemento, de baixo custo, para o tratamento de tuberculose resistente a mltiplos medicamentos5. Preferentemente, deve ser usado por centros especialistas em controle da tuberculose6 (ver monografia, pgina 678). Isoniazida potente bactericida com atividade contra a replicao de bacilos 5 . o principal medicamento usado no tratamento da tuberculose, mesmo em diferentes subgrupos (infectados pelo HIV, doena no-pulmonar, etc.)3, 4 (ver monografia, pgina 792). A combinao de dose fixa isoniazida + rifampicina recomendada pela Organizao Mundial da Sade para reduzir a emergncia de resistncia bacteriana, uma vez que ela incorpora mltiplos medicamentos e reduz a chance
128

Anti-infectantes

de resistncia bacteriana no caso de monoterapia6. Ainda no existem provas conclusivas sobre esses benefcios8. De outro lado, a combinao de dose fixa permite simplicidade na prescrio mdica e na entrega de medicamentos pela farmcia (o que pode ser muito desejvel em servios de ateno bsica em que os profissionais pouco conhecem do tratamento da tuberculose) e melhorar a adeso do paciente ao tratamento, por meio da reduo do nmero de comprimidos6 (ver monografia, pgina 790). Pirazinamida um agente bactericida de baixa potncia contra Mycobacterium tuberculosis, porm, tem potente atividade esterilizante, particularmente em reas de grande inflamao. muito efetivo durante os primeiros dois meses de tratamento quando alteraes inflamatrias agudas persistem. Seu uso permitiu reduzir o tempo de tratamento e o risco de falha teraputica5 (ver monografia, pgina 904). Rifampicina antibitico macrocclico complexo que inibe a sntese do cido ribonucleico de largo espectro de patgenos microbiolgicos. Ele possui ao bactericida e potente efeito esterilizante contra o Mycobacterium tuberculosis em meio celular ou extracelular. Considerando que a resistncia microbiana pode se desenvolver rapidamente, rifampicina sempre deve ser administrada em combinao com outros medicamentos usados na tuberculose5 (ver monografia, pgina 924). A combinao de dose fixa rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol tambm recomendada pela Organizao Mundial da Sade6. A prova disponvel revela que essa combinao apresenta biodisponibilidade equivalente quela dos frmacos separados em formulaes isoladas9-13. Com essa apresentao, pretende-se melhorar a adeso do paciente ao tratamento (diminuindo a quantidade de comprimidos), facultar a dispensao do produto, simplificar a prescrio mdica, restringir a monoterapia e, consequentemente, reduzir a resistncia bacteriana6 (ver monografia, pgina 928). referncias
1. BRASIL. Ministrio da Sade. Fundao Nacional de Sade. Centro de Referncia Prof. Hlio Fraga. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Controle da tuberculose: uma proposta de integrao ensino-servio. 5. ed. Rio de Janeiro: FUNASA/CRPHF/SBPT, 2002. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica. Guia de vigilncia epidemiolgica. 7. ed. Braslia : Ministrio da Sade, 2009. ZIGANSHINA, L.; GARNER, P. Tuberculosis (HIV-negative people). Clin. Evid., London, v. 4, p. 904, 2009. PAYNE, B.; BELLAMY, R. HIV: treating tuberculosis. Clin. Evid., London, v. 11, p. 920, 2009. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Treatment of tuberculosis: guidelines. 4. ed. Genebra: WHO, 2010. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary 2008. London: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2008. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica. Programa Nacional de Controle da Tuberculose. Nota tcnica sobre as mudanas no tratamento da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes. Ministrio da Sade, 2009. Disponvel em: http://portal.saude.gov. br/portal/arquivos/pdf/nota_tecnica_versao_28_de_agosto_v_5.pdf. Acesso em: 11.06.2010. THE RATIONALE for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis. Bull World Health Org.,Geneva, v. 79, p. 61-79, 2001. ZWOLSKA, Z. et al. Bioavailability of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide from fixeddose combination capsules. Pol. Int J Tuberc Lung Dis., Paris, v.10, p. 824-830, 1998.

2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

10. PANCHAGNULA, R. et al. Bioequivalence study of rifampicin in fixed-dose combination of rifampicin and isoniazid vs. separate formulations. India. Method. Find. Exp. Clin. Pharmacol.; v. 21, n. 9, p. 625-628, 1999. 11. PANCHAGNULA, R. et al. Bioequivalence of rifampicin when administered as a fixed-dose combined formulation of four drugs versus separate formulations. India. Method. Find. Exp. Clin. Pharmacol., Barcelona, v. 22, n.9, p. 689-694, 2000. 12. AGRAWAL, S. et al. Assessment of bioequivalence of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide in a four drug fixed dose combination with separate formulations at the same dose levels. India. Int. J. Pharm., Amsterdam, v. 233, n. 1-2, p. 169-177, 2002. 13. AGRAWAL, S. et al. Bioequivalence assessment of rifampicin, isoniazid and pyrazinamide in a fixed dose combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol vs. separate formulations. India. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., Mnchen, v. 40, n. 10, p. 474-481, 2002.

5.2.3

medicamentos para o tratamento da hansenase Marcus Tolentino Silva

A melhoria das condies de vida e o avano do conhecimento cientfico modificaram significantemente o quadro da hansenase, que atualmente tem tratamento e cura. No Brasil, cerca de 47.000 casos novos so identificados a cada ano1. O tratamento polioquimioterpico recomendado pela Organizao Mundial da Sade associao segura e efetiva que evita a recidiva2. Em razo do risco de resistncia microbiana aos frmacos e a impossibilidade de cura da doena com um s deles, o uso de nico frmaco no tratamento da hansenase no recomendado1, 2. A escolha do esquema poliquimioterpico tem por base a classificao da hansenase. Para a forma paucibacilar (casos com at cinco leses de pele) recomendada a associao rifampicina e dapsona durante seis meses. Para a forma multibacilar (casos com mais de cinco leses de pele) recomendada a associao rifampicina, dapsona e clofazimina por 12 meses1, 2. Principalmente na forma multibacilar antes, durante ou depois do tratamento possvel a ocorrncia de reaes hansnicas, que so a principal causa de leses dos nervos e de incapacidades provocadas pela hansenase, classificadas em dois tipos. Para a reao tipo 1, ou reao reversa, recomendada a prednisona, conforme avaliao clnica; e para a reao tipo 2, ou eritema nodoso hansnico, recomendada a talidomida como primeira escolha. Na impossibilidade de administrao de talidomida, recomenda-se o uso de prednisona1. Clofazimina um antimicobacteriano com propriedades anti-inflamatrias usado na poliquimioterapia da forma multibacilar3. As provas de uso so provenientes de sries de casos, uma vez que ensaios clnicos envolvendo placebo ou ausncia de tratamento so considerados antiticos4 (ver monografia, pgina 495). Dapsona um dos componentes da poliquimioterapia usada nas duas formas de hansenase 3. No tratamento de caso paucibacilar, recomendada em associao a rifampicina por causa do risco de resistncia do bacilo. Para o tratamento de caso multibacilar, as provas tambm so proveninentes de sries de casos 4. Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica aponta o uso do medicamento na profilaxia de comunicantes. No entanto, os critrios para indicao da quimioprofilaxia e qual o melhor esquema de administrao ainda no esto completamente definidos 5 (ver monografia, pgina 617). Prednisona um corticosteroide biologicamente inerte que convertido no fgado para prednisolona3. Os corticosteroides empregados no tratamento de dano em nervos na hansenase foram analisados em reviso Cochrane6 que concluiu que provas decorrentes de trs ensaios clnicos controlados aleatrios no
130

Anti-infectantes

mostraram um efeito significante a longo prazo tanto na incapacidade sensria leve como na incapacidade da funo do nervo de modo permanente, e que um regime de corticosteroides com durao de cinco meses foi significantemente mais benfico do que um regime de corticosteroides de trs meses (ver monografia, pgina 915). Rifampicina um antimicobacteriano do grupo das rifamicinas que usada no tratamento de vrias infeces por micobactrias e outros organismos susceptveis. Normalmente, para prevenir microrganismos resistentes, associa-se a outros antibacterianos3. A rifampicina indicada com dapsona no tratamento da forma paucibacilar da hansenase; e junto de dapsona e clofazimina na forma multibacilar da doena1, 2. As provas de tratamento da rifampicina na hansenase so provenientes de sries de casos4. De outro lado, assim como a dapsona, reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica aponta o benefcio de sua administrao em dose nica na profilaxia do comunicante. Entretanto, os critrios para indicao da quimioprofilaxia no esto completamente definidos5 (ver monografia, pgina 924). Talidomida possui atividade imunomoduladora e deve ser usada em condies de controle e superviso pelo seu risco teratognico e outras reaes adversas3. Emprega-se o medicamento no tratamento de manifestaes cutneas moderadas a graves da reao tipo 2 da hansenase (eritema nodoso hansnico)1. Reviso sistemtica aponta a inexistncia de estudos de boa qualidade metodolgica sobre a farmacoterapia do eritema nodoso hansnico, o que necessariamente no impede a aplicao da talidomida nessa indicao7 (ver monografia, pgina 1008). referncias
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica. Guia de vigilncia epidemiolgica. 7. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2009. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Regional Office for South-East Asia New Delhi. Global strategy for further reducing the leprosy burden and sustaining leprosy control activities 2006-2010: Operational Guidelines. New Delhi: WHO, 2006. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. LOCKWOOD, D. Leprosy. BMJ Clin. Evid., London, v. 12, p. 915, 2007. REVEIZ, L.; BUENDA, J. A.; TLLEZ, D. Chemoprophylaxis in contacts of patients with leprosy: systematic review and meta-analysis. Rev. Panam. Salud. Publica, Washington, DC, v. 26, n. 4, p. 341-349, 2009. GARBINO, J. A.; VIRMOND, M. C.; URA, S. et al. A randomized clinical trial of oral steroids for ulnar neuropathy in type 1 and type 2 leprosy reactions. Arq. Neuropsiquiatr.,So Paulo, v. 66, n. 4, p. 861-867, 2008. VAN VEEN, N. H.; LOCKWOOD, D. N.; VAN BRAKEL, W. H. et al. Interventions for erythema nodosum leprosum. A Cochrane review. Lepr Rev.,London, v. 80, n. 4, p. 355-372, 2009.

5.3

Antifngicos ngela Maria de Souza Ponciano

5.3.1 Sistmicos1-4 Fungos podem ser classificados de acordo com sua aparncia e modo de crescimento. Exemplos de leveduras so Candida e Cryptococcus spp., enquanto bolores incluem Aspergillus spp., dermatfitos, e fungos Mucorales (zigomice131

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tos). Alguns fungos so chamados dimrficos quando parecem comportar-se como leveduras no hospedeiro, mas crescem como bolores in vitro. Blastomicose, cromoblastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, paracoccidioidomicose e esporotricose so exemplos de doenas causadas por fungos dimrficos. A maioria dos fungos que so patognicos para seres humanos saprfita na natureza, mas causa infeco quando esporos, carreados pelo ar, alcanam os pulmes ou seios paranasais ou so inoculados acidentalmente na pele ou crnea. A maioria das infeces fngicas , portanto, no transmissvel entre pacientes, com exceo da tinha de couro cabeludo. Micoses endmicas, tais como blastomicose, cromoblastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose e paracoccidioidomicose, so patgenos verdadeiros e podem, de outro lado, causar doena em pessoas sadias. Outros fungos, tais como Aspergillus, Candida, Cryptococos, e Pneumocystis jirovecci, so de baixa patogenicidade e requerem um comprometimento nos mecanismos de defesa normais para que a infeco ocorra, designada intercorrente. As doenas fngicas so classificadas em 3 grupos: superficial, subcutnea e profunda ou sistmica. As infeces superficiais esto confinadas a pele, cabelos, unhas ou membranas mucosas. As infeces subcutneas esto restritas ao tecido subcutneo podendo se espalhar-se para osso e pele adjacente. Infeces profundas ou sistmicas podem envolver rgos como pulmo, bao, ou crebro, ou afetar todo o corpo, e tende a ocorrer com mais frequncia em pacientes imunocomprometidos. Idealmente, o tratamento antifngico deveria ser escolhido depois de o organismo infectante ser identificado, mas frequentemente necessrio iniciar o tratamento emprico antes de o patgeno ser cultivado e identificado, especialmente em pacientes imunocomprometidos nos quais a infeco progride rapidamente. As infeces fngicas do trato respiratrio incluem aspergilose, blastomicose, coccidioidomicose, criptococose, cromoblastomicose, histoplasmose e paracoccidioidomicose (blastomicose sul-americana), coccidioidomicose, histoplasmose. Pneumocystis jirovecci causa importante de pneumonia em pacientes infectados por HIV. Outros fungos relacionados com infeces do trato respiratrio principalmente em pacientes imunocomprometidos incluem Candida spp., Fusarium spp., Penicillium marneffei, Pseudoallescheria boydii e zigomicetos tais como Rhizopus arrhizus. Infeces fngicas em pacientes imunocompetentes so na maioria autolimitadas e se resolvem sem tratamento. Infeces graves, persistentes, ou progressivas, ou em pacientes imunocomprometidos, requerem tratamento. Aspergilose afeta mais comumente o trato respiratrio, mas em pacientes gravemente imunocomprometidos, as formas invasivas podem atingir corao, crebro e pele. Em geral, a resposta ao tratamento de aspergilose invasiva insuficiente e iniciar precocemente o tratamento indispensvel. Anfotericina B intravenosa, em doses elevadas, tradicionalmente o antifngico de escolha. Candidase Muitas infeces superficiais por Candida spp., incluindo infeces de pele so tratadas localmente; infeco generalizada ou localmente intratvel requer uso de antifngico sistmico. Candidase vaginal pode ser tratada com antifngicos que atuam localmente ou com fluconazol administrado por via oral; Candidase orofaringeana geralmente responde terapia tpica; fluconazol dado por via oral para infeces que no respondem ao frmaco; efetivo e rapidamente absorvido. Terapia tpica pode no ser adequada em pacientes imunocomprometidos e um antifngico triazlico oral preferido. Para a candidase profunda e disseminada, anfotericina por infuso intravenosa pode ser usada. Fluconazol uma opo para infeco por Candida albicans em pacientes que no tenham recebido recentemente um antifngico azlico.
132

Anti-infectantes

Criptococose infeco incomum que acomete pessoas imunocomprometidas, especialmente pacientes com Aids, e pode causar risco de morte. Meningite criptoccica a forma mais comum de meningite fngica. O tratamento de escolha na meningite criptoccica anfotericina B por infuso intravenosa, seguida por fluconazol via oral por 8 semanas ou at resultado negativo de culturas. Na criptococose, fluconazol algumas vezes dado sozinho como opo para pacientes com Aids com infeces localizadas ou para os que no podem tolerar anfotericina. Se h xito no tratamento, fluconazol pode ser usado para profilaxia contra a recada at que a imunidade se recupere. Histoplasmose rara em climas temperados e pode acarretar risco de morte, particularmente em pessoas infectadas pelo HIV. Itraconazol pode ser usado para tratamento de pacientes imunocompetentes com infeco no menngea indolente, incluindo histoplasmose pulmonar crnica. Anfotericina B por infuso intravenosa preferida em pacientes com infeces fulminantes ou graves. Seguindo-se o sucesso do tratamento, itraconazol pode ser usado para profilaxia contra a recada. Pacientes imunocomprometidos esto em risco particular de apresentar infeces fngicas e podem receber frmacos antifngicos profilaticamente; antifngicos triazlicos so frmacos de escolha para a profilaxia. Fluconazol mais rapidamente absorvido do que itraconazol, porm fluconazol no efetivo contra Aspergillus spp. Anfotericina B um polinico anfotrico da classe dos antibiticos antifngicos. Por ser quase insolvel em gua pode ser preparado na forma de suspenso coloidal de anfotericina B e desoxicolato sdico para administrao intravenosa. A anfotericina B tem amplo espectro de ao, que inclui leveduras clinicamente importantes, microrganismos responsveis por micoses endmicas e fungos patognicos5. um agente eficaz para infeces fngicas sistmicas, sendo o frmaco de escolha contra infeces micticas em potncia fatais6. A toxicidade da anfotericina B pode se manifestar por reaes imediatas, que so relacionadas com a infuso do frmaco, e reaes que ocorrem mais lentamente, como leso renal. Estima-se que nefrotoxicidade ocorra em 80% dos pacientes7. O desenvolvimento de formulaes lipdicas diminui a toxicidade da anfotericina B e preserva a sua ao antifngica8. Porm, a toxicidade das apresentaes convencionais pode ser diminuda por meio de lenta velocidade de infuso sem diminuio de eficcia, ademais, elas tm custo menor se comparadas com as formulaes lipdicas (ver monografia, pgina 396). Fluconazol, um antifngico triazlico, pode ser usado de forma sistmica por via oral ou de forma tpica, sendo eficaz em vrias doenas causadas por agentes fngicos. De acordo com revises do Clinical Evidence, o fluconazol pode ser usado no tratamento de candidase vulvovaginal, provendo cura clnica em 6 meses e remisso de sintomas em 6 meses nos casos de recorrncia, sendo to eficaz quanto o cetoconazol e o clotrimazol, porm tendo a vantagem de ser utilizado em dose nica nesse tipo de infeco2, 6, 9. Em casos de candidase orofarngea, estudos mostram que o fluconazol eficaz no tratamento e na profilaxia em adultos e crianas imunocompetentes ou imunocomprometidos relacionados a tratamentos contra cncer, como quimioterapia ou radioterapia, ou infeco por HIV, e considerado frmaco de escolha nesse ltimo caso, sendo mais eficaz que a nistatina oral ou a anfotericina B no caso de crianas. Porm, os mesmos estudos ressaltam que, em casos de profilaxia em pacientes que realizaram transplante e tratamento da infeco fngica em adultos imunocomprometidos por tratamento do cncer, o fluconazol no tem vantagem em comparao a anfotericina B, preferida por ser mais barata e o nico antifngico com efeito sobre a mortalidade, portanto, excees afirmao anterior. O uso profiltico contnuo do frmaco em questo mais eficaz que o tratamento intermitente na preveno de recorrn133

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cias de candidase orofarngea, uma estratgia vlida para pacientes com alta frequncia desse tipo de infeco6, 10-12. O fluconazol tambm pode ser usado como opo na terapia supressora em pacientes com Aids com criptococose disseminada, principalmente em casos de meningite criptoccica, quando no h resposta ao tratamento com a anfotericina B ou quando o paciente intolerante ao citado frmaco2, 6. O fluconazol considerado o frmaco de escolha no tratamento da meningite coccidioide, e vem substituindo a anfotericina B como tratamento de escolha nos casos de infeces pulmonares e sistmicas pelo Coccidioides immitis2, 6 (ver monografia, pgina 707). Itraconazol um dioxolanotriazol sinttico oral que inibe a sntese de membranas celulares dos fungos. Tem amplo espectro de atividade que inclui dermatfitos e leveduras13. A absoro no trato gastrintestinal melhorada se for administrado com alimentos ou em condies cidas. A dose adulta usual para infeces cutneas 100-200 mg/dia, dependendo da infeco que est sendo tratada13, 14. O frmaco se liga intensamente s protenas, com apenas 0,2% circulando como frao livre. A farmacocintica pode no ser linear por causa da saturao do metabolismo. A concentrao de itraconazol na pele usualmente mais elevada que a sua concentrao plasmtica, sendo extensivamente biotransformado pelo fgado15. De acordo com provas disponveis, o uso do itraconazol aplica-se s formas benignas e de moderada gravidade das paracoccidioidomicoses16, 17, histoplasmose (formas benignas e de moderada gravidade, alm da profilaxia primria e secundria18) e esporotricose (formas localizadas e linfocutneas, pulmonar benigna e de moderada gravidade, osteoarticular e profilaxia secundria depois de teraputica de induo nas formas graves19) (ver monografia, pgina 795). 5.3.2 Tpicos As micoses cutneas so infeces superficiais da pele, cabelo ou unhas. Em essncia, nenhum tecido vivo invadido; entretanto, uma variedade de mudanas patolgicas ocorre no hospedeiro pela presena de fungos e/ou seus produtos metablicos. Os principais agentes etiolgicos so: a) Fungos dermatofticos pertencentes aos gneros Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton que causam infeco cutnea ou tinha do couro cabeludo, da pele glabra, unhas e pele. b) Malassezia furfur, uma levedura lipoflica responsvel pela pitirase versicolor, pitirase folicular, dermatite seborreica e pitirase capitis (caspa grave). c) Candida albicans e espcies relacionadas, causando candidase da pele, membrana mucosa e unhas. A conduta usual nas infeces cutneas em pacientes imunocompetentes tratar com agentes tpicos. A terapia sistmica necessria no comprometimento de unhas ou couro cabeludo ou se a infeco de pele estiver generalizada, disseminada (quando a infeco espalha-se do lugar primrio para outros rgos no corpo), ou topicamente intratvel, e em infeces crnicas por leveduras no respondentes aos tratamentos. A raspagem da pele deveria ser examinada se a terapia sistmica est sendo considerada ou se houver dvida sobre o diagnstico. A maioria das infeces de pele em seus estdios iniciais respondem a agentes tpicos. Exemplos so a tinha interdigital, a cruris, e a de outras partes do corpo. O tratamento antifngico pode no ser necessrio em pacientes assintomticos com infeco nas unhas por tinha. Se o tratamento necessrio, um antifngico sistmico mais efetivo que a terapia tpica. Quando a terapia oral considerada, obrigatrio confirmar que o dermatfito ou a infeco por levedura est presente, seja por microscopia ou cultura. Os antifngicos imidazlicos, como o cetoconazol e miconazol, so todos efetivos. Frmacos tpicos podem
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Anti-infectantes

prover uma reduo de pronto na infectividade, esto livres de efeitos adversos e so relativamente de baixo custo, porm, possuem desvantagens como, irritao local, efeito adverso mais comum facilmente reversiva. Na prtica, a maioria dos frmacos tpicos necessitaria ser continuado por algum tempo (1-2 semanas) depois do desaparecimento de sintomas e sinais, afim de evitar a recada. Cetoconazol utilizado no tratamento de infeces fngicas superficiais e na foliculite por Malassezia resistentes ao fluconazol, terbinafina ou itraconazol ou em pacientes intolerantes a estes antifngicos; na candidase mucocutnea crnica, cutnea e orofarngea, resistente ao fluconazol e itraconazol ou em pacientes intolerantes a estes antifngicos1 e no tratamento da pitirase versicolor 5. Um estudo de comparao entre cetoconazol oral e tpico no tratamento da pitirase versicolor mostrou que o uso tpico apresenta melhor resposta antimictica e com menos efeitos adversos do que a terapia oral20. Um estudo aberto foi realizado para avaliar a eficcia do cetoconazol creme 2% para o tratamento de dermatomicoses superficiais; pacientes afetados por Tinea cruris e Tinea corporis foram admitidos para o estudo, desde que as leses envolvessem menos de 5% da superfcie corporal; foram tratados com cetoconazol creme a 2% uma vez ao dia durante 30 dias; concluiu-se que o creme de cetoconazol a 2% agente seguro e eficaz para o tratamento de dermatomicoses superficiais21 (ver monografia, pgina 466). Nistatina no absorvida no trato gastrintestinal e aplicada localmente como suspenso para tratar infeces fngicas da boca1. indicada para o tratamento de candidase esofgica10, candidase intestinal e infeco fngica oral1. Segundo reviso sistemtica Cochrane, em estudo realizado com 1.569 pacientes, concluiu-se que nistatina no recomendada para profilaxia ou tratamento de infeces por Candida spp. em pacientes imunodeprimidos22. Aplicao tpica de nistatina indicada em casos de infeces cutneas por Candida spp., mas ineficaz contra dermatfitos. Candidase refratria requer tratamento sistmico geralmente com um agente antifngico triazlico como fluconazol1 (ver monografia, pgina 867). Miconazol antifngico imidazlico utilizado no tratamento de candidase superficial, dermatofitose, infeces da pele e pitirase versicolor1. No usado na forma oral pelos riscos de seus efeitos adversos. O miconazol como os demais imidazlicos (clotrimazol, econazol, cetoconazol, e sulconazol) so todos efetivos no tratamento da candidase oral23. Este agente distingui-se de outros azois por possuir dois mecanismos de ao. O primeiro mecanismo compartilhado com outros azois e envolve a inibio da sntese de ergosterol e o outro mecanismo envolve a inibio de peroxidases, o que resulta no acmulo de perxido dentro da clula, resultando em morte celular. Padres de susceptibilidade para miconazol demonstraram que leveduras fngicas permanecem em maioria susceptvel, mesmo com exposio repetida24. O miconazol eficaz no tratamento de candidase em pacientes portadores do HIV25. Estudos mostram que a adio de um corticosteroide tpico terapia com imidazlicos aumenta a biodisponibilidade e prolonga a atividade dos antimicticos, enquanto reduzem rapidamente os sintomas inflamatrios26. Apesar do surgimento de novos compostos azlicos e outras classes de antifngicos, miconazol continua a ser um tratamento interessante prescrito para a candidase vaginal24 (ver monografia, pgina 868) . referncias
1. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, Mar. 2009. Disponvel em: <http://www.bnf.org>.
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2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12.

13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

KLASCO, R. K. (Ed.). Drugdex System. Greenwood Village: Thomson Micromedex. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. ELLIS, D.; WATSON, A. Systemic antifungal agents for cutaneous fungal infections. Aust. Prescr., v. 19, p. 72-75, 1996. Disponvel em: <http://www.australianprescriber. com/magazine/19/3/72/5/> KATZUNG, B. G. Basic and clinical pharmacology. 10. ed. New York: McGraw Hill, 2004. Cap. 48, p. 782-783. FUCHS., F D; WANNAMACHER, L; FERREIRA, M B C. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. Cap. 38, p. 431-449. EXPERT COMMITTEE ON THE SELECTION AND USE OF ESSENTIAL MEDICINES, 17th. Application for listing of liposomal amphotericin B for the treatment of invasive fungal infections on the WHO model list of essential medicines for children. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/committees/ expert/17/application/Liposomal.pdf>. Acesso em: 06 abr. 2010. KELLUM, J. et al. Acute renal failure. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj. com/>. Acesso em: 07 abr. 2010. SPENCE, D. Candidiasis (vulvovaginal). Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj. com/ceweb/conditions/woh/0815/0815_I7.jsp>. PANKHURST, C. L. Candidiasis (oropharyngeal). Clin. Evid. (Online) 2009. Mar 18, pii-1304, 2009. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/ orh/1304/1304_T1.jsp>. Acesso em: 9 Apr. 2010. ELLIS, D.; WATSON, A. Systemic antifungal agents for cutaneous fungal infections. Aust. Prescr., v. 19, p. 72-75, 1996. Disponvel em: <http://www.australianprescriber. com/magazine/19/3/72/5/>. JOHANSEN H, K.; GTZSCHE, P. C. Amphotericin B versus fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. No. CD000239. DOI: 10.1002/14651858.CD000239.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. GRANT, S. M.; CLISSOLD, S. P. Itraconazole. a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs, [S.l.], v. 37, p. 310-344, 1989. DISMUKES, W. E. Azole antifungal drugs: old and new. Ann. Intern. Med., [S.l.], v. 109, p. 177-179, 1988. WON, C-H.; KIM, E. M. et al. The long term efficacy and relapse rate of itraconazole pulse therapy versus terbinafine continuous therapy for toenail onychomycosis A 96-week follow-up study. Korean J Med Mycol., Seoul, v. 12, p. 139-147, 2007. SHIKANAI-YASUDA, M. A. et al. Randomized trial with itraconazole, ketoconazole and sulfadiazine in paracoccidioidomycosis. Med. Mycol., Oxford, v. 40, p. 411-417, 2002. SHIKANAI-YASUDA, M. A, et al. Guidelines in paracoccidioidomycosis. Rev. Soc. Bras. Med. Trop., Uberaba, MG, v. 39, p. 297-310, 2006. WHEAT, L. J. et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with Histoplasmosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis., Chicago, Il, v. 45, p. 807-825, 2007. KAUFFMAN, C. A. et al. Clinical practice guidelines for the management of sporotrichosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect. Dis., Chicago, Il, v. 5, n. 10, p. 1255-1265, 2007. PATEL, K. B. et al. Comparative study of oral versus topical ketoconazole therapy in pityriasis versicolar. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol., Vellore, v. 59, n. 6, p. 279280, 1993. WONG, K-S.; THAM, S-N. An open clinical study of 2% ketoconazole cream for treating superficial dermatomycoses. J. Dermatol. Treat., Houndmills, v. 1, n. 4, p. 207-208, 1990.

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22. GTZSCHE, P. C.; JOHANSEN, H. K. Nystatin prophylaxis and treatment in severely immunodepressed patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. No. CD002033. DOI: 10.1002/14651858.CD002033. pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 23. WILLACY, H. Antifungal medications (excluding Eye Preparations). Patient UK. Disponivel em: http://www.patient.co.uk/doctor/Antifungal-Medications-(not-EyePreps).htm 24. FOTHERGILL, A. W. Miconazole: a historical perspective. Expert Rev. Anti Infect. Ther., London, v. 4, n. 2, p. 171-175, 2006. 25. UNAIDS Best Practice Collection. HIV-related opportunistic diseases: UNAIDS Technical Update. Geveva: UNAIDS, October 1998. Disponvel em: <http://data. unAids.org/Publications/IRC-pub05/opportu_en.pdf>. Acesso em: 6 apr. 2010. 26. HAVLICKOVA, B.; FRIEDRICH, M. The advantages of topical combination therapy in the treatment of inflammatory dermatomycoses. Mycoses, Berlin, v. 51, Suppl. 4, p. 16-26, 2008.

5.4

medicamentos usados em pneumocistose Silvio Barberato Filho e Simone Sena Farina

O Pneumocystis carinii foi descoberto em 1909, por Carlos Chagas, que por engano o interpretou como protozorio. Mais tarde, tcnicas moleculares mostraram tratar-se de um fungo, recentemente denominado Pneumocystis jirovecii. Apesar da mudana na nomenclatura, foi mantida a j reconhecida sigla PCP pneumonia por Pneumocystis1. Na era pr-Aids, sua ocorrncia era rara, aparecendo em prematuros, lactentes enfraquecidos, crianas imunossuprimidas e adultos em terapia imunossupressora para cncer e transplante. Este fungo o agente causal de pneumonia pneumocstica, a mais comum infeco intercorrente associada ao acometimento por HIV2. Clindamicina em associao com primaquina, tratamento alternativo ao sulfametoxazol + trimetoprima, efetivo na doena leve ou moderada. Entretanto, apresenta toxicidade considervel e no foi avaliado em crianas3, 4 (ver monografia, pgina 526). Isetionato de pentamidina intravenoso opo na doena grave que no respondeu a sulfametoxazol + trimetoprima ou para pacientes com intolerncia3 (ver monografia, pgina 786). Prednisona e prednisolona, utilizadas, respectivamente, no tratamento de adultos e crianas infectados pelo HIV com PCP moderada ou grave (presso parcial de oxignio menor ou igual a 70 mmHg; ou diferena alvolo-arterial de oxignio maior ou igual a 35 mmHg; ou hipoxemia na oximetria de pulso) tem benefcio estabelecido3, 5, 6. Seu uso nas primeiras 72 horas melhora o desfecho e reduz a mortalidade nestes pacientes, embora possa levar ao desenvolvimento ou piora de candidase oral, herpes mucocutneo ou hiperglicemia1, 5. Se for necessrio o uso parenteral, metilprednisolona intravenosa pode ser usada em adultos e crianas (75% da dose de prednisona)5 (ver monografia, pgina 915 e pgina 727). Sulfametoxazol + trimetoprima sempre a primeira escolha de tratamento e de profilaxia primria ou secundria para adultos e crianas3, 5, 7, 8. A profilaxia primria est indicada em pacientes com contagens de clulas CD4 abaixo de 200/mm3 ou com candidase orofarngea2 (ver monografia, pgina 965). referncias
1. PASQUALOTTO, A. C. Pneumocistose. In: PASQUALOTTO, A. C.; SCHWARZBOLD, A.V. Doenas infecciosas: consulta rpida. Porto Alegre: Artmed, 2006. p. 497-503.
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2.

3.

4.

5. 6. 7. 8.

SUH, J. S.; SEPKOWITZ, K.A. Opportunistic infections in HIV disease. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R. L. (Ed.). Reese and Bettsa pratical approach to infectious Diseases. 5th. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 649718. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. National Institutes of Health. HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Pediatric Infectious Diseases Society. American Academy of Pediatrics. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections among HIV-exposed and HIVinfected children. Rockville: Aids Info, 2008. Disponvel em: <http://Aidsinfo.nih.gov/ contentfiles/Pediatric_OI.pdf> KLASCO, R. K. (Ed): DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2010. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br> THOMAS JR, C. F.; LIMPER, A. H. Treatment and prevention of Pneumocystis carinii (P. jirovecii) pneumonia in non-HIV-infected patients. 2008. Disponvel em: <http://www.uptodate.com/home/content/topic.do?topicKey=immuninf/10047>. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretria de Vigilncia em Sade. Programa Nacional de DST e Aids. Recomendaes para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 2008. 7. ed. Braslia: Ministrio da Sade, 2008. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretria de Vigilncia em Sade. Programa Nacional de DST e Aids. Recomendaes para terapia antirretroviral em crianas e adolescentes infectados pelo HIV. Braslia: Ministrio da Sade, 2009. (Verso preliminar).

5.5

Antivirais Miriam de Barcellos Falkenberg

O tratamento das infeces virais dispe de muito menos alternativas do que a terapia antibacteriana e realizado com frmacos que inibem eventos relacionados adeso celular e replicao viral. Infeces virais esto associadas a elevada taxa de recidiva ou cronicidade e a condio do sistema imune do indivduo fundamental, tanto para a recuperao como para a preveno de recidiva. A facilidade com que ocorrem mutaes responsvel pela dificuldade em estabelecer estratgias de tratamento e vacinao contra muitas infeces virais. Apesar das dificuldades inerentes ao tratamento de infeces virais, o benefcio do uso de diversos frmacos antivirais est bem estabelecido. A seleo dos frmacos antivirais deve priorizar eficcia, riscos de toxicidade, e tambm resistncia, j que esta pode resultar no insucesso do tratamento1, 2. 5.5.1 inibidores da polimerase viral Os vrus herpes simples tipos 1 e 2 (VHS-1 e VHS-2) causam, respectivamente, infeces herpticas orofarngea e genital, enquanto o vrus varicela zoster (VVZ) causa varicela (infeco primria) e herpes zoster (manifestaes mucocutneas por reativao do vrus). A infeco primria pelo VHS-1 apresenta-se comumente como estomatogengivite em crianas de at 5 anos e o benefcio do tratamento desta condio no foi completamente estabelecido2; esta infeco frequentemente recorrente em adultos, sendo o tratamento de pacientes imunocompetentes basicamente de suporte, envolvendo analgsicos e hidratao; em pacientes imunocomprometidos o benefcio de aciclovir no tratamento ou profilaxia de infeces por VHS-1 est bem estabelecido1, 2. O tratamento das infeces herpticas genitais deve ser iniciado to cedo quanto possvel, preferentemente nas primeiras 24 horas a partir do surgimento das leses, para reduzir a disseminao, dor e durao das leses. Estudos com138

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parativos com anlogos de aciclovir (valaciclovir, fanciclovir, penciclovir) no tem evidenciado vantagem dos novos frmacos no que diz respeito a toxicidade ou durao das leses; apesar do eventual benefcio em termos da comodidade posolgica destes anlogos3, o seu custo ainda elevado e o perfil de segurana bem menos estabelecido em estudos ps-comercializao. Infeces por citomegalovrus (CMV) so especialmente relevantes em pacientes imunossuprimidos, como portadores de HIV e receptores de transplantes ou pacientes com cncer, sendo ganciclovir o frmaco de primeira escolha2. Aciclovir e aciclovir sdico constituem medicamentos de primeira escolha em tratamento inicial e profilaxia de infeces herpticas causadas pelo VHS de tipos 1 e 2, devido a maior seletividade de ao, baixa toxicidade e boa eficcia. Tais infeces abrangem formas mucosa (oral, ocular e genital), cutnea e enceflica. A terapia sistmica se d pelas vias oral (aciclovir) ou parenteral (aciclovir sdico), na dependncia de gravidade da doena e competncia imunolgica do paciente. Manifestaes oculares acompanhadas de sintomas neurolgicos devem ser tratadas com aciclovir oral, dado o risco de ocorrncia de encefalite herptica2. Em pacientes imunocomprometidos, o benefcio de aciclovir no tratamento e profilaxia de infeces por VHS-1 est bem estabelecido. Em pacientes de cncer, aciclovir foi eficaz na preveno e tratamento de infeces por herpes simples e no houve evidncia de que tenha sido menos eficaz do que valaciclovir neste contexto4, mas h fraca evidncia da efetividade de aciclovir em reduzir desconforto e nmero de leses, ou de prevenir leses extraorais ou internaes em menores de 6 anos com estomatogengivite herptica primria5. Em herpes labial recorrente em pacientes imunocompetentes, o tratamento parece no reduzir significativamente a durao do episdio, mas reviso recente considerou os estudos disponveis como limitados, por no avaliar parmetros como o tamanho das leses e no considerar parte os pacientes com leses ulcerativas, nos quais o benefcio do tratamento parece maior. Novos estudos neste sentido podem vir a fornecer evidncias mais conclusivas6. Em herpes genital, a terapia sistmica suplanta a administrao tpica; o mesmo ocorre com herpes mucocutneo, quando h comprometimento grave ou em pacientes imunocomprometidos. Aciclovir e valaciclovir apresentaram resultados equivalentes em ensaios clnicos que avaliaram durao das leses herpticas genitais em indivduos imunocompetentes e imunossuprimidos3, 7. Aciclovir atua em infeces causadas pelo vrus varicela-zoster, devendo ser iniciado at 72 horas do aparecimento do exantema. Reviso Cochrane8 avaliou sua eficcia em varicela em crianas, mostrando reduo do nmero de dias com febre e nmero mximo de leses, mas no da durao da doena, nmero de dias para alvio do prurido ou nmero de dias sem novas leses. No houve diferena entre aciclovir e placebo quanto a complicaes da varicela ou efeitos adversos associados. Assim, em crianas imunocompetentes prescinde-se do tratamento com aciclovir, que fica reservado, em uso intravenoso, para pacientes imunodeprimidos9. Em herpes zoster, aciclovir eficaz sobre manifestaes agudas e recorrentes, em pacientes imunocompetentes e imunodeprimidos3. Aciclovir no tem benefcio estabelecido no tratamento da paralisia facial idioptica (paralisia de Bell), segundo reviso sistemtica10, e tambm no eficaz na preveno da neuralgia ps-herptica11 (ver monografia, pgina 366). Ganciclovir sdico restrito ao tratamento e profilaxia de infeces causadas por citomegalovrus (retinite, pneumonia, colite e envolvimento de mltiplos rgos) em pacientes imunocomprometidos, especialmente portadores de HIV e receptores de transplante de medula ssea e de rgos slidos. No h indicaes para uso de ganciclovir em pacientes imunocompetentes com infeces virais, devido sua toxicidade. Reviso sistemtica Cochrane12 mostrou
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que a profilaxia reduz morbidade e mortalidade associadas doena por citomegalovrus em receptores de transplantes de rgos slidos. Em comparao direta feita em sete ensaios clnicos, ganciclovir foi mais eficaz que aciclovir (ver monografia, pgina 735). 5.5.2 Antirretrovirais A terapia antirretroviral combinada resultou em significativas melhoras dos ndices da eficcia farmacolgica (carga viral e contagem de clulas CD4+) e da expectativa de vida entre pacientes HIV positivos. Um esquema ideal deve apresentar eficcia sustentada e ser bem tolerado pelo paciente, sem efeitos adversos e interaes de medicamentos que representem risco significativo. Atualmente dispe-se de mais de 20 frmacos antirretrovirais em seis classes de mecanismos de ao, sendo a maioria dos frmacos ativos por inibir enzimas envolvidas na replicao (transcriptase reversa) ou na maturao viral (protease do HIV). Embora a erradicao do vrus ainda no seja possvel, o grande nmero de combinaes possveis permite maioria dos pacientes dispor de alternativas em caso de surgimento de resistncia ou de reaes adversas graves13. A diversidade dos pacientes em relao ao estado de sade, idade, histria de tratamento, resistncia a frmacos, polimedicao, entre outros fatores, torna bastante complexas as decises sobre o esquema de tratamento, que deve ser avaliado para cada paciente. Mesmo que muitos dos efeitos adversos mais comuns no sejam de extrema gravidade, eles podem afetar a qualidade de vida do paciente e sua motivao para aderir ao esquema teraputico. Por outro lado, a manifestao de resistncia a mltiplos frmacos e a transmisso de cepas de HIV resistentes pode limitar a eficcia clnica em certos casos, o que faz com que a busca de novos frmacos se mantenha como um desafio premente. Em curto prazo, esforos para prevenir a transmisso do vrus e para melhorar a adeso dos pacientes ao tratamento continuam sendo objetivos de fundamental importncia14. Esquemas combinando dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos (ITRN) e um terceiro agente selecionado entre inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN) ou inibidores de protease (IP) continuam sendo terapia de primeira linha, pela diminuio da manifestao de resistncia, e pela contnua reduo de morbidade e mortalidade15. Desde que este padro foi adotado, tenta-se simplificar os esquemas de administrao por meio de combinaes em doses fixas ou formulaes que permitam reduzir o nmero de doses unitrias por dia, com vistas a melhorar a adeso por parte dos pacientes. Variantes de esquemas com quatro ou mais frmacos podem incluir inibidores de protease associados a ritonavir como adjuvante farmacolgico. De modo geral, os frmacos de introduo mais recente (pertencentes ou no a novas classes teraputicas) devem ser reservados para pacientes cujas opes so limitadas pelo perfil de resistncia ou intolerncia a outros antirretrovirais. A questo de quando iniciar a terapia antirretroviral tem sido revista, havendo evidncias de que a antecipao do incio da terapia possa trazer benefcio no sentido de reduzir danos potencialmente irreversveis no sistema imunolgico15. 5.5.2.1 inibidores de transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo Pelo menos dois inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeo ou nucleotdeo (ITRN) devem ser usados concomitantemente a um inibidor da transcriptase reversa no anlogo de nucleosdeo (ITRNN) ou um inibidor de protease (IP) no tratamento de primeira linha13. Como alternativa, podem-se usar trs representantes desse grupo, contendo abacavir ou fumarato de tenofovir desoproxila, quando h complicaes adicionais com o inibidor da
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transcriptase reversa no anlogo de nucleosdeo. Reviso sistemtica Cochrane comparou tratamento com associao em dose fixa de abacavir, lamivudina e zidovudina com esquemas de ITRN com efavirenz ou IP. No houve diferena significativa entre os grupos quanto a efeitos adversos graves e contagem de clulas CD4+; falha virolgica foi semelhante entre a associao tripla de ITRN e esquema com IP, e menor no esquema com efavirenz. Os autores concluram que a associao de trs ITRN em dose fixa uma alternativa vivel para tratamento inicial de pacientes com dislipidemia pr-existente ou que no toleram ritonavir16. Esses antirretrovirais so usados em casos de risco ocupacional13. Abacavir (ABC) apresenta eficcia semelhante a de outros ITRN, mas pode ocasionar reaes de hipersensibilidade potencialmente letais. Estudos evidenciaram polimorfismo gentico do alelo HLA-B*5701 como causa de tais reaes; a implementao de um teste com capacidade preditiva negativa de aproximadamente 100% resultou em reduo significativa de tais reaes17 (ver monografia, pgina 970). Didanosina (ddI) apresenta uma srie de potenciais efeitos adversos que podem restringir seu uso, no entanto pode ser usada em combinao com outro ITRN em adultos ou em crianas infectadas por HIV em estgio sintomtico. Nas crianas essa combinao propicia melhora no desenvolvimento neurolgico e crescimento, alm dos benefcios gerais de reconstituio imunolgica e reduo da viremia plasmtica. A dose deve ser ajustada conforme o peso corporal ou funo renal1, 13 (ver monografia, pgina 634). Lamivudina (3TC) constitui-se em alternativa para compor esquema de TARV, tambm para profilaxia vertical e foi o primeiro anlogo de nucleosdeo aprovado para tratamento de infeco crnica pelo vrus da hepatite B, por inibir tambm a polimerase deste vrus, reduzindo sua replicao18 (ver monografia, pgina 803). Zidovudina (AZT) usada em casos de exposio ocupacional. Em reviso Cochrane19, um estudo de casos e controles mostrou risco 81% menor de infeco nos profissionais de sade que a receberam aps a exposio, comparativamente aos controles. No se encontraram estudos que comparassem o efeito de duas ou mais terapias antirretrovirais neste contexto13. Pode ser usado ainda na profilaxia da transmisso vertical, como monoterapia (eficcia aumenta com a durao do tratamento, que deve ser iniciado no perodo pr-natal) ou associada lamivudina20. Comprova-se tambm sua eficcia na preveno da transmisso perinatal do HIV. Em ensaio clnico randomizado e controlado por placebo, recm-nascidos do grupo tratado apresentaram taxas de infeco de 8,3%, comparativamente a 25,5% entre os no tratados21. Zidovudina permanece sendo o frmaco de uso mais seguro na gravidez. A eficcia da zidovudina varia de 67% quando iniciada antes do terceiro trimestre de gravidez, em interveno tripla at 50%, quando usada a partir da 36 semana. Intervenes visando reduo da transmisso perinatal do HIV foram analisadas em reviso sistemtica Cochrane22, incluindo quatro ensaios clnicos (n=1585) que compararam zidovudina com placebo. O antirretroviral superou o placebo, no havendo evidncia de que terapia prolongada fosse mais eficaz que a de curto prazo, no entanto, esta foi associada a menor ocorrncia de efeitos adversos. Outra reviso Cochrane20 mostrou que a combinao de zidovudina e lamivudina, dada a mes no perodo perinatal e aos recm-nascidos por uma semana, tem se mostrado muito eficaz. Zidovudina associada a outros antirretrovirais, tem sido preconizada a partir do terceiro trimestre da gestao23 (ver monografia, pgina 1056). Zidovudina + lamivudina uma combinao em dose fixa, sinrgica entre si e que retarda a resistncia viral; pode ser usada para profilaxia da transmisso vertical ou como parte de esquema com um ITRNN ou um IP. Combinao em dose fixa aumenta a convenincia para o paciente e, potencialmente, a adeso
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a tratamento, alm de facilitar a logstica de estocagem e distribuio24. A combinao associa-se a acidose ltica e esteatose heptica25. Reviso Cochrane20 evidenciou que a administrao a grvidas HIV positivas no perodo pr-natal, intraparto e ps-parto, e ao neonato durante uma semana aps o parto eficaz na profilaxia da transmisso vertical (ver monografia, pgina 1058). 5.5.2.2 inibidores de transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeo Os inibidores de transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeo apresentam como grande desvantagem a emergncia de resistncia viral por mutao nica; possivelmente haja resistncia cruzada a todos os medicamentos dessa classe. Efavirenz (EFZ) usado internacionalmente em combinao com dois ITRN no esquema de primeira linha para pacientes virgens de tratamento ou no esquema alternativo para combate infeco por HIV26. Nas diretrizes brasileiras13 o esquema de primeira linha para adultos inclui zidovudina + lamivudina associados a efavirenz ou lopinavir + ritonavir ou atazanavir + ritonavir. Efavirenz em dose oral de 600 mg pode ser administrado uma vez ao dia, o que favorece a adeso. Apresenta efeitos adversos psiquitricos, especialmente depresso, mais evidente em pessoas com quadros depressivos prvios27. Efavirenz deve ser indicado como primeira opo em pacientes com tuberculose e contagem CD4 inferior a 200/mm3, por ser o nico antirretroviral que se mostra seguro em uso concomitante com rifampicina, apesar do risco desta reduzir nveis sricos de efavirenz28. Os autores de estudo semelhante na Tailndia limitam suas concluses a pacientes com cerca de 50 kg, recomendando estudos complementares com outros grupos tnicos e pacientes de maior peso corporal29 (ver monografia, pgina 656). Nevirapina (NVP) substitui o efavirenz em tratamento inicial, quando este no puder ser utilizado e para preveno da transmisso vertical do HIV. Em ensaio clnico, a taxa de transmisso em mes que receberam nevirapina foi de 13,1% comparativamente a 21,5% nas tratadas com zidovudina30. Em reviso Cochrane20, nevirapina dada em dose nica a mulheres HIV positivas durante o trabalho de parto e aos neonatos, imediatamente aps o nascimento, mostrou-se muito eficaz, constituindo alternativa associao de zidovudina + lamivudina, se esta no foi iniciada no perodo pr-natal. Estudo multicntrico comparando pacientes que receberam nevirapina (1 ou 2 vezes ao dia) ou efavirenz associados a lamivudina e estavudina evidenciou eficcia semelhante, mas maior toxicidade com regime em que nevirapina era administrada em dose nica diria31 (ver monografia, pgina 861). 5.5.2.3 inibidores de transcriptase reversa anlogos de nucleotdeo Fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) um pr-frmaco que por ao enzimtica convertido em difosfato de tenofovir, que tem efeito antirretroviral e tambm inibe replicao do vrus da hepatite B. Por este motivo, recomendado atualmente como parte do esquema de primeira linha em pacientes HIV positivos coinfectados com vrus da hepatite B, em associao com outro anlogo de nucleosdeo, combinado a um ITRNN ou IP. efetivo contra cepas de vrus da hepatite B resistentes a lamivudina. A experincia com este frmaco em pacientes com hepatite crnica ainda relativamente recente, sendo necessrio determinar o risco a longo prazo, especialmente de nefrotoxicidade, reduo da densidade ssea e osteomalacia18. Tenofovir indicado para adultos e adolescentes com mais de 18 anos. Estudos tm demonstrado baixa incidncia de mutao que conduza resistncia
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viral. No h necessidade de correo de esquema em presena de insuficincia heptica. Os estudos em pacientes com disfuno renal so insuficientes e os dados sobre eficcia e segurana neste contexto, controversos. Levantamento de reaes adversas ps-comercializao, por quatro anos, mostrou que em 10.343 pacientes a frequncia de reaes graves foi de 6%; problema renal foi observado em 0,5% dos pacientes, e elevao nos nveis sricos de creatinina srica ocorreu em 2,2% dos pacientes avaliados. O comprometimento renal associou-se a medicamentos nefrotxicos concomitantes, baixo peso corporal, idade avanada e baixa contagem de clulas CD432. Em termos de eficcia, estudos multicntricos nos quais tenofovir fizera parte do esquema antirretroviral e um inibidor de protease foi avaliado como alternativa. As combinaes testadas que incluram tenofovir mostraram resultados comparveis aos de outras combinaes, por exemplo, estavudina + lamivudina + lopinavir/ritonavir33 ou tenofovir + outro ITRN + atazanavir/ritonavir34. Outros estudos referem-se eficcia em diferentes contextos, efeitos adversos e interaes de medicamentos. Embora no represente um diferencial entre os esquemas eficazes, tenofovir pode constituir-se em agente alternativo que permite poupar o uso de um ITRNN ou um IP. Uma desvantagem a falta de clareza sobre o uso peditrico35 (ver monografia, pgina 730). 5.5.2.4 inibidores de protease Esquemas contendo inibidores da protease tm sido avaliados por estudos com desfechos clnicos, como morte e progresso para Aids, evidenciando eficcia em pacientes com infeco avanada pelo HIV, em infeco em estgio sintomtico, infeco assintomtica associada imunossupresso grave (contagens de CD4 inferiores a 200 clulas/mm3) ou resgate teraputico2. A associao de ritonavir como adjuvante farmacolgico em esquemas contendo inibidores de protease aumenta as concentraes plasmticas destes, por interao farmacocintica. A associao tambm reduz a resistncia a lamivudina36. Inibidores de protease esto associados a hiperglicemia e lipodistrofia, devendo ser usados com precauo em diabticos. Como so geralmente metabolizados pelo complexo citocromo P450, esto envolvidos em um grande nmero de interaes medicamentosas1. As evidncias para subsidiar decises em caso de falha dos esquemas de primeira linha so limitadas, mas os desfechos encontrados em estudos com esquemas de segunda linha incluindo inibidores de protease associados a ritonavir so em geral favorveis37. Lopinavir + ritonavir (LPV/r), associao em dose fixa, constitui opo de primeira escolha quando inibidores da protease fazem parte do esquema inicial de tratamento38, inclusive crianas, podendo tambm ser usado por pacientes que j utilizaram outros antirretrovirais39 (ver monografia, pgina 815). Ritonavir (RTV ou r) no usado como antirretroviral por si mesmo, sendo recomendado em associao com outro IP, como um adjuvante farmacolgico1 (ver monografia, pgina 931). Saquinavir (SQV), administrado com ritonavir, zidovudina e lamivudina, bem tolerado em grvidas e neonatos. Nas mes, houve diminuio da carga viral no momento do parto. Nos recm-nascidos, ocorreram anemia, neutropenia e hiperbilirrubinemia40. Saquinavir associado a ritonavir em baixa dose pode ser considerado opo em pacientes virgens de tratamento ou naqueles que no usaram IP41 (ver monografia, pgina 936). Atazanavir (ATV) costuma ser associado a ritonavir, em esquema de dose nica diria, e segundo reviso sistemtica42, esta associao resulta em menores concentraes plasmticas de lipdios do que outros inibidores de protease associados a ritonavir. Pode ser administrado nas doses usuais em pacientes com problemas renais1. Regimes com atazanavir/ritonavir levam seleo de
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mutaes que conferem resistncia cruzada com outros IP. alternativa para o tratamento inicial quando regimes baseados em inibidores da protease so preferveis aos que empregam ITRNN43 (ver monografia, pgina 973).
1.

referncias

2. 3. 4.

5.

6. 7.

8.

9. 10.

11.

12.

13.

BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>. KUCHENBECKER, R. S. Antivirais. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: Fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 450-72. KLASCO R. K. (Ed): DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br/>. GLENNY, A. M.; FERNANDEZ, M. L. M.; PAVITT, S.; WALSH, T. Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006706. DOI: 10.1002/14651858.CD006706.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. NASSER, M.; FEDOROWICZ, Z.; KHOSHNEVISAN, M. H.; SHAHIRI, T. M. Acyclovir for treating primary herpetic gingivostomatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006700. DOI: 10.1002/14651858.CD006700.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. HARMENBERG, J.; BERG, B.; SPRUANCE, S. Prevention of ulcerative lesions by episodic treatment of recurrent Herpes labialis: a literature review. Acta Derm. Venereol., Stockholm, SE, v. 90, p. 122-130, 2010. TYRING, S. K. et al. A randomized, placebo-controlled comparison of oral valacyclovir and acyclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections. The Valaciclovir International Study Group. Arch. Dermatol., New York, v. 134, p.185-191, 1998. KLASSEN TP, HARTLING L. Acyclovir for treating varicella in otherwise healthy children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD002980. DOI: 10.1002/14651858.CD002980.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. MEHTA, D. K.; RYAN, R. S. M.; HILL, S. R. (Ed.). WHO model formulary 2006. Geneva: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Department of Medicines Policy and Standards, World Health Organization, 2007. LOCKHART, P.; DALY, F.; PITKETHLY, M.; COMERFORD, N.; SULLIVAN, F. Antiviral treatment for Bells palsy (idiopathic facial paralysis). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD001869. DOI: 10.1002/14651858.CD001869.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. LI, Q.; CHEN, N.; YANG, J.; ZHOU, M.; ZHOU, D.; ZHANG, Q.; HE, L. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006866. DOI: 10.1002/14651858.CD006866.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. HODSON, E. M. et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art.No CD003774. DOI: 10.1002/14651858. CD003774.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Programa de DST e Aids. Recomendaes para terapia antirretroviral em adultos infectados pelo HIV. Braslia: Ministrio da Sade, 2008.

144

Anti-infectantes

14. EST, J. A.; CIHLAR, T. Current status and challenges of antiretroviral research and therapy. Antiviral Res., Amsterdam, NL, v. 85, p. 25-33, 2010. 15. ZOLOPA, A. R. The evolution of HIV treatment guidelines: current state-of-the-art of ART. Antiviral Res., Amsterdam, NL, v. 85, p. 241-244, 2010. 16. SHEY, M.; KONGNYUY, E.J.; SHANG, J.; WIYSONGE, C.S. A combination drug of abacavir-lamivudine-zidovudine (Trizivir) for treating HIV infection and Aids. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD005481. DOI: 10.1002/14651858.CD005481.pub3 Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 17. PHILLIPS, E.; MALLAL, S. Successful translation of pharmacogenetics into the clinic: the abacavir example. Mol. Diagn.Ther., [S.l.], v. 13, p.1-9 2009. 18. KHUNGAR, V.; HAN, S. H. A Systematic Review of side effects of nucleoside and nucleotide drugs used for treatment of chronic Hepatitis B. Curr. Hepat. Rep., [S.l.], v. 9, n.2, p. 75-90, 2010. 19. YOUNG, T. N. et al. Antiretroviral post-exposure prophylaxis (PEP) for occupational HIV exposure (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2009. Art. No.CD002835. DOI: 10.1002/14651858. CD002835.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 20. VOLMINK, J. et al. Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No.CD003510. DOI: 10.1002/14651858.CD003510.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. 21. LALLEMANT, M.; JOURDAIN, G.; LE COEUR, S.; KIM, S. et al. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 343, p. 982-391, 2000. 22. BROCKLEHURST, P. Interventions for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD000102. DOI: 10.1002/14651858. CD000102.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 23. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Programa Nacional de Doenas Sexualmente Transmissveis e Aids. Recomendaes para profilaxia da transmisso vertical do HIV e terapia antirretroviral em grvidas. Braslia: Ministrio da Sade, 2004. 24. WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, Geneva: WHO, 2005. (Who Technical Report Series, 933). 25. ERON, J. J. et al. Efficacy, safety, and adherence with a twice-daily combination lamivudine/zidovudine tablet formulation, plus a protease inhibitor, in HIV infection. Aids, [S.l.], v. 14, n. 6, p. 671-681, 2000. 26. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Recommendations for a public health approach-2006 revision. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: towards universal access. Geneva: WHO, 2006. Available from: <http:// www.who.int/hiv/pub/guidelines/adult/en/index.html>. 27. JOURNOT, V. et al. ALIZE Study Group. Use of efavirenz is not associated with a higher risk of depressive disorders: a substudy of the randomized clinical trial ALIZEANRS 099. Clin. Infect. Dis., Chicago, Ill., US, v. 43 n.2, p. 270, 2006. 28. GUPTA, S. B. et al. Aids Society of India Guidelines Development Committee. API consensus guidelines for use of antiretroviral therapy in adults (API-ART guidelines). Endorsed by the Aids Society of India. J. Assoc. Physicians India, [S.l.], v. 54, p. 57-74, 2006. 29. MANOSUTHI, W. et al. Efavirenz levels and 24-week efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis receiving highly active antiretroviral therapy and rifampicin. Aids, [S.l.], v. 19, n. 14, p.1481-1486, 2005.

145

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

30. GUAY, L.A. et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda. HIVNET. 012 randomised trial. Lancet, London, v.354, p. 795-802, 1999. 31. SIEGFRIED, N.; VAN DEVENTER, P.J.; MAHOMED, F.A.; RUTHERFORD, G. Stavudine, lamivudine and nevirapine combination therapy for treatment of HIV infection and Aids in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD004535. DOI: 10.1002/14651858. CD004535.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 32. NELSON, M. R. et al. Expanded Access Team. The safety of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HIV infection in adults: the first 4 years. Aids, [S.l.], v. 21, n. 10, p. 1273-1278, 2007. 33. JOHNSON, M. A. et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen provides noninferior antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., [S.l.], v. 43, n. 2, p. 153-60, 2006a. 34. JOHNSON, M.; GRINSZTEJN, B.; RODRIGUEZ, C. et al. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. Aids, [S.l.], v. 20, n. 5, p. 711-718, 2006b. 35. WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Report of the Who Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Geneva: WHO, 2007. Available from: <http://www.who.int/medicines/services/ expertcommittees/essentialmedicines/15_MAY_TRSreport.pdf>. 36. WALMSLEY, S. et al, for the M98-863 Study Team. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 346, p. 2039-2046, 2002. 37. HUMPHREYS, E. H.; CHANG, L. W.; HARRIS, J. Antiretroviral regimens for patients with HIV who fail first-line antiretroviral therapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, Art. No. CD006517. DOI: 10.1002/14651858.CD006517.pub4, 2010. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 38. LLIBRE, J. M. First-line boosted protease inhibitor-based regimens in treatmentnaive HIV-1-infected patients--making a good thing better. Aids Rev., [S.l.], v. 11, n. 4, p. 215-222, Oct./Dec. 2009. 39. CHANDWANI, A.; SHUTER, J. Lopinavir/ritonavir in the treatment of HIV-1 infection: a review. Ther. Clin. Risk. Manag. Oct, v. 4, n. 5, p.1023-1033, 2008. 40. ZORRILLA, C. D. et al. Clinical response and tolerability to and safety of saquinavir with low-dose ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected mothers and their infants. Antimicrob. Agents Chemother., [S.l.], v. 51, n. 6, p. 2208-2210, 2007. 41. MARIN-NIEBLA, A. et al. Clinical and pharmacokinetic data support once-daily low-dose boosted saquinavir (1,200 milligrams saquinavir with 100 milligrams ritonavir) in treatment-naive or limited protease inhibitor-experienced human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob. Agents Chemother, [S.l.], v. 51, n.6, p. 2035-2042, 2007. 42. CAREY, D. et al. Lipid profiles in HIV-infected adults receiving atazanavir and atazanavir/ritonavir: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Antimicrob. Chemother. [S.l.], 16 Jun. 2010. (Epub ahead of print). 43. GIANOTTI, N.; SORIA, A.; LAZZARIN, A. Antiviral activity and clinical efficacy of atazanavir in HIV-1-infected patients: a review. New Microbiol., [S.l.], v. 30, n.2, p. 79-88, 2007.

5.6 5.6.1

Antiparasitrios Anti-helmnticos Isabela Heineck

As helmintases representam grave problema de sade pblica, com variedade relacionada ao saneamento bsico, grau de escolaridade, condies socioeco146

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nmicas hbitos de higiene e idade, entre outras. A elefantase, por exemplo, a segunda principal causa de incapacidade permanente em todo o mundo (causa deformao de pernas e genitais), e os ancilostomdeos provocam anemia grave, um dos mais importantes problemas materno-infantis1. O aumento da susceptibilidade dos indivduos infectados concomitantemente com ancilostomdeos e bactrias, protozorios, ou infeces virais, incluindo o vrus da imunodeficincia humana (HIV) e tuberculose, tambm de considervel preocupao na sade pblica2. Os principais sintomas dessas doenas so dor abdominal, obstruo intestinal, depleo de carboidratos, anemia, desnutrio, fraqueza, diarreia, anorexia, prurido e deformao1. O tratamento das helmintases feito com terapia farmacolgica oral, em diferentes doses e posologias. Os anti-helmnticos so considerados relativamente eficazes e seguros3. Albendazol tem sido considerado como primeira escolha para algumas helmintases intestinais, como para o tratamento de ancilostomase por Ancylostoma duodenale e Necator americanus 2. Tem eficcia comparvel a outros anti-helmnticos que atuam contra Ascaris lumbricoides e Trichiuris trichiura, para este ltimo deve ser utilizado em regime de mltiplas doses2. Reviso Cochrane4 avaliou o tratamento de massa de filariose linftica com albendazol em monoterapia ou como coadjuvante de outros agentes antifilricos; em comparao a placebo, determinou menor densidade de filrias em seis meses; mostrou eficcia discretamente menor do que ivermectina e semelhante em comparao a dietilcarbamazina; dada a diversidade de resultados, no foi possvel mostrar o efeito de albendazol sobre parasitos adultos e larvrios, quer isolado ou em combinao com outros frmacos. Para estrongiloidase (Ancylostoma braziliense) e larva migrans cutnea (A. caninum), albendazol tem sido indicado como opo ivermectina5. recomendado para hidatidase (E. granulosus), sendo usado como coadjuvante de resseco cirrgica ou drenagem percutnea do cisto5. Albendazol mostrou-se capaz de reduzir o nmero de leses csticas viveis na neurocisticercase causada por Taenia solium em pacientes adultos6. Anti-helmnticos tem sido indicados para tratar anenia em grvidas causada principalmente por ancilostomdios. No entanto, reviso Cochrane de trs estudos (1.329 mulheres) no observou resultado significante na anemia materna aps a utilizao de dose nica de albendazol ou mebendazol durante o segundo trimestre da gravidez7. O esquema de dose nica se limita a algumas indicaes e a dose em criana at 2 anos deve ser reduzida para 200 mg 6 (ver monografia, pgina 375). Dietilcarbamazina tem uso restrito para tratamento de filarase linftica, tendo efeito sobre microfilrias e parasitos adultos. O resultado de esquemas de dose nica de dietilcarbamazina isolada, associada com albendazol e ivermectina com albendazol sobre filarase foi medido aps 2 anos. O tratamento com dietilcarbamazina isolada e associada com albendazol demonstraram significantes benefcios de longo prazo em reduzir a microfilaremia (P < 0,05), com reduo desprezvel sobre a antigenemia8. De acordo com a reviso sistemtica conduzida por Reddy e colaboradores, o uso combinado e em dose nica de dietilcarbamazina e albendazol reduziu a prevalncia de microfilaremia de 16,7% para 5,3% e de ivermectina e albendazol de 12,6% para 4,6%. A diferena entre as combinaes no foi estatisticamente significante1. Em programa indiano de eliminao de filarase linftica9, dose nica anual de dietilcarbamazina, isolada ou em associao com albendazol, mostrou que a prevalncia de microfilaremia decresceu significantemente com ambas as estratgias, com maior declnio com a associao (72% vs. 51%) que tambm determinou maior reduo de antigenemia (62%; P < 0,001) e de ovos dos parasitos (49% vs. 97%). Outra comparao entre dietilcarbamazina isolada (300 mg, em dose anual) e associada

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a albendazol (400 mg) mostrou perfis de segurana smiles10 (ver monografia, pgina 485). Ivermectina considerado frmaco de primeira escolha para o tratamento da estrongiloidase humana 5, 11 e para oncocercose, sendo preferida dietilcarbamazina em razo de graves reaes associadas destruio das microfilrias5. Tambm til em escabiose12, filarase e larva migrans cutnea5, 11. Como tratamento em massa para erradicao de filariose linftica, ivermectina e dietilcarbamazina foram avaliadas em relao ao nmero de formas parasitrias adultas. Ivermectina e dietilcarbamazina destruram 96% e 57% das microfilrias e reduziram sua produo em 82% e 67%, respectivamente. Em tratamentos de longo prazo corre-se o risco de toxicidade13 (ver monografia, pgina 800). Praziquantel a primeira escolha na esquistossomose causada por todas as espcies de Schistosoma 5, 11, 14. Estudos apontam resultados positivos no uso de praziquantel em combinao com albendazol no tratamento da cisticercose, aps resseco cirrgica. No entanto, o benefcio desta combinao ainda no est claro15 (ver monografia, pgina 913). Oxamniquina opo ao praziquantel no tratamento de esquistossomose. Seu uso no Brasil, desde a dcada de 1970, indica efetividade de cura parasitolgica em torno de 80%, havendo comunicados de menor eficcia em tratamento de esquistossomose em outros pases. Em pediatria representa recurso importante, pois praziquantel no produzido em apresentaes farmacuticas adequadas para uso em crianas. Oxamniquina relativamente bem tolerada, tendo como efeitos adversos comuns nuseas, vmitos, sonolncia, tontura e, mais raramente, convulses 14, 16 (ver monografia, pgina 888).
1. REDDY, M.et al. Oral drug therapy for multiple neglected tropical diseases. A Systematic Review. JAMA, Chicago, Ill, v. 298, n. 16, p. 1911-1924, 2007. 2. KEISER, J.; UTZINGER, J. Efficacy of current drugs against soil-transmitted helminth infections. Systematic review and meta-analysis. JAMA, Chicago, Ill, v. 299, n. 16, p. 1937-1948, 2008. 3. De CARLI, G.A.; TASCA, T.; MACHADO, A. R.L. Parasitoses Intestinais. In: DUCAN, B. B. et al. Medicina Ambulatorial: Condutas de ateno primria baseada em evidencias. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2004. p. 1465-1475. 4. ADDISS, D. et al. Albendazole for lymphatic filariasis. Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art.No. CD 003753. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 5. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva. 2008. Disponvel em <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf>. 6. ABBA, K.; RAMARATNAM, S.; RANGANATHAN, L. N. Anthelmintics for people with neurocysticercosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD 000215. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 7. HAIDER, B. A. et al. Effect of administration of antihelminthics for soil transmitted helminths during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD005547. DOI: 10.1002/14651858. CD005547.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 8. SUNISH, I. P. et al. Impact of single dose of diethylcarbamazine and other antifilarial drug combinations on bancroftian filarial infection variables: assessment after 2 years. Parasitol. Int., [S.l.], v. 55, n. 3, p. 233-236, 2006. 9. RAJENDRAN, R. et al. Community-based study to assess the efficacy of DEC plus ALB against DEC alone on bancroftian filarial infection in endemic areas in Tamil Nadu, south India. Trop. Med. Int. Health, [S.l.], v. 11, n. 6, p. 851-861, 2006. 10. YONGYUTH, P. Adverse reactions of 300 MG diethylcarbamazine, and in a combination of 400 MG albendazole, for a mass annual single dose treatment, in
148

referncias

Anti-infectantes

11.

12.

13. 14. 15. 16.

migrant workers in Phang Nga province. J. Med. Assoc. Thai., Bangkok, TH, v. 90, n. 3, p. 552-563, 2007. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION; ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. Anthelmintics. 59. ed. March 2010. London: BMJ Publishing Group: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2007. Disponivel em: <http//www.medicinescomplete.com/mc/bnf>. Acesso em: julho 2010. STRONG, M.; JOHNSTONE, P. Interventions for treating scabies. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 7, 2010. Art. No.: CD000320. DOI:10.1002/14651858. CD000320.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. STOLK, W. A. et al. Effects of ivermectin and diethylcarbamazine on microfilariae and overall microfilaria production in bancroftian filariasis. Am. J. Trop. Med. Hyg., Mclean, Va., US, v. 73, n.5, p. 881-887, 2005. FERRARI, M. L. A. et al. Efficacy of oxamniquine and praziquantel in the treatament of Schistosoma mansoni infection: a controlled trial. Bull. WHO, [S.l.], v. 81, p. 190196, 2003. BYGOTT, J. M.; CHIODINI, P. L. Praziquantel: neglected drug? Ineffective treatment? Or therapeutic choice in cystic hydatid disease? Acta Trop. Aug., [S.l.], v. 111, n. 2, p. 95-101, 2009. SACONATO, H.; ATALLAH, A. Interventions for treating schistosomiasis mansoni. Cochrane Database of Systematic Reviews. In. The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD 000528. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

5.6.2

Antiprotozorios Subcomisso Editorial

5.6.2.1 Amebicidas, giardicidas e tricomonicidas Metronidazol (cuja forma insolvel em gua o benzoilmetronidazol) amebicida tecidual e tem sido a primeira escolha para casos de infeco ativa por Entamoeba histolytica (disenteria ou abscesso heptico), estimando-se eficcia de 90%. No entanto, sua recomendao para disenteria amebiana endmica controvertida. Em reviso de Clinical Evidence1, no se encontram estudos controlados por placebo que atestem o benefcio do frmaco na disenteria amebiana endmica. Nove estudos compararam metronidazol versus tinidazol, a maioria deles mostrando ndices elevados de falha de tratamento (permanncia de sintomas ou de parasitas depois de 30 dias) e reaes adversas com metronidazol (ver monografia, pgina 850). Todos os pacientes com amebase invasiva (10% das pessoas infectadas com Entamoeba histolytica) requerem tratamento com um amebicida tecidual seguido por um luminal, de modo a erradicar o agente infectante do clon2-4. Para casos especficos, a teclozana recomendada como amebicida luminal para erradicao de amebas que permanecem na luz intestinal aps tratamento da amebase invasiva. Seu uso restrito a indivduos assintomticos, em reas no endmicas3 (ver monografia, pgina 1010). Na tricomonase, metronidazol tambm frmaco de escolha. Nessa condio, tratamentos locais como iodopovidona, acidificao da vagina por meio de duchas com vinagre e instilao de lactobacilos no superam a eficcia de metronidazol sistmico. Recomenda-se tratar a paciente e seu parceiro com metronidazol1. Na giardase, metronidazol a primeira escolha. Metronidazol em doses repetidas mostrou eficcia semelhante a secnidazol em dose nica5 e a tinidazol em dose nica6.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

referncias
1. 2.

3. 4. 5. 6.

DANS, L.; MARTNEZ, E. Amoebic dysentery. In: BMJ Clinical Evidence. [Web publication date]: 01 Jan. 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/>. GONZLES, M. L. M.; DANS, L. F.; MARTINEZ, E. G. Antiamoebic drugs for treating amoebic colitis (protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010, art. n CD006085. DOI:10.1002/14651858.CD006085.pub 2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/entity/selection_medicines/list/ WMF2008.pdf>. PRITT, B. S.; CLARCK, C. G. Amebiasis. Mayo Clin. Proc., v. 83, n.10, p. 1154-1160, 2008. Disponvel em: <http://www.mayoproceedings.com/content/83/10/1154.long>. ESCOBEDO, A. A. et al.A randomized trial comparing mebendazole and secnidazole for the treatment of giardiasis. Ann. Trop. Med. Parasitol., [S.l.], v. 97, n. 5, p. 499-504, 2003. CIMERMAN, B. et al. Evaluation of secnidazole gel and tinidazole suspension in the treatment of giardiasis in children. Braz. J. Infect. Dis., [S.l.], v. 1, n. 5, p. 241-7, 1997.

5.6.2.2 Antimalricos Antimalricos so usados para a profilaxia de malria e tratamento da doena. No Brasil, o Programa Nacional de Controle de Malria tem um protocolo clnico, o Manual Teraputico da Malria1. Todos os plasmdios tm complexo ciclo biolgico, tanto no hospedeiro humano quanto no vetor (mosquito anofeldeo) e o esquema teraputico adequado deve conter frmacos que atuem em todas as fases do ciclo. preciso considerar o tipo de Plasmodium causador da infeco, a classificao clnica do paciente (se tem malria no complicada ou grave) e se pertence a grupos especiais como crianas, idosos ou grvidas que devem ter um tratamento diferenciado. Resistncia s espcies de Plasmodium constitui srio problema para o tratamento. Assim, igualmente importante o conhecimento das reas epidemiolgicas onde j existe resistncia para diferentes medicamentos antimalricos. Existem opes teraputicas para tratamento. consenso que a malria uma doena que deve ser tratada por combinao de frmacos2-4. A inexistncia de um nico tratamento igualmente efetivo contra as espcies de plasmdio mais prevalentes no pas e a impossibilidade de distinguir clinicamente a infeco por uma ou outra espcie ou por ambas simultaneamente, leva necessidade de estabelecimento de diagnstico de laboratrio especfico para o tratamento adequado dos pacientes, que indique a teraputica a ser utilizada em cada caso. Os casos de malria diagnosticados hoje no Brasil so preponderantes por Plasmodium vivax e Plasmodium falciparum. Destaca-se a importncia do tratamento de grvidas com malria. Reviso de 16 estudos6 mostrou que antimalricos dados a elas reduzem parasitemia antenatal, anemia antenatal, malria placentria e mortes perinatais. Artemter, derivado da artemisinina, tem absoro errtica, quando administrado por via oral, que pode ser parcial6. usado tambm por via intramuscular e avaliado para tratamento de malria grave por P. falciparum. Uma reviso7, comparou artemter intramuscular a quinina no tratamento de malria cerebral em crianas, encontrando desfechos smiles (mortes, complicaes neurolgicas, tempo de inconscincia, desaparecimento de febre e de parasitas) (ver monografia, pgina 403). Na malria por P. falciparum complicada ou grave, o esquema preferente de tratamento artesunato de sdio (tambm derivado da artemisinina) por via parenteral, combinada a clindamicina. Revises demonstraram reduo da mortalidade com uso de artesunato comparado com quinina intravenosa na
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malria grave por P. falciparum8,9. A combinao de artesunato a outros antimalricos, em especial mefloquina, reduziu de modo marcante a falncia de tratamento, a recrudescncia e a carga de gametcitos10 (ver monografia, pgina 404). A associao artesunato-mefloquina foi comparada a mefloquina isolada, mostrando-se mais eficaz do que a monoterapia em reas de baixa transmisso de malria11. A associao entre artesunato e mefloquina parece ser superior, tendo demonstrado menor falncia parasitolgica nos dias 28 e 4212. Os efeitos adversos no diferiram entre as duas estratgias. Artesunato + mefloquina parece superar artemter + lumefantrina na cura de malria no-complicada13. Os efeitos adversos provocados por artesunato-mefloquina foram leves, incluindo cefaleia, nuseas, vmitos e tontura14 (ver monografia, pgina 405). Clindamicina em combinao com quinina usada para malria no complicada por P. falciparum em crianas com menos de 6 meses e mulheres grvidas. Na malria complicada, os esquemas de primeira escolha incluem artemter intramuscular ou artesunato intravenoso associados com clindamicina. A segunda escolha recai sobre quinina intravenosa com clindamicina intravenosa1. Apesar da escassez de estudos, h provas de que o esquema com quinina + clindamicina15-17 possa ser til entre crianas at 12 anos e na gravidez (ver monografia, pgina 526). Cloroquina usada no tratamento de malria por P. vivax em associao com primaquina1. A cloroquina considerada segura para crianas de todas as idades e para grvidas (ver monografia, pgina 635). Doxiciclina faz parte de esquemas de combinaes de antimalricos. usada em combinao com quinina e primaquina como tratamento de segunda escolha para malria no complicada por P. falciparum, sendo considerada eficaz18 (ver monografia, pgina 543). Mefloquina deve ser usada isoladamente apenas como segunda escolha para quimioprofilaxia em viajantes que visitaro regies de alto risco de transmisso de Plasmodium falciparum na Amaznia Legal, que permanecero na regio por tempo maior que o perodo de incubao da doena (e com durao inferior a seis meses) e em locais cujo acesso ao diagnstico e tratamento de malria estejam a mais de 24 horas1. O uso pouco racional da mefloquina para, em esquema com primaquina, substituir a doxiciclina e a quinina, trouxe aumento da resistncia (ver monografia, pgina 570). Primaquina combate os gametcitos de todas as espcies de malria humana e as formas hepticas (hipnozotas) de P. vivax, causando cura radical. contraindicada na gravidez e em menores de seis meses de idade. A atividade hipnozoiticida est ligada dose total e no durao do tratamento. Na preveno de recidivas de malria por Plasmodium vivax, primaquina + cloroquina foi mais eficaz que cloroquina isolada (ver monografia, pgina 639). Sulfato de quinina recomendado como tratamento de segunda linha para malria no complicada por Plasmodium falciparum, em combinao com doxiciclina e primaquina. tratamento de escolha para grvidas e crianas com menos de 6 meses na malria no complicada ou grave por P. falciparum em associao com clindamicina1 (ver monografia, pgina 630). referncias
1. BRASIL. Ministrio da Sade.Secretaria de Vigilncia em Sade. Diretoria Tcnica de Gesto. Guia prtico de tratamento da malria no Brasil. Braslia: Ministrio da Sade, 2009. Srie A. Normas e Manuais Tcnicos). Disponvel em: <http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/guia_pratico_tratamento_ malaria_brasil_2602.pdf>.

151

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8. 9. 10. 11.

12.

13. 14.

15. 16.

WORLD HEALTH ORGANIZATION. Antimalarial drug policies: data requirements, treatment of uncomplicated malaria and management of malaria in pregnancy. Report of an Informal Consultation, Geneva: WHO, 1994. WHO/MAL/94.1070. Disponvel em: <http://whqlibdoc.who.int/hq/1994/WHO_MAL_94.1070.pdf>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Malaria control today: Current WHO recommendations. Geneva: WHO, 2005. 75p. Disponvel em: <http://www.emro. who.int/sudan/pdf/malaria%20control%20today.pdf>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Monitoring and Evaluation Toolkit HIV/ Aids, Tuberculosis and Malaria. 2. 2006. WHO/GF/UNAIDS/USAID/CDC/ UNICEF/WB. Disponvel em: <http://www.measuredhs.com/hivdata/guides/ GlobalFund_PP_me_toolkitJan2006>. GARNER, P.; GLMEZOGLU, A. M. Drugs for preventing malaria in pregnant women. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD000169. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/ index.php>. JONES, K. L.; DONEGAN, S.; LALLOO, D. G. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD005967. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. AFOLABI, B. B.; OKOROMAH, C. N. Intramuscular artemether for treating severe malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD004391. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/ index.php>. OMARI, A.; GARNER, P. Intravenous artesunate versus quinine. Clinical Evidence. Malaria: severe, life-threatening: antimalarial treatments, 1 jul. 2007. (based on December 2006 search). Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/>. OMARI, A.; GARNER, P. Malaria: severe, life-threatening (updated). Clinical Evidence. Web publication date: 01 Jul 2007. (based on December 2006 search). Disponvel em: <http://www.clinicalevidence.bmj.com>. GARNER, P. et al. Artesunate combinations for treatment of malaria: meta analysis (structured abstract). In: The Cochrane Library. Lancet v. 363, p. 9-17, 2004. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org>. Acesso em: 8 maio 2009. BUKIRWA, H.; ORTON, L. Artesunate plus mefloquine versus mefloquine for treating uncomplicated malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004531. DOI: 10.1002/14651858. CD004531.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. OMARI, A.A.A.; GAMBLE, C.L.; GARNER, P. Artemether-lumefantrine (six-dose regimen) for treating uncomplicated falciparum malaria Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD005564. DOI: 10.1002/14651858. CD005564. pub 4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. TAYLOR-ROBINSON, D. et al. Malaria: uncomplicated, caused by Plasmodium falciparum. In: Clinical Evidence. Web publication date: 01 Jan 2008. (based on December 2007 search). Disponvel em: <http://www.clinicalevidence.bmj.com>. TAYLOR-ROBINSON, D. et al. Artemether-lumefantrine (6 doses) versus artesunate (3 days) plus mefloquine. In: Clinical Evidence. Malaria: uncomplicated, caused by Plasmodium falciparum. Which artemisinin is most effective?, 1 jan. 2008. Disponvel em: <http://www.clinicalevidence.bmj.com>. LELL, B.; KREMSNER, P. G. Minireview: Clindamycin as an antimalarial drug: review of clinical trials. Antimicrob. Agents Chemother., v. 46, n. 8, p. 2315-2320, 2002. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.gov/pmc/articles/PMC127356/pdf/0774.pdf>. PUKRITTAYAKAMEE, S.; CHANTRA, A.; VANIJANONTA, S. et al. Therapeutic responses to quinine and clindamycin in multidrug-resistant falciparum malaria. Antimicrob. Agents Chemother., v. 44, n. 9, p. 2395-2398, 2000. Disponvel em: <http:// www.ncbi.nlm.gov/pma/articles/PMC90075/pdf/002395.pdf>.

152

Anti-infectantes

17. McGREADY, R.; CHO, T.; SAMUEL-VILLEGAS, L. et al. Randomized comparison of quinine-clindamycin versus artesunate in the treatment of falciparum malaria in pregnancy. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., v. 95, n. 6, p. 651-656, 2001. (Abstract). 18. RASHEED, A.; SAEED, S. In vivo efficacy and safety of quinine-doxycycline combination in acute plasmodium falciparum malaria. Pak. J. Med. Sci., v. 24, n. 5, p. 684-688, 2008. Disponvel em: <http://pjms.com.pk/issues/octdec108/pdf/vivo.pdf>.

5.6.2.3 medicamentos para o tratamento da toxoplasmose e adjuvantes A maioria das infeces causadas por Toxoplasma gondii so autolimitadas, no requerendo tratamento. Excees so o comprometimento ocular e a infeco em pacientes imunodeprimidos. Nestes ltimos, a infeco pode resultar em encefalite, miocardite ou pneumonite. Outro aspecto a considerar o comprometimento enceflico em pacientes com HIV/Aids, j que a deficincia na imunidade em pacientes previamente infectados pode acarretar encefalite ou meningoencefalite. Transmisso congnita pode ocorrer quando h infeco primria no incio da gravidez ou quando a grvida imunodeprimida e pode aconetecer aborto espontneo, morte fetal ou doena congnita grave. No h consenso sobre a melhor estratgia de controle da toxoplasmose congnita. No h estudos randomizados sobre tratamento de toxoplasmose em grvidas e em recm-nascidos com toxoplasmose congnita. Afirma-se que o tratamento de toxoplasmose durante a gravidez reduz em 60% a chance de infeco do feto, mas reviso sistemtica no identificou nenhum estudo comparado til para discernir se h eficcia do tratamento da toxoplasmose em grvidas1. A preveno primria da infeco congnita consiste em identific-la na grvida e preveni-la no feto, e a secundria tenciona reduzir a gravidade das sequelas. Recm-nascidos com infeco devem ser tratados, mesmo que assintomticos, pois sries de casos com controles histricos demonstraram reduo de complicaes. A repercusso de medicamentos preventivos no est definida pela falta de provas2. Combinaes de frmacos mostram-se mais eficazes do que monoterapias; no entanto, h resultados controvertidos e muitos efeitos adversos, sugerindo que no sejam condutas efetivas. A deciso de tratar toxoplasmose ocular deve ser tomada pelo oftalmologista diante de sinais de gravidade, como diminuio de acuidade visual, leses maculares ou peripapilares, entre outros. Leses pequenas e perifricas podem no ser tratadas em pacientes imunocompetentes. Reviso sistemtica no mostrou a utilidade do tratamento rotineiro com antimicrobianos em retinocoroidite, recomendando-se a realizao de ensaios clnicos randomizados 3. Sulfadiazina + pirimetamina, acompanhadas de folinato de clcio, constitui o tratamento padro de toxoplasmose na maioria das situaes em que recomendado. Cerca de 80% dos pacientes que toleram a combinao tm decurso clnico. Em recm-nascidos este esquema utilizado pelo perodo de um ano, havendo divergncia quanto a doses. A sulfonamida acarreta risco de kernicterus no neonato e assim deve ser evitada no terceiro trimestre da gravidez4-6. Sulfadiazina e pirimetamina produzem bloqueio em sequncia do metabolismo do cido flico, e em altas doses, pirimetamina causa depleo do cido flico e supresso medular que pode se manifestar como anemia megaloblstica, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia 7 (ver monografia, pgina 962). Folinato de clcio frmaco coadjuvante que corrige o risco de supresso da medula ssea causada pelo uso de pirimetamina nas doses usadas no tratamento da toxoplasmose (ver monografia, pgina 718). Espiramicina est restrita para tratamento de toxoplasmose no primeiro trimestre da gravidez para prevenir a transmisso ao feto. Espiramicina no ultrapassa eficazmente a placenta. Pequenas coortes compararam espiramicina isolada, pirimetamina mais sulfadiazina ou a combinao dos dois tratamentos
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versus no-tratamento. Em cinco estudos, o tratamento materno reduziu os ndices de infeco fetal em comparao a no-tratamento (P < 0.01). Nos outros quatro estudos, no houve reduo significante da infeco fetal. No se demonstraram diferenas entre os tratamentos. Ambos mostraram boa tolerabilidade e no se observaram efeitos teratognicos 8 (ver monografia, pgina 663). Pirimetamina + sulfadiazina ou clindamicina mostra-se igualmente efetiva. Est contraindicada no primeiro trimestre da gravidez (ver monografia, pgina 907). Clindamicina produz bons resultados em infeco com comprometimento ocular. Corticosteroides sistmicos so associados quando h comprometimento de mcula, nervo ptico e banda papilomacular. Nos pacientes intolerantes sulfadiazina, a alternao recomendada a clindamicina. Segundo Mathelier-Fusade e Leynadier9, a intolerncia a sulfonamidas em pacientes HIV positivos chega a ser 10 vezes mais frequente do que na populao em geral. Em meta-anlise comparando a eficcia de pirimetamina + sulfadiazina e pirimetamina + clindamicina no tratamento de encefalite toxoplsmica em adultos HIV positivos no foi observada diferena significante entre eles10 (ver monografia, pgina 526).
PEYRON, F.; WALLON, M.; LIOU, C.; GARNER, P. Treatments for toxoplasmosis in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD001684. DOI: 10.1002/14651858. CD001684.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 2. PEYRON, F.; WALLON, M. Options for the pharmacotherapy of toxoplasmosis during pregnancy. Expert Opin Pharmacother., v. 2, n.8, p.12691274, 2001. 3. GILBERT, R. E.; HARDEN, M.; STANFORD, M. R. Antibiotics versus control for toxoplasma retinochoroiditis Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. n CD002218. DOI: 10.1002/14651858. CD002218.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 4. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 2009. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com. br>. 5. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/ WMF2008.pdf>. 6. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59th. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2010. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com/mc>. 7. McEVOY, G.K. (Ed.). AHFS drug information 2007. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. 8. KRAVETZ, J. Congenital toxoplasmosis. Web publication date: 27 Mar 2008. In: Clinical Evidence. Web publication date: 01 Jan 2008. (based on May 2010 search). Disponvel em: http://www.clinicalevidence.bmj.com. 9. MATHELIER-FUSADE, P.; LEYNADIER, F. Intolerance to sulfonamides in HIV infected subjects. Toxic and allergic origin. Presse Med., v. 22, n.19, p.1363-135, 1993. 10. DEDICOAT, M.; LIVESLEY, N. Management of toxoplasmic encephalitis in HIVinfected adults (with an emphasis on resource-poor settings). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD005420. DOI:10.1002/14651858.CD005420.pub3. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

referncias
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5.6.2.4 medicamentos para o tratamento da tripanossomase Benznidazol tem eficcia para o tratamento de doena de Chagas na forma aguda e nas formas de reativao da doena. A eficcia definida como a negativao das provas sorolgicas na fase aguda; na fase crnica estas no tm valor definido e emprega-se a deteco do DNA do parasita, embora no haja validade para isso no controle da cura. Na forma aguda, o sucesso teraputico se d em 65 -70% dos casos e na reativao em 80%, quando o tratamento precoce1, 2. Apresenta boa tolerabilidade, melhor que opes teraputicas como o nifurtimox. O aparente melhor resultado de alguns casos tratados por longo prazo e a identificao de parasitas em leses crnicas levaram recomendao de manuteno do tratamento em pacientes com leses anatmicas. Isto porque as leses crnicas da doena de Chagas so entendidas como decorrentes da parasitemia e no mais de uma reao autoimune, como anteriormente aventado. As revises sistemticas e meta-anlises no tema so escassas e os estudos identificados apresentam problemas quanto ao cegamento e distribuio aleatrio. Reviso Cochrane recente no encontrou provas suficientes da eficcia de benznidazol no tratamento de infeco por T. cruzi crnica e cardiopatia chagsica crnica, especialmente na presena de sintomas cardacos3. Por outro lado, reviso sistemtica prvia avaliou o tratameto da infeco crnica assintomtica. Benznidazol reduziu significantemente a proporo de xenodiagnsticos positivos em adultos e crianas e diminuiu os ttulos de anticorpos e aumentou a soroconverso negativa em crianas. Porm, os estudos no avaliaram nenhum desfecho clnico e apresentaram falhas metodolgicas4 (ver monografia, pgina 421). referncias
1. BRAGA, M. S. et al. Persistent infections in chronic Chagas disease patients treated with anti-Trypanosoma cruzi nitroderivatives. Rev. Inst. Med. Trop. So Paulo, v. 42, n. 3, p. 157-161, 2000. Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/ rimtsp/v42/n3/2175.pdf>. BRITTO, C. et al. Parasite persistence in treated chagasic patients revealed by xenodiagnosis and polymerase chain reaction. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, v. 96, p. 823-826, 2001. Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/ mioc/v96/n6/4182.pdf>. REYES, P. P. A.; VALLEJO, M. Trypanocidal drugs for late-stage, symptomatic Chagas disease (Trypanosoma cruzi infection). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD004102. DOI: 10.1002/14651858. CD004102.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. VILLAR, J. C. et al. Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003463. DOI: 10.1002/14651858. CD003463.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>.

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5.6.2.5 medicamentos para o tratamento da leishmanase A leishmanase doena endmica em vrias regies brasileiras, causada por protozorios do gnero Leishmania. Os vetores so os mosquitos flebotomneos e os reservatrios naturais outros mamferos que no o homem, como roedores e ces. A possibilidade de infeco de animais domsticos torna a ocorrncia de surtos comum em algumas reas do pas. As formas clnicas da doena tm va155

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riedade configurando diferente gravidade: visceral (kala-azar adaptado como Calazar)1, cutnea, cutnea difusa, mucocutnea e leses nodulares iniciais. A forma cutnea com frequncia se cura espontaneamente, mas leses mais extensas requerem tratamento. O diagnstico precoce favorece a cura e evita a progresso para formas mais graves da doena. O tratamento tradicionalmente envolve compostos de antimnio. No entanto, outras possibilidades de tratamento so propostas, uma vez que os antimoniais so txicos, o tratamento doloroso e h indcios de emergncia de resistncia. Como fator complicador, os ensaios clnicos at agora tm baixa qualidade metodolgica. Reviso Cochrane de 38 ensaios com total de 2728 participantes mostrou que a maioria dos estudos no permite prova conclusiva sobre as diferentes opes teraputicas2. Todos os medicamentos usados na leishmanase apresentam efeitos adversos discretos a graves. O tratamento deve ser cuidadosamente monitorado. Antimoniato de meglumina composto de antimnio pentavalente disponvel no Brasil e constitui a escolha em todas as formas de leishmanase. A forma mucocutnea no responde to bem ao antimonial e h frequente recorrncia. Pentamidina ou anfotericina B podem ser empregadas nestes casos. De outro lado, o tratamento bem-sucedido pode induzir grave inflamao ao redor das leses, at fatal se comprometer laringe ou traqueia, devendo ser tratada simultaneamente com corticosteroides1 (ver monografia, pgina 401). Anfotericina B a segunda linha de tratamento para leishmanase dos tipos mucocutnea e visceral, quando houver falha do antimonial. Pode tambm ser associada ao antimonial nesta situao (ver monografia, pgina 396). Pentamidina utilizada no caso de insucesso com antimnio nas formas visceral, mucocutnea e cutnea difusa e para tratamento da leishmanase cutnea causada por L. guyanensis1. Embora a resposta inicial seja boa, o ndice de recidiva muito alto (ver monografia, pgina 786). referncias
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/entity/selection_ medicines/list/WMF2008.pdf>. GONZLEZ, U. Interventions for American cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD004834. DOI: 10.1002/14651858. CD004834.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>.

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Antisspticos, desinfetantes e esterilizantes Lenita Wannmacher

Antisspticos e desinfetantes so utilizados h muito tempo na assistncia sade de pacientes em hospitais, ambulatrios, clnicas e consultrios, representando papel importante nas prticas de controle e preveno de infeces1. Compreendem ampla variedade de agentes qumicos que proporcionam antissepsia, desinfeco e preservao. Antisspticos so agentes biocidas normalmente utilizados para inibir crescimento de microrganismos em tecidos vivos, pele e mucosas, enquanto desinfetantes so mais utilizados em artigos e superfcies, podendo apresentar ao esporosttica, dependendo de algumas condies de uso e tipo de agente1. lcool etlico usado como antissptico e desinfetante. A concentrao ideal de 70%. Age rapidamente sobre bactrias vegetativas (inclusive micobactrias), vrus e fungos, mas no esporicida. Por isso no se recomenda para este156

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rilizao, apenas para desinfeco de superfcies e antissepsia de pele. Atua por meio do rompimento de membranas, com rpida desnaturao de protenas e consequente lise celular2. A ao antimicrobiana aumenta em presena de gua, por isso concentraes acima de 90% no so to eficazes1, 3. Estudos demonstram equivalncia e at superioridade da higienizao com lcool comparada lavagem de mos com sabo comum ou alguns tipos de antisspticos degermantes. Antissepsia das mos realizada por simples frico com lcool diminui contagens microbianas e transmisso de microrganismos, com consequente queda nas taxas de infeces hospitalares. Alm disso, apresenta boa tolerabilidade, tendo aceitao, adeso e aumento de frequncia de higienizao pelos profissionais2. Estudo comparou quatro tipos de antisspticos na descontaminao das mos lcool, clorexidina, triclosana e iodopovidona mostrando superioridade de lcool e clorexidina4. Comparao entre lcool e clorexidina demonstra equivalncia com ambos ou superioridade do lcool. Larson e colaboradores5 encontraram reduo microbiana semelhante com clorexidina 2% e etanol 61%. Alm disso, higienizar com lcool exigiu muito menos tempo e reduziu 50% dos custos. Girou e colaboradores6 obtiveram melhores resultados com lcool do que com sabo contendo clorexidina 4%. Vrios estudos evidenciam superioridade de higienizao com lcool comparada lavagem de mos com sabo comum7, 8. A utilizao de lcool para higiene de mos tambm apresenta menor custo quando comparada realizada com antisspticos degermantes9, 10. Quando comparadas formulaes de lcool gel versus lquido, a ltima apresenta melhores resultados na descontaminao das mos11, mas a adeso ao uso maior com a primeira12. lcool usado como desinfetante de superfcies, termmetros, estetoscpios e artigos que no toleram outros tipos de desinfeco ou esterilizao2. Suas vantagens so baixa toxicidade, ao rpida e baixo custo (ver monografia, pgina 380). Gliconato de clorexidina antissptico que age por rompimento de membranas citoplasmticas, precipitando contedos celulares. Tem melhor atividade contra bactrias gram-positivas, menor atividade contra bactrias gram-negativas e fungos e mnima atividade contra o bacilo da tuberculose. No esporicida. Apresenta excelente ao residual, especialmente em adio com lcool. Usa-se em lavagem de mos e antissepsia bucal. Encontram-se formulaes aquosas, alcolicas ou degermantes2. Comparaes entre clorexidina e iodopovidona (PVPI) geralmente demonstram superioridade do primeiro antissptico. Entretanto, esses resultados se equivalem quando ambas se apresentam em formulaes alcolicas e associadas frico13. Estudo demonstrou ser clorexidina em formulao alcolica mais eficaz comparativamente a lcool etlico e lcool isoproplico14. Antissepsia pr-operatria de mos demonstrou ter eficcia se realizada com lcool comparativamente a clorexidina15. Estudo realizado em servios cirrgicos avaliou dois mtodos de higienizao das mos, utilizados em meses alternados: frico com lcool 75% e escovao com iodopovidona 4% ou gliconato de clorexidina 4%. O desfecho primrio correspondeu a taxas de infeco no stio cirrgico em 30 dias. Taxas de infeces foram equivalentes nos dois grupos: 2,44% versus 2,48%, respectivamente nos grupos de frico com propanol 75% e frico com clorexidina 4%16. Para desinfeco cirrgica, estudo17 comparou uso de campo impregnado com clorexidina 2% a antissepsia prvia da pele com clorexidina 4%, demonstrando melhores resultados com o primeiro para descolonizao da pele17. Metanlise avaliou o efeito de impregnao de cateteres vasculares e epidurais com clorexidina sobre risco de colonizao e infeco bacteriana associadas sua insero. Uso de clorexidina reduziu significativamente risco de colonizao em cateteres vasculares e epidurais e ponto de insero. Houve tendncia reduo de bacteremias e infeces do SNC associadas insero de cateter.
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NNT para prevenir um episdio de bacteremia relacionada a cateter intravenosa foi de 142, para um perodo de insero de 10 dias e mudana de curativo a cada 5 dias. Reaes cutneas clorexidina ocorreram em 5,6% dos pacientes em trs estudos, predominantemente em recm-nascidos18. Banhos corporais com clorexidina so recomendados na preveno de infeces em pacientes graves, internados em unidades de terapia intensiva19 e tambm para prevenir colonizao e/ou infeco por microrganismos multirresistentes, como Staphylococcus aureus resistente a oxacilina/meticilina (MRSA) e Enterococcus sp. resistente a vancomicina (VRE)20. Primeiro banho com clorexidina em recm-nascidos a termo tem mostrado benefcios na reduo de colonizao e consequente ocorrncia de infeces, especialmente por Staphylococcus aureus21, 22. Comparando concentraes de clorexidina 0,25, 0,5 e 1%, a higiene corporal realizada com maiores concentraes do antissptico mostrou maior benefcio22 (ver monografia, pgina 745). Glutaral desinfetante que se apresenta na forma de lquido incolor ou amarelo plido viscoso. Possui atividade bactericida, esporicida, fungicida, virucida e micobactericida. usado para desinfeco e esterilizao de instrumentos, como artigos metlicos, plsticos e de borracha, lentes, hemodialisadores, endoscpios, materiais de terapia respiratria, transdutores, equipamentos de anestesia, entre outros. No deve ser empregado em desinfeco de superfcies. Tem baixa corrosividade, mas necessita enxague exaustivo. Desinfeco se faz por imerso durante 20 minutos, e esterilizao, por imerso durante 10 horas. Glutaral 2% foi comparado a cido peractico 0,2%, demonstrando semelhante eficcia desinfetante em 20 minutos e sem causar corroso nos materiais testados no estudo23. Apresenta toxicidades cutnea e inalatria. considerado txico para profissional, paciente e meio ambiente. Seu descarte no esgoto pode causar contaminao da gua2. Em virtude dessa importante toxicidade, aumentando o risco ocupacional dos profissionais que o manipulam, a Occupational Safety and Health Administration (OSHA) norte-americana recomenda utilizao de outras alternativas sempre que possvel24. Isso corroborado por recomendaes da Anvisa e do Centro de Vigilncia Sanitria do Estado de So Paulo que estabelecem muitos requisitos a serem seguidos para uso de glutaral, o que obviamente dificulta e encarece sua utilizao, at sugerindo sua substituio, principalmente pelos efeitos txicos25, 26. Em outros pases glutaral tambm est gradativamente deixando de ser usado. Uma pesquisa entre hospitais do Canad, em 2005, mostrou que 49% ainda usavam, enquanto 51% j tinham substitudo o glutaral por outras alternativas27 (ver monografia, pgina 747). Hipoclorito de sdio desinfetante com amplo espectro de ao, sendo bactericida, fungicida, micobactericida e virucida, dependendo da concentrao. No deixa resduos e tem ao rpida e baixo custo. usado em superfcies, artigos no-metlicos, materiais de terapia respiratria, tonmetros e em lactrios1. Em concentrao de 0,1% eficaz para desinfeco de materiais termossensveis, tais como nebulizadores, mscaras, sistemas de CPAP e Venturi, acessrios de ventiladores mecnicos e de aparelhos de anestesia, conectores, umidificadores etc. Desinfeco se faz por imerso de 15 a 30 minutos dependendo do tipo de material e onde est situado. Apresenta ao corrosiva sobre metais e inatividade em presena de matria orgnica. Como antissptico, usado no tratamento de canais radiculares dos dentes. Tambm bastante usado no tratamento de gua, em diferentes concentraes, dependendo da qualidade microbiolgica da gua desejada28 (ver monografia, pgina 766). Iodopovidona combinao de 10% de iodopovidona e 1% de iodo livre. O polmero aumenta a solubilidade do iodo, promove sua liberao gradativa, aumenta a ao residual e reduz a irritao cutnea21. Iodopovidona pode ser encontrado em formulaes aquosas, alcolicas e degermante. Sua atividade
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antimicrobiana pode ser alterada por pH, temperatura, matria orgnica (ex: sangue ou escarro), tempo de exposio, concentrao de iodo e quantidade e tipo de materiais orgnicos e inorgnicos associados21. antissptico tpico de uso frequente. A comparao entre lavagem de mos com sabo comum, sabo contendo iodopovidona 10% ou clorexidina a 4% e frico com soluo alcolica (propanol 75%) demonstrou melhores resultados com os sabes contendo antissptico e a frico com lcool. As redues microbianas foram crescentes com sabes contendo iodopovidona e clorexidina e uso de lcool29. Comparaes entre clorexidina e iodopovidona geralmente demonstram superioridade do primeiro antissptico. Entretanto, esses resultados se equivalem quando ambos se apresentam em formulaes alcolicas e associados frico30. Iodopovidona tem menor atividade sobre biofilmes de Staphylococcus epidermidis em comparao com lcool 60% e perxido de hidrognio 3% e 5%31. Quando avaliada a atividade de diferentes antisspticos contra microrganismos sensveis e resistentes aos antibiticos, verificou-se que iodopovidona igualmente eficaz contra Enterococcus faecalis sensveis e resistentes vancomicina (VSE e VRE) e Staphylococcus aureus sensveis e resistentes oxacilina (MSSA e MRSA)32. Para desinfeco em procedimentos mais demorados, especialmente cirrgicos, deve-se optar por iopovidona 10% (soluo alcolica ou soluo aquosa) ou clorexidina (alcolica ou aquosa), que apresentam maior ao residual. Para antissepsia de pele, antes da insero de cateteres intravasculares e ao longo de sua manuteno, tem-se recomendado a utilizao de iodopovidona a 10% entre outros33 (ver monografia, pgina 783). Permanganato de potssio usado como antissptico, em banhos, para alvio sintomtico de leses cutneas disseminadas e pruriginosas. Soluo a 0,01% foi comparada (controle) a clorexidina 0,2% para limpeza orofarngea em 471 pacientes hospitalizados em unidades de tratamento intensivo para avaliar seu efeito em incidncia de pneumonia nosocomial, dias de hospitalizao e mortalidade intra-hospitalar. Limpeza orofarngea com clorexidina no foi superior limpeza oral com a soluo controle. Porm durante o perodo de estudo, decresceu a incidncia de pnemonia nosocomial, sugerindo que a higiene oral meticulosa traga benefcio aos pacientes hospitalizados em unidades de tratamento intensivo35. Possvel ao desinfetante sobre equipamentos metlicos reutilizveis e em outros de borracha sinttica imersos em alta concentrao de permanganato de potssio foi investigada em comparao a gua estril36. Aps a imerso com a soluo teste, eliminaram-se depsitos proteicos (sangue oculto, restos de tecido) sobre os equipamentos, ao contrrio do que ocorreu com o controle (ver monografia, pgina 901).
1. 2. 3. 4. 5.

referncias

WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Guidelines on Hand Hygiene in Health Care. Geneva: WHO, 2009. KONKEWICZ, L. R. Controle de infeco em odontologia: antisspticos e desinfetantes. In: WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B.C. (Ed.). Farmacologia clnica para dentistas. 3. ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 2007. p. 333-350. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Segurana do paciente: higienizao das mos. Brasilia, 2008. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/ servicosaude/manuais/paciente_hig_maos.pdf> MARCHETTI, M. G. et al. Evaluation of the bactericidal effect of five products for surgical hand disinfection according to prEN 12054 and prEN 12791. J. Hosp. Infect.,New York, v. 54, p. 63-67, 2003. LARSON, E. L. et al. Assessment of two hand hygiene regiments for intensive care unit pesonnel. Crit. Care Med., New York, v. 29, p. 944-951, 2001.

159

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17.

18. 19. 20.

21. 22. 23. 24.

GIROU, E. et al. Efficacy of handrubbing with alcohol based solution versus standard handwashing with antiseptic soap: randomised clinical trial. Br. Med. J., London, v. 325, p. 362-367, 2002. SICKBERT-BENNETT, E. E. et al. Comparative efficacy of hand hygiene agents in the reduction of bacteria and viruses. Am. J. Infect. Control., v. 33, p.67-77, 2005. KAC, G. et al. Microbiological evaluation of two hand hygiene procedures achieved by healthcare workers during routine patient care: a randomized study. J. Hosp. Infect. New York, V. 60, p. 32-33, 2005. LARSON, E. L. et al. Assessment of two hand hygiene regiments for intensive care unit pesonnel. Crit. Care Med., New York, v. 29, p. 944-951, 2001. HUBER, M. A. et al. Cost analysis of hand hygiene using antimicrobial soap and water versus an alcohol-based hand rub. J. Contemp. Dent. Pract., Cincinnati, OH, v. 7, p. 37-45, 2006. DHARAN, S. et al. Comparison of waterless hand antisepsis agents at short application times: raising the flag of concern. Infect. Control. Hosp. Epidemiol.,Thorofare, v. 24, p. 160-164, 2003. TRAORE, O. et al. Liquid versus gel handrub formulation: a prospective intervention study. Crit. Care, London, v. 11, n. 3, p. R52, 2007. ASSOCIAO PAULISTA DE ESTUDOS EM CONTROLE DE INFECO HOSPITALAR (APECIH). Controle de Infeco na prtica odontolgica. So Paulo: APECIH, 2000. 87 p. KONKEWICZ, L. Controle de infeco em odontologia. In: SOUZA, V. H. S.; MOZACHI, N. O Hospital: manual do ambiente hospitalar. Curitiba: Maxi Grfica, 2005. p. 707-726. ROTTER, M. et al. Population kinetics of the skin flora on gloved hands following surgical hand disinfection with 3 propanol-based hand rubs: a prospective, randomized, double-blind trial. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., [S.l.], v. 28, p. 346350, 2007. PARIENTI, J. J. et al. Hand-rubbing with an aqueous alcoholic solution vs tradicional surgical hand-scrubbing and 30-day surgical site infection rates. J. Am. Med. Assoc., Chicago, Il, v. 288, p. 722-727, 2002. EDMISTON, C. et al. Comparative of a new and innovative 2% chlorhexidine gluconate-impregnated cloth with 4% chlorhexidine gluconate as topical antiseptic for preparation of the skin prior to surgery. Am. J. Infect. Control., st. Louis, v. 35, p. 89-96, 2007. HO, K. M.; LITTON, E. Use of chlorhexidine-impregnated dressing to prevent vascular and epidural catheter colonization and infection: a meta-analysis. J. Antimicrob, Chemother., London, v. 58, p. 281-287, 2006. BLEASDALE, S. C. et al. Effectiveness of chlorhexidine bathing to reduce catheterassociated bloodstream infections in medical intensive care unit patients. Arch. Intern. Med., Chicago, Il, v. 167, p. 2073-2207, 2007. CLIMO, M. W. et al. The effect of daily bathing with chlorhexidine on the acquisition of methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus, and healthcare-associated bloodstream infections: results of a quasi-experimental multicenter trial. Crit. Care Med.,New York, v. 37, p. 1858-1865, 2009. CUNHA, ML. et al. Effect of the first bath with chlorhexidine on skin colonization with Staphylococcus aureus in normal healthy term newborns. Scand. J. Infect. Dis., Stockholm, 2008; 40: 615-620. MULLANY, L. C. et al. A randomized controlled trial of the impact of chlorhexidine skin cleansing on bacterial colonization of hospital-born infants in Nepal. Pediatr. Infect. Dis. J., Baltimore, v. 27, p. 505-511, 2008. VIZCAINO-ALCAIDE, M. J. et al. Comparison of the disinfectant efficacy of Perasafe and 2% glutaraldehyde in in vitro tests. J. Hosp. Infect.,New York, v. 53, p. 124-128, 2003. OCCUPATIONAL SAFETY AND HEALTH ADMINISTRATION (OSHA). Best practices for the safe use of glutaraldehyde in health care. US Department of Labor; 2006. 43 p.

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Anti-infectantes

25. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Informe tcnico n 04, de maro de 2007. Glutaral em estabelecimentos de assistncia sade. Fundamentos para a utilizao. Brasilia: Anvisa, 2007. 26. SO PAULO (Estado). Coordenadoria de Controle de Doenas da Secretaria de Estado da Sade de So Paulo. Portaria CVS 3, de 7 de julho de 2006. Norma Tcnica sobre o uso do Glutaral nos Estabelecimentos Assistenciais de Sade. Dirio Oficial do Estado de So Paulo, 13 de julho de 2006. 27. RIDEOUT, K. et al. Considering risks to healthcare workers from glutaraldehyde alternatives in high-level disinfection. J. Hosp. Infect., New York, v. 59, p. 4-11, 2005. 28. RUTALA, W. A.; WEBER, D. J. Guideline for disinfection and sterilization in healthcare facilities. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC), 2008. Disponvel em: <http://www.cdc.gov/ncidod/ dhqp/pdf/guidelines/Disinfection_Nov_2008.pdf> 29. LUCET, J. C. et al. Hand contamination before and after different hand hygiene techniques: a randomized clinical trial. J. Hosp. Infect., New York, v. 50, p. 276-280, 2002. 30. NISHIMURA, C. Comparison of the antimicrobial efficacy of povidoneiodine, povidone-iodine-ethanol, and chlorhexidine gluconate-ethanol surgical scrubs. Dermatology, Basel, v. 212, Suppl. 1, p. 21-25, 2006. 31. PRESTERL, E. et al. Effects of alcohols, povidone-iodine and hydrogen peroxide on biofilms of Staphylococcus epidermidis. J. Antimicrob. Chemother., London, v. 60, p. 417-420, 2007. 32. BLOCK, C. et al. Evaluation of chlorhexidine and povidone-iodine activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus faecalis using a surface test. J. Hosp. Infect., New York, v. 46, p. 147152, 2000. 33. OGRADY, N. P.; ALEXANDER, M.; DELLINGER, E. P. et al. Guidelines for the prevention of intravenosa catheter-related infections. MMWR, Atlanta, Ga, v. 51, n. RR-10, p. 1-29, 2002. 34. GUPTA, C. et al. Comparison of two alcohol-based surgical scrub solutions with an iodine-based scrub brush for presurgical antiseptic effectiveness in a community hospital. J. Hosp. Infect., New York, v. 65, p. 65-71, 2007. 35. PANCHABHAI, T. S.; DANGAYACH, N. S.; KRISHNAN, A. et al. Oropharyngeal cleansing with 0.2% chlorhexidine for prevention of nosocomial pneumonia in critically ill patients: an open-label randomized trial with 0.01% potassium permanganate as control. Chest, [S.l.], v. 135, n. 5, p. 1150-1156, 2009. 36. LAUPU, W.; BRIMACOMBE. J. The effect of high concentration potassium permanganate on protein contamination from metallic and synthetic rubber airway equipment. Anaesthesia, London, v. 62, n. 8, p. 824-826, 2007.

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mEDiCAmENToS uTiLizADoS No mANEJo DAS NEoPLASiAS

Medicamentos utilizados no manejo das neoplasias

mEDiCAmENToS uTiLizADoS No mANEJo DAS NEoPLASiAS


Jos Gilberto Pereira

Os propsitos da quimioterapia antineoplsica compreendem as seguintes modalidades de tratamentos: primrio, paliativo, adjuvante e neoadjuvante, que buscam como respostas: cura, resposta completa, resposta parcial, inalterabilidade ou retardo da progresso da doena 1-3. O tratamento com frmacos citotxicos modalidade de cura primria para alguns tipos de cncer, incluindo leucemias, linfomas, coriocarcinomas e cncer de testculo, mas tumores slidos no so curveis quando a quimioterapia empregada isoladamente. Nestes casos, o tratamento paliativo, diminuindo o tamanho do tumor ou retardando o crescimento, o que reduz os sintomas decorrentes 1. Diversos fatores afetam a resposta quimioterapia, tais como a carga tumoral, heterogeneidade das clulas tumorais, dose e resistncia aos frmacos, e fatores especficos do paciente. A mutabilidade gentica das clulas tumorais determina alteraes durante o processo de diviso, e medida que o tumor aumenta de tamanho a probabilidade de desenvolver diversos mecanismos de resistncia aos tratamentos cresce proporcionalmente. Isto explica o padro de resposta inicial e a recorrncia do tumor. A dose um fator decisivo na determinao da resposta e pode ser definida pela intensidade e durao do tratamento, com base na dose por curso, intervalo entre as doses e dose total acumulada. A determinao destas caractersticas indispensvel para ampliar o efeito da quimioterapia sobre a cintica de crescimento tumoral. Alm da relao dose-resposta, a toxicidade um fator limitante no momento de definir a dose do quimioterpico, de modo que muitos pacientes podem no se beneficiar do efeito mximo do tratamento em decorrncia da necessidade de reduo de doses. O perfil gentico e as condies clnicas, antropomtricas e fisiolgicas dos pacientes interferem na resposta quimioterapia, mudando o padro de eficcia e toxicidade dos medicamentos. Na atualidade, a abordagem farmacogenmica tem permitido que os tratamentos sejam individuais, o que contribui para a superao da influncia dos fatores especficos do paciente sobre o tratamento 1, 2. Embora a monoterapia seja empregada em alguns casos, o enfoque mais comum para a quimioterapia antineoplsica envolve a combinao de mltiplos frmacos. A vantagem da quimioterapia combinada est dirigida aos diversos tipos de clulas que constituem um tumor e a seleo dos agentes deve levar em considerao o mecanismo de ao, a atividade antitumoral e o perfil de toxicidade de cada quimioterpico, de forma a promover um efeito sinrgico sobre o tratamento 1-3. A quimioterapia antineoplsica no deve ser iniciada at que a presena do cncer seja confirmada por diagnstico anatomopatolgico. O estadiamento clnico do cncer em conjunto com as metas definidas para o paciente so imprescindveis na seleo do tratamento. Esta seleo tem por base diferentes metas teraputicas; o tratamento de cura tem como alvo erradicar a doena e evitar a recorrncia; o paliativo busca aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida do paciente; adjuvante um tratamento tambm empregado com finalidade de cura, que se administra depois de um tratamento local, quer seja cirrgico, radioativo ou quimioterpico; denomina-se neoadjuvante o tratamento que antecede a interveno local e tem como propsito avaliar a sensibilidade do tumor quimioterapia, bem como controlar ou reduzir a atividade tumoral previamente ao tratamento definitivo. Outra forma de organizar o tratamento do cncer est representada por etapas que tm incio com a induo, concebida como primeiro passo para reduo das clulas neoplsicas, seguido da consoli165

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dao, que tem a inteno de assegurar os ganhos obtidos na induo e diminuir ainda mais o nmero de clulas neoplsicas, e alcanar a remisso completa; por ltimo, a terapia de manuteno, que visa garantir a remisso e evitar a recorrncia 1, 3, 4. Apesar dos esforos para prever o desenvolvimento de complicaes da terapia antineoplsica, os agentes quimioterpicos apresentam farmacocintica e toxicidade variedade em pacientes individuais. As causas dessa diversidade nem sempre podem ser esclarecidas e muitas vezes esto relacionadas s diferenas interindividuais no metabolismo de frmacos, interaes farmacolgicas, ou de reservas de medula ssea do paciente. Ao lidar com a toxicidade, recomenda-se acompanhamento e apoio rigorosos, incluindo, quando indicado, transfuses de plaquetas, uso de antibiticos, fatores de crescimento hematopoiticos e outros medicamentos que reduzam a toxicidade e tornem possvel o melhor proveito da quimioterapia 2. Todo tratamento antineoplsico deve ser adotado sob protocolos documentados e ter por referncia provas cientficas e, sempre que possvel, revisados pela equipe multiprofissional antes de serem introduzidos na prtica clnica. A aplicao generalizada de experincias clnicas isoladas em oncologia tende a ser desastrosa e leva a desfechos fatais 3, 5. 6.1 Antineoplsicos Os frmacos utilizados na quimioterapia antineoplsica so comumente classificados pelo seu mecanismo de ao ou pela sua origem. Alquilantes exercem seus efeitos sobre a sntese de cido desoxirribonucleico (ADN) e protenas, ligando-se ao ADN e inibindo a abertura da dupla hlice. Antimetablitos assemelham-se naturalmente a componentes da estrutura nuclear, como as bases nitrogenadas, ou atuam inibindo enzimas envolvidas na sntese de ADN e protenas. Alcaloides da vinca Catharanthus roseus e taxanos so inibidores da mitose celular, os primeiros ligam-se especificamente betatubulina e bloqueiam sua capacidade de polimerizao alfatubulina, inibindo a formao dos microtbulos, j os taxanos promovem a formao dos microtbulos. Antibiticos antitumorais so produtos de fermentao de espcies de Streptomyces e atuam intercalando-se com as bases nitrogenadas na estrutura da dupla hlice. Compostos de platina reagem com o ADN formando ligaes cruzadas nas intracadeias e intercadeias entre as guaninas adjacentes, inibindo a replicao e transcrio. Asparaginase priva as clulas neoplsicas de asparagina necessria sntese proteica, levando morte celular. Hidroxiureia o nico agente que inibe a ribonucleotdeo redutase, enzima que converte ribonucleotdeos em desoxirribonucleotdeos necessrios sntese e reparao de ADN 2, 3. As categorias ora listadas no representam todo o recurso quimioteraputico antineoplsico, mas to somente aquelas consideradas bsicas para tratar os tipos de cncer mais prevalentes no pas. 6.1.1 Alquilantes Ciclofosfamida e ifosfamida, derivadas das mostardas nitrogenadas, so os agentes alquilantes mais empregados. Relacionam-se intimamente entre si quanto estrutura, uso clnico e toxicidade. A ativao desses frmacos se d pelas oxidases hepticas de funo mista, resultando nos metablitos ativos mostarda fosforamida, da ciclofosfamida, e mostarda ifosfamida, da ifosfamida. Acrolena, um metablito comum aos dois frmacos, possui baixa atividade antitumoral, mas responsvel por alguns de seus efeitos txicos, incluindo cistite hemorrgica, que pode ser prevenida com hidratao intravenosa adequada e uso de mesna. Efetividade e segurana da ciclofosfamida e da ifosfamida podem ser alteradas por inibidores e indutores de CYP450 3, 8-10.
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Ciclofosfamida usada, nas formas oral e intravenosa, para o tratamento adjuvante de cncer de mama, leucemias e linfomas, cncer ovrio, mieloma, retinoblastoma, neuroblastoma, cncer de pequenas clulas e de clulas no pequenas de pulmo. Alm da monoterapia, ciclofosfamida usada em regimes combinados (cncer de mama; cncer de pequenas clulas de pulmo; cncer de ovrio; linfoma no-Hodgkin6; e mieloma mltiplo) (ver monografia, pgina 467). Ifosfamida usada no tratamento de cncer de testculos, sarcomas de tecidos moles e linfoma no-Hodgkin. Alm da monoterapia, a ifosfamida usada em regimes combinados (sarcoma7; linfoma no-Hodgkin; cncer de testculos). Os efeitos adversos ao uso de ifosfamida assemelham-se ao da ciclofosfamida, porm neurotoxicidade grave atribuda ifosfamida, o que pode ser diminuda, em alguns casos, com o emprego de azul de metileno (ver monografia, pgina 771). Clorambucila, por ter citotoxicidade seletiva por linfcitos, o frmaco de escolha para o tratamento de leucemia linfoblstica crnica e macroglobulinemia primria (Waldenstrm)11; tambm utilizada para tratar doena de Hodgkin e linfoma no-Hodgkin. Usada por via oral em monoterapia, e em regime combinado para tratar doena de Hodgkin. Clorambucila produz mielossupresso moderada, gradual e rapidamente reversvel3, 8-10 (ver monografia, pgina 499). Dacarbazina usada somente em adultos, por infuso intravenosa, como monoterapia acompanhada de interferona no tratamento de melanoma metasttico12, e em regime combinado nos sarcomas de tecidos moles e doena de Hodgkin. Em pH fisiolgico, a dacarbazina degradada a monometil triazeno imidazol carboxamida, seu metablito ativo responsvel pela metilao de guanina 3, 8-10 (ver monografia, pgina 610). Melfalana usada por via oral, somente em adultos, no tratamento paliativo de mieloma mltiplo, como monoterapia ou associada prednisona ou regime combinado, na doena de Hodgkin, no carcinoma epitelial do ovrio tambm como monoterapia 3, 8-10, 13 (ver monografia, pgina 831). 6.1.2 Antimetablitos Citarabina pode ser administrada por via intravenosa e intratecal. Seu uso predominante na induo da remisso de leucemia mieloide aguda, como monoterapia14 ou em regime combinado. Tambm usada em leucemia linfoblstica aguda, como monoterapia ou regime combinado, e na fase blstica da leucemia mieloide crnica, em regime combinado. O uso intratecal dirigido ao tratamento e profilaxia de leucemia menngea. Duas importantes propriedades so atribudas citarabina; a primeira refere-se a um efeito sinrgico nico com alquilantes, tiopurinas e antibiticos antraciclnicos, e a segunda sobre a maneira como a efetividade clnica afetada pelos diferentes esquemas de administrao. Citarabina potente mielossupressor e requer estreito monitoria hematolgica 3, 8-10 (ver monografia, pgina 481). Fluoruracila em regime combinado considerada tratamento de primeira escolha para cncer de mama, cncer gstrico15, cncer de clulas escamosas de cabea e pescoo16, carcinoma de clulas da ilhota e cncer colorretal17. Fluoruracila indicada no tratamento paliativo de cncer de pncreas associado terapia quimiorradioativa adjuvante. Topicamente, fluoruracila empregada nas leses malignas e pr-malignas de clulas basais da pele 3, 8-10 (ver monografia, pgina 716). Gencitabina, em regime combinado com paclitaxel, indicada com tratamento de primeira linha de cncer de mama metasttico refratrio terapia adjuvante com antibiticos antraciclnicos; em combinao com cisplatina
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indicado como primeira linha no tratamento de cncer de clulas no pequenas de pulmo localmente avanado ou metasttico e para tratamento de cncer de ovrio avanado recorrente; tambm primeira linha no tratamento de cncer de pncreas localmente avanado no ressecvel ou metasttico previamente tratado com fluoruracila18-20. Gencitabina potente radiossensibilizante e no deve ser empregado em conjunto com radioterapia3, 8-10 (ver monografia, pgina 557). Mercaptopurina usada principalmente no tratamento da leucemia linfoblstica aguda. Geralmente, empregada como componente de regimes combinados com metotrexato para terapia de induo e manuteno, uma vez que menos efetiva como monoterapia. Embora a azatioprina seja preferida, a mercaptopurina tambm usada no tratamento da doena de Crohn quando sulfassalazina ineficaz ou quando corticosteroides no podem ser interrompidos ou suas doses reduzidas3, 8-10 (ver monografia, pgina 833). Metotrexato de sdio, em combinao com outros agentes quimioterpicos, frequentemente usado no tratamento de manuteno da leucemia linfoblstica aguda em crianas, cncer de mama (em monoterapia ou combinado), linfoma no-Hodgkin avanado, incluindo linfoma de Burkitt e linfossarcoma, coriocarcinoma (em monoterapia ou combinado), micose fungoide avanada, cncer de pulmo, sarcoma osteognico, cncer de cabea e pescoo e linfoma linfoblstico. Metotrexato usado por via intratecal na profilaxia da leucemia linfoblstica aguda e como tratamento de cncer menngeo ou linfoma. Folinato de clcio sempre deve ser administrado quando metotrexato for usado, pois isto ajuda a prevenir mucosite e mielossupresso deste tratamento3, 8-10 (ver monografia, pgina 844). Tioguanina utilizada com sucesso, em combinao com outros quimioterpicos, como a citarabina, para obter a remisso, consolidao e manuteno no tratamento de leucemia mieloide aguda (no linfoctica) 8, 9, 10 (ver monografia, pgina 1011). 6.1.3 Alcaloides e outros produtos naturais Docetaxel empregado no tratamento de cncer ovrio, cncer de mama e de clulas no pequenas de pulmo localmente avanados ou metastticos, aps falha da quimioterapia. Tambm empregado em combinao com doxorrubicina e ciclofosfamida no tratamento adjuvante de cncer de mama ressecvel com gnglios positivos, e em combinao com cisplatina no cncer de pulmo no ressecvel em pacientes virgens de quimioterapia. Como monoterapia ou em associao com prednisona, docetaxel usado no cncer de prstata metasttico refratrio a andrognio 21. usado em associao com cisplatina e fluoruracila no tratamento de induo no carcinoma de clulas escamosas de cabea e pescoo e no tratamento de adenocarcinoma gstrico avanado, incluindo adenocarcinoma da juno gastresofgica, em pacientes virgens de quimioterapia. Docetaxel traz vantagens sobre o paclitaxel com relao maior atividade antitumoral e menor frequncia de efeitos adversos graves, entretanto, a reteno hdrica e a toxicidade cutnea podem ser fatores limitantes ao tratamento com docetaxel em alguns pacientes. Na clnica, o ndice de resposta aos diferentes taxanos parece ser semelhante 3, 8-10, 22-24 (ver monografia, pgina 652). Etoposdeo, em regime combinado, tem como indicao principal o tratamento de cncer de pequenas clulas de pulmo (ciclofosfamida e doxorrubicina, carboplatina mais radioterapia, cisplatina) e cncer de testculo (cisplatina, cisplatina e bleomicina, cisplatina e ifosfamida mais mesna) nos quais os ndices de resposta observados foram, respectivamente, 90% e 80%. Etoposdeo ativo tambm em leucemias, linfomas, sarcomas, tumores de clulas germinativas e embrionrias 3, 8-10 (ver monografia, pgina 679).
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Paclitaxel, em combinao com cisplatina, indicado como tratamento de primeira linha do cncer de clulas no pequenas de pulmo no ressecvel ou no tratvel com radioterapia 35; tambm, em combinao com cisplatina dada por via intraperitoneal, como tratamento de primeira linha de cncer ovrio avanado. indicado no tratamento de segunda linha do sarcoma de Kaposi relacionado a HIV/Aids. Tambm empregado no tratamento adjuvante do cncer de mama com gnglios positivos, administrado em sequencia doxorrubicina ou em conjunto com doxorrubicina e ciclofosfamida; ainda combinado com antibiticos antraciclnicos, usado na falha da quimioterapia de cncer de mama avanado metasttico ou recorrente 3, 8-10, 22, 24 (ver monografia, pgina 891). Vimblastina, em combinao com outros agentes quimioterpicos, provou ser extremamente til em tumores metastticos de testculo. Alm disso, apresentou respostas benficas em vrios linfomas tais como a doena de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma da mama, pulmo e bexiga, micose fungoide, coriocarcinoma e doena de Letterer-Siwe 3, 8-10 (ver monografia, pgina 998). Vincristina, em combinao com ciclofosfamida e doxorrubicina, considerada tratamento de primeira linha para leucemia linfoblstica aguda, rabdomiossarcoma embrionrio, cncer de pequenas clulas de pulmo, doena de Hodgkin, linfoma de Burkitt (vrios regimes), meduloblastoma cerebral, cncer do colo uterinol25 e linfoma folicular3, 8-10, 26 (ver monografia, pgina 1001). 6.1.4 Antibiticos Bleomicina, em combinao com outros agentes quimioterpicos, muitas vezes considerada terapia de primeira linha para a doena de Hodgkin27, cncer de testculo, de colo uterino e de clulas escamosas da cabea e pescoo. Bleomicina tambm tem lugar no tratamento de derrame pleural neoplsico e no carcinoma de pnis. A bleomicina um quimioterpico muito ativo, no entanto, a toxicidade pulmonar limita sua utilizao 3, 8-10 (ver monografia, pgina 980). Dactinomicina, como parte de regimes combinado ou tratamento multimodal, indicada para o tratamento do tumor de Wilms (associada a outros frmacos e radioterapia, de acordo com o estadiamento do tumor), rabdomiossarcoma em crianas, sarcoma de Ewing, cncer de testiculo no seminomatoso (combinada a outros frmacos, previamente ou no radioterapia). Como monoterapia ou como parte de regime combinado, indicada para o tratamento da neoplasia trofoblstica da gravidez28. tambm indicada como paliativo ou tratamento adjuvante de tumores localmente recorrentes ou tumores slidos de localizao regional 3, 8-10 (ver monografia, pgina 612). Daunorrubicina componente importante da maioria dos regimes combinados padres que usam citarabina para induo da remisso inicial de leucemia mieloide aguda em adultos. Em combinao com vincristina mais prednisona ou doxorrubicina mais asparaginase, daunorrubicina usada na remisso de leucemia linfoblstica aguda. Na leucemia linfoblstica aguda em crianas, a utilidade de daunorrubicina menos evidente, porm, combinada asparaginase, aumenta a durao do perodo de remisso em pacientes que no alcanaram a consolidao como parte do tratamento ntegro 3, 8-10 (ver monografia, pgina 535). Doxorrubicina, em combinao com outros quimioterpicos, muitas vezes considerada agente de primeira linha para cncer de bexiga29, 30, cncer de mama24, cncer de endomtrio, sarcoma de Ewing, doena de Hodgkin avanada, carcinoma de clulas ilhotas, cncer do fgado, sarcomas31, cncer de pequenas clulas de pulmo, linfoma no-Hodgkin6, 32, neuroblastoma, retinoblastoma, e tumor de Wilms 3, 8-10 (ver monografia, pgina 546). Idarrubicina pode ser considerada como opo daunorrubicina no tratamento da leucemia aguda, especialmente em pacientes com recorrncia, jus169

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tificada pela menor tendncia da idarrubicina resistncia cruzada monografia, pgina 563).

3, 8-10

(ver

6.1.5 Compostos de platina Carboplatina apresenta eficcia semelhante cisplatina na maioria das aplicaes clnicas, porm, o uso de carboplatina mais adequado em pacientes com funo renal comprometida, pois no exige hidratao com grandes volumes; ainda, pacientes com alto risco de neurotoxicidade e ototoxicidade toleram melhor carboplatina. Inversamente, a mielossupresso preocupao maior com o uso deste frmaco, alm do desenvolvimento de resistncia em alguns casos de cncer de ovrio em pacientes com tratamento prvio base de platina. Em combinao com paclitaxel e bevacizumabe, carboplatina primeira linha no tratamento de cncer avanado de clulas no pequenas de pulmo. No tratamento neoadjuvante ps-resseco de cncer de ovrio, usada em regime combinado com paclitaxel, ciclofosfamida com ou sem doxorrubicina 13. No tratamento paliativo de cncer de ovrio avanado recorrente j tratado com cisplatina, carboplatina com etoposdeo, ifosfamida mais mesna considerado um regime de segunda escolha3, 8-10 (ver monografia, pgina 452). Cisplatina foi o primeiro agente antineoplsico, contendo platina, a ser amplamente usado contra uma grande variedade de neoplasias. O frmaco mais eficaz quando usado em combinao com outros antineoplsicos. A cisplatina, como monoterapia ou em regimes combinados, frequentemente utilizada como terapia de primeira linha e tem demonstrado eficcia contra cncer de testculo (etoposdeo com ou sem bleomicina), ovrio (ciclofosfamida ou paclitaxel) 33, cabea e pescoo (fluoruracila) 16, e bexiga (gencitabina, ciclofosfamida com doxorrubicina, ou metotrexato com vimblastina). Alm disso, tambm tem funo importante como parte de regimes combinados para o tratamento de cncer de pequenas clulas (irinotecano), e de clulas no pequenas de pulmo (etoposdeo, vinorelbina, vimblastina, docetaxel, paclitaxel, gencitabina) 34, 35. Tradicionalmente, a radioterapia o tratamento escolhido para a fase inicial do cncer de colo uterino, reservando-se a quimioterapia para tratamento posterior. Fortes provas demonstram que a adio de cisplatina radioterapia aumenta significantemente a sobrevida dos pacientes com cncer de colo uterino, especialmente aqueles em estdio precoce, de alto risco, ou cncer localmente avanado. Cisplatina tambm utilizada em hepatoblastomas e cncer gstrico avanado. Neurotoxicidade, nefrotoxicidade, ototoxicidade, nuseas e vmitos, muitas vezes refratrios, so fatores limitantes ao uso de cisplatina por longos perodos em alguns pacientes 3, 8-10 (ver monografia, pgina 478). Oxaliplatina considerada como tratamento adjuvante de primeira escolha no cncer de clon e reto, empregada aps resseco do tumor. O uso se d em regime combinado com fluoruracila mais folinato de clcio, no entanto, outros regimes contendo capecitabina, etoposdeo, ou irinotecano tambm so utilizados 3, 8-10, 36, 37 (ver monografia, pgina 886). 6.1.6 outros agentes citotxicos Asparaginase frequentemente usada em combinao com vincristina e prednisona para a induo da remisso em pacientes com leucemia linfoctica aguda em crianas. Asparaginase raramente usada como monoterapia de induo, a menos que a terapia com regime combinado no seja adequada; o frmaco no recomendado para terapia de manuteno 3, 8-10 (ver monografia, pgina 408). Hidroxiureia usada, como monoterapia, para tratar vrios tipos de cncer, incluindo melanoma, leucemia mieloide crnica, carcinoma de ovrio recorrente, metasttico ou no ressecvel e carcinoma de clulas escamosas da cabea e
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pescoo (associada radioterapia). No melanoma metasttico, requer a adio de agentes como cisplatina, dacarbazina, carmustina e tamoxifeno3, 8-10 (ver monografia, pgina 764). 6.2 Terapia hormonal Talvez o mais bem-sucedido enfoque para orientar os processos de crescimento das clulas cancerosas seja o uso de terapias hormonais. A manipulao da funo de uma glndula endcrina opo para o manejo do cncer de vrios tecidos, cujo crescimento esteja sob controle de hormnios sexuais, especialmente da mama, da prstata e de endomtrio. Estes cnceres podem regredir quando o hormnio alimentador eliminado ou antagonizado. Toxicidade para os rgos do sistema incomum no tratamento hormonal, tornando-o a menos txica das terapias antineoplsicas sistmicas. Cada vez mais agentes especficos, como os moduladores seletivos de receptor de estrognio e os inibidores da aromatase, tm aumentado a utilidade das terapias hormonais no tratamento de cncer. Hormnios corticosteroides tambm so agentes antineoplsicos teis por causa de seus efeitos linfotxicos. Sua principal utilizao no manejo das malignidades hematolgicas, especialmente linfomas, leucemia linfoctica, e mieloma mltiplo. Alm de seus efeitos citotxicos, os corticosteroides tm muitas outras aplicaes no suporte aos cuidados de pacientes com cncer. Os corticosteroides tm efeitos txicos quando o uso prolongado ou em doses elevadas, mas so geralmente bem tolerados em terapias de curto prazo, normalmente utilizadas nos cuidados de pacientes com cncer3-10. 6.2.1 Progestognio Megestrol mostra-se to eficaz quanto tamoxifeno no tratamento paliativo do cncer de mama, com semelhante perfil de toxicidade. No entanto, em longo prazo, dados sugerem que o tamoxifeno est combinada a um intervalo de tempo maior para a progresso da doena, o que apoia a ideia de que o tamoxifeno seja a melhor terapia de primeira linha 38. Sugere-se que, por seu mecanismo de ao diferente, megestrol deva ser considerado para mulheres que experimentam recorrncia das fases I e II de cncer de mama opervel, depois da exposio terapia antiestrognica. Megestrol tambm eficaz e seguro no tratamento de adenocarcinoma adstrito ao endomtrio em mulheres na ps-menopausa no selecionadas para histerectomia 3, 8-10, 39 (ver monografia, pgina 362). 6.2.2 Anlogo do hormnio liberador de gonadotrofina Leuprorrelina eficaz no tratamento paliativo do cncer de prstata metasttico e, em combinao com a flutamida, muitas vezes considerada teraputica de primeira linha para este tipo de cncer. Em todos os pacientes com cncer de prstata metasttico, a orquidectomia considerada o tratamento de escolha, quando a compresso da medula espinhal ou hidronefrose bilateral requerem tratamento de emergncia. No entanto, em pacientes que recusam a orquidectomia, leuprorrelina pode ser considerada opo segura 40, 41. Associada a terapia com ferro, leuprorrelina melhora o perfil hematolgico pr-operatrio de pacientes com anemia relacionada a leiomioma uterino. No tratamento da endometriose, a eficcia semelhante a outros anlogos de hormnio liberador de gonadotrofinas, e equivalente ao danazol, tornando-se recurso eficaz para o tratamento dessa condio. Leuprorrelina tambm indicada no tratamento de puberdade precoce central, embora avaliao sob comparao com outros anlogos de hormnio liberador de gonadotrofinas seja necessria para melhor definir sua posio nessa terapia 3, 8-10 (ver monografia, pgina 357).

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6.2.3 Antiestrognios Tamoxifeno usado, tanto na pr quanto na ps-menopausa, para tratar todos os estdios do cncer de mama. usado como tratamento paliativo na doena avanada, como tratamento adjuvante depois de cirurgia para a doena com gnglios negativos ou positivos. Como tratamento adjuvante ps-cirrgico do cncer de mama precoce 42, tamoxifeno prolonga consistentemente o intervalo livre de doena, com baixa incidncia de efeitos adversos. Uma reduo de 20% na mortalidade, em 5 anos, pode ser alcanada de forma mais evidente em mulheres acima de 50 anos de idade. Aproximadamente 30% a 40% das mulheres com doena avanada ter resposta satisfatria (remisso parcial ou completa) com o uso de tamoxifeno. O frmaco diminui a incidncia de cncer de mama e cncer de mama invasivo em mulheres que so consideradas de alto risco, bem como em mulheres com carcinoma de ducto in situ. No entanto, eventos adversos graves e em potncia fatais associados com tamoxifeno, como neoplasias uterinas, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar, devem ser considerados na avaliao individual do emprego da terapia. Nas mulheres j diagnosticadas com cncer de mama, os benefcios do tamoxifeno superam os riscos do tratamento 3, 8-10 (ver monografia, pgina 490). 6.2.4 inibidores enzimticos Anastrozol tem lugar nas seguintes situaes de terapia antineoplsica do cncer de mama em mulheres na ps-menopausa: neoadjuvante para doena com receptor hormonal positivo, tumor ressecvel ou em potncia opervel e doena localmente avanada; adjuvante no cncer de mama com receptor hormonal positivo; tratamento de primeira linha de doena localmente avanada ou metasttica, com receptor hormonal positivo ou desconhecido; tratamento do cncer de mama avanado com progresso da doena aps terapia com tamoxifeno 3, 8-10, 43 (ver monografia, pgina 395). 6.3 Adjuvantes da teraputica antineoplsica Dexametasona recomendada para profilaxia e tratamento de nuseas e vmitos induzidos por quimioterapia, quer seja como monoterapia ou adjuvante aos antagonistas de receptores 5-HT3 de serotonina. Fosfato dissdico de dexametasona indicado no tratamento de edema cerebral, como adjunto na radioterapia para metstases cerebrais. Outras indicaes de dexametasona em oncologia compreendem micose fungoide, tratamento paliativo de leucemias e linfomas, incluindo leucemia linfoblstica aguda em crianas, leucemia mielognica crnica, doena de Hodgkin e linfoma no-Hodgkin 3, 8-10 (ver monografias, pginas 619 e 723). Filgrastim um fator estimulador de colnias de granulcitos (G-CSF), que age sobre as clulas hematopoieticas por meio da ligao aos receptores especficos da superfcie celular e regulao da produo, proliferao e diferenciao de neutrfilos. Dessa forma, reduz a incidncia da neutropenia febril em pacientes com cncer submetidos quimioterapia mielossupressora e reduz a durao da neutropenia em pacientes com cncer submetidos a quimioterapia com transplante mieloablativo posterior da medula ssea. Tambm eficaz na reduo das complicaes da neutropenia em pacientes com neutropenia crnica grave (incluindo congnita, cclica e neutropenia idioptica) 44. Filgrastim usado para mobilizar clulas-tronco do sangue perifrico (CTSP) para a coleta por afrese antes de transplante de clulas-tronco autlogas 3, 8-10 (ver monografia, pgina 703). Folinato de clcio, derivado do cido folnico, o frmaco de escolha para reduzir a toxicidade do metotrexato, sendo tambm usado como antdoto em intoxicaes por outros antagonistas do cido flico. Em combinao com flu172

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oruracila, indicado como tratamento paliativo de cncer colorretal para prolongar a sobrevida dos pacientes. A formulao intravenosa indicada para o tratamento de anemia megaloblstica por deficincia de cido flico 3, 8-10 (ver monografia, pgina 718). Mesna inativa acrolena e impede a toxicidade urotelial, sem afetar a atividade citosttica de outros metablitos. Desta forma, indicada na profilaxia da cistite hemorrgica induzida por ifosfamida ou ciclofosfamida3, 8-10 (ver monografia, pgina 839). Ondansetrona um antagonista do receptor 5-HT3 da serotonina para uso na preveno de nusea e vmitos induzidos por quimioterapia que apresente moderada a alta emetogenicidade45. Geralmente, administrada por via intravenosa no incio do tratamento quimioterpico e nas consecutivas exposies aos agentes antineoplsicos durante os ciclos de tratamento. Por via oral, a ondansetrona usada na profilaxia de nuseas e vmitos causados por radioterapia, em adultos. Tambm recomendada como profilaxia de nusea e vmito ps-operatrios, por via intravenosa 3, 8-10 (ver monografia, pgina 582). Pamidronato, um bifosfonato de segunda gerao, inibe a reabsoro ssea por meio de aes sobre osteoclastos ou seus precursores. indicado para o tratamento da hipercalcemia relacionada a neoplasias, e da doena de Paget, e no tratamento paliativo de metstases sseas, osteolticas, do mieloma mltiplo e cncer de mama, reduzindo a dor e complicaes decorrentes 46. O pamidronato oferece vantagens em potncia sobre alguns bifosfonatos, pois que inibe a reabsoro ssea em doses que no prejudicam a mineralizao 3, 8-10 (ver monografia, pgina 896). Prednisolona e prednisona so glicocorticoides de aplicao anloga em oncologia. Apesar de uma compreenso incompleta do mecanismo de ao dos glicocorticoides, est claro que eles so de grande valor clnico no tratamento de neoplasias linfoides, sendo tambm utilizados em esquemas teraputicos para outros cnceres de resposta endcrina; so eficazes no tratamento de vrios efeitos secundrios mais frequentes de neoplasias e amplamente utilizados para terapia paliativa geral. Prednisona parte de vrios regimes combinados empregados no tratamento de doena de Hodgkin e linfomas no-Hodgkin, como tratamento paliativo nas leucemias em adultos e nas leucemias agudas em crianas, micose fungoide, no cncer de prstata hormnio-refratrio em associao a docetaxel ou mitoxantrona, no mieloma mltiplo em combinao com melfalana, carmustina e vincristina. Prednisolona, na forma de succinato sdico, opo prednisona, para as mesmas indicaes apresentadas, quando uma formulao oral lquida requerida 3, 8-10 (ver monografias, pgina 727 e pgina 915). Prometazina e ranitidina, respectivamente, bloqueadores de receptores H1 e H2 da histamina, so utilizadas com sucesso, em associao com corticosteroides, antiemticos e frmacos vasoativos, na profilaxia e tratamento das reaes de hipersensibilidade relacionadas ao uso de agentes antineoplsicos, incluindo os taxanos e derivados de platina. O tratamento consiste no uso conjunto de prometazina e ranitidina na reduo da frequncia e gravidade dessas reaes 47 (ver monografias, pgina 590 e pgina 600).
1. 2.

referncias

BALMER, Carol M. et al. Cancer treatment and chemotherapy. In: DIPIRO, Joseph P. et al. (Eds.). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 6. ed. Columbus, OH: McGraw-Hill International, 2006. p. 2279-2328. CHABNER, Bruce A. et. al. Antineoplastic agents. In: BRUNTON, Laurence L. (Ed.). Goodman & Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. [digital edition]. Columbus, OH: McGraw-Hill International. 2006. CD-ROM.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

3.

4. 5.

6.

7.

8. 9. 10. 11.

12.

13.

14. 15.

16. 17. 18.

BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Malignant disease and immunosuppression. In: BRITISH National Formulary. 59. ed. [online]. London: BMJ Publishing Group and RPS Publishing. 2010. [cited 2010 Jun 20]. Acesso em: <http://www.medicinescomplete.com/mc/>. BITTENCOURT, Henrique N. S.; BRUNSTEIN, Claudio G. Frmacos antineoplsicos. In: FUCHS, Flavio D. et al. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2006. p. 502-31. CLINICAL ONCOLOGICAL SOCIETY OF AUSTRALIA. Guidelines for the safe prescribing, supply and administration of cancer chemotherapy. Sydney, nov. 2008. [Cited 2010 Jun 20]. Available from: <www.cosa.org.au/File/../Guidelines%20for%20 Chemo%20book.pdf>. BJORKHOLM, M.; ANDERSSON, T.; AHLBOM, A.; OSBY, E. CNOP (mitoxantrone) chemotherapy is inferior to CHOP (doxorubicin) in the treatment of patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma (meta-analysis). European Journal of Haematology, Copenhagen, DK, v. 80, n. 6, p. 477-482, 2008. VERMA, S. et al. Ifosfamide-based Combination Chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma: a clinical practice guideline. Ontario: PEBC: CCO, 2006. A Quality Initiative of the Program in Evidence-based Care (PEBC), Cancer Care Ontario (CCO). [Cited 2010 Jun 30]. Disponvel em: <http://www.cancercare.on.ca/>. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System: Thomson MICROMEDEX. Greenwood Village, Colorado, USA, 2003. [Cited 2010 Jun 30]. Disponvel em: <http://www. portaldapesquisa.com.br/>. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically, 2004. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. KLASCO, R. K. (Ed.): Drug Consults: Chemotherapy acronyms and dosing. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA, 2003. [Cited 2010 Jun 30]. Disponvel em: <http://www.portaldapesquisa.com.br/>. YANG, K.; TAN, J.; WU, T. Alkylating agents for Waldenstroms macroglobulinaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006719. DOI: 10.1002/14651858.CD006719.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. HUNCHAREK, M.; CAUBET, J. F.; MCGARRY, R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Research, [S.l.], v. 11, n. 1, p.75-81, 2001. WINTER-ROACH, B. A.; KITCHENER, H. C.; DICKINSON, H. O. Adjuvant (postsurgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD004706. DOI: 10.1002/14651858.CD004706.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. KERN, W.; ESTEY, E. H. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: review of three randomized trials. Cancer, [S.l.], v. 107, n. 1, p. 116-124, 2006. OBA, K. et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy using oral fluorinated pyrimidines for curatively resected gastric cancer: a meta-analysis of centrally randomized controlled clinical trials in Japan. Journal of Chemotherapy, Firenze, Italia, 2006, v. 18, n. 3, p. 311-318. SU, Y. X. et al. Neoadjuvant chemotherapy of cisplatin and fluorouracil regimen in head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Chinese Medical Journal, Peking, v. 121, n. 19, p. 1939-1944, 2008. MERL, M. Y. Is there a palliative benefit of gemcitabine plus fluoropyrimidines in patients with refractory colorectal cancer? A review of the literature. Expert Opinion on Investigational Drugs, [S.l.], v. 18, n. 9, p. 1257-1264, 2009. YIP, D. et al. Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD002093. DOI: 10.1002/14651858.CD002093.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

174

Medicamentos utilizados no manejo das neoplasias

19. SULTANA, A. et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, Alexandria, Va., US, v. 25, n. 18, p. 2607-2615, 2007. 20. XIE, D. R. et al. Gemcitabine plus capecitabine as a front-line therapy for advanced pancreatic cancer: a meta-analysis. World Chinese Journal of Digestology, [S.l.], v. 15, n. 16, p. 1868-1871, 2007. 21. SHELLEY, M. et al. Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD005247. DOI: 10.1002/14651858.CD005247.pub4. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 22. GHERSI, D.; WILCKEN, N.; SIMES, J.; DONOGHUE, E. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003366. DOI: 10.1002/14651858. CD003366.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 23. LI, Y. L.; XIAO, J. L.; YANG, K. H.; MA, B. Capecitabine plus docetaxel for metastatic breast cancer: a systematic review. Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, [S.l.], v. 9, n. 8, p. 893-898, 2009. 24. MAURI, D. et al. Multiple-treatments meta-analysis of chemotherapy and targeted therapies in advanced breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, Bethesda, Md., US, v. 100, n. 24, p. 1780-1791, 2008. 25. TIERNEY, J. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervix cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD001774. DOI: 10.1002/14651858.CD001774.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 26. DEDICOAT, M.; VAITHILINGUM, M.; NEWTON, R. R. Treatment of Kaposis sarcoma in HIV-1 infected individuals with emphasis on resource poor settings. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003256. DOI: 10.1002/14651858.CD003256.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 27. FRANKLIN, J.; PAUS, M. D.; PLUETSCHOW, A.; SPECHT, L. Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkins disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003187. DOI: 10.1002/14651858.CD003187.pub4 Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 28. DENG, L.; YAN, X.; ZHANG, J.; WU, T. Combination chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD005196. DOI: 10.1002/14651858. CD005196.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 29. COCHRANE COLLABORATION. Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD005246. DOI: 10.1002/14651858.CD005246.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 30. VALE, C. L. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006018. DOI: 10.1002/14651858.CD006018.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 31. BRAMWELL, V.; ANDERSON, D.; CHARETTE, M. Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003293. DOI: 10.1002/14651858. CD003293.pub3 Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 32. GREB, A. et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD004024. DOI: 10.1002/14651858.CD004024.pub1 Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.
175

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

33. HESS, L. M. et al. A meta-analysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer, Cambridge, Mass., US, v. 17, n. 3, p. 561-570, 2007. 34. Ardizzoni, A. et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data metaanalysis. Journal of the National Cancer Institute, Bethesda, Md., US, v. 99, n. 11, p. 847-857, 2007. 35. CHU, Q. et al. Taxanes as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. Lung Cancer, Amsterdam, v. 50, n. 3, p. 355-374, 2005. 36. HIND, D. et al. The use of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment, [S.l.], v. 12, n. 15, p. 1-182, 2008. 37. ARKENAU, H. T. et. al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. Journal of Clinical Oncology, Alexandria, Va., US, 2008, v. 26, n. 36, p. 5910-5917. 38. WILCKEN, N.; HORNBUCKLE, J.; GHERSI, D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD002747. DOI: 10.1002/14651858.CD002747.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 39. HUMBER, C. E. et al. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial carcinoma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD003915. DOI: 10.1002/14651858.CD003915.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 40. SCHMITT, B. et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD001526. DOI: 10.1002/14651858.CD001526.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 41. KUMAR, S. et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD006019. DOI: 10.1002/14651858. CD006019.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 42. CLARKE, M. J. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD000486. DOI: 10.1002/14651858.CD000486.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. 43. JONAT, W. et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a metaanalysis. Lancet Oncology, London, v. 7, n. 12, p. 991-996, 2006. 44. Herbst, C.; Naumann, F.; Kruse, E.; Monsef, I.; Bohlius, J.; Schulz, H.; Engert, A. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2010. Art. No. CD007107. DOI: 10.1002/14651858.CD007107.pub1. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php. 45. CANCER CARE ONTARIO CCO. Use of 5-HT3 receptor antagonists in patients receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. Practice Guideline Report 12-3, 2003. [Cited 2010 Jun 30]. Disponvel em: http://www.cancercare.on.ca/ 46. MACHADO, M.; CRUZ, L. S.; TANNUS, G.; FONSECA, M. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastasis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clinical Therapeutics, Princeton, NJ, US, v. 31, n. 5, p. 962-979, 2009. 47. LENZ, Heinz-Josef. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. The Oncologist, [S.l.], v. 12, p. 601609, 2007.
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imuNoSSuPrESSorES E imuNoTErPiCoS

Imunossupressores e imunoterpicos

imuNoSSuPrESSorES E imuNoTErPiCoS
Jos Gilberto Pereira

A influncia do sistema imune em doenas humanas enorme. O desenvolvimento de vacinas contra agentes infectantes emergentes, tais como o vrus da imunodeficincia humana (HIV) e vrus Ebola, um dos desafios mais importantes enfrentados pela comunidade cientfica. Doenas relacionadas ao sistema imune so relevantes problemas de sade. As doenas imunolgicas esto crescendo em propores epidmicas, o que exige abordagens agressivas e inovadoras para o desenvolvimento de novos tratamentos. Estas doenas incluem um amplo espectro como a artrite reumatoide, diabetes melito tipo I, lpus eritematoso sistmico e esclerose mltipla, tumores slidos e doenas hematolgicas malignas, doenas infectantes, asma e vrias condies alrgicas. Alm disso, uma das grandes oportunidades teraputicas para o tratamento de muitas doenas o transplante de rgos. No entanto, a rejeio de rgos pelo sistema imune continua a ser o nico grande obstculo ao uso difundido dessa tecnologia. Uma melhor compreenso do sistema imunolgico levou ao desenvolvimento de novos tratamentos para imunopatias1, 2. Os imunoterpicos ou imunobiolgicos da Rename incluem vacinas, toxoides, soros e imunoglobulinas. 7.1 imunossupressores Jos Gilberto Pereira Os imunossupressores so usados para suprimir rejeio em receptores de transplante de rgos e para tratar uma variedade de doenas inflamatrias e imunopatias. Pacientes submetidos a transplante de rgos slidos so geralmente mantidos em tratamento com corticosteroide combinado com um inibidor da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), ou com frmacos antiproliferativos (azatioprina ou micofenolato de mofetila), ou com ambos1. Imunossupressores so usados para modular a resposta imune de trs maneiras: imunossupresso, tolerncia e imunoestimulao. Quatro classes principais desses frmacos imunossupressores compreendem: glicocorticoides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos e antimetablitos, e os anticorpos. O eixo central da imunomodulao a induo e manuteno da tolerncia imunolgica, o estado ativo de no resposta a antgeno especfico. Abordagens em que se emprega imunossupresso para superar os riscos de infeces e tumores incluem o bloqueio coestimulatrio, quimerismo de clula doadora, antgenos leucocitrios humanos (HLA) solveis, e as terapias com base em antgenos 2. Azatioprina til como complemento na preveno da rejeio de transplante renal. O frmaco geralmente usado com outros agentes imunossupressores (corticosteroides, ciclosporina, e citotxicos). Embora a azatioprina tenha atividade na artrite reumatoide, em razo de sua elevada toxicidade deve ser reservada para uso em pacientes com doena grave, ativa, erosiva e no respondente ao cido acetilsaliclico, aos anti-inflamatrios no-esteroides e s terapias modificadoras da doena. 2, 3-5 (ver monografia, pgina 413). Ciclofosfamida pode ser utilizada, de modo opcional, na artrite reumatoide grave com manifestaes sistmicas, geralmente em pacientes com doena grave que no responde a outros frmacos. Sua toxicidade limita a utilidade 6. de maior valor no controle de complicaes sistmicas, mediadas por anticorpos, de doenas tais como vasculites, por meio da inibio da funo das clulas B 2-4 (ver monografia, pgina 467).

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Ciclosporina usada com sucesso para prevenir a rejeio de transplantes de corao, fgado e rim e mostra-se superior ao metotrexato na sua capacidade de reduzir a gravidade da doena do enxerto-versus-hospedeiro no transplante de medula ssea. Por no ter efeitos mielotxicos adequada para uso em pacientes de elevado risco. H provas de que a ciclosporina pode ser til no tratamento de rejeies de transplante renal resistentes a corticosteroides. Nas doenas autoimunes, como doena de Crohn e colite ulcerativa, a ciclosporina induz vrias respostas, devendo ter seu uso restrito aos casos mais graves, que so resistentes aos corticosteroides e outras terapias. Na artrite reumatoide, h algumas provas de que a ciclosporina pode retardar a progresso erosiva e melhorar o controle dos sintomas em pacientes que respondem apenas parcialmente ao metotrexato 2-4 (ver monografia, pgina 472). Metotrexato tem valor no tratamento da psorase, mas por causa dos riscos associados a essa utilizao, deve ser empregado somente quando a doena grave e no responde a outras formas de tratamento. amplamente utilizado como frmaco modificador da doena na artrite reumatoide. Metotrexato pode ser usado para prevenir a doena do enxerto-versus-hospedeiro aps transplante de medula ssea e tambm como agente citotxico imunossupressor, poupando o uso de corticosteroides nas doenas no malignas 2-4, 7 (ver monografia, pgina 844). Prednisona e prednisolona so a base da profilaxia ps-operatria e tratamento de rejeio de transplantes de crnea, e no tratamento de outras condies como vasculites associadas a estmulos antignicos, prpura trombocitopnica idioptica, doenas inflamatrias intestinais (doena de Crohn e colite ulcerativa), artrite juvenil idioptica, lpus eritematoso sistmico, e associados a outros imunossupressores no transplante de rgos e tecidos 2-4 (ver monografias, pgina 727 e pgina 915).
1.

referncias

2.

3. 4. 5.

6.

7.

KRENSKY, A. M.; VINCENTI, F.; BENNETT, W. M. Immunosuppressants, tolerogens, and immunostimulants. In: BRUNTON, L. L. (Ed.). Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. [digital edition]. McGraw-Hill International. 2006. CD-ROM. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION, THE ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. Malignant disease and immunosuppression. 59th. ed. London: BMJ Publishing Group and RPS Publishing. 2010. Available from: <http://www.medicinescomplete.com/>. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA [cited 2010 Jun 30]. Disponvel em: <http://www. portaldapesquisa.com.br/>. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. SUAREZ-ALMAZOR, M. E.; SPOONER, C.; BELSECK, E. Azathioprine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010, Art. No. CD001461. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. SUAREZ-ALMAZOR, M. E.; BELSECK, E.; SHEA, B.; TUGWELL, P.; WELLS, G. A. Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001157. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. CHOY, E. H.; SMITH, C.; DORE, C. J.; SCOTT, D. L. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology, Basel, Suica, v. 44, n. 11, p.14141421, 2005.

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Imunossupressores e imunoterpicos

7.2

Vacinas e toxoides

Rogrio Hoefler A imunidade ativa pode ser adquirida naturalmente, como resposta imunolgica do organismo a uma infeco, ou pode ser induzida por meio de vacina1. As vacinas estimulam a produo de anticorpos e outros componentes do mecanismo imunolgico e podem ser compostas de: 1) forma viva atenuada de vrus (ex.: vacina de sarampo, caxumba e rubola) ou de bactria (ex.: vacina BCG); 2) vrus inativado (ex.: vacina influenza) ou bactria inativada; 3) exotoxinas detoxificadas produzidas por um microrganismo (ex.: vacina ttano); ou 4) extratos de um microrganismo, que podem ser derivados do prprio organismo (ex.: vacina pneumoccica) ou produzidos por tecnologia de DNA recombinante (ex.: vacina hepatite B) 1. Normalmente, as vacinas vivas atenuadas produzem imunidade duradoura, mas nem sempre com durao to longa quanto a resultante de infeco natu1 ral . As vacinas inativadas podem requerer uma srie primria de aplicaes para produzir resposta adequada de anticorpos e, na maioria dos casos, requerem aplicaes de reforo; a durao da imunidade varia de meses a muitos anos. Algumas vacinas inativadas apresentam-se adsorvidas em um adjuvante, como o hidrxido de alumnio, para aumentar a resposta imunolgica1. A maioria dos indivduos pode receber a maioria das vacinas com segurana. A aplicao de uma vacina pode ser adiada se o indivduo estiver padecendo de uma doena aguda; contudo, no necessrio adi-la em pacientes com doenas sem febre ou distrbios sistmicos. Se for usado lcool ou outro desinfetante para preparar o lugar da aplicao de vacinas vivas, deve-se aguardar a evaporao antes do procedimento para prevenir possvel inativao1. Quando for requerida a aplicao de duas vacinas de vrus vivos, e no estiverem disponveis como formulao combinada, elas devem ser administradas simultaneamente, em stios anatmicos diferentes, ou separadas por um intervalo de pelo menos quatro semanas1. As vacinas so contraindicadas em indivduos que tenham histria prvia de reao anafiltica confirmada para uma dose anterior de uma vacina com os mesmos antgenos ou componentes, como antibacterianos presentes em vacinas virais. A presena dos seguintes excipientes em vacinas e produtos imunolgicos deve ser observada: gelatina, gentamicina, canamicina, neomicina, penicilinas, polimixina B, estreptomicina e tiomersal1. Hipersensibilidade a ovo, com manifestao prvia de reao anafiltica, contraindica a vacina influenza (preparada em ovos de galinhas) e a vacina da febre amarela1. Vacinas vivas podem ser temporariamente contraindicadas em indivduos que estiverem imunossuprimidos ou em grvidas1. A resposta imunolgica s vacinas pode ser reduzida em pacientes imunossuprimidos; alm disso, tais indivduos apresentam risco de infeco generalizada com o uso de vacinas vivas. Dessa forma, recomenda-se orientao de um especialista para pacientes tratados com doses elevadas de corticosteroides (doses equivalentes de prednisolona: adultos, ao menos 40 mg/dia, por mais de uma semana; crianas, 2 mg/kg/dia, por pelo menos uma semana, ou 1 mg/kg/ dia por um ms), ou outros frmacos imunossupressores, e aqueles sob tratamento de cncer com quimioterapia ou radioterapia1. Vacinas vivas no devem ser administradas rotineiramente a grvidas pelo risco terico de infeco fetal, contudo, se houver risco significante de exposio doena (ex.: febre amarela), a necessidade de vacina normalmente se sobrepe a qualquer possvel risco ao feto, e no recomendada a interrupo da gravidez nos casos de imunizao inadvertida1. Embora haja risco terico de a vacina viva alcanar o leite materno, no contraindicada para mulheres que
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estejam amamentando quando houver um risco significante de exposio doena1. No h prova de risco do procedimento, com vacinas inativadas de vrus ou bactrias, ou toxoides, em grvidas ou em nutrizes. Para o uso de vacinas especficas durante a gravidez ou amamentao, veja monografias1. Algumas vacinas (ex.: poliomielite) produzem muito poucas reaes, enquanto outras (ex.: sarampo, varola e rubola) podem causar forma branda da doena. Ocasionalmente, podem ocorrer reaes adversas mais graves1. Os pais devem ser orientados para administrarem uma dose de paracetamol e, se necessrio, uma segunda dose seis horas aps a primeira, caso ocorra febre aps imunizao da criana; o ibuprofeno pode ser usado como opo ao paracetamol. Se persistir a febre, deve-se procurar orientao mdica1. Quando houver histria pessoal ou familiar de convulses febris, h um risco aumentado de que ocorram durante febre de qualquer natureza, inclusive aps imunizao, mas isto no contraindica a aplicao de vacina. A imunizao recomendada em crianas que apresentam convulso associada ou no febre, sem deteriorao neurolgica; nesses casos, deve-se administrar antipirtico, profilaticamente, antes do procedimento. Crianas com distrbios neurolgicos permanentes (ex.: espinha bfida, anormalidade cerebral congnita e encefalopatia hipxica-isqumica perinatal) devem ser imunizadas conforme esquemas recomendados1. Nos casos de problema neurolgico atual, incluindo epilepsia descontrolada, a aplicao de vacinas deve ser protelada e a criana deve ser encaminhada a um especialista. A imunizao recomendada se for identificada uma causa para o distrbio neurolgico. Se uma causa no for identificada, a imunizao deve ser protelada at que a condio seja controlada1. Os indivduos HIV-positivos, com ou sem sintomas, podem receber a vacina viva de sarampo, rubola e caxumba (evitar se a imunidade estiver significantemente comprometida), e as seguintes vacinas inativadas: difteria, Haemophilus influenzae tipo b, hepatite A, hepatite B, papilomavrus humano, influenza, meningoccica, pertssica, pneumoccica, poliomielite, raiva, ttano e febre tifoide (injetvel)1. Os indivduos HIV-positivos no devem receber as vacinas BCG, febre tifoide (oral) e febre amarela1. Essas orientaes diferem daquelas para outros pacientes imunocomprometidos1. As seguintes vacinas so recomendadas para pacientes asplnicos ou para aqueles com disfuno esplnica: Haemophilus influenzae tipo b, influenza, meningoccica grupo C e pneumoccica1. As vacinas no devem ser administradas por via intravenosa. A maioria das vacinas administrada por via intramuscular; algumas so administradas por outras vias intradrmica (ex.: vacina BCG), subcutnea profunda (ex.: vacina varicela), oral (ex.: poliomielite viva e rotavrus). A via intramuscular no deve ser usada em pacientes com distrbios hemorrgicos, como hemofilia ou trombocitopenia; nesses casos, normalmente se recomenda a aplicao por via subcutnea profunda1. No h prova de que bebs prematuros estejam sob risco aumentado de reaes adversas a vacinas1. Prematuros devem receber todas as vacinas de rotina com base na data real de nascimento. Tambm no h prova de que apresentem maior risco de efeitos adversos diretamente relacionados a vacinas. Contudo, para aqueles que estejam em unidades neonatais com problemas cardiorrespiratrios, ou que tenham tido um ou mais ataques apneicos nas 24 horas que antecederam a imunizao, pode ser apropriado monitorar a ocorrncia de apneia por 48 horas aps a imunizao. A soroconverso pode ser inadequada em bebs nascidos antes da 28a semana da gravidez ou em crianas tratadas com corticosteroides para doena pulmonar crnica; considerar a realizao de teste de anticorpos contra Haemophilus influenzae tipo b, meningococo C e hepatite B aps imunizao primria1.
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As vacinas aplicadas na infncia tm normas definidas nacionalmente, por meio do Programa Nacional de Imunizaes (PNI), que permanece como incontestvel estratgia para controle primrio de doenas evitveis. Indivduos adultos sob elevado risco de determinadas doenas tambm devem receber vacinas, tais como as seguintes: BCG, hepatite A, hepatite B, influenza, pneumococo e ttano. Os graus de imunidade em adultos so ainda inadequados2. Para algumas dessas vacinas se encontram evidncias. A presente edio do Formulrio inclui monografias de vacinas que atualmente fazem parte do PNI, mas abaixo so destacadas apenas algumas destas vacinas. Rotavrus responsvel por grande parte dos casos e bitos por doenas diarreicas agudas em crianas em todo o mundo3-5. A relao custo-efetividade da vacina contra rotavrus foi estabelecida em 19986. A eficcia da vacina oral contra rotavrus monovalente G1P[8] cepa RIX4414 atenuado foi determinada em ensaio clnico, multicntrico, controlado aleatrio, duplo-cego, controlado por placebo5, 7. Este estudo com 63.225 crianas demonstrou que a vacina apresenta elevado efeito protetor contra gastrenterite grave por rotavrus e internao por doenas diarreicas. A vacina tambm demonstrou ser segura em relao ao risco de invaginao intestinal. O Brasil incluiu a vacina oral atenuada contra rotavrus em maro de 2006 no calendrio de vacinas, e o Ministrio da Sade espera evitar cerca de 850 mortes de crianas, a cada ano, com esta incorporao. Outra repercusso esperada reduo de at 42% das internaes por gastrenterite infectante, em menores de cinco anos8 (ver monografia, pgina 1040). Sarampo, rubola e caxumba so infeces virais que podem se associar com doenas graves em pessoas no protegidas. O vrus do sarampo causa cerca de 21 milhes de infeces e 345 mil mortes ao ano no mundo, com risco aumentado de complicaes neurolgicas, respiratrias e hemorrgicas entre os sobreviventes. A caxumba pode causar problemas neurolgicos e perda da audio, orquite com infertilidade, e pancreatite. A infeco por rubola normalmente branda, mas pode levar a morte fetal ou anormalidades congnitas graves se contrada no incio da gravidez. A incidncia das trs infeces tem diminudo significantemente em pases com programas de vacinas de rotina para estas doenas. A imunizao combinada considerada efetiva para prevenir as infeces por estes vrus, ainda que no se disponha de ensaios clnicos controlados com placebo9; atualmente, tais estudos seriam considerados antiticos. A administrao da vacina pode causar febre, convulses febris e anafilaxia; meningite assptica mais relacionada a algumas das cepas. No h prova de associao entre esta vacina e riscos de asma, sndrome de GuillainBarr, autismo, diabetes, distrbios desmielinizantes ou doena inflamatria intestinal10. Tanto a imunidade com a vacina como as infeces naturais pelo vrus do sarampo podem aumentar o risco de prpura trombocitopnica idioptica. O uso da vacina combinada apresenta proteo mais rpida contra as trs doenas, requer menos injees em um curto perodo de tempo, e diminui a quantidade de indivduos Susceptveis a estas infeces na comunidade, do que as vacinas isoladas10 (ver monografia, pgina 1044). Hepatite B o risco de desenvolver hepatite B depende muito da poltica de vacinas do pas, sendo recomendada pela OMS esta vacina para todas as crianas. A vacinao seletiva de crianas em pases com grande endemicidade de hepatite B reduz a ocorrncia do estado de portador crnico. A vacinao universal de crianas reduz o risco de hepatite aguda, estado de portador crnico, e complicaes da infeco crnica, e pode ser mais efetiva do que a vacinao seletiva de indivduos de elevado risco11. Em adultos, a administrao intramuscular no deltoide mais eficaz do que a feita no glteo ou a intradrmica. Vacinao de reforo propicia maiores nveis de soroconverso anti-HBs e previne a infeco por mutantes em trabalhadores da sade12. A vacinao geralmente
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est associada a efeitos adversos suportveis, embora reaes graves de hipersensibilidade possam ocorrer raramente11. Segundo reviso sistemtica Cochrane, as vacinas contra hepatite B, de plasma ou de DNA recombinante, so eficazes em produzir soroconverso e no foi encontrada diferena significante entre elas. Contudo, dada a possibilidade terica de transmisso de patgenos a partir de vacinas derivadas do plasma, as vacinas recombinantes permanecem como primeira escolha13 (ver monografia, pgina 1028). Influenza estes vrus alteram constantemente sua estrutura antignica, e a cada ano a OMS recomenda que novas cepas sejam includas nas vacinas. Durante os meses de outono e inverno, o vrus circula com maior frequncia, causando maior proporo de doenas relacionadas, e algumas vezes graves epidemias sazonais. A incidncia da infeco depende da imunidade basal da populao. Quando uma mutao produz uma forma significantemente diferente do vrus influenza, pode aumentar muito os ndices de infeco, de morbidade e de mortalidade14. As vacinas contra influenza so efetivas em reduzir infeco e absentesmo escolar em crianas com mais de 2 anos de idade e tambm reduzem infeco e apresentam discreta reduo sobre o absentesmo de adultos ao trabalho, contudo, no h prova de que reduzam transmisso, internao, pneumonia ou morte14-16. No est justificada a vacina contra influenza em adultos saudveis como rotina de sade pblica. Como adultos sadios apresentam baixo risco de complicaes respiratrias, o uso da vacina pode ser aconselhada somente como medida de proteo individual em casos especficos15. H prova de baixa qualidade, de estudos de coorte, de que vacinas contra influenza sejam efetivas em idosos que vivem em asilos, mas h pouca prova de boa qualidade para a populao idosa em geral14, 17. No h aumento de exacerbaes de asma nos indivduos vacinados, mas permanecem dvidas sobre a proteo da vacina em crises de asma relacionadas infeco viral18. Ensaios clnicos randomizados mostram que a vacina inativada contra influenza tem efeito clinicamente importante e significante sobre as exacerbaes relacionadas a influenza, e provavelmente um efeito sobre o total de exacerbaes em pacientes com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). Este efeito parece ser maior em anos epidmicos, quando a proporo de exacerbaes pela influenza maior. A magnitude do efeito semelhante para aqueles observados em estudos de coorte e no h prova de que a vacinao com vrus inativado cause exacerbaes agudas respiratrias19. Da mesma forma que para os pacientes com DPOC, justifica-se a aplicao de vacina anual contra influenza em pacientes com bronquiectasia20. Segundo reviso sistemtica Cochrane, no h prova suficiente para afirmar que a vacinao de profissionais da sade contra influenza proteja as pessoas idosas sob seus cuidados21. Considera-se prudente vacinar contra influenza, anualmente, pessoas com fibrose cstica, ainda que os estudos controlados aleatrio que sustentam esta recomendao sejam imprecisos. Os clnicos devem julgar os benefcios e riscos da vacinao em pessoas com fibrose cstica22. Pode-se recomendar a vacina contra influenza em crianas com cncer submetidas terapia especfica. Embora ensaios clnicos no sustentem esta recomendao, demonstrou-se que estes pacientes so capazes de gerar resposta imunolgica vacina influenza; mas permanece incerto se esta resposta os protege de infeco por influenza ou suas complicaes. A vacinao contra influenza parece ser segura nestas crianas, mas os clnicos devem considerar os benefcios e os riscos da conduta, em crianas com cncer, enquanto no houver demonstrao mais robusta sobre seus benefcios clnicos23 (ver monografia, pgina 1029). Vacina antimeningococo A apresenta forte proteo contra a meningite meningoccica em crianas com mais de 5 anos de idade e adultos, para o primeiro ano aps a vacinao. A vacina tambm protege no segundo e terceiro anos subsequentes, mas o grau de proteo no foi determinado nesses perodos24. As crianas entre um e cinco anos em pases em desenvolvimento mostram pro184

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teo, mas a eficcia nesta faixa etria no foi determinada, o mesmo ocorrendo entre trs meses a cinco anos em pases desenvolvidos24. Apresenta-se associada antimeningococo C (ver monografia, pgina 1032). Vacina antimeningococo C mais imunognica quando administrada no fim do primeiro ano de vida. Em crianas com idade entre 12 e 18 meses, duas doses da vacina geram elevadas concentraes de anticorpos. Uma dose parece suficiente aps 2 anos de idade. Embora haja escassez de dados de eficcia provenientes de ensaios clnicos controlados aleatrios, a fora dos dados imunolgicos e dos dados de efetividade provenientes de estudos observacionais sustentam a incluso desta vacina em programas nacionais de imunizao em regies onde a meningite por meningococo C relevante problema de sade pblica25. Apresenta-se associada antimeningococo A e B. (ver monografia, pgina 1035). Ttano em recm-nascidos de mes que no tm anticorpos circulantes contra Clostridium tetani, que lhes conferiria proteo passiva por transferncia placentria, pode ocorrer ttano agudo e em potncia fatal. A aplicao do toxoide na me estimula a produo de antitoxina. Em reviso Cochrane de dois estudos26, administrao do toxoide diminuiu a incidncia de casos de infeco e mortalidade a ela relacionada. Apresenta-se em formar conjugadas (ver monografias, pgina 1019, pgina 1020 e pgina 1022). Febre tifoide as provas clnicas atuais determinam que a vacina eficaz como medida de sade pblica para prevenir a doena27 (ver monografia, pgina 1027). Haemophilus influenza tipo b a vacina apresenta-se na forma conjugada e segura e efetiva em prevenir doena invasiva por este agente. Dados de ensaios clnicos controlados aleatrios indicam reduo de 80% (46% e 93%) em doena invasiva por H. influenza tipo b28 (ver monografia, pgina 1022).
1. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59. ed. London: British Medical Association/The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. 2. EDELSON, P. J. Immunizations. In: BETTS, R. F.; CHAPMAN, S. W.; PENN, R.L. (Ed.). Reese and Bettss a practical approach to infectious diseases. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. p. 875-907. 3. GLASS, R. I.; PARASHAR, U. D. The promise of new rotavirus vaccines. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 354, n. 1, p. 75-77, 2006. 4. PARASHAR, U. D.; GLASS, R. I. Public health. Progress toward rotavirus vaccines. Science, [S.l.], v. 312, n. 5775, p. 851-852, 2006. 5. DALBY-PAYNE, J.; ELLIOTT, E. Gastroenteritis in children. Clinical Evidence, [S.l.], n. 9, p. 314, 2009;. Search date August 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence. bmj.com/>. 6. TUCKER, A. W. et al. Cost-effectiveness analysis of a rotavirus immunization program for the United States. JAMA, Chicago, Ill, v. 279, n. 17, p. 1371-1376, 1998. 7. RUIZ-PALACIOS, G. M et al. Safety and Efficacy of an Attenuated Vaccine against Severe Rotavirus Gastroenteritis. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 354, n.1, p. 11-22, 2006. 8. BRASIL. Ministrio da Sade. Rotavrus: vacina evita 850 bitos de bebs por ano. Disponvel em: <http://www.saude.gov.br>. Acesso em: 3 mar. 2006. 9. DEMICHELI, V. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004407. DOI: 10.1002/14651858.CD004407.pub4. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 10. ELLIMAN, D. et al. Measles, mumps, and rubella: prevention. Clinical Evidence, [S.l.], n.12, p. 316, 2009. Search date July 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj. com/>.

referncias

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

11. NORRIS, S.; MOHSEN, A. H. Hepatitis B (prevention). Clinical Evidence, [S.l.], n. 9, p. 916, 2009. Search date June 2008. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj. com/>. 12. CHEN, W.; GLUUD C. Vaccines for preventing hepatitis B in health-care workers. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000100. DOI: 10.1002/14651858.CD000100.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 13. SCHROTH, R. J. et al. Hepatitis B vaccination for patients with chronic renal failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003775. DOI: 10.1002/14651858.CD003775.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 14. JEFFERSON, T. Influenza. Clinical Evidence, n. 03, p. 911, 2009. Search date June 2008. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/>. 15. DEMICHELI, V. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001269. DOI: 10.1002/14651858.CD001269.pub4. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 16. JEFFERSON, T. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004879. DOI: 10.1002/14651858.CD004879.pub1. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 17. JEFFERSON, T. et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004876. DOI: 10.1002/14651858.CD004876.pub3. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 18. CATES, C. J. et al. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000364. DOI: 10.1002/14651858.CD000364.pub3. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 19. POOLE, P. Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002733. DOI: 10.1002/14651858.CD002733.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 20. CHANG, C. C. et al. Influenza vaccine for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD006218. DOI: 10.1002/14651858.CD006218.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 21. THOMAS, R. E.et al. Influenza vaccination for healthcare workers who work with the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD005187. DOI: 10.1002/14651858.CD005187.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 22. DHARMARAJ, P.; SMYTH, R. L. Vaccines for preventing influenza in people with cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001753. DOI: 10.1002/14651858.CD001753.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 23. GOOSSEN, G. M. et al. Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD006484. DOI: 10.1002/14651858.CD006484.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 24. PATEL, M.; LEE, C-K. Polysaccharide vaccines for preventing serogroup: A meningococcal meningitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001093. DOI: 10.1002/14651858.CD001093.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 25. CONTERNO, L. O. et al. Conjugate vaccines for preventing meningococcal C meningitis and septicaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001834. DOI: 10.1002/14651858. CD001834.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>.
186

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26. DEMICHELI, V. et al. Vaccines for women to prevent neonatal tetanus. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002959. DOI: 10.1002/14651858.CD002959.pub. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 27. FRASER, A. et al. Vaccines for preventing typhoid fever. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001261. DOI: 10.1002/14651858.CD001261.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 28. SWINGLER, G. H. et al. Conjugate vaccines for preventing Haemophilus influenzae type B infections. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001729. DOI: 10.1002/14651858.CD001729.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

7.3

Soros e imunoglobulinas Rogrio Hoefler

Uma imunizao rpida contra certos organismos infectantes ou toxinas pode ser obtida pela injeo de anticorpos produzidos a partir do plasma de indivduos imunes e com teores adequados de anticorpos. A durao da imunidade passiva de apenas poucas semanas, e tem variedade de acordo com a dose e o tipo de imunoglobulina. Quando necessrio, a imunizao passiva pode ser repetida1. Os anticorpos de origem humana (imunoglobulinas homlogas) so normalmente denominados imunoglobulinas. Os anticorpos de origem animal (imunoglobulinas heterlogas) so usualmente chamados de soros1, 2. Geralmente provm de soro de cavalo e so empregados na neutralizao das toxinas do botulismo, raiva, difteria e de venenos de cobras, escorpies e aranhas. Os soros so mais frequentemente associados a reaes de hipersensibilidade (ex.: doena do soro), embora sejam raras as reaes graves1, 2. A frequncia de reaes soroterapia parece ser menor quando o antiveneno administrado diludo. A diluio pode ser feita, a critrio mdico, na razo de 1:2 a 1:5, em soro fisiolgico ou glicosado 5%, infundindo-se na velocidade de 8 mL a 12 mL/min, observando, entretanto, a possvel sobrecarga de volume em crianas e em pacientes com insuficincia cardaca3. Quando possvel, os soros devem ser substitudos por imunoglobulinas1, 2. H dois tipos de imunoglobulinas humanas: a normal e as de doenas especficas1. A imunoglobulina normal preparao estril concentrada de anticorpos extrados de plasma ou de soro humano, testada para no-reatividade ao antgeno de superfcie do vrus da hepatite B, para anticorpos contra hepatite C e para o vrus da imunodeficincia adquirida (tipos 1 e 2)1. Depois de exposio de indivduo no imunizado a animal com possibilidade de transmitir raiva, por meio de mordedura ou lambedura de ferimento, o lugar afetado deve ser lavado com gua e sabo e, em seguida, deve-se administrar a imunoglobulina antirrbica1 (ver monografia, pgina 777). A imunoglobulina antitetnica deve ser usada no tratamento de ferimentos com risco de produzir ttano, adicionalmente limpeza do ferimento e, quando apropriado, profilaxia antibacteriana e aplicao de vacina antitetnica. Para o tratamento de pacientes com ttano estabelecido, a imunoglobulina antitetnica deve ser administrada, junto de metronidazol e limpeza do ferimento1 (ver monografia, pgina 778). Os acidentes ofdicos tm importncia mdica em virtude de sua grande frequncia e gravidade. O padro atualizado de condutas de diagnstico e tratamento dos acidentados imprescindvel, pois as equipes de sade, com frequen187

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cia considervel, no recebem informaes desta natureza durante os cursos de graduao ou no decorrer da atividade profissional3. Identificar o animal causador do acidente procedimento importante na medida em que3: permite liberao rpida da maioria dos pacientes picados por serpentes no peonhentas. torna possvel o reconhecimento das espcies de importncia mdica em mbito regional. recurso auxiliar na indicao mais precisa do antiveneno a ser administrado. Apesar da importncia do diagnstico clnico, que orienta a conduta na maioria dos acidentes, o animal causador deve, sempre que possvel, ser encaminhado para identificao por tcnico treinado3. No Brasil, a fauna ofdica de interesse mdico est representada, principalmente, pelos gneros Bothrops (incluindo Bothriopsis e Porthidium), Crotalus, Lachesis e Micrurus3. Os acidentes escorpinicos so importantes pela grande frequncia com que ocorrem e sua gravidade em potncia, especialmente em crianas picadas pelo Tityus serrulatus. Os principais agentes de importncia mdica so: T. serrulatus, responsvel por acidentes de maior gravidade, T. bahiensis e T. stigmurus. As picadas de escorpies atingem predominantemente os membros superiores, 65% das quais acometendo mo e antebrao. A maioria dos casos tem curso benigno, situando-se a letalidade em 0,58%. Os bitos se relacionam, com maior frequncia, a acidentes causados por T. serrulatus, ocorrendo mais comumente em menores de 14 anos3. As picadas de aranha podem causar sndromes necrticas ou neurotxicas, dependendo da espcie envolvida. Tratamentos de apoio e sintomtico so requeridos. No caso de sndrome necrtica, pode ser necessrio reparo cirrgico. Soro antiaracndico especfico pode prevenir sintomas se administrado to logo quanto possvel aps o envenenamento2. No Brasil, existem trs gneros de aranhas de importncia mdica: Phoneutria, Loxosceles e Latrodectus3. Outro acidente extremamente comum em todo o Brasil, resulta do contato da pele com lagartas urticantes sendo, em geral, de curso agudo e evoluo benigna. Fazem exceo os acidentes com Lonomia sp3. As indicaes para tratamento antiveneno incluem envenenamento sistmico, especialmente hipotenso, alteraes eletrocardiogrficas, vmito, anormalidades hemostticas, e envenenamento local marcante, tal como por picada na mo ou p, quando o edema se estende alm do punho ou do tornozelo at 4 horas da picada ou mordedura1. A soroterapia antiveneno, quando indicada, um passo indispensvel no cuidado dos pacientes picados pela maioria dos animais peonhentos. A dose utilizada deve ser a mesma para adultos e crianas, visto que a meta do tratamento neutralizar a maior quantidade possvel de veneno circulante, independentemente do peso do paciente. A sua aplicao deve ser preferentemente realizada em postos de atendimento mdico3. orientaes gerais em soroterapia antiveneno Precaues 2-5 Usar com cuidado nos casos de: antecedentes alrgicos ou hipersensibilidade a soros de origem equina (a infuso intravenosa do soro dever ser realizada sob estrito acompanhamento mdico, para identificao e pronto atendimento de eventual reao anafiltica).

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Imunossupressores e imunoterpicos

uso anterior de soro heterlogo (antitetnico, antirrbico, antiofdico) e presena de problemas alrgicos de naturezas diversas (considerar reaes adversas em potncia; administrar anti-histamnico e corticosteroide, 15 minutos antes da aplicao do soro). ocorrncia de reaes alrgicas (interromper a soroterapia temporariamente e iniciar tratamento conforme intensidade das reaes). refeio prvia e/ou ingesto de bebidas alcolicas (no contraindicam o uso de soros, mas impem cuidado mais rigoroso pelo risco de complicaes relacionadas a vmitos aspirao). ocorrncia de edema intenso e necrlise no local da picada por animal peonhento (realizar tratamento cirrgico). idosos. Uma vez indicado, o soro deve ser administrado o mais rapidamente possvel. Quanto mais precoce for a administrao da primeira dose do soro, maior a potncia teraputica. Pelo risco de infeco secundria no lugar da picada, pode-se indicar uso de antimicrobianos e profilaxia contra ttano. O soro deve ser aplicado sob superviso profissional pelo risco de desencadear reaes alrgicas, algumas delas em potncia graves. Esquemas de administrao 2-5 No h diferena de dose para adultos e crianas; o que define a dose no a idade, mas a gravidade do quadro clnico. Exceto quando h orientao especfica, os soros antiveneno, diludos ou no em soluo fisiolgica, devem ser administrados por via intravenosa lenta, em 20 a 60 minutos. Na impossibilidade de uso desta via, o soro pode ser administrado por via subcutnea. A necessidade de administrao de doses adicionais, em relao s recomendadas, dever ser avaliada de acordo com o quadro clnico e o tempo de coagulao. Se o paciente permanecer sem coagulao sangunea 24 horas depois da soroterapia, recomenda-se dose adicional. O Quadro 1, a seguir, apresenta a soroterapia recomendada, conforme classificao quanto gravidade do envenenamento por animal peonhento. Quadro 1. Indicao do nmero de ampolas de soros antiveneno para tratamento de acidentes por ofdios, aracndeos e Lonomia (Fonte: Brasil, 2001)
ACiDENTE CAuSADo Por Bothrops (jararaca) Crotalus (cascavel) Micrurus (coral) Lachesis (surucucu) Tityus (escorpio) Phoneutria (armadeira) Loxosceles (aranha-marrom) Latrodectus (viva-negra) Lonomia (taturana) CLASSiFiCAo DA GrAViDADE E NmEro DE AmPoLAS LEVE 2-4 5 * ** *** *** *** ** *** moDErADo 4-8 10 * 10 2-3 2- 4 5 1 5 GrAVE 12 20 10 20 4-6 5-10 10 1-2 10 SAB/SABl ou SABC SAC/SABC SAE SABl/SAl SAEEs/SAAr SAAr SAAr/SAlox SAlatr SAlon TiPo DE Soro

* clinicamente, os acidentes so classificados como graves ou potencialmente graves. ** clinicamente, os acidentes so classificados como moderados ou graves. *** no requer soroterapia; indica-se tratamento sintomtico e observao em hospital. SAC soro anticrotlico; SABC soro antibotrpico-crotlico; SABL soro antibotrpicolaqutico; SAL soro antilaqutico; SAB soro antibotrpico; SAE soro antielapdico; SAEEs soro antiescorpinico; SAAr soro antiaracndico; SALox soro antiloxosclico; SALatr soro antilatrodtico; SALon- soro antilonmico.

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Aspectos farmacocinticos clinicamente relevantes2-5 Incio de ao: rpido (via intravenosa). Efeitos adversos2-5 Reaes alrgicas de graus variveis: prurido/rubor cutneo, urticria, tosse seca, rouquido, nusea, vmito, crise asmatiforme (frequentes). Febre, calafrios, rubor facial e cefaleia. Reaes graves so pouco frequentes; choque anafiltico (0,002%, com uso de soro equino). Reaes precoces (primeiras 24 horas aps administrao do soro) tm carter anafiltico ou anafilactoide, podem ser graves e necessitam de cuidados mdicos. Reaes tardias (5 a 24 dias aps administrao do soro) em geral so benignas. Caracterizam-se por: febre, artralgia, adenomegalia e, raramente, comprometimento neurolgico ou renal. So conhecidas como doena do soro; o tratamento, de acordo com a intensidade, se d por meio da administrao de corticosteroides, analgsicos e anti-histamnicos. interaes de medicamentos 2-5 Na literatura consultada no h registro de interao relevante com medicamentos, alimentos ou lcool. Orientao aos pacientes2-5 Informar o paciente sobre o risco de ocorrncia da doena do soro, que pode ter incio tardio (at cerca de 24 dias aps a administrao do soro). Se ocorrer, dever retornar ao mdico. Aspectos farmacuticos2-5 Armazenar os soros sob refrigerao, entre 2 e 8 C. Evitar congelamento. O contedo da ampola deve estar lmpido e transparente. No deve ser usado se houver turvao ou presena de precipitado. referncias
1. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59. ed. London: British Medical Association/The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. Available from: <http://www.medicinescomplete.com/>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf> BRASIL. Ministrio da Sade. Fundao Nacional de Sade. Manual de diagnstico e tratamento de acidentes por animais peonhentos. 2. ed. Braslia: Fundao Nacional de Sade, 2001. BELO HORIZONTE (Minas Gerais). Secretaria de Estado da Sade de Belo Horizonte. Fundao Ezequiel Dias. Belo Horizonte: FUNED. Disponivel em: <http:// www.funed. mg.gov.br/>. Acesso em: 28 set. 2009. SO PAULO (Estado). Secretaria de Estado da Sade. Instituto Butantan. Informaes referentes aos medicamentos do Instituto Butantan (Soros e Vacinas) que iro constar no Formulrio Teraputico Nacional FTN. So Paulo: Instituto Butantan, 2007.

2. 3. 4. 5.

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mEDiCAmENToS E ANTDoToS uSADoS Em iNToxiCAES ExGENAS

Medicamentos e antdotos usados em intoxicaes exgenas

mEDiCAmENToS E ANTDoToS uSADoS Em iNToxiCAES ExGENAS


Tas Galvo

Intoxicaes so situaes geradoras de doena originadas de exposio a substncias qumicas, denominadas agentes txicos1. No mundo todo so registradas mais de 60 milhes de substncias qumicas, sendo 40 milhes disponveis comercialmente2. Apesar da rpida proliferao das substncias, as provas de elevada qualidade disponveis sobre os efeitos e tratamento de intoxicaes so escassas3, 4, especialmente por limitaes de se realizar estudos de experimento controlados aleatrios na ocorrncia de intoxicao em razo de questes ticas, legais e polticas5. Para auxiliar no tratamento de intoxicaes, em diversos pases foram estabelecidos Centros de Informaes Toxicolgicas servio prprio em organizar e dispor informaes sobre preveno e tratamento das intoxicaes6. No Brasil atualmente existem 36 Centros desse tipo7. Alm de dispor da melhor prova existente, tais servios colaboram na atualizao e expanso do conhecimento na rea, pelo seguimento detalhado dos pacientes e coleo de informaes sobre doses txicas mnimas e mximas, resposta a tratamento e efeitos observados5, 7. No tratamento das intoxicaes, alguns procedimentos bsicos devem ser institudos, incluindo: (1) segurana do paciente; (2) diagnstico da intoxicao; (3) descontaminao; (4) aumento da eliminao e (5) administrao de medicamentos e antdotos8. A antidototerapia no est disponvel para todos os tipos de intoxicao, e sua aplicao, assim como em qualquer terapia, deve ter seus riscos e benefcios ponderados; porm, nos casos graves, tais tecnologias so fatores indispensveis para cura dos pacientes e precisam estar disponveis. 8.1 No-especficos Bicarbonato de sdio tem funo bsica no tratamento de vrios tipos de intoxicaes, por meio de mecanismos e stios de ao distintos9. agente tamponante que reage com ons de hidrognio (prtons) para corrigir acidemia e acidose metablica associada a intoxicao por metanol, etilenoglicol e outros agentes; promove a eliminao de certos frmacos cidos (p. ex. cido acetilsaliclico, fenobarbital) por alcalinizao urinria; previne o dano tubular causado pela deposio de mioglobina em pacientes com rabdomilise, assim como a precipitao na terapia com doses elevadas de metotrexato e a nefropatia por contrastes radiolgicos; previne a cardiotoxicidade provocada por antidepressivos tricclicos e outros frmacos por alterao do gradiente de sdio e alcalinizao sangunea9-15 (ver monografia, pgina 428). A manuteno de pH srico alto, alcanado com bicarbonato, pode prevenir a distribuio intracelular de salicilato e cido frmico (metablito txico do metanol)9, 10. Outras indicaes so como adjuvante no tratamento de intoxicaes por organofosforados e inalao de gs cloro, sem comprovao por estudos controlados9, 11, 15. O bicarbonato de sdio por deslocar o potssio intracelular usado no tratamento da hiperpotassemia. Tal caracterstica torna recomendvel a monitoria e reposio de potssio durante a terapia com bicarbonato, especialmente na alcalinizao urinria, onde os teores baixos de potssio podem aumentar excreo de prtons por maior afinidade na reabsoro renal9, 11. Carvo vegetal ativado um material poroso, muito adsorvente, que se liga a diversas substncias, diminuindo sua disponibilidade para absoro sistmica no trato gastrintestinal. preparado a partir da combusto controlada de
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madeira, casca de coco e outros compostos orgnicos, seguida de ativao por aquecimento em altas temperaturas em presena de vrios agentes, como vapor de gua, dixido de carbono ou ar, o que aumenta sua capacidade absorvente pela formao de canais de poros com grande superfcie de contato16, 17. O carvo ativado diminui a absoro sistmica de vrios agentes txicos, incluindo cido acetilsaliclico, barbitricos, paracetamol, fenitona, antidepressivos tricclicos e grande parte dos produtos inorgnicos ou orgnicos. Algumas substncias no so adsorvidas pelo carvo, tais como lcoois, lcalis, cidos e metais (sdio, potssio, ferro, ltio e magnsio). Segundo recomendaes atuais, a administrao de carvo ativado no constitui rotina no manejo de pacientes intoxicados, mas deve ser considerada em casos de ingestes em potncia txicas de agentes sabidamente adsorvidos pelo carvo. Contudo, no h provas de que a administrao de carvo ativado melhore o desfecho clnico. Preferentemente, a administrao deve ocorrer em at 1 hora aps a exposio, mas pode haver algum benefcio aps este perodo16, 18-20 (ver monografia, pgina 454). 8.2 Especficos Cloreto de metiltionnio (azul de metileno) usado no tratamento de metemoglobinemia induzida por frmacos por sua capacidade de transformar a metemoglobina nas hemcias, por reduo, em hemoglobina. indicado nas intoxicaes por nitritos, nitratos, anilina, pentaclorofenol, fenazopiridina, nitrato de prata, cloroquina, primaquina, dapsona. Sinais que indicam a necessidade de iniciar a terapia com azul de metileno so: depresso do sistema nervoso central, hipxia tecidual ou teores de metemoglobina superiores a 30%. importante no exceder as doses recomendadas, por causa do risco de anemia hemoltica e metemoglobinemia induzida por doses elevadas de cloreto de metiltioninio21-23 (ver monografia, pgina 503). Cloridrato de naloxona antagonista opioide de curta ao que reverte completa ou parcialmente os efeitos dos opioides. Pode precipitar sintomas de abstinncia em pacientes dependentes. A dose precisa ser ajustada cuidadosamente para prevenir hipoventilao. O uso de carvo ativado e lavagem gstrica so indicados em raras vezes no tratamento da intoxicao por opioides, em razo de riscos de aspirao especialmente associado ao rebaixamento de conscincia desse paciente24-25 (ver monografia, pgina 577). Cloridrato de penicilamina agente quelante monotiol biodisponvel por via oral. Depois da terapia quelante intravenosa com dimercaprol e edetato dissdico de clcio indicado na terapia oral de intoxicaes por mercrio, cobre, nquel e intoxicaes assintomticas ou sintomticas por cobre. o tratamento de escolha na doena de Wilson, condio decorrente do acmulo crnico de cobre, sendo efetivo na preveno de hemlise nesses casos26-32 (ver monografia, pgina 583). Flumazenil antagonista competidor muito seletivo do receptor de benzodiazepnicos. Pode ser usado para reverter a sedao causada por esses agentes em intoxicao, anestesia geral e procedimentos de sedao33. O emprego deste antdoto deve ser cauteloso, por causa do risco de precipitar convulses por abstinncia em pacientes com tolerncia a benzodiazepnicos e em pacientes com intoxicao por antidepressivos tricclicos. recomendado consultar um Centro de Informaes Toxicolgicas para correta indicao teraputica do flumazenil34, 35 (ver monografia, pgina 712). Folinato de clcio (derivado do cido folnico) antdoto para os antagonistas do cido flico (metotrexato, trimetoprima, pirimetamina), cuja ao consiste na inibio da enzima di-hidrofolato redutase36. Em condies normais, o cido flico reduzido pela di-hidrofolato redutase a tetraidrofolato, que atua
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Medicamentos e antdotos usados em intoxicaes exgenas

como cofator, recebendo grupos metila na sntese dos nucleotdeos purinas e timidilato, e em outros metabolismos importantes, como converso de homocistena em metionina e serina em glicina37. O cido folnico, por ser a forma reduzida do cido flico, no precisa ser reduzido pela di-hidrofolato redutase para ser convertido a tetraidrofolato, permitindo sua ao no metabolismo intracelular36, 38 (ver monografia, pgina 718). Mesilato de desferroxamina quelante produzido a partir de um composto isolado de Streptomyces pilosus39. Por ter grande afinidade pelo ferro na forma frrica (Fe+3), o remove da hemossiderina e ferritina e em menor extenso da transferrina. Mas, o ferro da hemoglobina ou dos citocromos no removido pela desferroxamina. indicado no tratamento da intoxicao por ferro e na sua sobrecarga induzida por transfuso sangunea durante o tratamento de betatalassemia, anemia falciforme e sndrome mielodisplsica. Quando indicado no tratamento de intoxicao deve ser administrado precocemente, pois o ferro move-se rapidamente da circulao para o interior das clulas, onde, em intoxicao aguda, no fica acessvel para quelao39-42. A desferroxamina empregada no diagnstico e tratamento de intoxicao por alumnio que ocorre em quadros de insuficincia renal crnica42, 43 (ver monografia, pgina 836). Pralidoxima empregada associada atropina no tratamento das intoxicaes por inseticidas organofosforados. Tais agentes inativam a enzima acetilcolinesterase, impedindo sua regenerao por hidrlise endgena. A pralidoxima, oxima com caracterstica nucleoflica, reage com a enzima fosforilada, e libera a acetilcolinesterase. principalmente indicada para os efeitos nicotnicos, sobre os quais a atropina no atua. Dependendo do tempo de ligao da enzima com o inseticida, a mesma pode no apresentar atividade, por causa de envelhecimento, sendo recomendado o uso precoce deste antdoto44-46. Apesar de farmacologicamente ter sua ao comprovada, clinicamente a efetividade ainda carece de provas conclusivas. Ensaios clnicos controlados aleatrios tm falhado em demonstrar benefcio do uso de pralidoxima nas intoxicaes por organofosforado quanto mortalidade, necessidade de intubao traqueal e riscos associados ao seu uso47, 48 (ver monografia, pgina 837). Nitrito de sdio e tiossulfato de sdio so antdotos empregados, em associao, como tratamento para a intoxicao por cianeto. Esse tratamento composto por trs estratgias: induo de metemoglobinemia (nitrito de sdio), doao de grupos enxofre, e ligao ao cianeto (tiossulfato de sdio). Na formao de metemoglobina pelo nitrito de sdio, o ferro da hemoglobina, na forma ferrosa (Fe+2), oxidado forma frrica (Fe+3) e passa a ser um stio de ligao mais atraente para o cianeto, competindo com o complexo citocromo, seu lugar de ao txica49, 50. Quando o cianeto se liga a metemoglobina, um complexo menos txico (cianometemoglobina) formado. O tiossulfato de sdio doa grupos enxofre para a rodanase, enzima presente em todos os tecidos, que metaboliza o cianeto da cianometemoglobina a tiocianato, que excretado na urina51. A dose de nitrito de sdio em pacientes incapazes de tolerar metemoglobinemia significante deve ser ajustada, sendo recomendado consultar um Centro de Informao Toxicolgica para definir a dosa adequada. Em alguns casos, pode ser necessria a administrao de cloreto de metioninio para tratar a metemoglobinemia. Pacientes com insuficincia renal podem requerer hemodilise para remoo de tiocianato da corrente sangunea e preveno de efeitos adversos. Apesar de pouco frequente, a intoxicao por cianeto em potncia fatal e deve ser tratada de pronto com antdotos49, 50 (ver monografias, pgina 872 e pgina 1014). Atropina amina terciria que ocorre naturalmente em plantas como Atropa belladonna52. Cruza a barreira hematoenceflica e antagoniza, por competio, os receptores muscarnicos colinrgicos centrais e perifricos. Inibe a ligao
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ps-sinptica da acetilcolina, e seus efeitos antimuscarnicos revertem a hiperestimulao muscarnica causada por anticolinestersicos, como os agrotxicos organofosforados e carbamatos, antagonizando a hipersalivao, broncorreia, broncoespasmo, bradicardia, hipotenso, lacrimejamento, incontinncia urinria, diarreia, miose, clicas abdominais, mese, e distrbios do sistema nervoso central52-55. considerada a base do tratamento das intoxicaes por estes agentes, e medicamentos, como fisostigmina e neostigmina. Sulfato de atropina indicado para os sintomas muscarnicos, primariamente a broncorreia, bradirritimia e hipotenso48 (ver monografia, pgina 976).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

referncias

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

OGA, S.; BATISTUZZO, J. A. O.; CAMARGO, M. M. A. Fundamentos de toxicologia. 3. ed. So Paulo: Atheneu, 2008. AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. Chemical Abstracts Service. Registry number and substance counts. Disponvel em: <http://www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.pl>. Acesso em: 20 abr. 2010. BUCKLEY, N. A.; SMITH, A. J. Evidence-based medicine in toxicology: where is the evidence? Lancet, London, v. 347, n. 9009, p. 1167-1169, 1996. BUCKLEY, N. A. et al. Where is the evidence for treatments used in pesticide poisoning? Is clinical toxicology fiddling while the developing world burns? J. Toxicol. Clin. Toxicol., v. 42, n. 1, p. 113-116, 2004. BUCKLEY, N. A. Poisoning and epidemiology: toxicoepidemiology. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., v. 25, n. 3-4, p. 195-203, 1998. ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SADE (OMS). Directrices para la lucha contra las intoxicaciones. Genebra: OMS-PNUMA-OIT, 1998. ASSOCIAO BRASILEIRA DE CENTROS DE INFORMAES TOXICOLGICAS E TOXICOLOGISTAS CLNICOS (ABRACIT). Detalhes dos centros de informaes toxicolgicas do Brasil. Disponvel em: <http://www.abracit. org.br/centros/index.php>. Acesso em: 20 abr. 2010. ANDRADE FILHO, A. et al. Toxicologia na prtica clnica. Belo Horizonte: Folium, 2001. LIEBELT, E. L. Sodium Bicarbonate. In: DART, C. (Ed.). Medical toxicology. Philadelphia: Lippicont Willians & Wilkins, 2004. KEARNEY, T. E. Therapeutic drugs and antidotes sodium bicarbonate. In: OLSON, K. R. Poisoning & drug overdose. 5th. ed. New York: McGraw-Hill, 2007. WAX, P. M. Antidotes in dept sodium bicarbonate. In: FLOMENBAUM, N. et al. Goldfranks toxicologic emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill; 2006. NAVANEETHAN, S. D. et al. Sodium bicarbonate therapy for prevention of contrastinduced nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis., v. 53, n. 4, p. 617-627, 2009. DRUG information: Sodium bicarbonate In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em 12 jan. 2010. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Sodium Bicarbonate. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. ROBERTS, D. M.; BUCKLEY, N. Alkalinisation for organophosphorus pesticide poisoning. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2005. Art. No.: CD004897. DOI: 10.1002/14651858.CD004897.pub2. Disponvel em: http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php. BORRON, S. W. Decontamination. In: SHANNON, M. W. (Ed.). Haddad and Winchesters clinical management of poisoning and drug overdose. 4th. ed. Philadelphia: Elsevier; 2007. HOWLAND, M. A. Antidotes in dept Activated charcoal. In: FLOMENBAUM, N. (Ed.). Goldfranks toxicologic emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill, 2007. EDDLESTON, M. et al. Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a randomised controlled trial. Lancet, London, v. 371, n. 9612, p. 579-587, 2008.

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Medicamentos e antdotos usados em intoxicaes exgenas

19. AMERICAN ACADEMY OF CLINICAL TOXICOLOGY. European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position statement and practice guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. J. Toxicol. Clin. Toxicol., v. 37, n. 6, p. 731-751, 1999. 20. AMERICAN ACADEMY OF CLINICAL TOXICOLOGY. European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin. Toxicol., v. 43, n. 2, p. 61-87, 2005. 21. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Chloroquine and related drugs. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 22. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Dapsone. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 23. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Methylene blue. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 24. STOLBACH, A.; HOFFMAN, R. S. Opioid intoxication in adults. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www. uptodate.com>. Acesso em: 2 fev. 2010. 25. DRUG information: Naloxone. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 2 fev. 2010. 26. HOFFMAN, S. R. (Ed.). Goldfranks manual of toxicologic emergencies. New York: McGraw-Hill, 2007. 27. MARTIN-CARAVATI, E. D-Penicillamine. In: FLOMENBAUM, N. (Ed.). Goldfranks toxicologic emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill; 2006. 28. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: the complete drug reference. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 29. ELINDER, C. G. Epidemiology and toxicity of mercury. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate. com>. Acesso em: 22 fev. 2010. 30. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Mercury, organic. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 31. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Copper. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 32. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Lead. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 33. DRUG information: Flumazenil. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 22 fev. 2010. 34. GRELLER, H.; GUPTA, A. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www. uptodate.com>. Acesso em: 22 fev. 2010. 35. MULEN, W. H. Therapeutic drugs and antidotes Flumazenil. In: OLSON, K. R. Poisoning & drug overdose. 5th. ed. New York: McGraw-Hill; 2007. 36. DRUG information: Leucovorin. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 23 fev. 2010. 37. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Folic acid. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 38. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Leucovorin. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>.

197

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

39. HOWLAND, M. A. Deferoxamine. In: FLOMENBAUM, N. (Ed.). Goldfranks toxicologic emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill; 2006. 40. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Iron. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 41. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Deferoxamine. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 42. DRUG information: Deferoxamine. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 25 fev. 2010. 43. CRONIN, R. E.; HENRICH, W. L. Aluminum toxicity in end-stage renal disease. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 23 fev. 2010. 44. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Pralidoxime. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>. 45. KLASCO, R. K. (Ed.). POISINDEX System. Organophosphates. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. 46. HOWLAND, M. A. Pralidoxime. In: FLOMENBAUM, N. (Ed.). Goldfranks toxicologic emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill; 2006. 47. EDDLESTON, M. et al. Pralidoxime in acute organophosphorus insecticide poisoning a randomised controlled trial. PLoS Med., v.6, n. 6, p. e1000104, 2009. DOI:10.1371/journal.pmed.1000104 48. EDDLESTON, M.; SINGH, S.; BUCKLEY, N. Organophosphorus poisoning (acute). Clin. Evid., v. 3, p. 2102, 2007. 49. DESAI, S.; SU, M. Cyanide poisoning. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 25 fev. 2010. 50. DRUG information: Cyanide antidote kit. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 23 fev. 2010. 51. DRUG information: Sodium thiosulfate. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate: Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. Acesso em: 25 fev. 2010. 52. HOWLAND, M. A. Antidotes in dept: Atropine. In: FLOMENBAUM, N. (Ed.). Goldfranks Toxicologic Emergencies. 8th. ed. New York: McGraw-Hill; 2006. 53. BORRON, S. W. Pesticides. In: SHANNON, M. W. (Ed.). Haddad and Winchesters clinical management of poisoning and drug Overdose. 4th. ed. Philadelphia: Elsevier; 2007. 54. GELLER, R. J. Therapeutic Drugs and antidotes Atropine and Glycopyrrolate. In: OLSON, K. R. Poisoning & drug overdose. 5th. ed. New York: McGraw-Hill; 2007. 55. FERNNDEZ, M. C. Atropine. In: DART. C. (ed). Medical toxicology. Philadelphia: Lippicont Willians & Wilkins, 2004.

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SoLuES iNTrAVENoSAS PArA rEPoSio hiDrELETroLTiCA E CorrEo Do EQuiLBrio CiDo-BSiCo

Solues intravenosas para reposio hidreletroltica e correo do equilbrio cido-bsico

SoLuES iNTrAVENoSAS PArA rEPoSio hiDrELETroLTiCA E CorrEo Do EQuiLBrio CiDo-BSiCo


Rogrio Hoefler

Solues eletrolticas de administrao intravenosa so empregadas para suprir necessidades normais de fluidos e eletrlitos, bem como para compensar deficincias importantes ou deplees contnuas, em pacientes incapazes de ingerir suplementos minerais por vrios motivos, como mese, por exemplo. As necessidades de fluidos devem ser avaliadas antes, durante e depois de cirurgias de grande porte. A reposio deve corresponder ao mais prximo possvel em volume e composio da depleo. Misturas isotnicas de glicose e cloreto de sdio so preferidas em crianas, mas o uso no criterioso de tais fluidos pode causar hiponatremia por diluio, especialmente em condies que aumentam a secreo de hormnios antidiurticos1, 2. Quando a depleo de volume superior a 15% do sangue circulante, a transfuso sangunea torna-se indispensvel para restaurar a capacidade de transporte de oxignio. A soluo de cloreto de sdio isotnica (0,9%) pode ser usada para reposio de volume por curto prazo (ver monografia, pgina 505). Expansores plasmticos, como a poligelina, podem ser teis (ver item 15.6, pgina 268)1, 2 (ver monografia, pgina 910). A natureza e a gravidade do desequilbrio eletroltico devem ser avaliadas, considerando histria clnica e exames bioqumicos de cada indivduo. Deplees de sdio, potssio, cloreto, magnsio, fosfato e gua podem ocorrer de forma isolada ou combinada, e com ou sem distrbios do equilbrio cido-bsico. Solues isotnicas podem ser infundidas de forma segura em veias perifricas. Solues hipertnicas so administradas mais apropriadamente por meio de cateter instalado em veia de grande calibre1, 2. Para manuteno da funo renal, a forma mais simples de reposio hdrica a administrao intravenosa de cloreto de sdio a 0,9%, ou uma soluo fisiologicamente mais apropriada, como a soluo de Ringer + lactato, que contm os ons cloreto, sdio, potssio, clcio e lactato 1, 2 (ver monografia, pgina 943). Bicarbonato de sdio usado para controlar acidose metablica grave (como ocorre na insuficincia renal). Como esta condio usualmente acompanhada por depleo de sdio, pode-se corrigir primeiro este eletrlito pela infuso intravenosa de cloreto de sdio a 0,9%, considerando que os rins no estejam afetados e o grau de acidose no to grave a ponto de prejudicar a funo renal. Nestas circunstncias, o cloreto de sdio isotnico, isoladamente, usualmente efetivo porque restaura a capacidade de produo de bicarbonato dos rins. Em acidose renal ou em acidose metablica grave de qualquer origem, por exemplo, com pH sanguneo inferior a 7,1, o bicarbonato de sdio a 1,4% pode ser infundido com cloreto de sdio isotnico quando a acidose permanece refratria correo da anoxia ou da depleo de fluido; um volume total de at 6 litros (4 litros de soluo de cloreto de sdio e 2 litros da soluo de bicarbonato de sdio) pode ser necessrio em adulto. No choque grave, por exemplo, com parada cardaca, pode se desenvolver acidose metablica sem depleo de sdio; nestas circustncias, melhor administrar o bicarbonato de sdio em pequeno volume de soluo hipertnica (por exemplo, 50 mL de soluo intravenosa a 8,4%); o pH plasmtico deve ter monitoria. O bicarbonato de sdio tambm empregado em emergncia, no manejo de hiperpotassemia2 (ver monografia, pgina 428). Cloreto de potssio empregado para corrigir hipopotassemia ou para suplementao do on em nutrio parenteral (ver item 10, pgina 205). Deve
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ser diludo em soluo de cloreto de sdio a 0,9% e administrado por via intravenosa lenta (em 2 a 3 horas), sob superviso de especialista e com monitoria de ECG em casos complicados. A monitoria do teor de potssio plasmtico determina a necessidade de novas infuses e pode evitar o desenvolvimento de hiperpotassemia, especialmente comum em pacientes com comprometimento renal. A reposio intravenosa inicial de potssio no deve empregar solues de glicose porque esta pode causar posterior reduo na concentrao plasmtica do eletrlito1. Quando fluidos so administrados por via intravenosa por mais de 24 horas, o cloreto de potssio requerido para prevenir sua depleo2 (ver monografia, pgina 504). Fosfato de potssio monobsico + fosfato de potssio dibsico mistura empregada no tratamento de hipofosfatemia grave e na composio de nutrio parenteral (ver monografia, pgina 726). Gliconato de clcio usado para manejo de hipocalcemia, tetania hipocalcmica e na composio de nutrio parenteral (ver monografia, pgina 743). Sulfato de magnsio, em soluo injetvel a 10%, usado na reposio intravenosa de magnsio, incluindo nutrio parenteral. Em concentrao de 50%, emprega-se na preveno de convulses recorrentes na eclampsia (ver item 13.1, pgina 225). Durante o uso, necessrio registrar presso arterial, frequncia respiratria e dbito urinrio, assim como sinais clnicos que indiquem dose excessiva (perda de reflexos patelares, fraqueza, nusea, sensao de calor, enrubecimento, diplopia e fala arrastada)1 (ver monografia, pgina 988).
1.

referncias

2.

BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59th. ed. London: British Medical Association/The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. Available from: <http://www.medicinescomplete.com/mc/>. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>.

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AGENTES EmPrEGADoS Em NuTrio PArENTErAL

Agentes empregados em nutrio parenteral

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Rogrio Hoefler A desnutrio, nas diferentes caracterizaes clnicas, configura-se como importante problema de sade pblica. A instalao ou a deteriorao do grau de desnutrio pode ser incrementada pelo tempo prolongado de internao em hospital, seja no perodo pr-diagnstico ou no seguimento para se obter a cura. Cerca de 48% dos pacientes internados em hospitais pblicos apresentam desnutrio, destes, 36% com desnutrio moderada e 13% com a grave1. Na nutrio parenteral completa, todos os nutrientes essenciais devem ser fornecidos em quantidades adequadas, atendendo s necessidades do paciente nos diferentes grupos de idade. Desse modo, o regime deve incluir carboidratos, lipdios, aminocidos, eletrlitos, minerais, oligoelementos e vitaminas2-4. A nutrio parenteral pode suplementar a oral ou a feita por sonda (nutrio parenteral suplementar), ou pode ser a nica fonte de nutrio (nutrio parenteral total NPT). O suporte nutritivo pela via parenteral est indicado sempre que o paciente estiver impedido de usar a nutrio oral ou por sonda, por um tempo predefinido, incluindo: preparao de pacientes subnutridos para uma cirurgia, quimioterapia ou radioterapia; distrbios gastrintestinais graves ou prolongados; cirurgia, trauma ou queimaduras de grandes propores; coma prolongado ou recusa para comer; e em alguns pacientes com disfuno renal ou heptica2, 5. A prescrio de nutrio parenteral deve ser realizada apenas por especialistas. O preparo requer condies apropriadas de ambincia, equipamentos e farmacutico treinado para garantir a esterilidade e a composio do produto antes da administrao. Cuidados especficos no manuseio de bolsas, equipos e cateteres tambm so imprescindveis para conferir eficcia e segurana ao tratamento. A soluo para nutrio parenteral infundida por cateter venoso central, inserido cirurgicamente. Como opo, a infuso pode se dar em veia perifrica, por perodos de at um ms. Fatores que prolongam a vida da cnula e previnem tromboflebites incluem o uso de cnulas peditricas de poliuretano flexvel e o uso de solues de baixa osmolaridade e pH neutro. Somente fluidos nutritivos devem ser administrados por via intravenosa exclusiva2, 5. O uso de cateter venoso central percutneo resultou em menos procedimentos dolorosos (punes venosas) que o uso de cnula perifrica6. Contudo, os cateteres no devem ser instalados para uso por curto prazo (menos de 30 dias)5. Deve-se tomar cuidado na escolha do cateter, e ateno ao pH, tonicidade e compatibilidade de longo prazo das formulaes de modo a evitar problemas de administrao ou de estabilidade5. O acesso pela veia subclvia prefervel em relao veia femoral, pois oferece menor risco de complicaes de infeco ou tromboemblicas7. O mtodo de infuso contnua deve ser preferente em pessoas gravemente enfermas5. O mtodo cclico deve ser considerado quando for utilizada uma cnula venosa perifrica com troca planejada de rotina de cateter5. Antes de iniciar a infuso, o paciente deve estar bem oxigenado e sem alterao volmica significante; ateno tambm deve ser dada funo renal e ao estado cido-base. Testes bioqumicos apropriados devem ser realizados previamente e deficincias graves corrigidas. O estado de nutrio e eletroltico devem ter monitoria durante o tratamento2. A introduo da nutrio parenteral em pacientes graves deve ser progressiva e sob rgida monitoria. Deve ser iniciada com no mais de 50% das neces-

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sidades energticas e proteicas estimadas, seguido de acrscimos at alcanar o total requerido pelo paciente, nas primeiras 24-48 horas5. Muitos fatores determinam o momento ideal para a introduo da nutrio parenteral em neonatos. Estes incluem a idade da gravidez, a suficincia percebida da nutrio intrauterina, e a presena de comorbidades, tais como septicemia, trombocitopenia e doena respiratria. No h prova robusta sobre o efeito da introduo precoce de nutrio parenteral para a preveno de ictercia neonatal8. A retirada deve ocorrer quando uma adequada nutrio oral ou enteral for tolerada e o estado de nutrio estiver equilibrado. Esta deve ser planejada e tambm gradual, com reviso diria do progresso do paciente5. Os equipamentos empregados na infuso de formulaes sem lipdios, sangue ou produtos do sangue, podem ser utilizados por um perodo de at 96 horas sem aumentar a incidncia de infeco. Para as formulaes com lipdios, devem ser substitudos a cada 24 horas9. Em pacientes com pancreatite aguda, a nutrio parenteral mostra-se menos eficaz do que a nutrio enteral para reduzir os desfechos mortalidade, insuficincia mltipla de rgos, infeces sistmicas e necessidade de intervenes cirrgicas10. Em pacientes submetidos a transplante de medula ssea, o uso de fluidos intravenosos mais dieta oral tem preferncia em relao nutrio parenteral; porm, esta pode ser importante nos casos de comprometimento gastrintestinal grave11. O suplemento de selnio em neonatos muito prematuros associa-se a uma reduo dos episdios de septicemia, porm no melhora a sobrevida e no reduz doena pulmonar crnica neonatal ou retinopatia da prematuridade12. H limitada prova para recomendar suplemento de selnio em pacientes crticos13. Entre as complicaes do uso prolongado de nutrio parenteral, incluem-se: clculo biliar, colestase e alteraes na funo heptica2. Idealmente, todos os aminocidos essenciais devem ser includos na formulao de nutrio parenteral, associados a uma variedade de no-essenciais, para garantir suficiente quantidade de nitrognio proteico2 (ver monografia, pgina 388). A contribuio energtica deve ser fornecida em proporo de 0,6 a 1,1 megajoules (150 kcal a 250 kcal) por grama de nitrognio proteico. Uma mistura de carboidrato e lipdios (normalmente, 30% a 50% como lipdios), como fonte de energia, permite melhor utilizao de aminocidos do que se for administrada apenas com glicose2. A glicose a fonte preferida de carboidrato, mas a administrao de mais de 180 g/dia exige monitoria frequente da glicemia e pode requerer o uso de insulina. As solues hipertnicas de glicose (10% a 50%) devem ser infundidas em um cateter venoso central para evitar trombose2 (ver monografia, pgina 746). As emulses lipdicas apresentam como vantagens: elevada proporo de energia por volume de fluido; pH neutro; iso-osmolaridade com o plasma; e fornecem cidos graxos essenciais. Entre as reaes adversas, incluem-se episdios febris ocasionais (usualmente com emulses a 20%) e respostas anafilticas raras. Pode ocorrer interferncia com dados bioqumicos, tais como gases sanguneos e clcio. So necessrias verificaes dirias para garantir completa depurao plasmtica em condies nas quais o metabolismo lipdico esteja sob possibilidade de alteraes. Aditivos no devem ser misturados com emulses lipdicas, a menos que haja conhecida compatibilidade2 (ver monografia, pgina 814). Os triglicerdios de cadeia mdia e os de cadeia longa so igualmente eficazes, em curto prazo, para promover o crescimento de neonatos prematuros14.
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Agentes empregados em nutrio parenteral

Nestes pacientes, porm, no recomendada a introduo precoce de lipdios (at 5 dias aps o nascimento) para acelerar o crescimento ou para prevenir morbidade e mortalidade15. A proviso adequada de fosfato (20 mmol a 30 mmol/dia) necessria para permitir a fosforilao da glicose e para prevenir hipofosfatemia2 (ver monografia, pgina 726). referncias
1. CORREIA, M. I. T. D.; CAIAFFA, W. T.; WAITEZBERG, D.L. Inqurito brasileiro de avaliao nutricional hospitalar (INBRANUT). Rev. Bras. Nutr. Clin., v.13, n.1, p. 3040,1998. 2. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British National Formulary. 59th. ed. London: British Medical Association/The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2010. Available from: <http://www.medicinescomplete.com/mc/>. 3. WAITZBERG, D. L. Nutrio enteral e parenteral na prtica clnica. 2. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 1998. p. 240-243. 4. MARCHINI, J.S. et al. Nutrio parenteral: princpios gerais, formulrios de prescrio e acompanhamento. Medicina, Ribeiro Preto, v. 31, p. 62-72, jan./mar. 1998. 5. NATIONAL COLLABORATING CENTRE FOR ACUTE CARE. Clinical Guideline 32. Nutrition support in adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, February 2006. Disponvel em: <http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/10978/29981/29981.pdf>. Acesso em: 30 jul. 2010. 6. NEHRA, V. et al. High versus low medium chain triglyceride content of frmula for promoting short-term growth of preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002777. DOI: 10.1002/14651858.CD002777.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php>. 7. SIMMER, K.; RAO, S. C. Early introduction of lipids to parenterally-fed preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD005256. DOI: 10.1002/14651858.CD005256.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 8. AINSWORTH, S. et al. Percutaneous central venous catheters versus peripheral cannulae for delivery of parenteral nutrition in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004219. DOI: 10.1002/14651858.CD004219.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. 9. HAMILTON, H. C.; FOXCROFT, D. Central venous access sites for the prevention of venous thrombosis, stenosis and infection in patients requiring long-term intravenous therapy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004084. DOI: 10.1002/14651858.CD004084.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 10. MILLS, J. F.; ARGUS, B. Early intravenous nutrition for the prevention of neonatal jaundice. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003846. DOI: 10.1002/14651858.CD003846.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 11. GILLIES, D. et al. Optimal timing for intravenous administration set replacement. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003588. DOI: 10.1002/14651858.CD003588.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 12. AL-OMRAN, M. et al. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002837. DOI: 10.1002/14651858.CD002837.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

13. MURRAY, S. M.; PINDORIA, S. Nutrition support for bone marrow transplant patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002920. DOI: 10.1002/14651858.CD002920.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. 14. DARLOW, B. A.; AUSTIN, N. Selenium supplementation to prevent short-term morbidity in preterm neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003312. DOI: 10.1002/14651858. CD003312.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. 15. AVENELL, A. et al. Selenium supplementation for critically ill adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003703. DOI: 10.1002/14651858.CD003703.pub4. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>.

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SuBSTNCiAS miNErAiS

Substncias minerais

11 SuBSTNCiAS miNErAiS
Jardel Corra de Oliveira O uso de substncias minerais feito por via oral para algumas condies frequentes, como preveno e tratamento da crie, da anemia por deficincia de ferro e preveno da pr-eclampsia. O tratamento das doenas diarreicas agudas baseia-se principalmente no uso dos sais para reidratao oral, podendo ser utilizado em alguns casos tambm o sulfato de zinco. Carbonato de clcio usado no tratamento de hiperfosfatemia em pacientes com insuficincia renal grave ou associada a hiperparatireoidismo e em estados hipocalcmicos. Os Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas do Ministrio da Sade indicam seu uso isolado na hiperfosfatemia da insuficincia renal crnica e no hipoparatireoidismo. Nesta ltima condio, bem como para raquitismo, osteomalacia e preveno de fraturas na osteoporose, os protocolos sugerem seu uso em associao com vitamina D1-4. Em reviso do Clinical Evidence5 seu uso isolado no se mostrou eficaz na preveno de fraturas vertebrais e no vertebrais quando comparado a placebo. Portanto, o uso de clcio para esta finalidade deve ser feito em associao com colecalciferol em doses dirias superiores a 400 UI. Porm, ainda assim o benefcio mais patente somente em pessoas em instituies de longa permanncia quanto a preveno de fraturas no vertebrais. Em pacientes de ambulatrio, o risco de efeitos adversos decorrentes do uso combinada a vitamina D, como hipercalcemia, formao de clculos urinrios e insuficincia renal podem ser superiores aos modestos benefcios apenas na preveno de fratura de quadril6. O uso de clcio isolado recomendado na preveno de doena hipertensiva especfica da gravidez. Ele reduz o risco de pr-eclampsia, principalmente em mulheres com baixa ingesto de clcio e naquelas com elevado risco de hipertenso. Diminui tambm o risco de morte ou morbidade grave materna7. O suplemento de clcio em crianas sadias no tem fundamento cientfico (ver monografia, pgina 445). Fluoreto de sdio soluo bucal administrada em bochechos com eficcia comprovada na preveno da crie. Reviso Cochrane8 demonstrou reduo da crie em crianas e adolescentes com uso de bochechos de fluoreto. Outra reviso9 comparou o uso de fluoreto em dentifrcio, bochecho, vernizes ou gel em crianas e adolescentes, no havendo diferena de eficcia entre eles. O uso de bochecho em combinao com creme dentifrcio produziu modesta reduo na crie em comparao com o creme sozinho10 (ver monografia, pgina 715). Sais para reidratao oral so interveno eficaz e prioritria em todos os casos de diarreia aguda, capaz de reduzir a morbimortalidade. O uso de sais para reidratao oral com osmolaridade reduzida, ou seja, com concentraes menores de sdio e glicose, est combinada a menor necessidade de infuso de fluidos por via intravenosa e reduo no nmero de evacuaes e vmitos em crianas11. Estes sais tambm se mostraram eficazes em pacientes de clera. Entretanto, nesta condio, por causa da rpida perda de eletrlitos, h o risco de hiponatremia. Em reviso sistemtica12 a incidncia de hiponatremia grave no foi estatisticamente significante e no houve informao de hiponatremia sintomtica ou bito. Porm, o total de pacientes avaliados nos ensaios clnicos foi pequeno, exigindo cautela no uso de sais de osmolaridade reduzida em casos de clera. Em casos de diarreia com sangue deve-se considerar a possibilidade de infeco entrica invasiva e se utilizar tambm antibiticos13. Diarreia com durao superior a 2 semanas exige investigao clnica para determinar a causa e instituir o tratamento especfico (ver monografia, pgina 934). Sulfato ferroso indicado no tratamento de anemia por deficincia de ferro, a qual decorre de sangramentos agudos ou crnicos, m-absoro ou, menos
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frequentemente, dficit diettico. No tratamento de anemia na gravidez, reviso Cochrane demonstrou melhora na anemia, mas a maioria dos ensaios clnicos era de baixa qualidade metodolgica e no avaliou desfechos maternos e fetais importantes. Verificou-se tendncia para ocorrncia de mais efeitos adversos gastrintestinais com uso de ferro, porm a maioria dos ensaios apresentou dados escassos sobre isto14. Embora amplamente utilizado tambm como suplemento na gravidez e para crianas, as provas so insuficientes para recomendar seu uso de forma rotineira15, 16. Seu uso de forma profiltica deve ficar reservado para situaes de risco elevado para anemia por deficincia de ferro, como em casos de deficincia diettica, sndrome de m-absoro, menorragia, aps gastrectomia total ou subtotal13 e em pacientes com insuficincia renal crnica, indicao prevista em Protocolo Clnico e Diretriz Teraputica do Ministrio da Sade17. O uso de ferro com as refeies pode reduzir sua biodisponibilidade, mas melhorar a adeso ao tratamento por diminuir seus efeitos adversos (ver monografia, pgina 1005). Sulfato de zinco utilizado no tratamento de doenas diarreicas agudas e persistentes em associao com os sais de reidratao oral em crianas. Em reviso Cochrane, seu uso reduziu a frequncia e durao da diarreia18. A administrao por 10 a 14 dias diminui a incidncia de novos episdios de diarreia nos 2 a 3 meses seguintes ao tratamento13. Meta-anlise demonstrou reduo nos episdios de diarreia grave, disenteria e diarreia persistente, bem como, de infeces respiratrias, como pneumonia19. Em crianas com diarreia aguda pode aumentar a ocorrncia de vmitos18. Uma vez que a maioria dos casos de diarreia aguda autolimitada, com durao inferior a 1 semana, o uso do sulfato de zinco deve ser considerado em casos de diarreia grave e/ou recorrente e em crianas em situao de risco (ver monografia,pgina 1004).
1.

referncias
2. 3. 4. 5.

6.

7. 8.

9.

BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Portaria n 225 de 10 de maio de 2010. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 11 mai. 2010. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Saude. Portaria n 14 de 15 de janeiro de 2010. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 18 jan. 2010. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Portaria n 19. Braslia, 23 abr. 2010. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Portaria n 470. Braslia, 24 jul. 2010. VESTERGAARD, P. et al. Fracture prevention in postmenopausal women: pharmacological treatments other than biphosphonates to prevent fractures. Calcium alone. In: Clinical Evidence, fev. 2010. Search date June 2009. Disponvel em: <http:// clinicalevidence.bmj.com/>. Acesso em: 7 de julho de 2010. AVENELL, A. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000227. DOI: 10.1002/14651858.CD000227.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. Acesso em: 7 jul. 2010. DULEY, L. Pre-eclampsia, eclampsia and hypertension: prevention of pre-eclampsia. Calcium supplementation. In: Clinical Evidence, Aug. 2008. Search date July 2007. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/>. Acesso em: 7 jul. 2010. MARINHO, V. C. C. et al. Fluoride mouthrinses for preventing dental caries in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002284. DOI: 10.1002/14651858.CD002284.pub3. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 7 jul. 2010. MARINHO, V. C. C. et al. One topical fluoride (toothpastes, or mouthrinses, or gels, or varnishes) versus another for preventing dental caries in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010.

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Substncias minerais

10.

11.

12.

13. 14.

15.

16.

17. 18.

19.

Art. No. CD002780. DOI: 10.1002/14651858.CD002780.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 7 de julho de 2010. MARINHO, V. C. C. et al. Combinations of topical fluoride (toothpastes, mouthrinses, gels, varnishes) versus single topical fluoride for preventing dental caries in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002781. DOI: 10.1002/14651858.CD002781.pub1. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 7 de julho de 2010. HAHN, S. et al. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration caused by acute diarrhoea in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD002847. DOI: 10.1002/14651858. CD002847.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php>. Acesso em: 7 jul. 2010. MURPHY, C. K. et al. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating cholera. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003754. DOI: 10.1002/14651858.CD003754.pub4. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 7 de julho de 2010. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. Acesso em: 7 jul. 2010. REVEIZ, L. et al. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD003094. DOI: 10.1002/14651858.CD003094.pub2. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 28 jul. 2010. U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). Screening for iron deficiency anemia: including iron supplementation for children and pregnant women. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), 2006. 12 p. MAHOMED, K. Iron supplementation in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD000117. DOI:10.1002/14651858.CD000117.pub2. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php>. Acesso em: 28 jul. 2010. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Portaria n 226. 10 de maio de 2010. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, Braslia, DF, 11 mai. 2010. LAZZERINI, M.; RONFANI, L. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD005436. DOI: 10.1002/14651858.CD005436.pub3. Disponvel em: <http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php>. Acesso em: 29 jul. 2010. AGGARWAL, R.; SENTZ, J.; MILLER, M. A. Role of zinc administration in prevention of childhood diarrhea and respiratory illnesses: a meta-analysis. Pediatrics, [S.l.], v. 119, n. 6, p. 1120-1130, 2007.

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ViTAmiNAS

Vitaminas

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Lenita Wannmacher (revisado por Rosa Martins) Vitaminas so usadas para preveno e tratamento de estados de deficincia especfica ou quando a dieta no traz aporte suficiente desses elementos. H enorme consumo de preparaes vitamnicas, o que no mostra valor maior do que placebo1. Vitaminas hidrossolveis so comparativamente no-txicas, mas o uso prolongado de altas doses de retinol, piridoxina e vitamina D pode acarretar efeitos adversos graves. cido flico serve para repor os estados deficitrios, corrigindo a anemia megaloblstica decorrente. No deve ser administrado sem vitamina B12 concomitante em anemia megaloblsticas no diagnosticadas, pois pode precipitar neuropatia. Diversos estudos demonstraram que 50% ou mais dos defeitos do tubo neural podem ser prevenidos se as mulheres receberem, alm do cido flico usual da dieta, suplementos contendo cido flico antes e durante as primeiras semanas de gravidez. Para mulheres sem histria prvia de concepto com defeitos do tubo neural, mas com possibilidade de engravidar, recomenda-se suplemento alimentcio de 400 microgramas dirios de cido flico. Casais que tm uma criana afetada por defeitos do tubo neural apresentam risco de 2% a 3% em outras gravidezes. O suplemento com 4.000 microgramas/dia de cido flico, iniciado um ms antes do perodo em que a mulher deseja engravidar e prolongado pelos trs primeiros meses de gravidez, resulta em diminuio de 71% nas recorrncias de defeitos do tubo neural.2-4 Meta-anlise5 envolvendo 6.425 mulheres estudou o suplemento de folato no perodo de periconcepo, verificando efeito protetor forte para a incidncia de defeitos do tubo neural (RR = 0,28; IC95% 0,15-0,53). Tal suplemento no determinou aumento significante de aborto espontneo e gravidez ectpica, mas pode estar relacionado com gravidezes mltiplas. Tambm pode ser til como suplemento em anemias hemolticas, sndromes de m-absoro, em pacientes em nutrio parenteral total e naqueles recebendo metotrexato6 (ver monografia, pgina 372). Calcitriol a forma ativa de vitamina D. Sua principal funo aumentar a absoro intestinal de clcio e fsforo para promover mineralizao ssea. Em pases continuamente ensolarados, os estados de carncia de vitamina D esto geralmente associados a insuficincias heptica e renal, da a incluso da forma ativa (calcitriol). Em reviso do Clinical Evidence7, o suplemento de vitamina D para preveno de fratura em mulheres ps-menopusicas foi classificada como benefcio provvel, em razo da discrepncia de resultados na literatura. Inclui meta-anlise8 em que altas doses orais de vitamina D (colecalficerol e ergocalciferol; 700-800 UI/dia), associadas ou no a suplemento de clcio, reduziram o risco de fraturas no-vertebrais (quadril e outras) em idosos, em comparao a placebo e clcio isolado, o que no aconteceu com dose de 400 UI/dia. Em reviso Cochrane9, vitamina D sozinha no protegeu idosos contra fraturas no-vertebrais, vertebrais ou qualquer outra. No houve diferenas significantes de eficcia entre anlogos de vitamina D comparados a ela. Calcitriol associou-se a incidncia aumentada de efeitos adversos. Um ensaio clnico randomizado10 no mostrou que o suplemento de clcio mais vitamina D reduz o risco de fraturas clnicas em mulheres com um ou mais fatores de risco para fraturas. Comparativamente a clcio e a placebo, alfacalcidiol e calcitriol, analisados em conjunto, reduziram significantemente qualquer fratura, fraturas no-vertebrais e vertebrais. No houve diferena significante entre os dois anlogos de vitamina D11. Comparando os anlogos calcitriol e alfacalcidiol vitamina D combinada com placebo ou clcio, uma reviso sistemtica mostrou que os primeiros reduziram todas as fraturas em maior proporo de mulheres (diferena de 10%
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dos anlogos vs. placebo; diferena de 2% de vitamina D vs. placebo; P < 0,01). Os anlogos demonstraram eficcia em fraturas no-vertebrais e vertebrais, superando a vitamina D. Em preveno secundria, os achados no fundamentam o suplemento oral de rotina com clcio e vitamina D3, isoladamente ou em combinao, para evitar novas fraturas em idosos12. Em osteoporose induzida por corticosteroides, a associao de clcio e vitamina D previne a perda ssea em vrtebra lombar e punho. Por ter preo baixo e reduzida toxicidade, a terapia profiltica deve ser instituda em todos os pacientes que iniciam corticoterapia13. Vitamina D deve ser dada por 24 meses a crianas de pele escura por sua incapacidade de produzir suficiente vitamina D3 pela pele. Vitamina D tambm usada em estados deficitrios causados por sndrome de m-absoro ou doena crnica heptica, em pacientes em dilise, bem como na hipocalcemia associada a hipotireoidismo1 (ver monografia, pgina 437). Hidroxocobalamina (vitamina B12) corrige a anemia megaloblstica resultante de deficincia de vitamina B12. Como a causa da deficincia na maior parte das vezes de absoro, sua reposio deve ser feita por via parenteral14. (ver item 15.1, pgina 263)(ver monografia, pgina 562) Piridoxina (vitamina B6) utilizada em estado de deficincia de piridoxina; tem indicao emprica nas neurites perifricas, como a induzida por hidrazida que impede a absoro intestinal de vitamina B6. Altas doses so dadas em hiperoxalria e anemia sideroblstica. O suplemento na gravidez e no parto no parece trazer benefcios sobre desfechos, tais como fenda palatina, m-formaes cardacas, desenvolvimento neurolgico, parto prematuro e pr-eclampsia15. Tambm no se encontrou prova de melhora de curto prazo em depresso, fadiga, sintomas de tenso e funes cognitivas. No se conhece os efeitos da vitamina em idosos sadios no sentido de prevenir demncia16 (ver monografia, pgina 587). Retinol (vitamina A) utilizado no tratamento de carncia deste nutriente, cujos principais sintomas so xeroftalmia, cegueira noturna e ceratomalacia. Essa consiste em queratinizao e predisposio para perfurao de crnea, causando cegueira em 250.000 crianas por ano, nos pases subdesenvolvidos. Faz-se tratamento por um ano quando h sinais graves de xeroftalmia. O suplemento tambm eficaz para se contrapor ao aumento de susceptibilidade a infeces, particularmente sarampo e diarreia. Retinol deve ser dado durante epidemia de sarampo para reduzir as complicaes1. Reviso sistemtica apoia a recomendao da Organizao Mundial da Sade de que duas doses de retinol (200.000 UI) sejam administradas a todos os casos de sarampo, especialmente crianas com menos de 2 anos com sarampo grave, adicionalmente ao tratamento padro17. Em regies de alto risco, deve haver distribuio universal e peridica a pr-escolares e crianas entre seis meses e 2 anos, bem como a todas as grvidas a oito semanas do parto. Tendo em vista a comprovao de efeito teratognico, o uso de retinol deve ser cauteloso em grvidas (ver monografia, pgina 894). Tiamina (vitamina B1) indicada para reposio em situaes de deficincia desse nutriente, tais como: beribri, sndrome de carncia clssica; encefalopatia de Wernicke, emergncia mdica que ocorre na desintoxicao alcolica; sndrome de Korsakoff e polineuropatia que so manifestaes de deficincia acentuada em etilistas; encefalomiopatia necrosante subaguda (sndrome de Leigh). A deficincia tambm ocorre em doenas metablicas genticas. Para o tratamento de situaes de emergncia em alcoolistas crnicos, com indisponibilidade de via oral, existe a forma injetvel, a ser administrada intravenosa e lentamente, em doses at 300 mg/dia. Reaes alrgicas podem ocorrer, precoce e tardiamente, devendo-se contar com a possibilidade de ressuscitao, se necessrio18 (ver monografia, pgina 604).
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Vitaminas

referncias
1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9.

10. 11. 12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Committee on Genetics. Folic acid for the prevention of neural tube defects. Pediatrics, v. 104, p. 325-327, 1999. BERRY, R. J.; LI, Z.; ERICKSON, J. D.; MOORE, C. A. et al. The China U.S. Collaborative Project Neural Tube Defect Prevention. N. Engl. J. Med., v. 341, p. 1485-1490, 1999;. HERNNDEZ-DAZ, S. et al. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. v. 343, 1608-1614, 2000. LUMLEY, J. et al. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001056. DOI: 10.1002/14651858. CD001056.pub4. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php. HARTMAN, M.; VAN EDE, A.; SEVERENS, J. L. et al. Economic evaluation of folate supplementation during methotrexate treatment in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., v. 31, p. 902-908, 2004. LEIF, M. L.; VESTERGAARD, P.; LANGDAHL. B. Fracture prevention in postmenopausal women (updated). In: BMJ Clinical Evidence. Web publication date: 01 Sep 2007. (based on January 2007 search). Disponvel em: http://clinicalevidence.bmj.com/. BISCHOFF-FERRARI, H. A.; WILLETT, W. C.; WONG, J. B. et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, v. 293, p. 2257-2264, 2005. AVENELL, A. et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000227. DOI: 10.1002/14651858.CD000227.pub3. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php. PORTHOUSE, J.; COCKAYNE, S.; KING, C. et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ, London, v. 330, p. 1003-1009, 2005. RICHY, F.; ETHGEN, O.; BRUYERE, O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos. Int, v. 15, p. 301-310, 2004. GRANT, A. M.; AVENELL, A.; CAMPBELL, M. K. et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, v. 365, p. 1621-1628, 2005. HOMIK, J. et al. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000952. DOI: 10.1002/14651858.CD000952.pub1. Disponvel em: http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php. SCHRIER, S. L. Etiology and clinical manifestations of vitamin B12 and folic acid deficiency. In: ROSE, B. (Ed.). UpToDate. Wellesley, MA: UpToDate, 2002. THAVER, D. et al. Pyridoxine (vitamin B6) supplementation in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD000179. DOI: 10.1002/14651858.CD000179.pub2. Disponvel em: http:// cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php. MALOUF, R.; GRIMLEY, E. J. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD004393. DOI: 10.1002/14651858.CD004393.pub4. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php. YANG, H-M. Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Art. No. CD001479. DOI: 10.1002/14651858.CD001479.pub2. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php. PAZIRANDEH, S.; LO, C. W.; BURNS, D. L. Overview of water-soluble vitamins-II. In: ROSE, B. D. (Ed.). UpToDate. Wellesley, MA: UpToDate, 2002.

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SEo B
mEDiCAmENToS uSADoS Em DoENAS DE rGoS E SiSTEmAS orGNiCoS

mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA NErVoSo CENTrAL E PEriFriCo

Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e perifrico

13 mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA NErVoSo CENTrAL E PEriFriCo


Subcomisso Editorial 13.1 Anticonvulsivantes A epilepsia sndrome cerebral crnica de diversas etiologias, caracterizada por manifestaes recorrentes clinicamente diversificadas, entre as quais figuram as convulses. Uma correta caracterizao clnica de epilepsia e classificao das crises epilpticas orientam racionalmente o tratamento. A maioria dos pacientes com epilepsia no obtm remisso espontnea de sinais e sintomas. Logo, os antiepilpticos so prescritos para prevenir a recorrncia de crises. O propsito do tratamento propiciar melhor qualidade de vida para o paciente, com melhor controle das crises e o mnimo de efeitos adversos1. O momento para incio do tratamento farmacolgico ainda questo controvertida, especialmente a indicao de faz-lo aps a primeira crise, pelo necessrio balano dos riscos de recorrncia contra os induzidos por tratamento prolongado com antiepilpticos, tanto em adultos como em crianas. A deciso individual e baseia-se na avaliao de riscos para cada paciente, afastando fatores desencadeantes e estabelecendo as devidas restries ao uso de medicamentos (por exemplo, dirigir veculos). Para a primeira convulso no provocada, usualmente no se prescrevem antiepilpticos2. extremamente difcil, se no impossvel, predizer o sucesso do tratamento para o paciente individual com base no mecanismo de ao dos frmacos3. Apenas algumas generalizaes so possveis: 1. Pacientes com crises tnico-clnicas generalizadas e com crises parciais obtm mais sucesso com frmacos bloqueadores dos canais de sdio (carbamazepina, fenitona e valproato de sdio/cido valproico). 2. Pacientes com crises de ausncia respondem a valproato de sdio/cido valproico4, 5. O passo mais importante para o sucesso teraputico a correta identificao do tipo de epilepsia, j que os mecanismos de gerao e propagao das crises so diferentes, e os vrios anticonvulsivantes agem por diversos mecanismos que podem ou no favorecer em cada situao especfica4. A escolha do antiepilptico deve levar em considerao efeitos adversos (especialmente em crianas, mulheres em idade de reproduo, grvidas e idosos), tolerabilidade individual, facilidade de administrao e custo do tratamento. H consenso de que o tratamento da epilepsia deva ser iniciado com agente nico. A monoterapia reduz riscos de toxicidade e teratogenicidade, elimina problemas de interao farmacolgica, melhora a adeso dos pacientes e simplifica a avaliao da resposta teraputica5, 6. Diante da persistncia de crises, costuma-se aumentar a dose do frmaco de primeira escolha at que surjam efeitos adversos limitantes1. Entretanto, no h consenso sobre essa orientao. Estudos mostraram que a substituio do agente em monoterapia por outro frmaco resultou em controle adicional de crises em 25% dos pacientes, comparativamente a 23% de pacientes em que se associou um segundo frmaco ao primeiro, sugerindo que ambas as opes sejam equivalentes para aumentar o grau de controle3. Em casos de politerapia, algumas regras orientam um regime racional. 1. Associao de frmacos com diferentes mecanismos de ao, visando sinergismo. 2. Associao de frmacos com diferentes perfis de efeitos adversos. 3. No associao de frmacos com significante capacidade de induo ou inibio enzimtica heptica.
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Em crianas, o tratamento continua at um a 2 anos aps os pacientes estarem livres de crises2. Em adultos, no h definio sobre a durao de tratamento aps uma primeira crise. As interaes farmacolgicas em potncia e a monitoria de teores sricos para orientar a prescrio de alguns antiepilpticos so aspectos a considerar na seleo de tratamento. Carbamazepina, em monoterapia, eficaz, sendo agente de primeira escolha em crises parciais simples e complexas e nas generalizadas tnico-clnicas secundrias a uma descarga focal. Tem maior ndice teraputico do que fenitona, e sua relao dose-concentrao plasmtica linear. Tem menos efeitos adversos do que fenitona ou fenobarbital, cuja incidncia pode ser diminuda por alterao do intervalo entre doses. Em casos de insucesso com monoterapia, mostra-se sinrgica com cido valproico7, 8 (ver monografia, pgina 441). Clonazepam benzodiazepnico selecionado por ser tratamento na mioclnus e outras formas de epilepsia7, 8, em crianas (ver monografia, pgina 497). Diazepam benzodiazepnico considerado a primeira escolha no tratamento de emergncia do estado de mal epilptico. Sua administrao deve ocorrer em at 30 a 60 minutos aps o incio da crise, quando mecanismos compensatrios ainda previnem o dano neuronal1. O tratamento deve ser institudo de preferncia por via intravenosa, para se obter rpido incio de ao. associado a outras medidas, tais como oxigenoterapia, hidratao parenteral e administrao de soluo de glicose, se houver sinais de hipoglicemia. Em um estudo foram comparados diazepam e opes teraputicas no manejo inicial do estado de mal epilptico. Diazepam, que tem rpida ao, foi seguido de pronto por fenitona, cujo tempo de ao mais longo, e essa combinao demonstrou eficcia no controle do estado de mal epilptico9. Diazepam intravenoso faz cessar o quadro convulsivo em 60%-80% dos pacientes, e pode ser repetido, em adultos, de 30 a 60 minutos aps a primeira dose1, 10, 11. Se as crises persistirem por mais de uma hora aps a conduta inicial, o uso de anestsicos gerais recomendado. Quando o estado de mal epilptico desencadeado pela suspenso sbita de antiepilpticos anteriormente empregados, reiniciar o tratamento com tais frmacos conduta eficaz (ver monografia, pgina 628). Fenitona eficaz no tratamento de crises parciais simples e complexas, com ou sem generalizao secundria, e de crises tnico-clnicas generalizadas primrias. Em estado de mal epilptico dada em sequncia ao diazepam. O risco de bloqueio A-V e de outras arritmias contraindica seu uso em pacientes cardiopatas e em idosos com estado de mal epilptico1. necessrio monitoria de concentraes plasmticas para ajuste de doses e deteco de efeitos txicos (ver monografia, pgina 694). Fenobarbital barbitrico com eficcia em quase todos os tipos de epilepsia, exceto nas crises de ausncia. Por ser muito sedativo em adultos e causar hipercinesia e alteraes de comportamento em crianas, no mais considerado primeira escolha em nenhum tipo de crise8. Fica reservado para casos refratrios de crises tnico-clnicas generalizadas primrias e pacientes em que maior grau de sedao desejado. Na forma injetvel, pode ser usado no estado de mal epilptico em casos refratrios, mas seu uso intravenoso deve ser evitado em pacientes que receberam dose oral recente do frmaco1. Os efeitos adversos mais graves correspondem depresso cardiorrespiratria (ver monografia, pgina 698). Sulfato de magnsio usado para preveno de convulses em pr-eclampsia e eclampsia. Para tanto, empregado preferentemente em infuso intravenosa contnua. Mostra ser o mais eficaz e seguro anticonvulsivante em comparao aos demais para tratar tais tipos de convulses12. Tambm tem sido indicado para prevenir surgimento de eclampsia em grvidas com pr-eclampsia13. Em
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reviso sistemtica Cochrane14 de seis estudos que compararam sulfato de magnsio com placebo ou no tratamento anticonvulsivante, o frmaco reduziu metade o risco de eclampsia e provavelmente a mortalidade materna, sem influir na morbimortalidade fetal. Ensaio clnico aleatorizado15 testou o efeito de sulfato de magnsio em pacientes com pr-eclampsia, havendo reduo de aproximadamente 50% na incidncia dessa condio. Comparativamente a diazepam, sulfato de magnsio reduziu mortalidade materna e associou-se a melhores ndices de Apgar em 5 minutos e a menor permanncia dos recm-nascidos em unidades de tratamento intensivo16 (ver monografia, pgina 988). Valproato de sdio ou cido valproico considerado como primeira escolha para crises generalizadas primrias, de ausncia, mioclnicas e espasmos infantis17, 18. Nas crises mioclnicas, a monoterapia com cido valproico exerce controle em 75%-90% dos pacientes. Tem eficcia comparvel de carbamazepina e fenitona no controle de crises parciais e controla crises de ausncia em 80% dos pacientes18. Deve ser feita monitoria da funo heptica durante os seis primeiros meses de tratamento, especialmente em hepatopatas, em menores de trs anos, em pacientes com doenas metablicas e degenerativas e em pacientes em uso de outros anticonvulsivantes. Hepatite e pancreatite fulminantes e os distrbios sanguneos so eventos adversos que podem ser fatais. Os anticonvulsivantes esto associados a m-formaes fetais, especialmente a carbamazepina, o valproato de sdio e a fenitona. O uso em mulheres em idade frtil e em grvidas deve ser feito com extrema cautela e sob acompanhamento. Deve ser considerado o uso de folato como suplemento antes e durante a gravidez na preveno de leses de tubo neural. O risco de sangramento intracraniano no neonato causado por carbamazepina, fenobarbital e fenitona pode ser prevenido pelo uso de fitomenadiona antes e depois do parto1 (ver monografia, pgina 1047).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

referncias

9.

KLIEMANN, F. A. D.; MONTE, T. L. Antiepilpticos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. p. 536-53. POHLMANN-EDEN, B.; BEGHI, E.; CAMFIELD, C. The first seizure and its management in adults and children. Br. Med. J., London, v. 332, p. 33-342, 2006. Disponvel em: <http//:www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1363913/> DECKERS, C. L.; GENTON, P.; SILLS, G. J. Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res., [S.l.], v. 53, n. 1-2, p. 1-17, 2003. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. DECKERS, C.; L.; HECSTER, Y. A.; KEYSER, A. et al. Monotherapy versus politherapy for epilepsy: a multicenter double blind randomized study. Epilepsia,v. 42, p. 1387-1394, 200. LEPPIK, I. E. Monotherapy and polypharmacy. Neurology, [S.l.], v. 55, suppl. 3, p. S25-S29, 2000. SHORVON, S. A handbook of epilepsy treatment. Oxford: Blackwell Science, 2000. p. 248. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59th. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2010. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>. WHO EXPERT COMMITTEE ON THE SELECTION AND USE OF ESSENTIAL MEDICINES. The Selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee. Geneva, 2005. (WHO Technical Report Series, n. 933.)

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10. SHORVON, S. The management of status epilepticus. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.,[S.l.], v. 70, Suppl. II, p. II22-II27, 2001. 11. WALKER, M. Status epilepticus: an evidence based guide. BMJ, London, v. 331, p. 673-677, 2005. 12. THE ECLAMPSIA Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the collaborative eclampsia trial. Lancet, London, v. 345, p. 1455-1463,1995. 13. WANNMACHER, L. Manejo da hipertenso na gravidez: o pouco que se sabe. In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos Temas Selecionados. Braslia, v. 1, n. 11, 2004. 14. DULEY, L.; GLMEZOGLU, A. M.; HENDERSON-SMART, D. J. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with preeclampsia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD000025, 2010. Disponvel em: <http//:cochrane.bvsalud.org/cochrane/main. php?lang=apt&lib=COC> 15. MAGPIE Trial Collaboration Group. Do women with preeclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebocontrolled trial. Lancet, London, v. 359, p. 1877-1890, 2002. 16. DULEY, L.; HENDERSON-SMART, D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD000127, 2010. Disponvel em: <http//:cochrane.bvsalud.org/cochrane/ main.php?lang=apt&lib=COC> 17. BRODIE, M. J.; KWAN, P. Staged approach to epilepsy management. Neurology, [S.l.], v. 58, suppl. 5, p. S2-S8, 2002. 18. AVOLI, M.; ROGAWASKI, M. A.; AVANZINI, G. Generalized epileptic disorders: an update. Epilepsia, [S.l.], v. 42, p. 445-457, 2001.

13.2 Antidepressivos e estabilizadores de humor Os transtornos afetivos constituem um grupo de condies mentais caracterizadas por alteraes de humor. Compreendem episdios e transtornos depressivos, distimia (neurose depressiva)e transtorno afetivo bipolar. Os distrbios depressivos englobam depresso maior, distimia e tipos no-especificados de depresso. As diversas apresentaes da doena depressiva no parecem condicionar diferenas de respostas farmacolgicas. A depresso na infncia e na adolescncia tem sido alvo de interesse dos pesquisadores1. escassa a prova de benefcio de tratamento na criana, talvez por esse tipo de depresso apresentar alto grau de remisso espontnea. Embora ainda o tratamento farmacolgico seja tema controvertido ao tratamento posterior psicoterpico, sendo aquele reservado a casos mais graves e persistentes, em crianas com mais de 10 anos de idade, administrado sob cuidadoso acompanhamento, por tempo limitado e em combinao com psicoterapia. Reviso Cochrane2 de 13 estudos que compararam antidepressivos tricclicos a placebo concluiu que o tratamento farmacolgico no foi eficaz no controle da depresso em indivduos na pr-puberdade. H preocupao com a induo de comportamentos suicidas em adolescentes em uso de antidepressivos3. Ensaio clnico4 que comparou a associao de inibidores seletivos da recaptao de serotonina com terapia cognitivo-comportamental a inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) isoladamente mais cuidado clnico usual, em adolescentes com depresso moderada a grave, demonstrou melhora em 57% e insucesso em 20% ao fim de 28 semanas, no revelando que a associao contribusse para os desfechos em comparao ao grupo controle. A depresso na gravidez e no ps-parto pode requerer tratamento farmacolgico. Reviso Cochrane5 avaliou a preveno de depresso ps-parto por meio de antidepressivos, incluindo a nortriptilina, dados logo aps o parto a mulheres que apresentaram o problema em gravidezes prvias. No houve clara demonstrao de benefcio, pelo que a profilaxia da depresso ps-parto no recomendada. Em reviso Cochrane6 sobre tratamento da depresso ps-parto,
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os autores concluem pela insuficincia de provas que orientem recomendaes. Na prtica, todos os ISRS aumentam o risco de m-formaes congnitas. Administrados no fim da gravidez, expem os recm-nascidos a risco de 20% a 30% em relao s seguintes alteraes neonatais: agitao, problemas de tnus e suco, convulses e hiponatremia, entre outros7. Vrias tm sido as abordagens para manejo da depresso, incluindo as psicolgicas e as farmacolgicas. Tratamentos psicolgicos breves (16 a 20 sesses) mostram-se eficazes em pacientes com depresso de moderada intensidade. Em casos mais graves, coadjuvam a farmacoterapia. Ensaio clnico randomizado8 comparou terapia de soluo de problemas, farmacoterapia, a combinao das duas e o manejo usual da depresso em servio de ateno primria. Pacientes de todos os grupos mostraram ntida melhora em 12 semanas. A combinao de tratamentos no produziu resultados superiores ao de cada interveno isolada. A farmacoterapia faz-se necessria para casos com sintomas mais intensos, como presena de transtornos ou episdios depressivos maiores. Nos pacientes com ideao suicida ou no responsivos ao manejo inicial, h necessidade de encaminhamento ao especialista para que se faa nova abordagem. Optando pela farmacoterapia, so recomendados, entre as vrias possibilidades, os antidepressivos tricclicos e os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS). Antidepressivos de uso corrente tm eficcia e velocidade de incio de resposta clnica semelhantes, mas diferem quanto incidncia de efeitos indesejveis, menor nos agentes mais novos. A maior parte dos estudos demonstra a superioridade dos antidepressivos em relao ao placebo e a semelhana de eficcia quando comparados entre si 9. A escolha dos antidepressivos no se baseia apenas em eficcia, mas em outros critrios que envolvem segurana, tolerabilidade, toxicidade em dose excessiva, resposta prvia do paciente ou de um familiar a determinado agente, experincia do mdico no manejo de um determinado frmaco, e ocorrncia de situaes especiais que exijam antidepressivos isentos ou com menor grau de alguns dos efeitos adversos e custo10. Meta-anlise11 de dez estudos comparou tricclicos ou ISRS ou ambos a placebo. Cerca de 56% a 60% dos pacientes responderam bem a tratamento ativo versus 42% a 47% a placebo. Baixas doses de tricclicos foram mais eficazes do que placebo no atendimento primrio de pacientes depressivos. Reviso sistemtica e meta-anlise12 de 11 ensaios clnicos mostraram eficcia smile entre tricclicos e ISRS e maior tolerabilidade aos ltimos, o que ocasionou menor abandono de tratamento. Os ISRS, entretanto, podem aumentar a ideao suicida, sobretudo em crianas e adolescentes. Importante rever o paciente duas vezes por semana no incio do tratamento com os tricclicos, uma vez que a resposta ao tratamento se inicia depois da segunda semana e pode demorar at seis semanas para se manifestar de forma completa. Somente adepois desse perodo deve-se cojitar em no resposta ao tratamento. Comea-se o tratamento com doses menores, com aumento progressivo, especialmente em idosos. O tratamento em dose plena deve ser continuado de 6 a 12 meses aps da remisso dos sintomas, de forma a evitar a recada, e a retirada deve ser feita de forma gradual. Quando os pacientes no respondem a doses adequadas de antidepressivos de primeira escolha, preciso, em primeiro lugar, verificar sua adeso ao tratamento. Se essa alta, o diagnstico deve ser reconsiderado, sendo pesquisadas as co-morbidades. Se o tratamento farmacolgico for ainda conveniente, pode-se substituir o frmaco ou adicionar outro antidepressivo ao anterior. H pouca certeza sobre a opo preferente. No caso de associaes, o risco de interaes farmacolgicas deve ser levado em considerao.

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O uso com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) contraindicado devendo ser respeitado intervalo mnimo de 15 dias sem uso de tricclicos para incio do tratamento com IMAO e vice-versa. A doena bipolar inclui episdios de depresso maior e mania, sendo diagnosticada quando, ao menos uma vez, um episdio de mania ocorreu na vida do paciente. H quatro indicaes principais para uso de ltio na doena bipolar: mania aguda, estados mistos, depresso e preveno de novos episdios. De todos os agentes denominados de estabilizadores do humor, ltio o que tem eficcia mais abrangente em relao ao tratamento dessas condies13. Apresenta como desvantagem incio retardado de efeito e por isso utilizam-se anticonvulsivantes, neurolpticos ou benzodiazepnicos em associao com ltio no incio do tratamento. Esses e outros frmacos no superam a eficcia do ltio, sendo tambm indicados como opo para pacientes com contraindicaes formais ao uso de ltio. Pelo fato de sua dose teraputica ser muito prxima da dose txica, o uso do ltio deve ser feito por especialista e quando possvel fazer monitoria de seu teor srico. O uso prolongado pode causar distrbios de tireoide e dficit cognitivo e de memria. A recidiva da doena comum com a suspenso que assim deve ser feita de forma gradual. Amitriptilina antidepressivo tricclico. Reviso14 comparou tolerabilidade e eficcia de amitriptilina com as de outros antidepressivos tricclicos e inibidores seletivos da recaptao de serotonina. Amitriptilina foi to eficaz quanto os demais antidepressivos. Amitriptilina induz maior sedao que outros agentes tricclicos, o que vantajoso em pacientes que expressam a depresso por distrbios do sono (insnia terminal). Como os demais agentes tricclicos, deve-se cuidar para no ocorrer dose excessiva pela gravidade de quadro cardiovascular a ela associado (ver monografia, pgina 512). Clomipramina , entre os agentes tricclicos, o que apresenta menor cardiotoxicidade. Clomipramina apresenta tambm eficcia no controle do transtorno do pnico15 e na remisso do distrbio obsessivo-compulsivo16 (ver monografia, pgina 529). Nortriptilina, entre os tricclicos, causa a menor hipotenso postural. Ensaio clnico duplo-cego e controlado por placebo17 comparou a eficcia de nortriptilina, psicoterapia interpessoal e sua combinao em prevenir ou retardar recorrncia de depresso em 187 pacientes com 59 anos ou mais. Os tratamentos ativos foram mais benficos que o placebo em relao ao desfecho medido. A combinao de intervenes superou a psicoterapia isolada e o placebo e mostrou tendncia a ser mais eficaz que a monoterapia com nortriptilina (ver monografia, pgina 579). Fluoxetina o prottipo dos ISRS. No tratamento da depresso maior, fluoxetina foi significantemente mais bem tolerada do que tricclicos18. Em casos de doses excessivas, o dano foi menor com fluoxetina do que com antidepressivos tricclicos19, pois ocorrem menor nmero de mortes e internaes (ver monografia, pgina 554). Carbonato de ltio um agente estabilizador do humor. Recomenda-se o ltio na preveno de episdios depressivos recidivantes, tanto do transtorno bipolar como na depresso unipolar. Em pacientes bipolares que recebem ltio profiltico regularmente por vrios anos, as consequncias dessa interveno tem sido significantemente limitadas por aumento de ndice de abandono de tratamento. Ltio mostra-se eficaz nos pacientes que apresentam quatro ou mais episdios de doena bipolar por ano (cicladores rpidos) e nos pacientes que tm sintomas psicticos. O efeito da profilaxia no diminui com o tempo na maioria dos pacientes. O risco de recorrncia aumenta nos meses que se seguem suspenso do ltio20. O tratamento com ltio no cura a doena. No superior aos antidepressivos no controle da depresso, necessita ajuste de dose mais
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difcil de fazer, e seus efeitos indesejveis so mais srios. Em reviso21 de nove estudos, ltio, comparativamente a placebo, mostrou maior eficcia em prevenir a recidiva de episdios na doena bipolar. A profilaxia com ltio tem falhado nos cicladores rpidos, o que tambm ocorre com outras intervenes teraputicas. No tratamento da mania, ltio traz benefcio definido, superando o placebo depois de 3 a 4 semanas de uso22. Em comparao com outros frmacos23, superou clorpromazina e mostrou resultados semelhantes aos de haloperidol, valproato de sdio e carbamazepina em estudos com quatro semanas de durao (ver monografia, pgina 448). Carbamazepina, um anticonvulsivante, tem sido usado na doena bipolar, durante o perodo de latncia do ltio. Tambm tem lugar no tratamento de manuteno em pacientes que no toleram o ltio ou so cicladores rpidos24 (ver monografia, pgina 441). Valproato de sdio anticonvulsivante, usado como adjuvante ou agente alternativo ao ltio em doena bipolar25. O Clinical Evidence categoriza como benefcio definido a interveno com valproato de sdio em mania23 (ver monografia, pgina 1047).
HAZELL, P. Depression in children. May go unnoticed and untreated. BMJ, London, v. 325, p. 229-230, 2002. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC112357/pdf/229.pdf>. 2. HAZELL, P.; OCONNELL, D.; HEATHCOTE, D. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, 2010 Issue 4. Art.No.CD 002317. Disponvel em: <http://cochrane. bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt>. 3. HAZELL, P. Depression in adolescents. BMJ, London, v. 335, p. 106-107, 2007. [Editorial]. 4. GOODYER, I.; DUBICKA, B.; WILKINSON, P. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and routine specialist care with and without cognitive behaviour therapy in adolescents with major depression: randomized controlled trial. BMJ, London, v. 335, n. 7611, p. 142, 2007. Disponvel em: <http://www.b mg.com/cgi/ reprint/335/76//142>. 5. HOWARD, L. M.; HOFFBRAND, S.; HENSHAW, C. et al. Antidepressant prevention of postnatal depression (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2007. Oxford: Update Software. 6. HOFFBRAND, S.; HOWARD, L.; CRAWLEY, H. Antidepressant treatment for postnatal depression (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2007. Oxford: Update Software. 7. ANTIDPRESSEURS IRS et malformations congnitales. Doutes en particulier sur la paroxtine. Rev Prescr., [S.l.], v. 26, n. 273, p. 430-431, 2006. 8. MYNORS-WALLIS, L. M.; GATH, D. H. et al. Randomised controlled trial of problem solving treatment, antidepressant medication, and combined treatment for major depression in primary care. BMJ, London, v. 320, p. 26-30, 2000. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC27250/pdf/26.pdf>. 9. WANNMACHER, L. Frmacos usados nos disturbios afetivos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 587-604. 10. WANNMACHER, L. Depresso maior: da descoberta a soluo. In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos Temas Selecionados, Brasilia, v. 1, n. 5, 2004. 11. ARROLL, B.; MACGILLIVRAY, S.; OGSTON, S. et al. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis. Ann. Fam. Med., v. 3, n. 5, p. 449-456, 2005. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1466912/ pdf0030449.pdf>. 1.

referncias

231

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

12. MACGILLIVRAY, S.; ARROLL, B.; HATCHER, S. et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ, London, v. 326, n. 7397, p. 1014-1017, 2003. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PCM154760/pdf/1014.pdf>. 13. KECK PE, J. R.; MCELROY, S. L. Redefining mood stabilization. J. Affect. Disord., [S.l.], v. 73, p. 163-169, 2003. 14. GUAIANA, G.; BARBUI, C.; HOTOPF, M. Amitriptyline for depression (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, 2010 Issue 4. Art. No.CD004186. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php?lang=pt>. 15. DUSSELDORP, E.; SPINHOVEN, P.; BAKKER, A. et al. van Dyck R, Which panic disorder patients benefit from which treatment: cognitive therapy or antidepressants? Psychother, Psychosom., [S.l.], v. 76, n. 3, p. 154-161, 2007. 16. SIMPSON, H. B.; HUPPERT, J. D.; PETKOVA, E. et al. Response versus remission in obsessive-compulsive disorder. J. Clin. Psychiatr., [S.l.], v. 67, n. 2, p. 269-276, 2006. 17. REYNOLDS, C. F. 3rd.; FRANK, E.; PEREL, J. M. et al. Nortriptyline and interpersonal psychotherapy as maintenance therapies for recurrent major depression. A randomized controlled trial in patients older than 59 years. JAMA, London, v. 281, n. 1, 39-45 1999. Disponvel em: http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/281/1/39. 18. CIPRIANI, A.; BRAMBILLA, P.; FURUKAWA, T. A. et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, 2010. Issue 4. Art.No.CD004185. Disponvel em: <http.//cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=PT>. 19. MCKENZIE, M. S.; MCFARLAND, B. H. Trends in antidepressant overdoses. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., [S.l.], v. 16, n. 5, p. 513-523, 2007. 20. MAJ, M. The effect of lithium in bipolar disorder: a review of recent research evidence. Bipolar Disord., [S.l.], v. 53, p. 180-188, 2003. 21. BURGESS, S. A.; GEDDES, J.; HAWTON, K. E. et al. Lithium for maintenance treatment of mood disorders (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, 2010. Issue 4. Art.No.CD003013. Disponvel em: <http.//cochrane. bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt>. 22. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION, THE ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN, THE ROYAL COLLEGE OF PAEDIATRICS AND CHILD HEALTH, AND THE NEONATAL AND PAEDIATRIC PHARMACISTS GROUP. British national formulary for children. London: BMJ Publishing Group, RPS Publishing and RCPCH Publications, 2007. 23. GEDDES, J.; BRIESS, D. Bipolar Disorder. BMJ Clin. Evid. [Web publication]. London, 01 Aug 2007 (Based on July 2006 search). 24. TONDO, L.; HENNEN, J.; BALDESSARINI, R. J. Rapid-cycling bipolar disorder: effects of long term treatments. Acta Psychiatr. Scand., [S.l.], v. 108, n. 1, p. 4-14, 2003. 25. MACRITCHIE, K.; GEDDES, J.; SCOTT, J. et al. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, 2010 Issue 4. Art. No.CD004052. Disponvel em: <http.//cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php?lang=pt>.

13.3 medicamentos utilizados na doena de Parkinson A doena de Parkinson idioptica distrbio neurolgico progressivo, caracterizando-se por degenerao de neurnios dopaminrgicos da substncia negra e por incluses neuronais conhecidas como corpsculos de Lewy. As manifestaes clnicas da doena resultam do desequilbrio entre neurotransmissores, o qual induzido pela degenerao de neurnios dopaminrgicos nigroestriatais. Com isso, h reduo de modulao pela dopamina estriatal e, consequentemente, exacerbao da modulao colinrgica, indutora das alteraes motoras. H duas estratgias teraputicas possveis. Aumentar a estimulao dopaminrgica, conseguida, por exemplo com agonistas dopaminrgicos diretos ou
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com precursor de dopamina, como a levodopa, ou reduzir a estimulao colinrgica ou glutamatrgica, restabelecendo o equilbrio dos neurotransmissores. Esta segunda forma de tratamento era antes feita com frmacos antimuscarnicos, como biperideno, que se opem ao excesso de efeitos colinrgicos centrais. Anticolinrgicos possuem eficcia comprovada no controle do tremor em repouso quando comparados ao placebo, mas no controlam outros sintomas, como rigidez e bradicinesia1, 2. frequente a ocorrncia de efeitos adversos inaceitveis, como falha de registro de memria de curto prazo, confuso mental aguda, alucinaes e psicoses, exacerbao de disfuno de lbulo frontal, xerostomia, transtorno urinrio e obstipao intestinal. Alm disso, causam efeito rebote com marcada deteriorao do parkinsonismo (crise colinrgica) decorrente da retirada abrupta desses agentes1-4. Eles no so recomendados a pacientes com mais de 65 anos faixa etria na qual se concentra a maior prevalncia da doena alm de precipitar psicoses em pacientes com Parkinson avanado3. Poderiam ser utilizados em pacientes jovens, com cognio intacta e cujo sintoma predominante seja o tremor de repouso1, 3, 5, mas o tratamento no evita a progresso da doena. Para tratamento, a escolha mais adequada deve considerar estdio da doena, sintomas presentes, idade do paciente, outros medicamentos em uso e efeitos adversos em potncia do frmaco a ser selecionado, bem como a deciso de usar monoterapia ou frmacos em associao6. O tratamento sintomtico e no deve ser iniciado a no ser quando as manifestaes prejudicam de modo significante as atividades dirias7. A neuroproteo, evitando a progresso da doena, seria uma meta desejada, mas ainda no evidenciada com nenhum antiparkinsoniano de uso corrente ou outros frmacos testados6. Sintomas que se assemelham doena de Parkinson aparecem em outros distrbios neurolgicos que no respondem aos antiparkinsonianos. Antipsicticos, por exemplo, induzem alteraes motoras smiles s do Parkinson idioptico. Levodopa + carbidopa e levodopa + benserazida so associaes sinrgicas. Levodopa precursor de dopamina central e perifrica. Na periferia, a converso feita pela dopadescarboxilase circulante. A inibio enzimtica por carbidopa ou benserazida diminui a converso perifrica, fazendo com que maior concentrao de levodopa circulante chegue ao sistema nervoso central. Isso exige menores doses de levodopa e reduz os efeitos adversos decorrentes da dopamina perifrica. A levodopa produz benefcios clnicos para praticamente todos os pacientes e reduz a mortalidade associada Sndrome de Parkinson e considerado o frmaco mais eficaz no controle dos sintomas dessa doena, especialmente rigidez e bradicinesia (ver monografia, pgina 808). O maior problema no tratamento com levodopa consiste no aparecimento de flutuaes motoras e discinesias associadas ao uso prolongado. Pacientes mais jovens so mais vulnerveis ao aparecimento desses sintomas8. No incio da doena os pacientes experimentam ao sustentada da levodopa, contudo, com o passar do tempo, a durao da resposta aps cada dose diminui, resultando em perodos sem cobertura teraputica (fenmeno wearing off). Pacientes com doena avanada tambm podem sofrer interrupes sbitas da atividade teraputica da levodopa (fenmeno on-off). As flutuaes motoras podem no ter previso e causam incapacidade. Uma das possibilidades de manejo consiste em fracionar as doses de levodopa com maior nmero de administraes dirias9, 10, favorecendo apresentaes de levodopa + inibidor da dopadescarboxilase em doses baixas, que so teis na terapia inicial e nas fases avanadas da doena. Nos poucos estudos comparados entre os dois inibidores da dopadescarboxilase perifrica disponveis, no foram
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observadas diferenas clnicas significantes11, 12 e as diretrizes de tratamento no fazem distino entre o inibidor da dopa-descarboxilase a ser empregado1, 10, 13. Assim, a associao escolhida deve privilegiar a dose e no o inibidor da dopadescarboxilase presente na formulao. Recentemente, os agonistas dopaminrgicos tm sido utilizados como monoterapia na doena de Parkinson inicial; no entanto, reviso recente mostrou que, comparados a levodopa, so efetivos em reduzir as complicaes motoras, mas com aumento de efeitos adversos e menor controle dos sintomas motores9, 14, 15 . Existem circunstncias nas quais prefervel iniciar o tratamento sintomtico com levodopa, ao invs de faz-lo com agonistas dopaminrgicos. Idade fator a ser considerado: em pacientes acima de 70 anos, em que o risco de flutuao menor, levodopa pode ser a escolha inicial. A presena de comorbidades pode tambm determinar a seleo inicial. Havendo deficincia cognitivo, levodopa torna-se a primeira escolha8, 16.
1. 2.

referncias

3. 4.

5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13.

FUNG, V. S. C. et al. Drugs for Parkinsons disease. Aust Prescr, v. 24, n. 4, p. 92-95, 2001. Disponvel em: <http://www.australianprescriber.com/magazine/24/4>. KATZENSCHLAGER, R. C.; COSTA, I. et al. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinsons disease (Cochrane Database of Systematic Reviews). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2010. Art. No. CD 003735. Disponvel em: <http.// cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lang=pt&lib=COC>. LEVINE, C. B. et al. Diagnosis and treatment of Parkinsons disease: a systematic review of the literature. Evid. Rep. Technol. Assess., v. 57, p. 1-4, 2003. NATIONAL COLLABORATING CENTRE FOR CHRONIC CONDITIONS. Parkinsons disease: national clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians, 2006. Disponvel em: <http://www.guideline.gov./summary/summary.aspx?dic-id=9628>. SCHRAG, A. et al. Reduction of Parkinsonian signs in patients with Parkinsons disease by dopaminergic versus anticholinergic single-dose challenges. Mov. Disord., v. 14, n.2, p. 252-255, 1999. RIEDER, C. R. M.; ROTTA, F. T. Antiparkinsonianos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 554-63. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British National Formulary. Drugs used in parkinsonism and related disorders. 59th.ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing; 2010. KOLLER, W. C. Treatment of early Parkinsons disease. Neurology, v. 58, n.4, Suppl. 1, p. S79-S86, 2002. HORSTINK, M.;, TOLOSA, E.; BONUCCELLI, U. et al. European Federation of Neurological Societies, Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder SocietyEuropean Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinsons disease. Eur. J. Neurol.,v. 13, n. 11, p. 1170-1185, 2006. MILANOV, I. A cross-over clinical and electromyographic assessment of treatment for parkinsonian tremor. Parkinsonism Relat. Disord., v. 8, n. 1, p. 67-73, 2001. HADDAD, P. M.; DURSUN, S. M. Neurological complications of psychiatric drugs: clinical features and management. Hum. Psychopharmacol., v. 23, Suppl. 1, p. 15-26, 2008. KULIZEVSKY, J.; OTERMIN, P. Antipsicticos y efectos extrapiramidales. Neurologia, v. 18, n. 5, p. 262-268, 2003. MARDER, S. R. et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatr., v. 16, n. 8, p. 1334-1349, 2004. Disponvel em: <http://ajp.psychiatryonline. org/cgi/content/full/161/8/133>

234

Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e perifrico

14. STOWE, R. L.; IVES, N. J.; CLARKE, C. et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinsons disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No: CD006564. DOI: 10.1002/14651858.CD006564.pub2. Disponvel em: http.// cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lang=pt&lib=COC. 15. CLARKE, C. E.; MOORE, A. P. Neurological disorders: Parkinsons disease. BMJ Clin Evid. Web publication 01 Aug 2007. (Based on November 2006 search). 16. MIYASAKI, J. M.; MARTIN, W.; SUCHOWERSKY, O. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinsons disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, v. 58, n.1, p. 11-17, 2002.

13.4 Antipsicticos e adjuvantes Psicoses englobam esquizofrenia e sndromes relacionadas. As situaes agudas correspondem s crises psicticas, tendo mltiplas causas. A doena crnica caracteriza-se pela recorrncia de surtos (em 75% dos indivduos acometidos), em intervalos com variedade de perodos de tempo. O tratamento feito com antipsicticos, que no diferem muito em sua atividade antipsictica, mas diferem em seus efeitos adversos. Os antipsicticos convencionais incluem as fenotiazinas, como a clorpromazina, que mais adequada na fase aguda quando h necessidade de sedao, e as butirofenonas, como o haloperidol, usado no tratamento da fase aguda, quando predominam os sintomas produtivos, e na fase de manuteno. Reviso sistemtica (n=794) mostrou que a clorpromazina responsvel por mais hipotenso e o haloperidol por mais distrbios de movimentos1. Cerca de um tero dos pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento convencional, especialmente aqueles que apresentam sintomas negativos (embotamento afetivo, dificuldade de julgamento, depresso e falta de estmulo)2, 3. Como os antipsicticos convencionais induzem importantes efeitos adversos, novos frmacos antipsicticos atpicos foram introduzidos, tais como a risperidona2. Este pretende aliviar sintomas e melhorar a qualidade de vida, com o mnimo de efeitos adversos. Meta-anlise de 52 ensaios clnicos randomizados, com um total de 12.649 pacientes esquizofrnicos, comparou antipsicticos convencionais a antipsicticos atpicos, incluindo a risperidona, demonstrando eficcia e segurana similes entre eles4. Assim, o tratamento da esquizofrenia aguda deve ser feito preferentemente com emprego de antipsicticos tradicionais, reservando os atpicos para situaes especiais, em que haja sintomas negativos ou refratariedade ou intolerncia ao tratamento convencional3, 5. A manuteno do tratamento deve ser feita com a menor dose possvel. A preparao de depsito do haloperidol para uso intramuscular pode ser usada na manuteno de pacientes nos quais a adeso ao tratamento oral no possvel. No tratamento de manuteno, antipsicticos atpicos foram menos testados, pois a maioria dos estudos avalia seus efeitos durante poucas semanas5. A reduo rpida deve ser evitada. A retirada deve ser gradual e requer acompanhamento para evitar recada. No tratamento prolongado, a falta de adeso compromete os resultados teraputicos. Esse aspecto pode ser melhorado com intervenes de comportamento e psicoeducacionais2. O uso dos antipsicticos por pelo menos seis meses aps um surto agudo reduz o risco de recadas em comparao a no tratamento2. Na seleo da terapia deve-se cotejar os benefcios e os riscos do tratamento continuado de antipsicticos e considerar seu custo, que maior com os antipsicticos atpicos6. Os efeitos adversos dos antipsicticos so comuns no tratamento de longo prazo merecendo ateno a hipotenso, a sndrome neurolptica maligna e a depresso da medula ssea. Os sintomas extrapiramidais dependem, alm da substncia usada e da dose administrada, da susceptibilidade

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individual do paciente. Seu controle consiste na reduo e/ou na administrao de biperideno ou retirada do antipsictico. Clorpromazina, entre as fenotiazinas, o representante mais estudado, mas a eficcia dos congneres simelhante, sem prova de superioridade clnica relevante com nenhum deles3. Em reviso sistemtica Cochrane7 de 50 estudos controlados por placebo, houve melhora dos sintomas avaliados por escala de impresso global em seis meses, mas apresentou muitos efeitos adversos, particularmente sedao, hipotenso e considervel ganho de peso. Clorpromazina tem indicao em surtos psicticos e na agitao psicomotora em razo de seus efeitos sedativos. Para sedao de pacientes internados (em ventilao mecnica, em surtos psicticos associados a doena grave), a clorpromazina atua mais rpida e eficazmente que haloperidol3. Reviso Cochrane8 de dez estudos demonstrou que pacientes controlados que receberam clorpromazina na fase aguda devem continuar o tratamento, pois a incidncia de recidivas menor do que naqueles que suspenderam o tratamento. Tendo moderados efeitos adversos, a clorpromazina permanece como um dos medicamentos mais prescritos para a esquizofrenia (ver monografia, pgina 532). Haloperidol, uma butirofenona, tem demonstrando eficcia na reduo de recadas. Embora possa ser usado em surtos agudos, de preferncia empregado em tratamento de manuteno quando se mostra eficaz, embora apresentando efeitos extrapiramidais9. Reviso sistemtica10 de 21 ensaios clnicos randomizados e controlados por placebo demonstrou melhora global dos pacientes em 6 e 24 semanas, mas tambm aumentou a incidncia de distonia aguda, acatisia e parkinsonismo. Em razo desses efeitos adversos, os autores da reviso recomendam que sejam empregados outros antipsicticos, e que haloperidol no seja mais o prottipo para controle de ensaios clnicos com novos antipsicticos. Sua forma de decanoato permite administrao a intervalos maiores e, sendo injetvel, suprime a necessidade de cooperao de pacientes que no aceitam o tratamento. Reviso sistemtica11 de um pequeno ensaio clnico randomizado no identificou diferena de eficcia entre decanoato de haloperidol e haloperidol oral ao fim de quatro meses. Haloperidol associou-se a distonia aguda, acatisia e parkinsonismo (ver monografia, pgina 748). Biperideno, um agente anticolinrgico, por ter ao predominantemente central, o que evita efeitos adversos perifricos, o frmaco de escolha para contornar os efeitos extrapiramidais dos antipsicticos, em pacientes abaixo de 65 anos, inclusive a distonia aguda (no deve ser usado quando existem sintomas relacionados ao uso prolongado como a discinesia tardia)12, 13, 14 (ver monografia, pgina 516). Risperidona, antipsictico atpico, pode ser usada quando h resistncia ou intolerncia aos antipsicticos tpicos. Apresenta menos efeitos sedativos e extrapiramidais quando utilizada em doses baixas, usualmente as teraputicas, mas h descrio de sndrome neurolptica maligna com seu uso, alm de maior ganho de peso4, 5, 15 (ver monografia, pgina 929). referncias
1. LEUCHT, C.; KITZMANTEL, M.; CHUA, L. et al. Haloperidol versus chlorpromazine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art. no. CD004278. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php?lang=pt> NADEEM, Z.; MCINTOSH, A.; LAWRIE, S. Schizophrenia. Evid. Based Mental Health, London, v. 7, p. 2-3, 2004. MOREIRA, L. B.; COSTA, A. F.; FUCHS, F. D. Antipsicoticos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 577-586.

2. 3.

236

Medicamentos que atuam sobre o sistema nervoso central e perifrico

4.

5. 6. 7.

8.

9.

10.

11.

12.

13. 14. 15.

GEDDES, J.; FREEMANTLE, N.; HARRISON, P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic review and meta-regression analysis. BMJ, London, v. 321, p. 1371-1376, 2000. Disponvel em: <http://www.ncbi.nlm.nih/pmc/ articles/PMC27538/pdf/1371.pdf> WANNMACHER, L. Antipsicoticos atipicos: mais eficazes, mais seguros? In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados, Braslia, v.1, n. 12, 2004. <http:// www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/HSE_URM_APS_1104.pdf> DAVIS, J. M. The Choice of drugs for schizophrenia. N. Engl. J. Med., London, v. 354, n. 5, p. 518-520, 2006. [Editorial] ADAMS, C. E.; AWAD, G.; RATHBONE, J. Thornley B. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD000284. Disponvel em: <http://cochrane. bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt> ALMERIE, M. Q.; ALKHATEEB, H.; ESSALI, A. et al. Cessation of medication for people with schizophrenia already stable on chlorpromazine. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD006329. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt> DONNELLY, L.; WARAICH, P. S.; ADAMS, C. E. et al. Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD001951. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud. org/portal/php/index.php?lang=pt> ITVING, C. B.; ADAMS, C. E.; LAWRIE, S. M. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD003082. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php?lang=pt> QURAISHI, S.; DAVID, A.; BRASIL, M. A. et al. Depot haloperidol decanoate for schizophrenia. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD001361. Disponvel em: <http://cochrane.bvsalud.org/ portal/php/index.php?lang=pt> HORSTINK, M. et al. Review of the therapeutic management of Parkinsons disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinsons disease. Eur. J. Neurol., 2006 Nov; 13(11): 1170-1185. BURGYONE, K. et al. The use of antiparkinsonian agents in the management of drug-induced extrapyramidal symptoms. Curr. Pharm. Des. v. 10, N. 18, p. 2239-2248, 2004. Klasco R. K. Extrapyramidal symptoms: drug therapy (Drug Consults). In: Klasco, R. K. (Ed). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX. 2007. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. Acesso em: 18 maio 2008 HUNTER, R. H.; KENNEDY, E.; SONG, F. et al. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Database os Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, 2010, Issue 4, Art no. CD000440. Disponvel em: http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt

13.5 Ansiolticos e hipnossedativos A ansiedade no primariamente doena ou sintoma de doena, mas sim uma emoo indispensvel ao desempenho adequado do ser humano. Algumas vezes, no entanto, atinge graus doentios, prejudicando esse mesmo desempenho e provocando sofrimento de talintensidade que exige interveno teraputica1. Atualmente a ansiedade caracterizada como doena apresenta-se como clnicas que respondem de forma diversa aos ansiolticos. O correto diagnstico da alterao, o conhecimento de seu curso natural e a identificao de sua resposta a um frmaco especfico so necessrios terapia. Para manejo da ansiedade existem tratamentos no-farmacolgicos (psicoterapia, terapia cognitivo-comportamental) e medicamentos. Os principais frmacos utilizados contemporaneamente no tratamento da ansiedade incluem benzodiazepnicos, buspirona,

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antidepressivos, inibidores da monoamina oxidase (MAO) e bloqueadores beta-adrenrgicos. Todos os derivados benzodiazepnicos tm propriedades farmacolgicas semelhantes. No existem dados que mostrem superioridade de nenhum deles como ansioltico. Atualmente, em muitos dos distrbios de ansiedade, d-se preferncia aos antidepressivos como clomipramina. Considerando os riscos do uso prolongado, ainda que menores, benzodiazepnicos deixaram de ser primeira escolha no tratamento de longo prazo do transtorno de ansiedade generalizada2 e vm sendo progressivamente substitudos por antidepressivos, explorando-se ainda os efeitos dos primeiros sobresintomas somticos, em particular no incio do tratamento2, 3. Benzodiazepnicos esto indicados em reaes agudas de estresse, embora no existam estudos satisfatrios a respeito, provavelmente em razo da alta incidncia de resoluo espontnea desses casos. Protocolos para avaliar efetividade e segurana de benzodiazepnicos no transtorno do pnico e no estresse ps-traumtico ainda esto em anlise4. No distrbio obsessivo-compulsivo, clomipramina mostrou-se eficaz. Insnia a crena, por parte do paciente, de que no est dormindo suficientemente. No , pois, uma doena para a qual um hipntico represente a cura, mas sim um sintoma decorrente de variedade de causas 1. A insnia pode ser primria (sem causa definida) ou secundria a problemas orgnicos ou psicolgicos. Classifica-se em temporria ou transitria (por exemplo, em resposta alterao do ritmo diurno aps viagens areas intercontinentais) ou crnica5. A insnia crnica, sem uma sndrome psiquitrica definida associada, deve ser tratada sem uso de frmacos. Em insniasecundria a alguma condio fsica, ou ao uso de determinadas substncias ou a algum transtorno psiquitrico, o tratamento deve se dirigir correo da causa primria do distrbio do sono. A insnia transitria constitui-se na nica indicao bem comprovada de hipnticos. Durante longo tempo utilizaram-se barbitricos, hidrato de cloral e meprobamato como hipnticos. Foram posteriormente substitudos por benzodiazepnicos porque apresentam maior ndiceteraputico e menor possibilidade de induzir tolerncia e dependncia fsica. Meta-anlise, envolvendo 45 ensaios clnicos randomizados, confirmou a eficcia de benzodiazepnicos em diminuir a latncia do sono e prolongar sua durao. A melhora global, no entanto, no foi muitomaior do que a observada no grupo placebo. Eventos adversos foram mais comuns com os sedativos versus placebo6. Logo, os benefcios desses frmacos no parecem justificar o aumento de risco. Hipnticos devem ser usados com cuidado em idosos (risco de aumento de ataxia, confuso mental e quedas com fraturas) e no se justificam em crianas, exceto como uso ocasional no terror noturno e no sonambulismo. Embora diferentes benzodiazepnicos diazepam, estazolam, flurazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, temazepam, triazolam e outros sejam apresentados como agentes hipnticos especficos, todos so semelhantes com relao ao efeito sedativo. As principais diferenas entre eles, algumas vezes oferecendo vantagens teraputicas, so farmacocinticas. Quanto avaliao econmica, ela limitada nessa rea. Contemporaneamente, a nica diferena o custo de cada produto farmacutico. Diazepam o prottipo dos benzodiazepnicos, apresentando eficcia como ansioltico e hipnossedativo smile dos demais representantes do grupo. indicado na ansiedade generalizada e na insnia transitria, mas deve ser administrado por tempo curto, para evitar dependncia fsica e sndrome de abstinncia. Por sua longa ao, acarreta sedao diurna quando usado como
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hipntico7. Em idosos, deve ser administrado em baixas doses, com acompanhamento de efeitos adversos. Um estudo informa que responderia por cerca de 50% das prescries de psicoativos no pas, sugerindo que as possibilidades de sobreprescrio ou de uso abusivo so maiores que as de no adeso teraputica8 (ver monografia, pgina 628). Clomipramina antidepressivo tricclico, considerado segunda escolha no tratamento do transtorno do pnico, distrbio obsessivo-compulsivo e ansiedade generalizada por causa da maior incidncia de efeitos adversos em comparao com novos antidepressivos3 (ver monografia, pgina 529). referncias
1. 2. 3. GUIMARES, F. S. Hipnticos e ansiolticos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Eds.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 564-576. CARLSON, G.; ROY-BYRNE, P. Treatment of generalized anxiety disorder: do benzodiazepines still have a role ? In: NUTT, D.; RICKELS, K.; STEIN, D. (Eds.). Generalized anxiety disorder. London: Martin Dunitz, 2002. p. 111-23. BANDELOW, B.; ZOHAR, J.; HOLLANDER, E. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders First Revision. World J. Biol. Psychiatr., v. 9, n. 4, p. 248-312, 2008. IPSER, J.C.; SEEDAT, S.; STEIN, D. J. Pharmacotherapy for prevention of posttraumatic stress disorder (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2010. Disponvel em: <http.//cochrane.bvsalud.org/portal/php/index. php?lang=pt>. WANNMACHER, L. Como manejar a insnia em idosos: riscos e benefcios. In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos Temas Selecionados, Braslia, v.4, n.5, 2007. HOLBROOK, A. M.; CROWTHER, R.; LOTTER, A. et al. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ., v. 162, n. 2, p.225-233, 2000. Disponvel em: <http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/162/2/225>. WOLKOVE, N.; ELKHOLY, O.; BALTZAN, M. et al. Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people. CMAJ., v. 176, n. 10, p. 1449-1454, 2007. Disponvel em: <http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/176/10/1449>. ANDRADE, M. F.; ANDRADE, R. C. G.; SANTOS, V. Prescries de psicotrpicos: avaliao de informaes contidas em receitas e notificaes. Rev. Bras. Cienc. Farm., So Paulo, v. 40, n. 4, p. 471-479, 2004. Disponvel em: <http://www.scielo.br/pdf/ rbcf/v40n4/v40n4a04.pdf>.

4.

5. 6. 7. 8.

239

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Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal

14 mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA CArDioVASCuLAr E rENAL


14.1 medicamentos utilizados insuficincia cardaca Rosa Martins A insuficincia cardaca (IC) caracterizada como sndrome clnica complexa de carter sistmico, definida como disfuno cardaca que causa inadequado suprimento sanguneo para atender as necessidades metablicas e tissulares, na presena de retorno venoso normal, ou faz-lo somente com elevadas presses de repleo cardaca. O mecanismo fisiopatolgico responsvel pelos sinais e sintomas clnicos pode ser decorrente da disfuno sistlica (60% dos casos est associada disfuno ventricular esquerda sistlica), diastlica (40% disfuno diastlica, relacionada ao aumento da esperana de vida da populao) ou de ambas, acometendo um ou ambos os ventrculos1. A IC uma complicao comum em pacientes com doena cardiovascular e pode ser considerada como problema epidmico em progresso. A IC a causa mais frequente de internao por doena cardiovascular1. A principal etiologia da IC no Brasil a cardiopatia isqumica crnica associada a hipertenso arterial. Em determinadas regies geogrficas do pas, com situao socioeconmica precria, encontram-se formas de IC associadas a doena de chagas, endomiocardiofribrose e a cardiopatia valvar reumtica crnica1. A IC crnica classificada de acordo com os sinais e sintomas apresentados pelo paciente: Classe I ausncia de sintomas (dispneia) durante atividades cotidianas. A limitao para esforos semelhante esperada em indivduos normais. Classe II sintomas desencadeados por atividades cotidianas. Classe III sintomas desencadeados em atividades menos intensas que as cotidianas ou aos pequenos esforos. Classe IV sintomas em repouso. A IC aguda classificada de acordo com a condio clnica apresentada pelo paciente2: IC aguda com presso arterial elevada: presso arterial elevada, com sintomas que aparecem rapidamente. IC aguda com presso arterial normal: presso arterial normal, com histria prvia de piora dos sintomas de IC crnica. IC aguda com presso arterial baixa: sinais e sintomas de hipoperfuso tecidual, presso arterial baixa ou choque cardiognico. A preveno da IC consiste no controle dos fatores de risco e a preveno da agudizao ou complicao da doena instalada e est baseada no cumprimento de medidas no farmacolgicas e farmacolgicas. O propsito do tratamento tanto farmacolgico quanto no farmacolgico a diminuio dos sinais e sintomas, melhoria da qualidade de vida e aumento da sobrevida do paciente3. O tratamento no farmacolgico parte integrante e indispensvel do controle da IC e consiste na adoo de medidas que preservem e melhorem a capacidade funcional do corao. A dieta deve ter restrio hdrica e de sal, alm de balanceamento dos outros componentes. A carga e intensidade de exerccio deve ser monitorada, incluindo a atividade sexual. O uso de tabaco, drogas ilcitas e lcool deve ser desencorajado. Deve-se ter ateno especial com o uso de medicamentos que possam desencadear sintomas de IC1. O tratamento farmacolgico selecionado de acordo com a condio clnica e deve melhorar os sintomas e aumentar a sobrevida. Diferentes frmacos (inibidores da enzima
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conversora da angiotensina II, bloqueadores de receptores de angiotensina, betabloqueadores adrenrgicos e digoxina) so utilizados e em alguns casos em associao para aumentar a efetividade e reduzir o risco de reao adversa a medicamentos. Alguns medicamentos ainda utilizados no tratamento de IC para melhora dos sintomas no aumentam a sobrevida: digitlicos e diurticos. Vasodilatadores (particularmente inibidores da enzima conversora da angiotensina) e betabloqueadores adrenrgicos mostraram ser capazes de aumentar a sobrevida em diversos ensaios clnicos. A espironolactona, administrada em pacientes graves j em uso de outros tratamentos, reduz a mortalidade, mas aumenta o risco de hiperpotassemia. A reduo de mortalidade induzida por qualquer tratamento em pacientes com insuficincia cardaca por disfuno diastlica desconhecida3. A congesto sistmica, a congesto pulmonar e os sintomas delas decorrente so os principais sinais de agudizao da IC crnica ou de IC aguda nova. O edema agudo de pulmo a apresentao clnica inicial de cerca de 8% a 12% dos pacientes com IC aguda e est associado a um pior prognstico no hospital2. Diurticos so utilizados para manter o equilbrio hidreletroltico, promovendo a natriurese, contribuindo para a manuteno e melhor controle do estado volmico. A ao diurtica diretamente relacionada a dose utilizada, devendo-se iniciar com a menor dose e aumentar progressivamente de acordo com o estado de congesto e no devem ser usados como monoterapia1. De acordo com reviso Cochrane4, o resultado combinado de estudos pequenos, e relativamente heterogneos, fornece forte prova que os diurticos aliviam os sintomas, reduzem os episdios de agudizao e aumentam a capacidade ao exerccio em paciente com IC crnica, mas ressalvam que existe fraca prova do efeito sobre a mortalidade. Espironolactona usada geralmente em associao com medicamentos espoliadores de potssio, contrapondo-se a esta ao. Diferente dos outros diurticos, a espironolactona diminui a mortalidade e deve ser usada em pacientes com IC classe funcional III/IV com potssio srico inferior a 5,0 mEq/ L3. Furosemida usada, por via intravenosa, para reduzir a congesto em pacientes com edema agudo de pulmo e na forma oral em pacientes com IC classe funcional III/IV e filtrao glomerular de at 5 mL/min. Hidroclorotiazida tem ao natriurtica modesta em relao a furosemida, devendo ser utilizada em paciente com IC classe funcional II e filtrao glomerular superior a 30 mL/min (ver monografia, pgina 665, pgina 732 e pgina 759). Enalapril melhora os sintomas em pacientes com IC de qualquer classe funcional e diminui a mortalidade, devendo ser precocemente administrado, a fim de alterar progresso de doena e prevenir eventos isqumicos1, 3. Em pacientes com IC aguda j em uso de IECA estes devem se mantidos, mas se o paciente ainda no estiver em uso, o medicamento deve ser iniciado 48 horas aps o equilbrio do quadro clnico2. Dentre os IECA, enalapril foi escolhido pela comodidade posolgica, pois apresenta maior meia-vida do que captopril, permitindo maior espaamento entre as doses (ver monografia, pgina 824). Losartana, como o enalapril, melhora os sintomas e diminui a mortalidade em paciente com IC de qualquer classe funcional. Entretanto, seu uso restrito a pacientes com intolerncia ao IECA1-3. O uso combinado ao IECA na tentativa de interromper duas vias do sistema renina-angiotensina no tem comprovao cientfica de eficcia at o momento, e h tendncia a aumentar a mortalidade2, 3 (ver monografia, pgina 820). Digoxina tem efeito inotrpico positivo por meio da inibio da enzima sdio-potssio ATPase que fornece energia para a bomba de sdio, alm disso, aumenta o tnus parassimptico, diminui a frequncia sinusal, prolonga a conduo atrioventricular e melhora a perfuso renal (favorece excreo de sdio e gua)3. Atualmente tem uso restrito na IC aguda acompanhada de fibrilao
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atrial e com frao de ejeo inferior a 45%, pois, como os diurticos, aliviam os sintomas e reduzem internao, mas no aumentam a sobrevida. Outro fator restritivo ao uso da digoxina a necessidade de monitoria srica do frmaco e de potssio, em razo de estreita margem teraputica e risco de cardiotoxicidade1, 5 (ver monografia, pgina 642). Carvedilol um bloqueador de receptores alfa e beta adrenrgicos podendo ser usado nas classes funcionais II/III/IV da IC, em conjunto com IECA, digoxina e diurticos3, e pode ainda ser usado como monoterapia1. Em associao ou no, a dose inicial deve ser a menor possvel, com aumento progressivo de acordo com a necessidade clnica. De maneira geral, os betabloqueadores favorecem o bloqueio de manifestaes neuro-humorais da IC e tm efeito antiarrtmico. Adicionalmente, o carvedilol tem atividade vasodilatadora moderada, propriedades antioxidantes no endotlio e pode determinar um remodelamento reverso da funo simptica nervosa cardaca com o uso prolongado, acima de 3 meses1. Neste sentido, propicia a melhora sintomtica e reduz a mortalidade nestes pacientes. Nos episdios agudos de IC o carvedilol no deve ser descontinuado, a menos que haja contraindicao especfica1 e nos pacientes que ainda no o utilizam pode ser iniciado 2 a 3 dias antes da alta do hospital2 (ver monografia, pgina 456).
1. 2. 3. 4. 5.

referncias

BOCCHI, E. A. et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz Brasileira de Insuficincia Cardaca Crnica. Arq. Bras. Cardiol., So Paulo, v. 93, n. 1, supl.1, p. 1-71, 2009. MONTERA, M. W. et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. II Diretriz Brasileira de Insuficincia Cardaca Aguda. Arq. Bras. Cardiol., So Paulo, v. 93, n. 3, Supl.3, p. 1-65, 2009. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. FARIS, R. F. et al. Diuretics for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD003838. DOI: 10.1002/14651858. CD003838.pub1. 2010. HOOD JR, W. B. et al. Digitalis for treatment of congestive heart failure in patients in sinus rhythm. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD002901. DOI: 10.1002/14651858.CD002901.pub1. 2010.

14.2

medicamentos antiarrtmicos Marcus Tolentino Silva

Compreendem um grupo diverso de medicamentos que afetam a conduo de impulsos eltricos no corao. A maioria deles, como os betabloqueadores (propranolol e metoprolol) e a lidocana, tem aplicaes importantes associadas a sua propriedade antiarrtmica, ampliando seu espectro de aplicaes clnicas1. Considerando a atividade eletrofisiolgica, na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais encontram-se as seguintes classes de antiarrtmicos1: classe Ib (lidocana); classe Ic (propafenona); classe II (betabloqueadores); classe III (amiodarona); e classe IV (verapamil). A classe I inclui os medicamentos que interferem com a despolarizao, sendo divididos conforme suas caractersticas adicionais. A classe Ib diminui a fase de repolarizao e o intervalo QT, e aumenta o limite de fibrilao. A classe Ic prolonga os intervalos PR e QRS. A classe II reduz a frequncia e contratilidade cardacas, assim como diminui a conduo de impulsos no sistema condutor cardaco. A classe III diminui a fase de repolarizao e prolonga a durao da ao potencial e o intervalo QT, pelo bloqueio dos canais de potssio. A classe IV inclui os bloqueadores dos canais
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de clcio que afetam as clulas marca-passo em que o fluxo de entrada desse on relativamente mais importante. O efeito eletrofisiolgico dos antiarrtmicos pode no estar relacionado sua efetividade no tratamento de determinado tipo de arritmia em um paciente particular. Por isso, sugere-se a classificao com base no tecido cardaco de ao do medicamento1. Os frmacos que atuam no nodo sino-atrial incluem betabloqueadores e antiarrtmicos da classe IV. Os frmacos que atuam nos ventrculos incluem os antiarrtmicos da classe I e III. Os frmacos que atuam na arritmia atrial incluem os antiarrtmicos da classe Ic, da classe III e os betabloqueadores; os que atuam em alvos perifricos incluem os antiarrtmicos da classe III; e aqueles que atuam no nodo trio-ventricular incluem antiarrtmicos da classe Ic, da classe IV e os betabloqueadores. Amiodarona frmaco com propriedades antiarrtmicas de classe III. usada no controle da arritmia ventricular e supraventricular, assim como aquela relacionada sndrome de Wolff-Parkinson-White1. Meta-anlise revela que o seu uso na insuficincia cardaca est associado reduo de 20% a 25% da mortalidade. Entretanto, o frmaco tambm foi associado a um aumento de 120% a 124% de reaes adversas (hipotenso e bradicardia)2 (ver monografia, pgina 510). Lidocana antiarrtmico de classe Ib usado no tratamento da arritmia ventricular, principalmente depois de enfarte do miocrdio1. Provas revelam que a lidocana reduz a fibrilao ventricular e pode aumentar a mortalidade. Por causa disso, o uso profiltico no enfarte agudo do miocrdio no recomendado3. Nos casos de taquicardia ventricular, a amiodarona propiciou maior sobrevida at o atendimento no hospital em comparao a lidocana4 (ver monografia, pgina 565). Metoprolol betabloqueador cardiosseletivo, usado no manejo da hipertenso, angina, arritmia cardaca, enfarte do miocrdio e insuficincia cardaca1. Provas revelam que o medicamento efetivo no controle da frequncia ventricular no descanso e no exerccio, assim como dos benefcios em potncia de sua associao digoxina5 (ver monografia, pgina 953). Propafenona antiarrtmico de classe Ic com alguma atividade inotrpica negativa e de bloqueio de beta-adrenoceptor. usado no manejo da arritmia supraventricular e ventricular1. Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica revela que eficaz e seguro na reduo da recorrncia de fibrilao atrial6 (ver monografia, pgina 592). Propranolol betabloqueador no-cardiosseletivo, usado no manejo da hipertenso, angina, enfarte do miocrdio e arritmia cardaca1. Provas sugerem sua aplicao na preveno da fibrilao atrial aps ponte de artria coronria, quando associado a amiodarona7 e no tratamento sintomtico da sndrome da taquicardia postural ortosttica8 (ver monografia, pgina 594). Verapamil fenilalquilamina bloqueadora de canal de clcio e antiarrtmico de classe IV, usado no controle da arritmia supraventricular e no manejo da angina e hipertenso1. Prova advinda de reviso sistemtica revela que verapamil efetivo no tratamento da arritmia supraventricular, apesar do risco de hipotenso9 (ver monografia, pgina 607). referncias
1. 2. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: The complete drug reference. Electronic version. London: Pharmaceutical Press, 2009. PIEPOLI, M.; VILLANI, G. Q.; PONIKOWSKI, P. et al. Overview and meta-analysis of randomised trials of amiodarone in chronic heart failure. Int. J. Cardiol., v. 66, n. 1, p. 1-10, 1998.

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3. 4. 5.

6. 7. 8. 9.

SADOWSKI, Z. P.; ALEXANDER, J. H.; SKRABUCHA, B. et al. Multicenter randomized trial and a systematic overview of lidocaine in acute myocardial infarction. Am. Heart J. v. 137, n.5, p. 792-798, 1999. LANG, E. S.; AL RAISI, M. Ventricular tachyarrhythmias (out-of-hospital cardiac arrests). Clin. Evid. (Online). pii: 02162006, 2006. McNAMARA, R. L.; TAMARIZ, L. J.; SEGAL, J. B. et al. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocardiography. Ann. Intern. Med., v. 139, n. 12, p. 1018-1033, 2003. LAFUENTE-LAFUENTE, C. et al. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst. Rev., n. 4, art. CD005049, 2007. KOJURI, J. et al. Ability of amiodarone and propranolol alone or in combination to prevent post-coronary bypass atrial fibrillation. Cardiovasc. Ther., v. 27, n. 4, p. 253258, 2009. RAJ, SR. et al. Propranolol decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome: less is more. Circulation, v. 120, n. 9, p. 725-734, 2009. HOLDGATE, A.; FOO, A. Adenosine versus intravenous calcium channel antagonists for the treatment of supraventricular tachycardia in adults. Cochrane Database Syst Rev., n. 4, CD005154, 2006.

14.3

medicamentos usados em cardiopatia isqumica Marcus Tolentino Silva

A cardiopatia isqumica um transtorno da funo cardaca causado por fluxo sanguneo insuficiente para o tecido muscular do corao. A diminuio do fluxo sanguneo pode ser devida ao estreitamento das artrias coronrias (doena de artria coronariana), obstruo por um trombo (trombose coronariana), ou menos comumente, ao estreitamento difuso de arterolas e outros vasos pequenos no corao. A interrupo grave do suprimento sanguneo para o tecido miocrdico pode resultar em necrlise do msculo cardaco (enfarte do miocrdio). O tratamento da cardiopatia isqumica tem por objetivo reduzir os sintomas, melhorar a capacidade ao exerccio fsico, reduzir a frequncia de exacerbaes agudas e diminuir a mortalidade1. A terapia inclui os seguintes grupos farmacolgicos: antiagregante plaquetrio (cido acetilsaliclico), betabloqueadores (atenolol e propranolol), bloqueadores dos canais de clcio (anlodipino e verapamil), inibidores da enzima conversora da angiotensina (enalapril), trombolticos (estreptoquinase), reguladores da concentrao de lipdios (fenofibrato e sinvastatina), anticoagulantes (heparina) e nitratos (isossorbida) 2 . Adicionalmente, medidas como reduo de peso, restrio do consumo de sal e a adequada atividade fsica devem ser introduzidas1. A agregao plaquetria importante na hemostasia e tambm est envolvida na formao de trombo, principalmente na circulao arterial. Frmacos que reduzem a agregao plaquetria so usados para prevenir eventos tromboemblicos em pacientes que tiveram enfarte do miocrdio, acidente cerebral vascular isqumico, ataque isqumico transitrio, angina no controlada e na preveno primria de eventos trombolticos em pacientes em risco. Adicionalmente, so usados na preveno da reocluso ou reestenose subsequente a procedimentos de angioplastia2. cido acetilsaliclico atua pela inibio irreversvel da cicloxigenase 1 e na preveno da sntese do tromboxano A22. As melhores provas sugerem que, apesar do risco de hemorragia gastrintestinal, deve ser indicado para homens entre 45 a 79 anos para preveno de enfarte do miocrdio, assim como para mulheres entre 55 a 79 anos para preveno de acidente cerebral vascular isqumico3 (ver monografia, pgina 369).

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Betabloqueadores so frmacos antagonistas competidores de receptores beta-adrenrgicos, usados no manejo de distrbios cardiovasculares como hipertenso, angina, arritmia cardaca, enfarte do miocrdio e insuficincia cardaca2. Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica revela que o uso prolongado de betabloqueadores em associao a inibidores da enzima conversora da angiotensina melhora sintomas de dispneia e prolonga o perodo de exerccio, apesar de no ter efeito significante no teste de caminhada de seis minutos ou na presso parcial de oxignio do sangue venoso4. Atenolol betabloqueador cardiosseletivo relacionado baixa atividade simpaticomimtica e a propriedades de equilbrio de membrana2. Provas indicam que sua utilizao como monofrmaco no tratamento da angina no controlada apresenta melhor perfil de segurana do que o nifepidino, assim como da associao nifepidino + atenolol5. Propranolol um betabloqueador no-cardiosseletivo com propriedades de equilbrio de membrana e sem atividade simpaticomimtica intrnseca2. Ensaios clnicos de moderada qualidade metodolgica revelam sua utilidade no tratamento da angina6 (ver monografias, pgina 411 e pgina 594). O principal uso de bloqueadores dos canais de clcio no tratamento da angina e hipertenso, assim como em arritmias cardacas. Seus principais efeitos incluem: dilatao das artrias coronrias e das artrias e arterolas perifricas com pouco ou nenhum efeito no tnus venoso; ao inotrpica negativa; reduo da frequncia cardaca; e diminuio da conduo do nodo atrioventricular2. Anlodipino uma di-hidropiridina bloqueadora dos canais de clcio com ao smile ao nifedipino. O uso do medicamento est associado a uma menor incidncia de acidente cerebrovascular e enfarte do miocrdio do que outros anti-hipertensivos, como os inibidores da enzima conversora da angiotensina, ou placebo, conforme revelou reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica7. Verapamil uma fenilalquilamina bloqueadora dos canais de clcio e um antiarrtmico. O frmaco induz vasodilatao coronria e perifrica e inibe o espasmo arterial coronrio 2. Comparado aos demais bloqueadores dos canais de clcio, o verapamil seguro e eficaz na proteo ps-enfarte na ausncia de insuficincia cardaca preexistente8 (ver monografias, pgina 424 e pgina 607). Inibidores da enzima conversora da angiotensina so frmacos anti-hipertensivos que atuam como vasodilatadores e reduzem a resistncia perifrica. So usados no tratamento da hipertenso e insuficincia cardaca, assim como no ps-enfarte do miocrdio e na profilaxia de eventos cardiovasculares em pacientes com certos fatores de risco2. Enalapril o representante do grupo usado no tratamento primrio da insuficincia cardaca e em todos os estdios da insuficincia cardaca crnica para prevenir a deteriorao e progresso da doena cardaca1. Seu uso associado a um diurtico no tratamento da insuficincia cardaca requer precauo, por causa do risco de edema pulmonar de rebote2. Grandes ensaios clnicos e meta-anlise de estudos pequenos revelam que o uso do medicamento em pacientes sintomticos com insuficincia cardaca aumenta a sobrevida, reduz a admisso em hospital, melhora a funo cardaca e a qualidade de vida9 (ver monografia, pgina 824). Trombolticos so usados no tratamento de distrbios tromboemblicos como enfarte do miocrdio, tromboembolismo de artria perifrica, tromboembolismo venoso e no acidente cerebrovascular enceflico. Tambm so usados na desobstruo de cnulas e cateteres2. Estreptoquinase ajuda a restaurar a perfuso assim como alivia a isquemia cardaca no manejo do enfarte do miocrdio. A estreptoquinase comparada a outros trombolticos apresenta menor incidncia de acidente cerebrovascular no uso inicial, apesar de maior risco de reaes alrgicas, mostrado por reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica10 (ver monografia, pgina 670).

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Medicamentos reguladores da concentrao de lipdios so usados no manejo da hiperlipidemia (ver tambm item 14.7) e para a reduo do risco cardiovascular2. Fenofibrato derivado do cido fbrico usado no tratamento das hiperlipidemias, que induz a reduo da concentrao de lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), aumenta a concentrao de lipoprotenas de alta densidade (HDL) e possui efeitos com variedade na concentrao de lipoprotenas de densidade baixa (LDL). Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica revela o efeito de classe dos fibratos no perfil lipdico e em desfechos cardiovasculares; o fenofibrato est associado importante reduo da incidncia de enfarte do miocrdio e deve ser usado como opo em pacientes que no tm tolerncia ou so resistentes s estatinas, em pacientes com hipertrigliceridemia ou como adjuvante ao tratamento com estatina11. Sinvastatina o principal representante das estatinas e o frmaco com maior efetividade na diminuio da concentrao de lipdios, por meio da inibio da enzima responsvel pela sntese do colesterol, aumentando a depurao do LDL sanguneo e aumentando discretamente a concentrao de HDL2. Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica revela o efeito de classe das estatinas na preveno primria e secundria de efeitos coronrios, pois reduz a mortalidade associada a eventos cardiovasculares, assim como a incidncia de enfarte do miocrdio fatal, enfarte do miocrdio no-fatal e acidente cerebrovascular no hemorrgico12 (ver monografias, pgina 701 e pgina 938). Anticoagulantes so usados no tratamento e profilaxia de distrbios tromboemblicos. Heparina um anticoagulante direto que inibe a coagulao sangunea pelo aprimoramento da ao da ao da antitrombina III que inibe a atividade dos fatores de coagulao. Reviso sistemtica de boa qualidade metodolgica revela que o seu uso seguro e efetivo em comparao a outros tratamentos anticoagulantes, quando so considerados os desfechos hemorragia e morte13 (ver monografia, pgina 756). Os nitratos so vasodilatadores perifricos e coronrios usados no manejo da angina, insuficincia cardaca e enfarte do miocrdio2. Apesar de no haver provas provenientes de ensaios clnicos, existe consenso que o uso de nitrato, associado ou no a betabloqueador e/ou bloqueador dos canais de clcio, efetivo e seguro no tratamento dos sintomas da angina controlada e na qualidade de vida14. H provas de que o uso de nitratos reduz mortalidade e melhora sintomas em casos de enfarte do miocrdio (com elevao do segmento ST) em pessoas que no receberam trombolticos15. Mono e dinitrato de isossorbida so vasodilatadores com as propriedades gerais dos nitratos. A forma mononitrato (comprimido para administrao oral e soluo injetvel) metablito ativo da forma dinitrato (comprimido sublingual)2 indicado para crise anginosa. Alm dos efeitos de classe j citados, existem provas provenientes de ensaios clnicos que sua associao com hidralazina pode melhorar a sobrevida e a percepo da qualidade de vida em pessoas com insuficincia cardaca congestiva crnica16 (ver monografias, pgina 858 e pgina 645).
1. 2. 3.

referncias

WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2006. Geneva: WHO, 2006. Disponvel em: <http://www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008. pdf>. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: The complete drug reference. Electronic version. London: Pharmaceutical Press, 2009. US PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med., v. 150, n. 6, p. 396-404, 2009.

249

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4. 5.

6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

ABDULLA, J.; KBER, L.; CHRISTENSEN, E. Effect of beta-blocker therapy on functional status in patients with heart failure: a meta-analysis. Eur. J. Heart Fail., v. 8, n. 5, p. 522-531, 2006. DARGIE, H. J.; FORD, I.; FOX, K. M. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur. Heart J., 17:104 112, 1996. HUTCHISON, T. A.; SHAHAN, D. R. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: MICROMEDEX, 2010. WANG, J. G.; LI, Y.; FRANKLIN, S. S. et al. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and Angiotensin receptor blockers: a quantitative overview. Hypertension, v. 50, n. 1, 181-188, 2007. OPIE, L. H.; YUSUF, S.; KBLER, W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: a critical analysis based on 100 studies. Prog. Cardiovasc. Dis., v. 43, n. 2, p. 171-196, 2000. MCMURRA, Y. J.; COHEN-SOLAL, A.; DIETZ, R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur. J. Heart Fail., v. 7, n. 5, p. 710-721, 2005. BOLAND, A.; DUNDAR, Y.; BAGUST, A. et al. Early thrombolysis for the treatment of acute myocardial infarction: a systematic review and economic evaluation. Health Technol. Assess., v. 7, n. 15, p. 1-136, 2003. JUN, M.; FOOTE, C.; LV, J. et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, London, v. 375, n. 9729, p. 1875-1884, 2010. WARD, S.; LLOYD JONES, M.; PANDOR, A. et al. A systematic review and economic evaluation of statins for the prevention of coronary events. Health Technol. Assess., v. 11, n. 14, p.1-160, 2007. VARDI, M.; ZITTAN, E.; BITTERMAN, H. Subcutaneous unfractionated heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst. Rev., v. 7, n. 4, art.CD006771, 2009. OTOOLE, L. Angina (chronic stable). Clin. Evid., v. 10, p. 213, 2008. WAKAI, A. Myocardial infarction (ST-elevation). Clin. Evid., v. 1, p. 202, 2009. MCKELVIE, R. Heart failure. Clin. Evid., v. 2, p. 204, 2010.

14.4

Anti-hipertensivos Rosa Martins

A hipertenso arterial sistmica (HAS) a mais frequente doena cardiovascular e problema relevante de sade pblica no Brasil e no mundo. A HAS caracterizada pela elevao da presso arterial sistlica (PAS) ou diastlica (PAD), ou ambas, a nveis que exigem adaptao do organismo, o que pode levar leso de rgo alvo1. considerada um fator de risco independente, linear e contnuo para doena cardiovascular (DCV)2. A hipertenso o principal fator de risco para as doenas cardiovasculares (DCV) com prevelncia estimada em 28%. Desde a dcada de 1980 as DCV, principalmente doena cerebrovascular e doena coronariana, se destacam como principais causas de morte no Brasil. Apesar disso, de 1983 a 2005 houve uma reduo de 11,8% no ndice de mortalidade3. Os fatores de risco para HAS so: idade, gnero, etnia, fatores socioeconmicos, ingesto de sal, obesidade, uso de bebidas alcolicas e sedentarismo2. Os limites da presso arterial considerados normais so arbitrrios, e na avaliao deve-se considerar tambm a presena de fatores de risco, leso de rgo alvo e comorbidades. A classificao mais recente da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2010) para maiores de 18 anos sem comorbidades, no a diretriz que orienta os documentos oficiais do Ministrio da Sade1. J o stimo relat250

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rio do Joint National Committee (2003)4, elaborado nos EUA, prope classificao simplificada, mas mais rigorosa (ver quadro abaixo) e o que consta como recomendao do Ministrio da Sade, e consistente com reviso sistemtica5. O fato que, independente da classificao adotada, a presso arterial deve ser controlada. Quadro 1. Classificao da presso arterial de acordo com valores de presso arterial sistlica e diastlica.
Classificao Normal Pr-hipertenso Estgio 1 Estgio 2 Fonte: Brasil, 2006. PAS (mmhg) <120 120-139 Hipertenso 140-159 > 160 90-99 > 100 PAD (mmhg) < 80 80-89

Programas de preveno e controle da doena devem considerar os fatores de risco para HAS (preveno primria) e DCV (preveno primria e secundria). O cuidado do paciente deve ser multiprofissional e o propsito do tratamento a manuteno de nveis pressricos controlados conforme as caractersticas do paciente5, e tem por finalidade a reduo do risco de DCV, diminuir a morbimortalidade e melhorar a qualidade de vida dos indivduos2. As medidas no farmacolgicas devem ser estimuladas e tm por base a mudana do estilo de vida (controlar o peso, fazer exerccios, abandonar o tabagismo, melhorar o padro alimentcio, reduzir ingesto de sal e bebidas alcolicas). So medidas eficazes na preveno da doena, mas por dependerem de mudana no estilo de vida so pouco efetivas6. O tratamento farmacolgico utiliza diversas classes de frmacos selecionadas de acordo com a necessidade de cada paciente (presena de comorbidades, leso em rgos alvo, histria familiar, idade e gravidez) e caracterstica do frmaco, tendo como meta a preveno de DCV. Frequentemente, pela caracterstica multifatorial da doena, o tratamento da HAS requer associao de dois ou mais anti-hipertensivos1. Complicaes da HAS no controlada so doena cerebrovascular, doena arterial coronariana, insuficincia cardaca, insuficincia renal crnica e doena vascular de extremidades. A incidncia destas complicaes aumenta os custos mdicos e socioeconmicos da doena2. Populaes Especiais Nos negros, a prevalncia e a gravidade da hipertenso so maiores, o que pode estar relacionado a fatores tnicos e/ou socioeconmicos. Em nosso pas predominam os miscigenados, que podem diferir dos negros quanto s caractersticas da hipertenso1. Para esses pacientes, desde que no haja contraindicaes, o uso de diurticos e bloqueadores de canais de clcio a opo mais racional4, 7, 8. No Brasil, estima-se que 65% dos idosos sejam hipertensos e nesta faixa etria que prevalece a hipertenso sistlica isolada. Uma das limitaes do tratamento da HAS nos idosos est relacionada com a disfuno gradativa e inespecfica dos rgos. O que exige ajuste cuidadoso das doses dos medicamentos, reduo gradativa da PA e acompanhamento adequado para identificao de reaes adversas e interaes farmacolgicas1, 2. As classes de anti-hipertensivos recomendadas para esta populao so os diurticos tiazdicos, em baixas doses, IECA (enalapril), e bloqueadores de canais de clcio4, 8, 9. Em crianas e adolescentes, a prevalncia de HAS varia entre 2% e 13%. A verificao da PA fortemente recomendada a partir dos 3 anos de idade, com
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ateno especial quelas crianas com fatores de risco1. O cuidado para estes pacientes consiste em medidas no farmacolgicas e, caso no haja controle, a avaliao para seleo da farmacoterapia semelhante a do adulto4. difcil tratar estes pacientes, pois h falta de apresentaes apropriadas, e a intolerncia s formas slidas orais, prpria de crianas e adolescentes, exige a manipulao de formulaes extemporneas lquidas para tornar possvel a administrao, o que nem sempre vivel nos sistemas de sade. O controle da HAS leve e moderada durante a gravidez ainda controvertido. Alm de no ser estabelecida clara diferena quanto a eficcia e segurana entre os anti-hipertensivos aprovados disponveis para o tratamento da HAS na gravidez, a sua utilizao no altera o risco em potncia de pr-eclampsia10. Sendo assim, o tratamento da HAS leve na grvida deve ser focado em medidas no farmacolgicas, j nas formas moderada e grave pode-se optar pelo tratamento usual recomendado para cada condio clnica especfica, excluindo-se os inibidores da enzima conversora de angiotensina II (IECA) e antagonistas seletivos de receptores de angiotensina II (ARA II), em razo de efeitos teratognicos em potncia to bem descritos6. 14.4.1 Diurticos Os diurticos, especialmente os tiazdicos em baixas doses, so a primeira escolha para o tratamento da HAS na maioria dos pacientes11. Hidroclorotiazida diurtico tiazdico cujo principal stio de ao a poro inicial do tbulo distal, bloqueando o co-transporte dos ons sdio e cloreto. Tem se mostrado eficaz em reduzir o risco da doena arterial coronariana, da doena cerebrovascular, de evento cardiovascular total e da mortalidade11. Pode ser usado em monoterapia ou em associao com outros anti-hipertensivos, preferentemente IECA e/ou betabloqueadores6 (ver monografia, pgina 759). Espironolactona antagonista de aldosterona e diurtico poupador de potssio. Na hipertenso refratria ao tratamento, a administrao de 25 mg/dia de espironolactona em adio a outros trs anti-hipertensivos em mdia determinou queda significante da presso arterial6. (ver itens 14.1 e 14.5, pgina 243 e pgina 255) (ver monografia, pgina 665). 14.4.2 Bloqueadores Adrenrgicos Bloqueadores adrenrgicos atuam em receptores beta-adrenrgicos e alfa-adrenrgicos, pr e ps-sinpticos, reduzindo a presso arterial primordialmente pela diminuio de dbito cardaco como consequncia da reduo do tnus simptico. Entre eles, os betabloqueadores tm sido os mais estudados. Seus vrios mecanismos anti-hipertensivos envolvem diminuio inicial do dbito cardaco, reduo da secreo de renina, readaptao dos barorreceptores e diminuio das catecolaminas nas sinapses nervosas. Embora tenham conhecido perfil farmacolgico, provas atualmente disponveis no apontam o uso dos betabloqueadores como primeira escolha para o tratamento de HAS12, por no se mostrarem eficazes em reduzir o risco da doena arterial coronariana e da mortalidade11. Atenolol um dos betabloqueadores mais usados em HAS, em razo de sua seletividade por receptores beta-1 cardacos, maior convenincia de esquema de administrao e menor penetrao no sistema nervoso central6. Deve-se evitar o uso como primeira escolha no tratamento de HAS, mas pode ser associado a diurticos quando necessrio12. No recomendado para pacientes com mais de 60 anos, grvidas e aqueles que apresentam intervalo QT prolongado12, 13, 14 (ver monografia, pgina 411).

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Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal

Metoprolol tambm cardiosseletivo e restrito para HAS nas grvidas por oferecer menor risco fetal. Pode ser usado em associao com outros anti-hipertensivos quando necessrio12 (ver monografia, pgina 953). Propranolol betabloqueador no seletivo que foi mantido na Rename 2010 para tratamento de HAS em crianas; a soluo oral de 1 mg/mL seria a formulao ideal, ainda no disponvel no pas at meado de 2010 (ver monografia, pgina 594). Metildopa um alfa-agonista, com ao central, que tem uso restrito para HAS na gravidez, mas parece prudente no empregar metildopa como anti-hipertensivo preferente para grvidas15, uma vez que a reduo de risco de morte fetal no menor que com outros frmacos e a incidncia de efeitos adversos foi maior10 (ver monografia, pgina 841). 14.4.3 Bloqueadores de canais de clcio Os bloqueadores dos canais de clcio diidropiridnicos so potentes vasodilatadores, provocando aumento reflexo da frequncia cardaca. J os no diidropiridnicos tm atividade antiarrtmica, maior potncia depressora da contratilidade miocrdica e no aumentam a frequncia cardaca. Provas disponveis mostram que o uso desses frmacos, como monoterapia, reduz o risco de doena cerebrovascular e de evento cardiovascular total, mas no reduz o risco da doena arterial coronariana e da mortalidade. possvel o uso dos bloqueadores dos canais de clcio em associao com outros anti-hipertensivos11. Anlodipino, um diidropiridnico com ao vasodilatadora6, tem a vantagem de reduzir o risco de morbidade e mortalidade, quando comparado com outros do grupo, e permitir nica dose ao dia (ver monografia, pgina 424). Verapamil um antagonista de clcio no diidropiridnico com atividade vasodilatadora (coronariana) e antiarrtmica6. Pode ser usado com relativa segurana em paciente idoso e em pacientes da raa negra. Est indicado tambm em pacientes com HAS associado a cardiopatia isqumica, enfarte agudo do miocrdio sem onda Q com funo sistlica preservada2 (ver monografia, pgina 607). 14.4.4 Vasodilatadores diretos Os vasodilatadores diretos tm ao direta nos vasos, no so frmacos de primeira escolha, e o uso est restrito a HAS de difcil controle e na emergncia hipertensiva. Hidralazina um vasodilatador direto usado apenas em hipertenso grave e refratria6, emergncia hipertensiva e pr-eclampsia grave e eclanpsia (ver monografia, pgina 560). Nitroprusseto de sdio tem uso restrito para tratamento de emergncia hipertensiva. Idealmente, pacientes em emergncia hipertensiva devem ser encaminhados para internao em unidade de tratamento intensivo, com monitoria de presso arterial e eletrocardiograma. Nitroprusseto de sdio o frmaco de eleio, por ter grande eficcia hipotensora e efeito controlado pela dose, a despeito de ser difcil administr-lo6 (ver monografia, pgina 874). 14.4.5 inibidores da enzima conversora da angiotensina Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) possuem ao hipotensora e no existe diferena significante na reduo da PA entre os IECA16. A escolha do frmaco a ser utilizado deve ter por base o perfil de reao adversa e comodidade de uso. Os IECA oferecem proteo renal e cardiovascular independente de seus efeitos sobre a presso arterial sistlica. As provas disponveis mostram que os IECA, como monoterapia, reduzem o risco de doena cerebrovascular, evento cardiovascular total, da doena arterial coronariana e da mortalidade. Quando comparados aos diurticos tiazdicos como primeira
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escolha para tratamento de HAS os resultados so parecidos, mas no so suficientes para substituir os diurticos11. Na hipertenso refratria ao tratamento com diurticos recomendado que se associe um IECA6. Captopril no possui vantagens sobre outros IECA, devendo seu uso ficar restrito para tratamento inicial de urgncias hipertensivas. A prtica da administrao sublingual do comprimido de captopril no recomendada, pois suas caractersticas farmacocinticas no permitem a absoro de doses ideais por essa via, devendo, portanto, ser deglutido6 (ver monografia, pgina 439). Enalapril tem mostrado eficcia superior aos diurticos na preveno de eventos cardiovasculares em pacientes idosos17. Pode ser usado para o tratamento da hipertenso como frmaco de segunda linha em substituio a um frmaco ineficaz ou em associao com outros frmacos. Este frmaco tem melhor comodidade posolgica sendo possvel a administrao de dose nica diria6 (ver monografia, pgina 824). 14.4.6 Antagonistas de receptores de angiotensina ii Os antagonistas dos receptores de angiotensina II (ARA) tm ao vasodilatadora pelo bloqueio da angiotensina II6. A reduo da PA pelos ARA semelhante a dos IECA18; so considerados opo teraputica para pacientes com intolerncia aos IECA e podem ser usados em associao com outros anti-hipertensivos11. Losartana possui menos efeitos no renina-angiotensina associados (tosse e angioedema), melhora a perfuso renal e pode ser usada uma vez ao dia. Foi o ARA selecionado por apresentar maior nmero de produtores e menor custo de aquisio (ver monografia, pgina 820).
1. BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Bsica. Hipertenso arterial sistmica para o Sistema nico de Sade. Braslia: Ministrio da Sade, 2006. 2. SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. V Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial. 2006. Disponvel em: http://www.cardiol.br/. Acesso em: 5 jun. 2010. 3. AVEZUM, .; BRAGA. J.; SANTOS, I. et al. Cardiovascular disease in South America: current status and opportunities for prevention. Heart, v. 95, p.1475-1482, 2009. 4. THE SEVENTH Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA, Chicago, v. 289, n. 19, p. 2560-2572, 2003. 5. ARGUEDAS, J. A.; PEREZ, M. I.; WRIGHT, J. M. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD004349. DOI: 10.1002/14651858.CD004349.pub3.2010. 6. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia Clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 7. BREWSTER, L. L. M.; KLEIJNEN J.; VAN MONTFRANS, G. G. Effect of antihypertensive drugs on mortality, morbidity and blood pressure in blacks. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD005183. DOI: 10.1002/14651858.CD005183.pub1.2010. 8. EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION; EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY. Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., v. 21, n. 6, p. 1011-1053, 2003. (2007 up date). Disponvel em: <http://www.guideline. gov/summary/summary.aspx?doc_id=10952&nbr=5732&ss=6&xl=999>. 9. MUSINI, V. M.; TEJANI, A. M.; BASSETT, K. et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD000028. DOI: 10.1002/14651858.CD000028.pub3 10. ABALOS, E.; DULEY, L.; STEYN, D. W. et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database of
254

referncias

Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal

11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18.

Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD002252. DOI: 10.1002/14651858.CD002252.pub2. 2010. WRIGHT, J. M.; MUSINI, V. M. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD001841. DOI: 10.1002/14651858.CD001841.pub3. 2010. WIYSONGE, C.; SHEY, U.; BRADLEY, H. A. et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD002003. DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub1. 2010. CARLBERG, B.; SAMUELSSON, O.; LINDHOLM, L. H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet, London, v. 364, n. 9446, p. 1684-1689, 2004. KHAN, N.; MCALISTER, F. A. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ, v. 174, p. 1737-1742, 2006. Disponvel em: <http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/174/12/1737>. WANNMACHER, L. Manejo da hipertenso na gravidez: o pouco que se sabe. In: OPAS. Uso Racional de Medicamentos Temas Selecionados, Braslia, v. 1, n. 11, 2004. HERAN, B. S.; WONG, M. M. Y.; HERAN, I. K. et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD003823. DOI: 10.1002/14651858.CD003823.pub4. 2010. WING, L. M.; REID, C. M.; RYAN, P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med., London, v. 348, p. 583-592, 2003. HERAN, B. S.; WONG, M. M. Y.; HERAN, I. K. et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD003822. DOI: 10.1002/14651858.CD003822.pub4. 2010.

14.5

Diurticos Rosa Martins

Os diurticos aumentam a excreo de gua e eletrlitos, por isso so empregados em doenas edematosas ou congesto circulatria de origens renal, heptica, pulmonar ou cardaca1. Hidroclorotiazida, prottipo dos diurticos tiazdicos, indicada, em baixas doses orais, como primeira escolha no tratamento de HAS2. usado como adjuvante no tratamento de insuficincia cardaca crnica controlada, tendo a vantagem de efeito diurtico moderado e possibilidade de uma administrao diria3. Pode tambm ser empregada em hipercalciria e em diabetes inspido4. Seu uso em HAS e IC j foi discutido (ver itens 14.1 e 14.4, pgina 243 e pgina 250) (ver monografia, pgina 759). Furosemida um diurtico de ala com importante efeito diurtico, independente da filtrao glomerular4, que promove natriurese intensa, faz parte do tratamento conservador de insuficincia renal crnica e da IC3. indicada como adjuvante no tratamento de edemas de qualquer causa5. Seu uso em IC j foi discutido (ver item 14.1, pgina 243 (ver monografia, pgina 732). Espironolactona, antagonista de aldosterona e diurtico poupador de potssio, agente natriurtico pouco potente. Pode ser associado a outros diurticos espoliadores de potssio para corrigir a perda deste on, com a vantagem adicional de incrementar o efeito diurtico pela correo do hiperaldosteronismo secundrio induzido pelo uso prolongado desses agentes4. Est indicada em situaes em que h hiperaldosteronismo, como a ascite da cirrose, por exemplo, e em insuficincia cardaca como agente poupador de potssio3. tratamento de escolha para edema e ascite associados cirrose heptica, uma vez que a administrao peridica de espironolactona pode evitar ou diminuir a necessidade de paracentese. Tanto o uso do diurtico quanto a paracentese de grande
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Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

volume melhoram significantemente a funo respiratria em pacientes com ascite tensa, mas o diurtico parece ser superior na melhoria da oxigenao6. Est indicada como adjuvante para o tratamento de IC e HAS, como discutido em outra seo (ver monografia, pgina 665). Manitol diurtico osmtico, com indicaes bem especficas e de uso em hospital. usado para o tratamento de edema cerebral e presso intraocular elevada. Na hipertenso intracraniana aps trauma cerebral, considerado diurtico de escolha, mas existem dvidas sobre o regime ideal de administrao e sobre a eficcia em comparao a outros agentes que diminuem a presso intracraniana7 (ver monografia, pgina 829). referncias
1. 2. 3. KLASCO, R. K. (Ed.). Martindale: the extra pharmacopoeia (diuretics). [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX; 1974-2010. Available from: <http://www.portaldapesquisa.com.br/database/sites. 2009>. WRIGHT, J. M.; MUSINI, V. M. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD001841. DOI: 10.1002/14651858.CD001841.pub3. 2010. FARIS, R. F.; FLATHER, M.; PURCELL, H.; POOLE-WILSON, P. A.; COATS, A. J. S. Diuretics for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD003838. DOI: 10.1002/14651858.CD003838. pub1. 2010. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica: fundamentos da teraputica racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX drug evaluation (furosemide). [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2010. Available from: <http://www.portaldapesquisa.com.br/database/sites. 2010>. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX drug evaluation (spironolactone). [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2010. Available from: <http://www.portaldapesquisa.com.br/database/sites. 2010a>. WAKAI, A.; ROBERTS, I. G.; SCHIERHOUT, G. Mannitol for acute traumatic brain injury. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD001049. DOI: 10.1002/14651858.CD001049.pub1. 2010.

4. 5. 6. 7.

14.6

medicamentos usados no choque Marcus Tolentino Silva

Choque termo mdico que se refere a uma condio nosolgica que afeta subitamente o equilbrio hemodinmico, geralmente manifestada por insuficincia na perfuso ou oxigenao de rgos vitais, como crebro, corao e rins1. O choque pode ser classificado como: cardiognico (resultante da diminuio do dbito cardaco em cardiopatias); hipovolmico (relacionado a perda sangunea importante); e vasodilatador (tambm conhecido como anafiltico, associado a reao alrgica ou a infeco bacteriana parenteral ou a dano no sistema nervoso que causa vasodilatao e queda da presso arterial)2. Alm de focar a causa etiolgica, a primeira linha de tratamento dos sintomas do choque consiste na administrao intravenosa de fluidos. Em razo da complexidade da condio, as provas tm como base a tradio clnica e estudos de baixa qualidade metodolgica e de pequeno tamanho de amostras3. Dobutamina frmaco simpaticomimtico com efeito direto nos receptores beta-1-adrenrgicos, com ao inotrpica positiva no corao. usada para aumentar a contratilidade do corao na insuficincia cardaca aguda, no choque cardiognico, no enfarte agudo do miocrdio e no choque sptico. Adicionalmente, sua atividade inotrpica pode ser til durante cirurgia cardaca e na
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Medicamentos que atuam sobre o sistema cardiovascular e renal

presso positiva expiratria final4. Em caso de hipotenso, a dobutamina no deve ser usada como frmaco vasopressor de primeira linha5 (ver monografia, pgina 538). Dopamina catecolamina simpaticomimtica com efeitos direitos (nos receptores beta-1-adrenrgicos do miocrdio) e indiretos (por estimulao alfa-adrenrgica e ao inotrpica). usada na insuficincia cardaca, como ocorre no choque cardiognico e enfarte do miocrdio, assim como pode ser empregada na insuficincia renal, na cirurgia cardaca e no choque sptico4. Apesar de no existirem diferenas significantes entre frmacos vasopressores, recomenda-se que a dobutamina seja a primeira escolha5 (ver monografia, pgina 540). Norepinefrina (noradrenalina) catecolamina simpaticomimtica de ao direta em receptores alfa-adrenrgicos, em receptores beta-1-adrenrgicos e, em menor grau, em receptores beta-2-adrenrgicos. Sua atividade alfa-agonista adrenrgica induz vasoconstrio perifrica, o que aumenta a presso arterial sistlica e diastlica, acompanhada da diminuio reflexa da frequncia cardaca. Pode ser usada em situaes de emergncia de hipotenso, como o choque, assim como na parada cardaca4. Apesar de no existir diferena estatisticamente significante, quanto a mortalidade, quando este frmaco comparado dopamina, ensaio clnico de boa qualidade metodolgica sugere que o risco de reaes adversas menor com o uso da norepinefrina6. Parecer da Rename (2010) recomenda o uso como primeira escolha em pacientes neonatos com sepse e acidose metablica (ver monografia, pgina 753). Epinefrina (adrenalina) apresenta ao simpaticomimtica direta, e um potente agonista de alfa e beta-adrenoreceptores. Os efeitos da epinefrina so do tipo dose-resposta e incluem: aumento da velocidade e fora da contrao cardaca (baixas doses aumentam a presso sistlica e reduzem a presso diastlica e a resistncia perifrica, enquanto altas doses aumentam a presso sistlica e diastlica e a resistncia perifrica); aumento da circulao sangunea em msculos esquelticos (que reduzida em altas doses); reduo da circulao sangunea nos rins, mucosa e pele; relaxamento da musculatura lisa brnquica; hiperglicemia; e maior consumo de oxignio pelos seus efeitos metablicos4. Tambm usado no manejo de reaes alrgicas agudas e indispensvel em pacientes com anafilaxia e choque anafiltico7 (ver monografia, pgina 549).
1.

referncias

2. 3. 4. 5.

6.

NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH. NATIONAL HEART LUNG AND BLOOD INSTITUTE. DEPARTMENT OF HEALTH & HUMAN SERVICES. Disease and Conditions Index: cardiogenic shock. Bethesda: NHLBI, 2010. Disponvel em: <http:// www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/shock/shock_what.html>. GAIESKI, D.; PARSONS, P. E.; WILSON, K. C. Shock in adults: types, presentation, and diagnostic approach. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2009. Disponvel em: <http://www.uptodate.com>. MLLNER, M.; URBANEK, B.; HAVEL, C. et al. Vasopressors for shock. Cochrane Database Syst Rev., n. 3, art. CD003709, 2004. SWEETMAN, S. (Ed.). Martindale: The complete drug reference. Electronic version. London: Pharmaceutical Press, 2009. MENON, V.; HOCHMAN, J. S.; GERSH, B. J. et al. Prognosis and treatment of cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. In: BASOW, D.S. (Ed.). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2010. Disponvel em: <http://www.uptodate. com>. DE BACKER, D.; BISTON, P.; DEVRIENDT, J. et al. SOAP II Investigators. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N. Engl. J. Med., London, v. 362, n. 9, p. 779-789, 2010.

257

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

7.

SHEIKH, A.; SHEHATA, Y. A.; BROWN, S. G. et al. Adrenaline (epinephrine) for the treatment of anaphylaxis with and without shock. Cochrane Database Syst Rev., v. 8, n. 4, art. CD006312, 2008.

14.7

hipolipemiantes Rosa Martins

A dislipidemia consiste em distrbio no metabolismo de lipdios, que pode resultar na alterao dos lipdios sricos com elevao do colesterol total (CT), elevao do colesterol ligado a lipoprotena de baixa densidade (low density lipoprotein cholesterol LDL-C), elevao dos triglicerdeos (TG), e/ou diminuio do colesterol ligado a lipoprotena de alta densidade (high density lipoprotein cholesterol HDL-C)1, 2. Estas alteraes constituem fator de risco para aterosclerose e, consequentemente, para doena coronariana, principal causa de morte por DCV1, 3. Desta forma, a identificao de indivduos assintomticos, mais predispostos a dislipidemia, aspecto importante para preveno e correta definio das metas teraputicas4. A prevalncia de dislipidemia est relacionada ao aumento das DCV, existindo associao em potncia com hbitos de vida (tabagismo, etilismo, sedentarismo e ingesto de alimentos ricos em gordura) e com algumas doenas (hipertenso, diabestes e obesidade)3. A causa de dislipidemia pode ser primria, definida geneticamente, e secundria, decorrente de interferncia nas funes metablicas por doena ou uso de medicamentos4. A dislipidemia primria classificada em: hipercolesterolemia isolada (elevao isolada do LDL-C); hipertrigliceridemia isolada (elevao isolada dos TG); hiperlipidemia mista (elevao tanto do LDL-C quando dos TG) e HDL-C baixo (reduo de HDL-C associada ou no a elevao LDL-C e TG). De modo geral, os valores de referncia aceitos como normais para as fraes lpidicas so: Quadro 1. Valores de referncia aceitos como normais para as fraes lipdicas.
FrAo LiPDiCA CT lDl-C TG HDl-C Adaptado de Sposito, 2007. * depende da idade. VALor DE rEFErNCiA PArA homENS * < 160 mg/dl < 150 mg/dl 40 mg/dl VALor DE rEFErNCiA PArA muLhErES * < 160 mg/dl < 150 mg/dl 50 mg/dl

Estas metas so mais rigorosas de acordo com comorbidades e estratificao dos fatores de risco para doena coronariana. Outras fraes lipdicas, como por exemplo VLDL, so avaliadas em situaes especficas. O controle mais rigoroso da concentrao de lipdicos implica na preveno primria (definida no caso de pacientes com risco aumentado, mas sem prova clnica de DCV, como enfarte agudo do miocrdio, angina, doena cerebrovascular, doena vascular perifrica e que no foi submetido a revascularizao)1; a preveno secundria aplica-se a pacientes com eventos clnicos cardiovasculares preexistentes3, 5. A abordagem do paciente com dislipidemia deve ser multiprofissional para manter o estmulo e auxiliar na adeso ao tratamento para atingir as metas desejadas3. A inteno do tratamento consiste em reduzir as fraes lipdicas aos valores considerados normais, baseados nas caractersticas clnicas de cada paciente. O tratamento deve ser implementado segundo a estratificao do risco para DCV de cada paciente definida pela equao de risco de Framingham1, 4. Aos
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pacientes assintomticos e de baixo risco recomenda-se, inicialmente, apenas medidas no-farmacolgicas com base na mudana do estilo de vida re-educao alimentar com reduo do consumo de gordura e aumento da ingesto de fibras, perda de peso, plano de atividade fsica e cessao do tabagismo2. As medidas farmacolgicas de preveno primria e secundria de doena coronariana compreendem o uso de diferentes classes de agentes hipolipemiantes, entre elas as estatinas e os fibratos. Os hipolipemiantes devem ser empregados sempre que no houver resultado satisfatrio com as medidas no farmacolgicas, ou na impossibilidade de aguardar estes resultados por prioridade clnica. A escolha da classe teraputica est condicionada ao tipo de dislipidemia presente e deve-se levar em conta seu benefcio em desfechos primordiais (enfarte de miocrdio, angina sem controle, morte sbita e necessidade de revascularizao miocrdica) nos pacientes com risco moderado a alto3. As estatinas so inibidoras da hidroximetilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA) enzima que regula a velocidade de sntese do colesterol e a primeira escolha para reduo do LDL-C. Em preveno primria e secundria da doena cardiovascular, as estatinas reduzem o risco de eventos coronarianos maiores, mortalidade cardiovascular e mortalidade total, sem aumentar mortalidade no-cardiovascular. Consequentemente, as estatinas devem ser consideradas rotineiramente em todos os pacientes com fator de risco para doena coronariana com ou sem alterao do LDL-C. Os demais frmacos hipolipemiantes so hoje considerados adjuvantes em casos resistentes ao controle lipdico somente com estatinas1, 2, 3, 5, 6. Os fibratos so escolha como monoterapia quando teores sricos de TG esto muito elevados, acompanhados de baixos teores de HDL-C3, 4, condio comum nos pacientes com diabete melito e sndrome metablica. opo teraputica naqueles pacientes com doena coronariana instalada e dislipidemia aterognica, ou podem ser usados em combinao com as estatinas nos pacientes com dislipidemia aterognica e elevado LDL-C2. Sinvastatina possivelmente atua por meio de outros mecanismos tais como diminuio da inflamao vascular, melhora da funo endotelial, reduo da adeso plaquetria e da formao de trombos5,6. Est indicada no controle das fraes lipdicas tendo capacidade de reduzir de 15% a 55% o LDL-C, em 7% a 30% o TG, e aumentar o HDL-C de 5% a 10%2 (ver monografia, pgina 938). Fenofibrato, um derivado do cido fibrico, tem ao mais dirigida reduo dos TG. No entanto, alm de reduzir em 10% a 30% os teores de TG, capaz de aumentar os de HDL-C de 5% a 30%, sem alterar significantemente os de LDL-C2, 3, 7. Os benefcios teraputicos comprovados restringem seu uso como adjuvante sinvastatina para o tratamento de dislipidemia e profilaxia primria e secundria de doena arterial coronariana de pacientes com diabete melito tipo 2. A apresentao em cpsula de 67 mg seria desejvel para incio de tratamento e para pacientes com insuficincia renal (ver monografia, pgina 701).
1. 2.

referncias

3.

FODOR, G. Primary prevention of CVD: treating dyslipidaemia. In: BMJ Clinical Evidence. Web publication. Mar 2007 (based on Jul 2010 search). KLASCO, R. K. (Ed.). DISEASEDEX general medicine clinical review: hyperlipidemia; dyslipidemia chronic. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2010. 2010. Available from: <http://www.portaldapesquisa. com.br/database/sites. >. FLETCHER, B. et al. Managing abnormal blood lipids: a collaborative approach. Circulation, v. 112, p. 3184-3209, 2005. Disponvel em: <http://circ.ahajournals.org/ cgi/content/full/112/20/3184>. Acesso em: 5 jul. 2010.

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4. 5. 6. 7.

SPOSITO, A. C. et al. IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose. Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq. Bras. Cardiol., Rio de Janeiro, v. 88, Supl. I, abril 2007. WANNMACHER, L.; COSTA, A. F. Estatinas: uso racional na cardiopatia isqumica. OPAS. Uso Racional de Medicamentos. Temas Selecionados, Braslia, v. 1, n. 10, 2004. KLASCO, R. K. (Ed.). Martindale: the extra pharmacopoeia (simvastatin). [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2010. 2009 Available from: <http://www.portaldapesquisa.com.br/database/sites>. KLASCO, R. K. (Ed.). Martindale: the extra pharmacopoeia (fenofibrate). [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2010. Available from: http://www.portaldapesquisa.com.br/database/sites. 2009.

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Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa 15.1 Antianmicos cido flico e seus derivados so imprescindveis para a sntese de cidos nucleicos, aminocidos, na diviso celular, no crescimento tecidual e na metilao de ADN. Seres humanos so dependentes das fontes da dieta ou de suplementos para o fornecimento deste elemento. Ingesto insuficiente de folato leva a reduo de sua concentrao no soro, com diminuio da concentrao nos eritrcitos, aumento na concentrao de homocistena e alteraes megaloblsticas na medula ssea e outros tecidos com clulas em diviso rpida. Durante a gravidez, o crescimento fetal causa um aumento no nmero total de clulas em rpida diviso, exigindo maior aporte de folato. Se a suplementao for insuficiente desenvolve-se anemia megaloblstica. A demanda de folato pode ser maior em mulheres com anemia falciforme e em reas onde a malria endmica1. H muito o cido flico usado combinado ao ferro durante a gravidez, mostrando-se efetivo para prevenir anemia e deficincia de ferro. Revises Cochrane2 confirmam a efetividade e melhoria nos teores de hemoglobina, sem que se demonstrasse vantagem na reduo significante de efeitos adversos na me e no feto, como baixo peso ao nascer, atraso no parto, nascimento pr-termo, infeco, hemorragia ps-parto3; tambm no foi possvel demonstrar melhoria nos desfechos para a me e a criana2. A ingesto recomendada de 400 microgramas/dia. Essa dose foi revista em 1999, com a avaliao da biodisponibilidade de alimentos e folato sinttico e a recomendao passou a ser de 450 microgramas (600 equivalentes de folato da dieta por dia = DFEs/d). Entretanto, o Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine, dos Estados Unidos, sugeriu que um aumento na ingesto de folato poderia retardar o diagnstico da deficincia de vitamina B12 ou at mesmo exacerbar seus efeitos neurolgicos e psiquitricos4. preciso maior pesquisa nessa rea1. No se pode ignorar a relao entre concentraes plasmticas maternas de folato, a ingesto deste elemento, e hiper-homocisteinemia. Esta condio associada doena vaso-oclusiva. Reviso Cochrane5 concluiu que o suplemento de folato tem forte poder protetor contra defeitos do tubo neural e recomenda que mulheres cujos fetos ou filhos tenham tido defeito do tubo neural sejam avisadas do risco de ocorrncia em gravidez subsequente e devam receber suplemento de folatos. O cido flico pode reduzir a atividade de anticonvulsivantes, por isso recomenda-se precauo quando houver necessidade do uso concomitante, especialmente em mulheres em idade de reproduo6. Uma das indicaes teraputicas do acido flico, a reduo dos efeitos adversos de metotrexato, foi confirmada em reviso Cochrane7, sem que fosse possvel determinar se h diferena entre acido flico ou folnico para essa indicao; porm, nesse caso, a melhor relao custo-efetividade do cido folnico torna sua utilizao preferente (ver monografia, pgina 372). Eritropoietina efetiva no tratamento de anemia em pacientes com insuficincia renal crnica submetidos a hemodilise, corrigindo a anemia e melhorando a qualidade de vida, uma vez que abranda sintomas como falta de energia, transtorno respiratrio, vertigem, angina, falta de apetite e reduo da tolerncia ao exerccio. Reviso Cochrane8, que analisou a frequncia da administrao de eritropoietina humana recombinante em pacientes submetidos a hemodilise, levou concluso de que no h diferena significante da administrao por via subcutnea uma vez por semana comparada ao esquema de trs vezes por semana. Os autores consideram, ainda, ser necessrio estudar o
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custo da administrao de eritropoietina uma vez por semana, pois este esquema requer incremento 12 U/kg por dose, e tambm levar em conta a preferncia dos pacientes pelo esquema, o que determina melhor adeso ao tratamento. Da mesma forma, o tratamento com a eritropoietina recombinante em pacientes pr-dialisados corrige a anemia, evita necessidade de transfuso, melhora a qualidade de vida e a capacidade de se exercitar. Embora reviso Cochrane9 tenha confirmado tais dados, no foi possvel esclarecer os efeitos sobre a progresso da doena renal, o possvel adiamento da instituio da hemodilise ou a ocorrncia de eventos adversos, o que no desabona os benefcios do tratamento. H de se considerar tambm que o excesso de eritrcitos, decorrente do uso de eritropoietina, pode levar ao bloqueio de cateteres e outros acessos vasculares em pacientes em dilise, alm de elevar a presso arterial sistmica. Reviso Cochrane10 encontrou que teores elevados de hemoglobina reduzem a possibilidade de uma pessoa apresentar convulses, mas aumentam a presso arterial. Meta-anlise11 concluiu que a deciso de atingir elevados teores de hemoglobina expe os pacientes a maiores riscos de morte por enfarte do miocrdio, variedade na presso arterial sistmica, trombose com ligao arteriovenosa e efeitos na massa ventricular esquerda (ver monografia, pgina 661). Hidroxocobalamina (vitamina B12) empregada no tratamento de anemia megaloblstica causada pela deficincia desta vitamina. No entanto, em razo do risco de efeitos adversos, no deve ser administrada sem que haja diagnstico definido da deficincia. Reviso Cochrane12, de estudos limitados, comparou a efetividade de vitamina B12 no tratamento da deficincia quando administrada por via oral em relao via intramuscular. Os autores sugeriram que os esquemas orais de 2 mg dirios ou 1 mg dirio, inicial, com sequncia semanal e depois mensal da mesma dose, podem ser to efetivos quanto a administrao por via intramuscular na obteno de respostas hematolgicas e neurolgicas em curto prazo. Desta forma, recomenda-se que a produo da forma injetvel de hidroxocobalamina seja mantida. No h prova disponvel para recomendar o emprego da hidroxocobalamina na melhoria da funo cognitiva em pacientes com demncia e baixos teores desta vitamina13, nem na neuropatia perifrica relacionada ou no ao alcoolismo14 (ver monografia, pgina 562). Sulfato ferroso empregado na anemia por deficincia de ferro, consequente a hemorragia aguda ou crnica, baixos teores de ferro na dieta ou por m-absoro. Profilaticamente tem sido usado na gravidez, na lactao, e em recm-nascidos com baixo peso. Suplemento de ferro durante a gravidez, combinado ou no ao cido flico, parece prevenir a ocorrncia de baixos teores de hemoglobina no parto15, 16; o suplemento somente com ferro parece ter o mesmo efeito durante 6 meses depois do parto16, mas h pouca informao sobre outros desfechos para a me e a criana15, 16. Tratamento oral com ferro administrado a mulheres com anemia melhora ndices hematolgicos, mas causa frequentes efeitos adversos gastrintestinais. Administrao parenteral de sais de ferro aumenta a resposta hematolgica quando comparado administrao oral de sulfato ferroso, mas tambm h preocupao quanto aos efeitos adversos17. Revises Cochrane18, 19 no encontraram dados conclusivos que pudessem definir os benefcios de suplemento de ferro sobre o desenvolvimento psicomotor, melhoria da funo cognitiva, reduo de morbidade e mortalidade de crianas anmicas infectados por HIV. Embora alguns estudos tenham afirmado que o suplemento de ferro em reas endmicas de malria aumenta o risco de contrair esta doena, uma reviso Cochrane20 avaliou essa situao, considerando como desfechos primrios eventos e mortes associados a malria e, secundrios, ndices de hemoglobina, anemia, outras infeces, crescimento, internaes e consultas mdicas; concluiu que o suplemento de ferro no aumenta o risco de

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contrair malria nem o de morrer, quando so realizados vigilncia e servios adequados de tratamento (ver monografia, pgina 1005). 15.2 Anticoagulantes e antagonistas Empregados basicamente para tratar doenas tromboemblicas, como angina, enfarte do miocrdio, acidente cerebrovascular isqumico, embolia pulmonar e trombose venosa profunda, os anticoagulantes reduzem a ocorrncia de hemorragia e mortalidade21. Entretanto, hemorragia seu principal efeito adverso e risco de uso. Neste caso, fitomenadiona e protamina podem ser empregadas como antdotos. As heparinas de baixo peso molecular so to efetivas quanto os antagonistas de vitamina K, mas tm maior custo. So opo segura para alguns pacientes, especialmente aqueles que moram lugares geograficamente inacessaveis, que relutam em procurar regularmente servios para tratamento de trombose, ou que apresentam contraindicaes para uso dos antagonistas de vitamina K. Entretanto, esses ltimos frmacos ainda representam o tratamento de escolha para a maioria dos pacientes22. Dalteparina heparina de baixo peso molecular. Tais frmacos so fraes diversificadas de heparina, com aproximadamente 1/3 de seu peso molecular e comprimento insuficiente para catalisar a inibio de trombina, produzindo efeito anticoagulante em decorrncia de fator Xa por antitrombina. Diferentes fragmentos extrados foram denominados de modo diverso sob designaes de diferentes laboratrios: enoxaparina, nadroparina, dalteparina, tinzaparina, logiparina, reviparina e ardeparina23. As heparinas de baixo peso molecular so preferidas heparina no fracionada para a profilaxia de tromboembolismo venoso em pacientes gravemente doentes com imobilizao prolongada porque so efetivas e apresentam menor risco de induzir trombocitopenia. Alm disso, o regime profiltico no exige monitoria plasmtica24. empregada ainda no tratamento da trombose venosa profunda, e neste caso reviso Cochrane demonstrou que as heparinas de baixo peso molecular reduzem de modo significante a ocorrncia de hemorragia no incio do tratamento e a mortalidade em geral com a continuidade da teraputica25. Pode ser administrada uma vez ao dia, favorecendo adeso ao tratamento25 (ver monografia, pgina 615). Fitomenadiona, ou vitamina K1, empregada para reduzir hemorragia em pacientes em uso de anticoagulante. A incidncia de episdios de sangramento maior geralmente menor que 5% ao ano em pacientes tratados, que apresentem razo normalizada internacional (RNI) de 2 a 3. O risco de hemorragia intracraniana dramaticamente aumentado com RNI maior que 4, especialmente em pacientes idosos. O uso de fitomenadiona por via oral provoca reduo substante da RNI em 24 a 48 horas, sem tornar o paciente resistente a terapias adicionais com varfarina. O efeito da fitomenadiona retardado por vrias horas porque a reverso da ao anticoagulante requer a sntese de fatores de coagulao completamente carboxilados26. Em reviso Cochrane sobre uso profiltico de fitomenadiona para hemorragia em recm-nascidos, os autores concluram que uma nica dose, de 1,0 mg, por via intramuscular, depois do nascimento, efetiva na preveno da doena hemorrgica do recm-nascido. E a profilaxia, com administrao intramuscular da vitamina K por via intramuscular ou oral, melhora os ndices bioqumicos da coagulao sangunea entre o primeiro e o stimo dia27 (ver monografia, pgina 705). Heparina ou heparina no fracionada frmaco anticoagulante empregado por via parenteral para profilaxia ou tratamento de doenas tromboemblicas. Tem efeito rpido, mas de curta durao, diferentemente das heparinas de baixo peso molecular, que apresentam ao prolongada. A eficcia avaliada pelo tempo de tromboplastina parcial ativada (TPPa), o que exige monitoria com controle de laboratrio dirio durante a administrao deste frma265

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co6. O tempo de protrombina, geralmente expresso como razo normalizada internacional (RNI), tambm utilizado como parmetro para controle da coagulao. Quando o propsito tratamento so utilizados os esquemas de doses plenas, enquanto na profilaxia usam-se minidoses. Pode ser empregada como adjuvante no enfarte agudo do miocrdio com ou sem supradesnvel de segmento ST. Se ocorrer hemorragia, em geral suficiente suspender a administrao de heparina, mas se for necessria rpida interrupo da hemorragia administra-se sulfato de protamina, antdoto especfico6, 24 (ver monografia, pgina 756). Protamina antdoto especfico da heparina e das heparinas de baixo peso molecular, empregada para fazer cessar sangramentos graves. Um ensaio controlado constatou que a reverso do efeito da heparina pela protamina aps angioplastia coronariana aumentou o conforto dos pacientes e reduziu o tempo de imobilizao. H alguma preocupao com a segurana cardaca, por isso os autores recomendam o uso de antiplaquetrios antes do procedimento24. preciso controle cuidadoso das doses de sulfato de protamina, uma vez que, em dose alta, pode exercer ao anticoagulante28 (ver monografia, pgina 597). Varfarina anticoagulante oral, antagonista de vitamina K, indicada para tratamento subsequente administrao de heparinas em algumas doenas tromboemblicas26. Apesar da comprovao de que a utilizao da varfarina reduz ocorrncias de acidente vascular cerebral (AVC) recorrente, trombose venosa profunda e embolia pulmonar, dados no sustentam o uso rotineiro deste frmaco ou qualquer outro anticoagulante no AVC isqumico. Alm disso, h aumento no risco de hemorragia29. Por isso, a varfarina est indicada na preveno de AVC presumivelmente de origem cardioemblica, particularmente em pacientes com fibrilao atrial de alto risco emblico. No incio do tratamento recomendvel fazer monitoria do tempo de protrombina ou a razo normalizada internacional (RNI) diariamente, para ajuste de doses, sendo que ao longo do tratamento possvel aumentar o intervalo, dependendo da resposta clnica6. Antes de iniciar a teraputica devem ser realizados testes de laboratrio para excluir distrbios hemostticos (deficincia congnita de fator de coagulao, trombocitopenia, insuficincia heptica ou renal, outros) que poderiam aumentar toxicidade da varfarina. Assim que, a partir do tempo de protrombina, calculada a RNI para acompanhar a eficcia e adeso do paciente26 (ver monografia, pgina 1051). 15.3 Antiagregante plaquetrio A maioria dos casos de acidente vascular cerebral (AVC) causada por bloqueio sbito de uma artria cerebral, geralmente por um cogulo sanguneo. O tratamento de pronto desta condio com frmacos como cido acetilsaliclico pode prevenir a formao de novos cogulos, melhorando a recuperao depois do AVC. Da mesma forma, podem ser evitadas condies como trombose em cirurgias cardacas, evento vascular enceflico transitrio, enfarte agudo do miocrdio. Nesta ltima condio, o cido acetilsaliclico utilizado durante o tratamento e aps terapia percutnea com ou sem implantao de stent. cido acetilsaliclico exerce ao antiplaquetria nas doses dirias de 50 mg a 320 mg. Sua atividade se deve capacidade de inibir a produo de tromboxano A2, indutor de agregao plaquetria e vasoconstritor. A inibio da agregao plaquetria irreversvel e como as plaquetas no sintetizam novas protenas, este efeito tem a durao de 7 a 10 dias. Reviso sistemtica, com cerca de 43.000 pacientes, confirmou os benefcios do uso do cido acetilsaliclico no AVC, quando iniciado em at 48 horas do diagnstico. O cido acetilsaliclico reduziu o risco de recorrncia, sem maior risco de complicaes hemorrgicas, alm de melhorar o desfecho em longo prazo29 (ver monografia, pgina 369).
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15.4 Fatores de coagulao e relacionados A coagulao iniciada in vivo por vias extrnsecas. Depois de leso vascular, pequenas quantidades de fator VIIa no plasma se ligam a fator tecidual subendotelial e se agregam para formar o tampo hemosttico primrio. O fator tecidual acelera a ativao do fator X, pelo fator VIIa, fosfolpides e clcio em aproximadamente 30.000 vezes. O fator VIIa tambm ativa o fator IX, na presena de fator tecidual, resultando em convergncia entre as vias extrnseca e intrnseca. A coagulao pela via intrnseca tambm capaz de se dar in vitro quando o fator XII, pr-calicrena, e cininognio de alto peso molecular interagem com caulim, vidro ou outra superfcie para gerar pequenas quantidades de fator XIIa. Ativao do fator X pelo IXa parece ocorrer por um mecanismo semelhante ao da ativao de protrombina e pode ser acelerada por plaquetas in vivo. A ativao do fator XII no indispensvel para a hemostasia, uma vez que pacientes com deficincia de fator XII ou cininognio de alto peso molecular no apresentam sangramento anormal, mesmo se houver prolongamento dos valores de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). A deficincia de fator XI est associada a diversos distrbios de sangramento de gravidade moderada. O mecanismo para ativao do fator XI in vivo pouco conhecido, embora a trombina ative tal fator in vitro26. O fator VIII essencial para a coagulao e manuteno da hemostasia. O fator de von Willebrand intercede na agregao plaquetria e tambm age como carreador para o fator VIII. Fatores de coagulao VII, IX e X so imprescindveis para a converso do fator II (protrombina) em trombina. A deficincia de qualquer um deles resulta em hemofilia. Sangramento nesta condio requer tratamento rpido com terapia de reposio6. Fatores de coagulao II, VII, IX, X em combinao (complexo protrombnico ou Complexo Fator IX), um concentrado daqueles fatores, com utilidade teraputica na hemofilia B, que pode tambm ser utilizado no tratamento ou na profilaxia das deficincias dos fatores II, VII ou X6 e no tratamento de hemartrose em pacientes com inibidores de fator VIII. Nesses casos, tambm podem ser utilizados os fatores de coagulao II, VIIa, IX, X em combinao (complexo protrombnico parcialmente ativado) (ver monografias, pginas 691 e 692). Fator IX de coagulao (concentrado) permite o tratamento da deficincia deste fator, reduzindo risco de sangramento subsequente a trauma ou cirurgia. Pacientes com hemofilia B sem inibidores devem ser tratados com reposio de fator IX30. Este complexo tem sido usado para reverter o efeito da varfarina, mas recomenda-se que seja acrescentado plasma congelado para reforar o efeito do fator VII, que est presente em pequenas quantidades na preparao, administrando-se na sequncia vitamina K para manter a reverso31 (ver monografia, pgina 685). Fator VIIa de coagulao, recombinante, empregado no tratamento de hemofilia em pacientes com anticorpos inibitrios32. Emprega-se em outras situaes, como na preveno de hemorragia em cirurgia com grande perda sangunea e para interromper hemorragia de difcil controle, embora no existam provas que apoiem esses usos. Reviso com 13 ensaios controlados aleatrios e 379 pacientes, alm de mais 7 ensaios com 1.214 pacientes, comprovaram a funo deste fator no tratamento da hemofilia, mas sua efetividade como frmaco hemosttico em outras indicaes permaneceu incerta 33, 34 (ver monografia, pgina 687). Fator VIII de coagulao, na preparao padro, usado no tratamento da hemofilia A e contm fator VIII de Von Willebrand (FvW), e pode ser empregado isoladamente no tratamento desta doena. Preparaes altamente purificadas, incluindo o fator VIII recombinante, so tambm indicadas no tratamento da hemofilia A, mas no fornecem o fator de von Willebrand em quantidade suficiente para o tratamento da doena de von Willebrand6. Estudo
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(srie de casos) sobre custo-efetividade comparou administrao intermitente com infuses profilticas de fator VIII de coagulao em meninos menores de 18 anos com grave deficincia deste fator (menor que 2%). Embora limitado, o estudo concluiu que o uso profiltico reduziu o nmero de eventos hemorrgicos e preveniu piora na funo articular, mas com um custo substante35. Outro estudo com jovens comparou custo-efetividade de trs estratgias para o manejo de hemofilia grave em meninos: terapia sob demanda, profilaxia padro e profilaxia com escalonamento de doses. Apesar de limitaes relativas fonte dos dados clnicos, o estudo foi considerado vlido e concluiu que, em geral, a profilaxia trouxe melhores desfechos clnicos e qualidade de vida comparado ao tratamento sob demanda, mas com custos elevados sob o aspecto social36 (ver monografia, pgina 689). Fator VIII (von Willebrand) intercessor de agregao plaquetria e age tambm como carreador de fator VIII6. Estudo sobre custo-efetividade de profilaxia versus tratamento sob demanda com FvW, com 179 pacientes, demonstrou que a profilaxia pode reduzir a frequncia de sangramento em 65%, mas requer administrao de maior quantidade do fator que o tratamento sob demanda. Sob o aspecto de custo, os autores afirmam que h alguma prova de que represente uso custo-efetivo de recursos. Mas recomendam que a adoo de profilaxia com FvW, em vez do uso sob demanda, seja estudado individualmente levando em conta caractersticas do tipo de servio que atende aos pacientes37 (ver monografia, pgina 684). 15.5 Fraes do plasma para fins especficos Albumina coloide empregado em casos de hipoproteinemia ou de hipoalbuminemia, que ocorre em situaes de trauma grave, sepse, cirrose heptica, hiperbilirrubinemia por transfuso em neonatos. Nesses casos, a expanso do volume plasmtico pode reduzir a gravidade da situao. Coloides e cristaloides so solues empregadas para repor a perda de fluido sanguneo. Ambos parecem ser igualmente efetivos para ressuscitao38. Reviso Cochrane de ensaios clnicos controlados aleatrios no encontrou prova de que coloides reduzam o risco de morte, comparado a ressuscitao com cristaloides em pacientes com trauma, queimadura ou depois de cirurgia. Alm disso, o uso da albumina dispendioso39. Estudo cego aleatrio, com 289 pacientes cirrticos com ascite levou concluso de que a albumina melhor expansor que poligelina para prolongar a sobrevida e aumentar o tempo para readmisso em hospital40. Outro estudo cego aleatrio comparou desfechos e custos de hospital em 68 pacientes com cirrose tratados com albumina humana e com poligelina. Concluiu que em pacientes com ascite e cirrose a albumina humana parece ser mais efetiva em prevenir complicaes hepticas que a poligelina, e a menores custos de hospital41, o que foi confirmado em estudo de 200742 (ver monografia, pgina 377). 15.6 Expansor volmico Poligelina tem usos restritos no choque hipovolmico decorrente de dilise e aps paracentese de grande volume. Paracentese, combinada com expansores plasmticos, empregada para tratamento de ascite e cirrose, porm induz hipovolemia e alteraes hemodinmicas com disfuno circulatria, o que ficou demonstrado por aumento acentuado na atividade de renina plasmtica em 27% a 40% dos pacientes submetidos a paracentese. O risco de hipovolemia e disfuno circulatria subsequente a paracentese pode ser reduzido pela infuso intravenosa de albumina. Tambm tem sido feita a expanso de volume por coloides sintticos como a poligelina e outros, ou por infuso intravenosa do fluido asctico removido. Os efeitos dessas intervenes tm sido comparados com o da albumina, mas os resultados so heterogneos. Como ainda no h consenso sobre a necessidade ou segurana da
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expanso do volume junto de paracentese para o tratamento de ascite em pacientes cirrticos tambm no o h sobre a melhor escolha albumina, coloides sintticos ou reinfuso do fluido asctico43 (ver monografia, pgina 910). 15.7 Trombolticos Alteplase tromboltico de escolha no acidente vascular cerebral isqumico por ser o mais eficaz em reduzir danos neurolgicos e a mortalidade global quando comparado a outros trombolticos, desde que utilizado em at trs horas do incio dos sintomas44-47. O tratamento deve ser realizado em centros especialistas, com equipe capaz, monitoria cardiovascular e respiratria contnuas, unidade de terapia intensiva, tomografia computadorizada, suporte de neurocirurgia e banco de sangue durante 24 horas, seguindo rigorosamente um protocolo clnico44, 47, 48 . Doses de alteplase devem ser cuidadosamente definidas, em vista da prova de que doses altas de trombolticos esto associadas a risco trs vezes maior de hemorragia intracraniana, comparada s doses usuais do mesmo agente49 (ver monografia, pgina 385). Estreptoquinase tromboltico empregado no tratamento de enfarte agudo do miocrdio e embolia pulmonar com repercusso hemodinmica. Sua capacidade de reduzir mortalidade est bem demonstrada em estudos controlados aleatrios. Apesar da eficcia comprovada, 10% a 15% dos pacientes apresentam ocluso persistente ou reocluso da artria obstruda. Meta-anlise com 2.573 pacientes demonstrou que angioplastia fornece vantagens sobre trombolticos, mas na maioria dos casos a farmacoterapia mostra-se excelente estratgia para reperfuso50. Estudo sobre custo-efetividade da terapia tromboltica com estreptoquinase ou ativador tecidual de plasminognio concluiu que a sobrevida depois de tratamento com ambos os frmacos semelhante, cerca de 15 anos51. (ver monografia, pgina 670).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

referncias

9.

HAIDER, B. A.; HUMAYUN, Q.; BHUTTA, Z. A. et al. Folate supplementation in pregnancy (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. MAHOMMED, K. Folate supplementation in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2009. PEA-ROSAS, J. P.; VITERI, F. E. Effects and safety of preventive oral iron or iron+folic acid supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. DIETARY reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin and choline. Washington, DC: National Academy Press, 1998. LUMLEY, J.; WATSON, L.; WATSON, M. et al. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Model Formulary 2008. Geneva: WHO, 2008. Disponvel em: <http://www.who.int/_selection/medicines/list/WMF2008. pdf>. ORTIZ, Z.; SHEA, B.; SUAREZ-ALMAZOR, M. E. et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2009. CODY, J. D.; DALY, C.; CAMPBELL, M. K. et al. Frequency of administration of recombinant human erythropoietin for anaemia of end-stage renal disease in dialysis patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. Acesso em 29/07/2010. CODY, J. D.; DALY, C.; CAMPBELL, M. K. et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010.

269

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

10. STRIPPOLI, G. F. M.; NAVANEETHAN, S. D.; CRAIG, J. C. et al. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 11. PHROMMINTIKUL, A.; HAAS, S. J.; ELSIK, M. et al. Mortality and target haemoglobin concentration in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). 12. VIDAL-ALABALL, J.; BUTLER, C.; CANNINGS-JOHN, R. et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 13. MALOUF, R.; AREOSA, S. A. Vitamin B12 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 14. ANG, C. D.; ALVIAR, M. J. M.; DANS, AL. et al. Vitamin B for treating peripheral neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 15. MAHOMED, K. Iron and folate supplementation in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 16. MAHOMED, K. Iron supplementation in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 17. REVEIZ, L.; GYTE, G. M. L.; CUERVO, L. G. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 18. MARTINS, S.; LOGAN, S.; GILBERT, R. E. Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children under the age of three with iron deficiency anaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 19. ADETIFA, I.; OKOMO, U. Iron supplementation for reducing morbidity and mortality in children with HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 20. OJUKWU, J. U.; OKEBE, J. U.; YAHAV, D. et al. Oral iron supplementation for preventing or treating anaemia among children in malaria-endemic areas. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 21. VAN DONGEN, C. J.; VAN DEN BELT, A. G. M.; PRINS, M. H. et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 22. VAN DER HEIJDEN, J. F.; HUTTEN, B. A.; BLLER, H. R. et al. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 23. ROHDE, L. E.; FUCHS, F. D.; PICON, P. D. Antitromboemblicos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 685-704. 24. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. THE ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59th. ed. [online]. London: BMJ Publishing Group and RPS Publishing, 2010. Disponvel em: <http:// www.medicinescomplete.com/mc/>. 25. VAN DONGEN, C. J.; MAC GILLAVRY, M. R.; PRINS, M. H. Una aplicacin diaria versus dos aplicaciones diarias de HBPM (heparina de bajo peso molecular) para el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. 26. MAJERUS, P. W.; TOLLEFSEN, D. M. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: BRUNTON, L.; LAZO, J.; PARKER, K. (Ed.). Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 11. ed. New York: McGraw-Hill, 2006. p. 1478. 27. PUCKETT, R. M.; OFFRINGA, M. Uso profilctico de vitamina K para la hemorragia por deficincia de vitamina K en recin nacidos (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008.

270

Medicamentos que atuam sobre o sangue

28. LOHNE, F.; KLW, N. E.; STAVNES, S. Safety of heparin reversal with protamin and immediate sheath removal after coronary angioplasty. Acta Radiol., v. 45, p. 2, p. 171175, 2004. 29. SANDERCOCK, P. A. G.; COUNSELL, C.; KAMAL AYEESHA, K. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 30. MAHLANGU, J. N.; GILHAM, A. Guideline for the treatment of haemophilia in South Africa. S. Afr. Med. J., v. 98, n. 2, Pt 2, p. 126-140, 2008. 31. BAKER, R. I.; COUGHLIN, P. B.; GALLUS, A. S. et al. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust., v. 181, n. 9, p. 492-497, 2004. 32. DUNDAR, S.; ZULFIKAR, B.; KAVAKLI, K. et al. A cost evaluation of treatment alternatives in mild-to-moderate bleeding episodes in haemophilia patients with inhibitors in Turkey. J. Med. Econom., v. 8, p. 45-54, 2005. 33. STANWORTH, S. J.; BIRCHALL, J.; DOREE, C. J. et al. Factor VIIa recombinante para la prevencin y el tratamiento de las hemorragias en pacientes sin hemofilia (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. 34. LIN, Y.; STANWORTH, S.; BIRCHALL, J.; DOREE, C. et al. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 35. SMITH, P. S.; TEUTSCH, S. M.; SHAFFER, P. A. et al. Episodic versus prophylactic infusions for hemophilia A: a cost-effectiveness analysis. J. Pediatr., v. 129, n. 3, p. 424-431, 1996. 36. RISEBROUGH, N.; OH, P.; BLANCHETTE, V. et al. Cost-utility analysis of Canadian tailored prophylaxis, primary prophylaxis and on-demand therapy in young children with severe haemophilia A. Haemophilia, v. 14, n. 4, p. 743-752, 2008. 37. MINERS, A. H.; SABIN, C. A.; TOLLEY, K. H. Assessing the effectiveness and costeffectiveness of prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia and severe von Willebrands disease. J. Int. Med., v. 244, n. 6, p. 515-522, 1998. 38. BUNN, F.; TRIVEDI, D.; ASHRAF, S. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 39. PEREL, P.; ROBERTS, I.; PEARSON, M. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 40. GINS, A.; FERNNDEZ-ESPARRACH G, MONESCILLO, A. et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology, v. 111, n. 4, p. 1002-1010, 1996. 41. MOREAU, R.; VALLA, D. C.; DURAND-ZALESKI, I. et al. Comparison of outcome in patients with cirrhosis and ascites following treatment with albumin or a synthetic colloid: a randomised controlled pilot trail. Liver Int. v. 26, n. 1, p. 46-54, 2006. 42. DURAND-ZALESKI, I.; ALBERTI, C.; GUEMAS, E. et al. Comparative study of hospital costs associated with human albumin 20% (Vialebex 20%) or polygeline as a fluid resuscitation strategy for cirrhotic ascites. Presse Med., v. 36, n. 6, Pt 1, p. 867873, 2007. Epub 2007 Mar 26. 43. SIMONETTI, R. G.; GLUUD, C.; MILAZZO, G. et al. Albumin and other plasma expanders for paracentesis treatment of ascites in cirrhotic patients (Protocol for a Cochrane Database of Systematic Review). In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 44. WARDLAW, J. M.; DEL ZOPPO, G.; YAMAGUCHI, T. et al. Trombolisis para el accidente cerebrovascular isqumico agudo (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. 45. PERLER, B. Thrombolytic therapies: the current state of affairs. J. Endovasc. Ther., v 12, p. 224-232, 2005. 46. ALAWNEH, J.; CLATWORTHY, P.; MORRIS, R.; WABURTON, E. Stroke management. In: BMJ Clinical Evidence. Web publication date: 16 Sep 2008. 47. NATIONAL INSTITUTE FOR CLINICAL EXCELLENCE. Guidance on the use of drugs for early thrombolysis in the treatment of acute myocardial infarction. London: NICE, 2005. (Nice Technology Appraisal 52).
271

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

48. GRAHAM, G. D. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a meta-analysis of safety data. Stroke, v. 34, n. 12, p. 2847-2850, 2003. 49. MIELKE, O.; WARDLAW, J. M.; LIU, M. Thrombolysis (different doses, routes of administration and agents) for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 50. CUCHERAT, M.; TREMEAU, G. G. Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, 2010. 51. MARK, D. B.; HLATKY, M. A.; CALIFF, R. M. et al. Cost effectiveness of thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator as compared with streptokinase for acute myocardial infarction. New Engl. J. Med., London, v. 332, n. 21, p. 1418-1424, 1995.

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Isabela Heineck 16.1 Anticidos Anticidos podem aliviar os sintomas de lcera pptica e refluxo gastresofgico no erosivo; eles tambm so utilizados na dispepsia funcional, mas o benefcio incerto. Pacientes com dispepsia devem ser encorajados a realizar mudanas no estilo de vida (reduzir o consumo de lcool e de alimentos gordurosos, parar de fumar, reduzir peso e elevar a cabeceira da cama) e orientados a suspender o uso de medicamentos que causam dispepsia, quando possvel. Recomenda-se que os anticidos sejam administrados entre as refeies e ao deitar, 4 ou mais vezes por dia, conforme necessidade. Em doses convencionais podem promover cicatrizao de lcera, porm em menor grau do que frmacos antissecretores. Preparaes lquidas so mais efetivas que as slidas1, 2. Hidrxido de magnsio e hidrxido de alumnio combinao capaz de aliviar pirose e ardncia epigstrica, manifestas em distrbios digestivos funcionais. Exercem mutuamente efeito corretivo do efeito obstipante do alumnio e do diarreico do magnsio2 (ver monografia, pgina 762). 16.2 Antissecretores Os medicamentos antissecretores reduzem a secreo de cido gstrico bloqueando os receptores de histamina H2 (ranitidina), inibindo a bomba de prtons (omeprazol) ou por ao direta nas clulas parietais (misoprostol). Mudanas no estilo de vida como as descritas anteriormente devem ser associadas ao uso destes medicamentos. Os antissecretores podem mascarar sintomas de cncer gstrico, por isto devem ser usados com cautela. Com a melhora dos sintomas, tanto com o uso dos antagonistas dos receptores H2 como inibidores da bomba de prtons, deve-se avaliar a possibilidade de reduo de doses e a substituio dos inibidores da bomba de prtons por frmacos da outra classe1. Ranitidina antagonista H2 e apresenta menor incidncia de interaes farmaclogicas que a cimetidina. Os antagonista H2 so indicados no tratamento da lcera gstrica e duodenal com esquemas variantes de 4 a 8 semanas. O ndice de recada elevado (70% em 2 anos), exigindo terapias de manuteno1. As recadas podem ser prevenidas com a erradicao de Helicobacter pylori, que feita utilizando-se a combinao de antissecretores e antimicrobianos. Omeprazol tem sido o antissecretor de escolha nestes casos1. Em doses normalmente utilizadas, os antagonistas H2 reduzem o risco de lceras duodenais e em dose dupla (300 mg, duas vezes ao dia) o risco de lceras duodenais e gstricas em pacientes usurios de anti-inflamatrios no-esteroides (AINE)3. Os antagonistas H2 apresentam benefcio definido no tratamento inicial da esofagite associada ao refluxo gastresofgico, porm no so to efetivos como os inibidores da bomba de prtons. No tratamento de manuteno os antagonistas H2 tm benefcio provvel4. Na dispepsia no ulcerosa mostraram-se mais efetivos do que placebo5. Altas doses de antagonistas dos receptores H2 tm sido usadas na sndrome de Zollinger-Ellison, mas os inibidores de bomba de prtons so primeira escolha nestes casos1 (ver monografia, pgina 600). Omeprazol inibidor da bomba de prtons que tem benefcio definido no tratamento inicial e de manuteno da esofagite associada ao refluxo gastroesofgico4. especialmente indicado em casos refratrios a tratamento com antagonista H2 e para pacientes com sintomas mais graves1. Apresenta eficcia definida para diminuir os sintomas e acelerar a cicatrizao de lcera, gstri275

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ca ou duodenal, sendo considerado mais eficaz que cimetidina ou ranitidina6. especialmente indicado em pacientes com hipergastrinemia, sndrome de Zollinger-Ellison ou lceras ppticas duodenais refratrias a antagonistas H22. Tem eficcia semelhante da ranitidina em dose dupla na profilaxia de lceras gstricas e duodenais em pacientes usurios de anti-inflamatrios no-esteroides3. Tem tambm benefcio definido como adjuvante no tratamento de lcera associada a H. pylori, sendo o mais frequentemente recomendado1. No tratamento da dispepsia funcional, meta-anlise mostrou pequena eficcia, inferior de antagonistas H25 (ver monografia, pgina 882). 16.3 Antimicrobianos (erradicao de Helicobacter pylori) A erradicao do H. pylori em pacientes com lcera pptica secundria ao microrganismo est baseada na combinao de antimicrobianos e antissecretores. O esquema recomendado inclui a utilizao de dois dos seguintes antimicrobianos: amoxicilina, claritromicina ou metronidazol e omeprazol, por duas semanas1, 2. A acidez gstrica diminui a eficcia de alguns dos antimicrobianos usados, pelo que omeprazol frmaco coadjuvante nos esquemas de erradicao. Reviso sistemtica e meta-anlise sobre o tratamento primrio de infeco por Helicobacter pylori observou que o uso de terapia com quatro agentes (inibidor de bomba de prton, bismuto, tetraciclina e metronidazol) apresentou resultados semelhantes ao esquema citado anteriormente (triplo). As terapias atingiram ndices de erradicao de 78,3% e 77%, respectivamente e apresentaram ndices semelhantes de adeso ao tratamento e efeitos adversos7. Reviso Cochrane mostrou que a erradicao foi superior ao tratamento antissecretor na cicatrizao de lceras duodenais, mas no houve diferenas significantes na cicatrizao de lceras gstricas. Na preveno de recorrncia de lceras duodenal e gstrica, a erradicao no superou o tratamento de manuteno com antissecretores, mas foi mais eficaz que o no tratamento8. Falha na erradicao geralmente indica baixa adeso ao tratamento ou resistncia microbiana, sendo mais comum com metronidazol e claritromicina do que com amoxicilina2. A associao de amoxicilina e claritromicina a mais comumente indicada para a terapia inicial, pela simplicidade na administrao, reduo de efeitos indesejveis e menor custo total, aumentando assim a adeso ao tratamento (ver monografias, pgina 389, pgina 492 e pgina 850). 16.4 Antiemticos e agentes procinticos A ocorrncia de episdio de vmito no requer obrigatria terapia antiemtica, pois pode ser autolimitado e at resolutivo de alguma agresso externa. Recorre-se a antiemticos quando, alm do desconforto, poderiam ocorrer complicaes sistmicas, como desidratao, alcalose hipoclormica e pneumonia aspirativa, entre outras. Sempre que possvel, o enfoque teraputico deve ser dirigido ao fator causal, pois sua correo pode ser suficiente para a reverso do quadro, prescindindo-se dos antiemticos. Isso adquire importncia quando se considera que esses agentes so apenas sintomticos e sua toxicidade pode ser muito acentuada9. Metoclopramida alia sua ao antidopaminrgica central estimulao da motilidade gastrintestinal, com acelerao do esvaziamento gstrico. Em altas doses tambm tem atividade antisserotoninrgica que contribui para seu efeito antiemtico. Aumenta a presso do esfncter esofgico inferior, diminuindo a regurgitao e a aspirao do contedo gstrico. A metoclopramida eficaz contra nuseas e vmitos decorrentes de procedimento cirrgico, quimioterapia e radioterapia1, 2. Para tratar nuseas e vmitos decorrentes de quimioterapia se mostrou mais eficaz quando usado em combinao com corticosteroides (como dexametasona)10. As provas ainda so insuficientes para indicar o uso no
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controle de nusea e vmito induzidos por gastrenterite em crianas e adolescentes11. A metoclopramida pode ser til no manejo do refluxo gastresofgico e est indicada para a gastroparesia diabtica1, 2. Metoclopramida pode induzir reaes distnicas agudas envolvendo espasmos faciais, msculo-esquelticos e crises oculogricas. Estes efeitos distnicos so mais comuns nos jovens (especialmente meninas e mulheres jovens) e em idosos. Geralmente ocorrem logo no incio do tratamento e desaparecem dentro em 24 horas depois de interrupo do tratamento1, 2 (ver monografia, pgina 574). Ondansetrona antagonista serotoninrgico com uso restrito para mese induzida por frmaco citotxico de elevada potencia emetognica. Uma premissa que sua administrao seja prvia ao incio da nusea e do vmito. Mostra-se mais eficaz que metoclopramida. Estudo controlado aleatrio e duplo-cego comparou os efeitos de ondansetrona + dexametasona [esquema A] com metoclopramida + dexametasona + difenidramina [esquema B] previamente ao uso de cisplatina. Nas primeiras 24 horas, ausncia completa de nuseas e vmitos foi observada em 69% dos pacientes que receberam o esquema A e em 50% dos tratados com o esquema B (P < 0,003)12. Meta-anlise de 16 estudos controlados aleatrios concluiu que, em adultos, ondansetrona e granisetrona parecem ser equivalentes para a preveno da mese aguda e tardia sob o uso de quimioterapia muito emetognica. Ambos foram relacionados com episdios de cefaleia e diarreia, porm ondansetrona parece causar menos obstipao. Assim, a escolha do frmaco deve levar em considerao, basicamente, os custos do medicamento e as condies de aquisio locais13 (ver monografia, pgina 582). 16.5 Laxativos Laxativos empregam-se para carrear lquido ao lmen intestinal, aumentar volume e amolecimento do bolo fecal e estimular peristaltismo intestinal. A eficcia entre diferentes agentes semelhante, embora com diferentes velocidades de resposta. Sua segurana, no entanto, diversa14. Devem ser evitados, exceto na presena de alguma condio tal como angina ou hemorroidas. So teis tambm na obstipao induzida por medicamentos, para a expulso de parasitos depois de tratamento com anti-helmnticos e para esvaziar o intestino antes de cirurgia e radiologia2. O uso deve ser espordico, e a preferncia pela monoterapia. O custo deve ser considerado para sua escolha. Antes de empregar laxantes, os pacientes devem ser encorajados a modificar hbitos de nutrio, aumentando a ingesto de fibras e lquidos, e a fazer exerccios fsicos14. Glicerol agente osmtico que pode ser usado em obstipao no orgnica de pacientes no-respondentes terapia de fibras e ao aumento de atividade fsica. As doses devem ser ajustadas at que o amolecimento das fezes seja obtido. A maioria dos laxativos osmticos demora vrios dias para mostrar efeito. Os pacientes devem ser instrudos a no us-los exageradamente pelo risco de desidratao14 (ver monografia, pgina 740). Muciloide de Psyllium expansor do bolo fecal. Reviso sistemtica encontrou adequada prova para recomendar o uso de Psyllium, alm de lactulose, tegaseroda e polietilenoglicol em obstipao crnica15. Diretrizes de especialistas recomendam iniciar o tratamento da obstipao com agentes expansores (ver monografia, pgina 859). Sulfato de magnsio laxativo salino com indicao exclusiva em casos de obstipao refratria a outros tratamentos. Por apresentar ao rpida, til em casos de obstipao temporria de qualquer etiologia ou para limpeza intestinal antes de investigao radiolgica, endoscpica ou pr-operatria. Deve-se manter ingesto de lquido adequada2 (ver monografia, pgina 988).

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16.6 outros Lactulose tem uso restrito em encefalopatia heptica. um dissacardeo semissinttico que no absorvido no trato gastrintestinal. Produz diarreia osmtica de baixo pH fecal e inibe a proliferao de organismos produtores de amnia. A queda do pH fecal induzida por lactulose retm amnia na luz intestinal. Este fato, associado ao aumento do trnsito intestinal, determina significante reduo da amnia circulante, motivando a prescrio de lactulose no tratamento de pacientes com encefalopatia heptica. No entanto, essa terapia associada a dietas restritas em protenas necessita de mais ensaios clnicos controlados para definir sua real eficcia16 (ver monografia, pgina 802). Sulfassalazina eficaz na manuteno da remisso de colite ulcerativa, mas no to til na doena de Crohn1. A colite ulcerativa leve que afeta o clon superior pode ser tratada com sulfassalazina ou outro aminossalicilato oral. Na colite ou proctite distal pode-se usar combinao de aminossalicilato local com um de uso oral. Casos refratrios ou doena intestinal inflamatria moderada geralmente requerem o uso associado a corticosteroide oral, como a prednisolona2 (ver monografia, pgina 968).
WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: World Health Organization, 2008. 2. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION; ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 59th. ed. London: BMJ Publishing Group: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2007. Disponivel em: <http// www.medicinescomplete.com/mc/bnf>. Acesso em: julho 2010. 3. ROSTOM, A.; DUBE, C.; WELLS, G. et al. Prevencin de las lceras gastroduodenales inducidas por AINE (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002296. 4. MOAYYEDI, P.; DELANEY, B. GORD in adults. Clinical Evidence, 2009. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com>. 5. MOAYYEDI, P.; SOO, S.; DEEKS, J. et al. Intervenciones farmacolgicas para la dispepsia no ulcerosa (Cochrane Database of Systematic Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001960. 6. ERIKSSON, S.; LANGSTROM, G.; RIKNER, L. et al. Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesaphagitis: a meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., v. 7, p. 467-475, 1995. 7. LUTHER, J.; HIGGINS, P. D.; SCHOENFELD, P. S. et al. Empiric quadruple vs. triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis of efficacy and tolerability. Am. J. Gastroenterol., v. 105, n. 1, p. 65-73, 2010. Epub 2009 Sep 15. 8. FORD, A. C.; DELANEY, B. C.; FORMAN, D. et al. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients (Cochrane Database of Systematic Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford: Update Software. 9. BRANDO, A. B. M. Antiemticos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 801-813. 10. NESEK-ADAM, V.; GRIZELJ-STOJCI, E.; RASI, Z. et al. Comparison of dexamethasone, metoclopramide, and their combination in the prevention of postoperative nusea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Surg. Endosc., v. 21, n. 4, p. 607-612, 2007. Epub 2007 Feb 7. 11. ALHASHIMI, D.; AL-HASHIMI, H.; FEDOROWICZ, Z. Antiemetics for reducing vomiting related to acute gastroenteritis in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD005506. DOI: 10.1002/14651858.CD005506.pub3. 1.

referncias

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12. ITALIAN GROUP FOR ANTIEMETIC RESEARCH. Ondansetron + dexamethasone vs metoclorpramide + dexamethasone + diphenhydramine in prevention of cisplatininduced emesis. Lancet, v. 340, p. 96-99, 1992;. 13. BILLIO, A.; MORELLO, E.; CLARKE, M. J. Serotonin receptor antagonists for highly emetogenic chemotherapy in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 4, Art. No. CD006272. DOI: 10.1002/14651858. CD006272.pub1. 14. BRANDO, A. B. M. Laxativos e antidiarricos. In: FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. p. 814-823. 15. RAMKUMAR, D.; RAO, S. S. C. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review. Am. J. Gastroenterol., v. 100, p. 936-971, 2005. 16. WRIGHT, G.; JALAN, R. Management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., v. 21, n.1, p. 95-110, 2007.

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mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE o SiSTEmA rESPirATrio

Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratrio

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Mirian Parente Monteiro 17.1 Antiasmticos A asma uma enfermidade crnica das vias areas que se caracteriza por uma inflamao das mesmas, uma resposta exagerada a uma grande variedade de estmulos, e uma obstruo bronquial reversiva. A asma pode ter um curso assintomtico durante longos perodos de tempo at anos ou ser sintomtica, manifestando-se com sintomas episdicos de tosse, dispneia, sibilncias ou opresso torcica; no entanto, alguns doentes asmticos podem ter poucos sintomas, porm com uma grave limitao ao fluxo areo e nesses o diagnstico mais difcil. Conforme a gravidade dos sintomas a asma pode ser classificada como leve, moderada ou grave. Segundo a evoluo dos sintomas a asma pode ser classificada como asma intermitente (ou episdica) e asma crnica ou persistente (sintomas praticamente contnuos). Antes de se estabelecer um plano teraputico, preciso realizar primeiramente um diagnstico correto, evitando incluir doentes no asmticos com manifestaes clnicas similares (bronquiolite, doena pulmonar obstrutiva crnica e outras) e excluir pacientes asmticos com sintomas atpicos. Em segundo lugar, deve-se avaliar integralmente o paciente, levando-se em considerao a clnica, estado funcional, fatores desencadeantes, doena associada, nvel scio-cultural, etc. O tratamento da asma deve ser baseado na terapia de longo prazo com frmacos anti-inflamatrios (suprimem a inflamao das vias areas), principalmente os corticoides inalatrios. Os betamimticos conseguem um bom controle dos sintomas por causarem relaxamento do msculo liso das vias areas, porm no atuam sobre o processo inflamatrio. Se no se estabelece um tratamento anti-inflamatrio eficaz, com o tempo ocorrem mudanas estruturais progressivas na anatomia das vias areas, que perpetuam a obstruo 1, 2, 3. Brometo de ipratrpio um agente antimuscarnico, que tem sido usado efetivamente para o tratamento de asma aguda ou crnica, podendo potenciar os efeitos broncodilatadores de agonistas 2-adrenrgicos, porm o exato papel do frmaco no manejo dessa condio permanece por ser completamente elucidado4, 5, 6. Devido ao incio de ao do ipratrpio ser mais lento que o de broncodilatadores agonistas 2-adrenrgicos e o pico de efeitos broncodilatadores geralmente menos pronunciados, os agonistas adrenrgicos em geral so inicialmente preferidos para o alvio sintomtico do broncoespasmo em pacientes com asma7, 8. Terapia adjuvante com ipratrpio tem sido sugerida pelos clnicos para pacientes com exacerbao moderada ou grave de asma que falham em responder adequadamente aos agonistas 2-adrenrgicos e aos corticosteroides9. Em pacientes com asma aguda tratada com beta-agonista a adio de brometo de ipratrpio melhora a funo pulmonar nos primeiros 90 minutos de tratamento e reduz as taxas de admisses hospitalares10. A adio de mltiplas doses de anticolinrgicos aos agonistas beta-2 foi indicado como padro de tratamento em emergncias para crianas, adolescentes e adultos com exacerbao de asma moderada a grave 11. Entretanto, alguns clnicos afirmam que ipratrpio nebulizado no parece conferir benefcio adicional em crianas j hospitalizadas e tratadas com esquema intensivo incluindo um agonista beta-2 nebulizado e corticosteroides sistmicos 12 (ver monografia, pgina 430). Corticosteroides tm provado ser eficazes no tratamento da asma, como em vrias outras doenas inflamatrias, devido a sua multiplicidade de atividades antiinflamatrias, incluindo um amplo efeito sobre a transcrio (tanto
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up-regulation como down-regulation) de muitos genes10, 11. Alm de suprimir a inflamao das vias areas, a hiperresponsividade tipicamente decresce por um fator de 2 a 4 vezes12. Desfechos clnicos benficos incluem menos sintomas asmticos, funo pulmonar aumentada, melhor qualidade de vida relacionada asma, e menos exacerbaes asmticas, incluindo ataques graves resultando em hospitalizaes13 ou morte14. Corticosteroides inalatrios (CI) so recomendados como frmacos de 1 linha para preveno da asma nvel 2 (asma leve contnua) em adultos e crianas afim de alcanar os objetivos do tratamento. As evidncias sugerem que esses frmacos em conjunto com o tratamento padro para a asma podem ser benficos para o tratamento precoce de exacerbaes agudas de asma em adultos e crianas, podendo ser to efetivos para os asmticos como os corticosteroides orais7. Estudos estabeleceram que todos os CI exibem efeitos adversos sistmicos relacionados dose, embora estes sejam menores quando comparados as doses orais de corticosteroides15. Existem diferenas entre os vrios corticosteroides inalatrios. Para a maioria, escolhas so baseadas na convenincia do esquema de dose (uma ou duas vezes/dia), no modo de usar (aerossois pressurizados, inaladores de p seco ou nebulizadores), dose inicial e flexibilidade para ajustes de dose, custo para o paciente, e efeitos adversos observados 16, 17. Beclometasona um corticosteroide inalatrio que possui ao anti-inflamatria segura e eficiente no tratamento da asma18, sendo usado por inalao oral para a preveno em longo prazo, de bronco espasmos em pacientes com asma19. Uma reviso sistemtica quantificou a eficcia de beclometasona no tratamento de asma crnica e sustenta seu uso20. Beclometasona contraindicada na exacerbao aguda da asma21. O dipropionato de beclometasona (DPB) parece demonstrar um efeito dose-resposta no significante em asma crnica atravs de um pequeno nmero de resultados de eficcia obtidos numa faixa de dose diria de 400mcg/dia a 1600mcg/dia, embora o significado clnico de melhora justificado por doses maiores seja questionado21. Estudos clnicos bem controlados tm mostrado que a inalao oral de dipropionato de beclometasona alivia os sintomas da asma (tosse, dispneia, respirao ofegante) e melhora a funo pulmonar (ex. volume expirado forado em 1 segundo [VEF1]) na maioria dos adultos e crianas22. Outros estudos clnicos tm mostrado que a terapia com DPB pode permitir uma reduo de dose ou a total substituio da terapia com corticosteroide sistmico23 (ver monografia, pgina 648). Hidrocortisona consiste em um corticosteroide sistmico apresentado na forma injetvel. Assim como os outros corticosteroides, a hidrocortisona possui eficcia e aplicabilidade no tratamento da asma, principalmente em suas exacerbaes. Estudos mostram que, no diferentemente dos outros corticosteroides, o referido frmaco alivia os sintomas, melhora os indicadores espiromtricos, possibilita uso de menor dose de simpaticomimticos, reduz o tempo de permanncia no servio de emergncia e reduz o nmero de internaes e de retornos emergncia. Reviso sistemtica mostrou que se a administrao do corticosteroide for feita na primeira hora no atendimento de emergncia, haver reduo significativa na taxa de admisso hospitalar. Por se apresentar em forma injetvel, o seu uso se aplica em casos de asma aguda grave, principalmente, quando no h resposta satisfatria com nebulizao de beta2-adrenrgicos, sendo uma alternativa aos corticoides orais21, 24-28 (ver monografia, pgina 955). Prednisolona um metablito endcrino que possui ao anti-inflamatria. disponvel na forma farmacutica lquida para uso peditrico21. Para o tratamento da asma brnquica refratria e bronco espasmo relacionado (asma grave persistente) no controlado com altas doses de manuteno de corticosteroides inalados e um bronco dilatador em crianas, um corticosteroide oral (como prednisona, prednisolona, metilprednisolona) pode ser adicionado na
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dose nica de 1-2 mg/kg diria ou dividida em doses. Um curso de terapia curto com corticosteroide oral (usualmente de 3-10 dias) deveria ser continuado at que a criana atinja a taxa de fluxo respiratrio de 80%, ou at que os sintomas se resolvam29 (ver monografia, pgina 727). Prednisona um frmaco pertencente classe dos corticosteroides de ao sistmica, podendo ser utilizado no tratamento de diversas patologias, inclusive a asma. Devido ao estabelecimento do uso de corticoides inalatrios como primeira escolha para o controle em longo prazo da asma persistente, os corticoides orais, como a prednisona, so recomendados como adjuvantes dos beta-agonistas de curta durao para acelerar a recuperao e prevenir a recorrncia de crises em pacientes com asma moderada ou grave e em casos de asma grave refratria ao tratamento de primeira linha, sendo usados em tratamento contnuo. Alm do uso no controle da doena, a prednisona tambm consiste em uma alternativa na remisso das crises de asma, tendo eficcia comprovadamente semelhante aos corticosteroides injetveis, havendo apenas diferenas farmacocinticas 21, 24- 28 (ver monografia, pgina 915). Salbutamol ou albuterol, que consiste em mistura racmica e levalbuterol (o R-enantimero) so aminas simpaticomimticas que estimulam receptores -adrenrgicos. Esses frmacos so 2-agonistas relativamente seletivos. Sulfato de albuterol usado por inalao oral para o manejo sintomtico do broncoespasmo em pacientes com doena reversiva das vias areas e para preveno do broncoespasmo induzido pelo exerccio19. Albuterol soluo para nebulizao usada para o tratamento sintomtico e controle do bronco espasmo agudo, potencialmente recorrente em pacientes com doena obstrutiva das vias areas, bronquite pulmonar, enfisema pulmonar e fibrose cstica. Administrao de broncodilatador beta-agonista adrenrgico via nebulizao geralmente reservado para pacientes com doena grave que no respondem adequadamente a terapia mais convencional e para pacientes (ex. crianas) que acham difcil ou so incapazes de inalar adequadamente o frmaco oralmente via inalador. Revises da Cochrane e evidncias clnicas indicadas no Clinical Evidence demonstram a eficcia do Salbutamol e de outros beta-adrenrgicos na remisso e controle das exacerbaes da asma, sendo mais eficiente a formulao para inalao devido ao incio de ao mais rpido por atingir o stio de ao diretamente. Apesar da sua comprovada eficcia, estudos apontam o uso do Salbutamol apenas para casos de asma intermitente, sendo usado nas crises, no sendo vantajoso o uso regular e contnuo do frmaco25, 27, 30-34. Em estudos clnicos de sulfato de salbutamol inalado via nebulizao em crianas asmticas de 3 anos ou mais de idade, melhora dos ndices de funo pulmonar (FEV ou PEFR) ocorreu em 2-20 minutos aps doses nicas do frmaco nebulizado35 (ver monografia, pgina 995).
1.

referncias

2. 3.

GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA. Global strategy for asthma management and prevention. National Heart, Lung and Blood Institute/World Heath Organization. Updated 2009. Disponvel em: <http://www.ginasthma.org/Guidelineitem. asp??l1=2&l2=1&intId=1561>. Acesso em: 22 mar. 2010. ASMA: tratamiento. Bol. Ter. Andal. Monograf. Granada, n. 9, p. 1-27, 1996. Disponvel em: <http://www.easp.es/web/documentos/MBTA/00001175documento. Asma.pdf>. BOLD MITJANS, J.; TERUEL GONZLEZ, F. E. Bases del tratamiento del paciente con asma bronquial en atencin primaria. Bol. Inf. Farmacoter. Navarra, v. 7, n. 4, p. 1-14,1999. Disponvel em: <http://www.navarra.es/home_es/ Temas/Portal+de+la+Salud/Profesionales/Documentacion+y+publicaciones/ Publicaciones+tematicas/Medicamento/BIT/Vol+7/BIT+7+4.htm>.

285

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS - FTN

4.

5. 6.

7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

19.

20.

21.

NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Clinical Practice Guidelines. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, Maryland, 1997. 153 p. (NIH Publication 97-4051). Disponvel em: <http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/archives/epr-2/asthgdln_ archive.pdf>. Acesso em: 05 abr. 2010. SEALE, J. P. Anticholinergic bronchodilators. Aust. Prescr; v. 26, n. 2, p. 33-35, 2003. Disponvel em: <http://www.australianprescriber.com/upload/pdf/articles/648.pdf> Acesso em: 15 mar. 2010. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. National Heart, Lung and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: Full Report. Bethesda, Maryland, 2007. 440 p. Disponvel em: <http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ asthma/asthgdln.pdf>. Acesso em: 05 abr. 2010. BRITISH THORACIC SOCIETY. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. 101 British Guidelines on the management of asthma: a national clinical guideline. London: British Thoracic Society, 2008. 132 p. Revisado em junho de 2009. Disponvel em: <http://www.sign.ac.uk/pdf/sign101.pdf>. Acesso em: 05 abr. 2010. RODRIGO, G.; RODRIGO, C.; BURSCHTIN, O. A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. Am. J. Med., v. 107, p. 363 370,1999. RODRIGO, G, J.; CASTRO-RODRIGUEZ, J. A. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax, v. 60, n. 9, p. 740-746, 2005. STOODLEY, R. G.; AARON, S. D.; DALES, R. E. The role of ipratropium bromide in the emergency management of acute asthma exacerbation; a metaanalysis of randomized clinical trials. Ann. Emerg. Med., v. 34, n. 1, p. 8-18, 1999. BARNES, P. J. How corticosteroides control inflamation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br. J. Pharmacol., v. 148, p. 245-254, 2006. VAN DER VELDEN, V. H. Glucorticoids: mechanism of action and anti-inflamatory potential in asthma. Mediators Inflamm., v. 7, p. 229-237,1998. DONAHUE, J. G.; WEISS, S. T.; LIVINGSTON, J. M. et al. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA, v. 277, p. 887-891, 1997. SUISSA, S.; ERNST, P.; BENAYOUN, S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N. Engl. J. Med., v. 343, p. 332-336, 2000. LIPWORTH, B. J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., v. 159, p. 941955,1999. BARNES, N. C. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim. Care Respir. J., v. 16, p. 149-154, 2007. DERENDORF, H.; NAVE, R.; DROLLMANN, A. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur. Respir. J. v. 28, p. 1042-1050, 2006. PAUWELS, R. A.; YERNAULT, J. C.; DEMEDTS, M. G. et al. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med., v. 157, n. 3, Pt 1, p. 827-832, 1998. Disponvel em: <http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/157/3/827>. Acesso em: 22 mar. 2010. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. National Heart, Lung, and Blood Institute. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2002. (NIH/NHLBI Publication No. 02-3659). Disponvel em:<http://www.ginasthma. com>. ADAMS, N. P.; BESTALL, J. B.; JONES, P. W. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. Update in: Cochrane Database Syst Rev. n. 1, art. CD002738, 2005. Disponvel em: <http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/ CD002738/frame.html>. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. [Database on the Internet]. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1974-2009. Disponvel em: <http://www. periodicos.capes.gov.br>.

286

Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratrio

22. ADAMS, N. P.; BESTALL, J. B.; JONES, P. W. Inhaled beclomethasone at different doses for long-term asthma. Cochrane Database Syst Rev. n. 1, art. CD002879, 2001. 23. BROGDEN, R. N.; HEEL, R. C.; SPEIGHT, T. M. et al. Beclomethasone dipropionate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy after a decade of use in asthma and rhinitis. Drugs, v. 28, p. 99-126, 1984. 24. GIBSON, P. G. Corticosteroids clinical applications: exacerbations of asthma in adults. Aust Prescr., v. 19, p. 44-47,1996. 25. ROWE, B. H.; SPOONER, C.; DUCHARME, F. et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. n. CD000195, 2001. DOI:10.1002/14651858.CD000195.pub3. 26. DENNIS, R. J.; SOLARTE, I.; FITZGERALD, J. M. Asthma in adults. Systematic review. Clinical Evidence (Online), pii. 1501, Aug. 15, 2007. Disponvel em: <http:// clinicalevidence.bmj.com/ceweb/pmc/2007/08/1501>. Acesso em: 22 mar. 2010. 27. KEELEY, D.; MCKEAN, M. Asthma and other wheezing disorders in children. Systematic review. Clinical Evidence, n. 14, p. 238-262 2005. Disponvel em: <http:// clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/rdc/1501/1501.jsp>. Acesso em: 22 mar. 2010. 28. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. (Ed.). Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 29. McEVOY, G.K. (Ed.). AHFS drug information 2009. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2009. Disponvel em: <http://online.statref.com/EULA/ EULA.aspx?Fxld=1&Sessionld=EC0C3FETEOBLZSDK&Path=/Toc.aspx>. 30. WALTERS, E. H.; WALTERS, J. A. E.; GIBSON, P. G. et al. Inhaled short acting beta2-agonist use in chronic asthma: regular versus as needed treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. n. CD001285, 2003. DOI: 10.1002/14651858.CD001285.pub3. 31. CAMARGO, C. A.; SPOONER, C.; ROWE, B. H. Continuous versus intermittent beta-agonists for acute asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. n. CD001115. DOI: 10.1002/14651858.CD001115. pub4. 32. WALTERS, E. H.; GIBSON, P. G.; LASSERSON, T. J. et al. E. Long-acting beta2agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. n. CD001385. DOI: 10.1002/14651858.CD001385. pub4. 33. DENNIS, R. J.; SOLARTE, I.; RODRIGO, G. Asthma in adults. Clinical Evidence. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/rdc/1501/1501. jsp>. 34. PLOTNICK, L.; DUCHARME, F. Combined inhaled anticholinergics and beta2agonists for initial treatment of acute asthma in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. n. CD000060. DOI: 10.1002/14651858.CD000060.pub2. 35. BANKS, J. R. Low-dose levalbuterol in children with asthma: safety and efficacy in comparison with placebo and racemic albuterol Pediatrics, v. 112, p. 480-481, 2003.

17.2

Agentes tensoativos pulmonares e outros que atuam na sndrome do desconforto respiratrio em neonatos Mirian Parente Monteiro

Betametasona, exerce potente atividade glicocorticoide e insignificante mineralocorticoide. Tem sido usada em grvidas sob risco de parto prematuro (ver item 3.2, pgina 96) (ver monografia, pgina 355). Surfactantes pulmonares so compostos com propriedades similares aquelas de substncias naturais com ao surfactante encontradas no pulmo as quais auxiliam a manter a patncia das vias areas reduzindo a tenso superficial
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dos fluidos pulmonares. Bbes prematuros tm deficincia de surfactante de tal forma que os alvolos podem colapsar levando ao desconforto respiratrio. Surfactantes pulmonares exgenos so usados no tratamento da sndrome do desconforto respiratrio (SDR) em bebs prematuros, e podem tambm ser usados para preveno nos bebs em risco de desenvolver a sndrome. A SDR pode ser contornada ou prevenida administrando-se um substituto de surfactante natural atravs de tubo endotraqueal. O primeiro surfactante artificial foi o colfosceril palmitato. Reviso sistemtica de 8 estudos aleatorizados concluiu que a terapia profiltica com surfactante em bebs sob risco de desenvolver SDR tem um efeito maior na melhoria dos desfechos clnicos do que o uso de surfactantes administrados seletivamente aos bebs com SDR j estabelecida1. O uso profiltico de surfactantes tem mostrado decrescer o risco de pneumotrax, enfisema intersticial pulmonar e mortalidade. A ventilao mecnica pode contribuir para injria nos bebs prematuros com SDR, e uma outra reviso sistemtica2 de 6 estudos aleatorizados concluiu que utilizar precocemente terapia surfactante com desintubao para presso positiva das vias areas est associada com menos necessidade de ventilao mecnica, menor incidncia de displasia bronco pulmonar e menos sndromes respiratrias comparada com uso posterior e seletivo do surfactante quando a SDR j agravou-se requerendo ventilao mecnica.O beractanto um surfactante derivado de pulmo de vaca, enquanto alfa poractanto derivado de pulmo de porco3. Em estudo com 146 bebs com SDR a mortalidade no 28 dia foi 31% no grupo que recebeu alfa poractanto comparado com 51% no grupo de bebs que no tinham recebido o tratamento4. Se os bebs no respondem a primeira dose do surfactante, metade da dose pode ser dada aps 12 e 24 horas. Bebs que receberam doses repetidas tiveram menor taxa de mortalidade no 28 dia do que aqueles que receberam dose nica (13% versus 21%)5. Alm disso, reviso sistemtica6 de 3 estudos mostrou que doses mltiplas do surfactante tm maior benefcio que uma dose nica. Beractanto no tratamento da SDR to efetivo quanto o colfosceril palmitato em reduzir morte e displasia broncopulmonar7. O desfecho da preveno ou tratamento pode ser influenciado pelo peso ao nascer e uso de esteroides antes do parto. Muitos dos efeitos adversos do beractanto so relacionados ao esquema de dose. Desconetar o ventilador para administrar beractanto pode resultar em bradicardia ou queda na saturao de oxignio. Em alguns estudos, a taxa de hemorragia intracraniana tem sido maior em pacientes tratados com beractanto do que no grupo controle. Esse efeito no visto quando resultados de todos os ensaios controlados so agrupados. A sndrome de aspirao do mecnio produz desconforto respiratrio em crianas nascidas a termo ou tardiamente e uma consequncia das perturbaes do sistema surfactante pulmonar. Doses em bolo de surfactante pulmonar exgeno so de benefcio em algumas crianas sob ventilao, embora lavagem pulmonar com surfactantes diludos ainda esteja sob investigao8. Reviso sistemtica de 4 estudos controlados randomizados avaliando o efeito dos surfactantes pulmonares encontraram resultados encorajadores, embora comparao com outros tratamentos estabelecidos para sndrome de aspirao do mecnio permanea por ser realizada9 (ver monografia, pgina 422). Alfaporactanto utilizado em bebs com risco de SDR mostrou que a taxa de mortalidade neonatal foi 15% quando o frmaco foi usado para profilaxia e 25% quando o mesmo foi usado para tratamento. Entretanto, a profilaxia no tem uma vantagem significante na preveno da doena pulmonar crnica do recm-nascido10. Os clnicos tm a escolha de usar beractanto ou poractanto. Ensaios comparativos sugerem que poractanto melhora a oxigenao mais rapidamente11,12. Alfaporactanto endotraqueal moderadamente melhora a oxige-

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Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratrio

nao em algumas crianas com SDR agudo secundrio a doena pulmonar ou sistmica13 (ver monografia, pgina 382). referncias
1. SOLL, R.; MORLEY, C. J. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. Issue 2, 2001. STEVENS, T. P. et al. Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. Issue 4, 2007. PORACTANT alfa. Aust Prescr, v. 28, n. 3, p. 77-78, 2005. COLLABORATIVE EUROPEAN MULTICENTER STUDY GROUP. Surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics, v. 82, p. 683-691,1988. SPEER, C. P.; ROBERTSON, B.; CURSTEDT, T. et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics, v. 89, p.1320,1992. SOLL, R.; ZEK, E. Multiple versus single doses of exogenous surfactant for the prevention or treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. Issue 1, 2009. HORBAR, J. D.; WRIGHT, L. L.; SOLL, R. F.; WRIGHT. E. C. et al. A multicenter randomized trial comparing two surfactants for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatrics 1993;123:757-66. DARGAVILLE, P. A.; MILLS, J. F. Surfactant therapy for meconium aspiration syndrome: current status. Drugs, v. 65, p. 2569-2591, 2005. EL SHAHED, A. I.; DARGAVILLE, P.; OHLSSON, A. et al. Surfactant for meconium aspiration syndrome in full term/near term infants. Cochrane Database Syst. Rev., Issue 3, p. CD002054, 2007. EGBERTS, J.; BRAND, R.; WALTI, H. et al. Mortality, severe respiratory distress syndrome, and chronic lung disease of the newborn are reduced more after prophylactic than after therapeutic administration of the surfactant Curosurf. Pediatrics, v. 100, n. 1, about e4 p., 1997. Disponvel em: <http://pediatrics. aappublications.org/cgi/reprint/100/1/e4>. SPEER, C. P.; GEFELLER, O.; GRONECK, P. et al. Randomised clinical trial of two treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome. Arch. Dis. Child., v. 72, p. F8-13, 1995. RAMANATHAN, R,; RASMUSSEN, M. R.; GERSTMANN, D. R. et al. A randomized, multicenter masked comparison trial of poractant alfa (Curosurf) versus beractant (Survanta) in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Am. J. Perinatol., v. 21, p. 109-119, 2004. LPEZ-HERCE, J. et al. Surfactant treatment for acute respiratory distress syndrome. Arch. Dis. Child., v. 80, p. 248-252,1999.

2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10.

11. 12.

13.

17.3 Preparaes nasais As aes de corticosteroides tpicos na rinite alrgica incluem o alvio da inflamao, um decrscimo da permeabilidade capilar e da produo de muco, e vasoconstrio; inibem a resposta a exposio aos alrgenos, seja imediata ou tardia. Corticosteroides so primeira-linha de tratamento para profilaxia da rinite alrgica moderada e/ou persistente. Na rinite alrgica sazonal, devem ser iniciados pelo menos 2 semanas antes do perodo de plen e tomados regularmente durante toda a estao. Aqueles aplicados intranasalmente incluem beclometasona1, budesonida2, flunisolida, fluticasona, nometasona e triamcinolona3. Nas doses recomendadas, os efeitos adversos so brandos e transitrios, e os efeitos sistmicos no so um risco; sprays aquosos podem causar menos efeitos locais que os aerossois pressurizados. O tratamento da rinite alrgica com corticosteroides oral ou parenteral tem sido reservado para tratamentos curtos so289

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mente em circunstncias especiais, embora essa prtica venha sendo contestada por alguns. Rinite pode ser de origem alrgica ou no alrgica. A rinite alrgica uma reao de hipersensibilidade Tipo1. Reaes imediatas (espirros, rinorrria, e congesto nasal) e tardias (congesto nasal) podem ser provocadas. Pode ser sazonal ou perene e em muitos pacientes, ir frequentemente co-existir com conjuntivite. Um grande nmero de mediadores inflamatrios esto envolvidos na patognese da rinite e no h um nico frmaco que seja completamente efetivo no alvio dos sintomas. A rinite no-alrgica pode ser dividida em eosinoflica ou no-eosinofilica. O manejo da rinite no-alrgica similiar ao da rinite alrgica apesar dos diferentes mecanismos envolvidos na sua etiologia. A rinite e a sinusite podem coexistir e aparecem simultaneamente na maioria das pessoas; por este motivo, a terminologia atualmente correta rinosinusite. A rinosinusite um problema sanitrio significativo e de importncia crescente que agrega uma elevada carga financeira para a sociedade. Corticosteroides tpicos so frequentemente terapia de primeira linha especialmente se a congesto nasal uma caracterstica dominante. O papel de anti-histamnicos mais limitado. Embora simpaticomimticos intranasais venham sendo usados estes deveriam, geralmente, ser evitados devido ao risco de congesto rebote. Simpatomimticos orais so ineficazes. Outras terapias empregadas incluem a capsaicina tpica e duchas nasais com soluo salina e bicarbonato de sdio4. Comparado com placebo corticosteroides intranasais so mais efetivos em melhorar sintomas nasais e oculares. Comparados entre si diferentes corticosteroides intranasais parecem igualmente efetivos em melhorar sintomas nasais5 e so considerados relativamente seguros. Efeitos adversos locais usualmente so moderados e incluem irritao da mucosa e epistaxe. A perfurao do septo nasal rara. Embora esteroides intranasais possam resultar em biodisponibilidade sistmica, nenhum efeito adverso significante foi reportado sobre o metabolismo sseo6. Beclometasona em vrios estudos tm mostrado eficcia no tratamento da rinite alrgica sazonal e perene e na rinite no alrgica em adultos e crianas7, 8 (ver monografia, pgina 648). Na comparao de beclometasona com placebo o Clinical Evidence compilou 15 ensaios aleatorizados controlados. Todos indicaram que beclometasona melhorou significantemente os escores de gravidade dos sintomas nasais quando comparado ao placebo em perodos que variaram de 14 a 35 dias5. Trs ensaios clnicos aleatorizados e controlados compararam os efeitos intranasais de beclometasona com budesonida. O primeiro destes, com 52 pessoas, no encontrou diferena significativa entre grupos com sintomas nasais, no considerando espirros, o que favoreceu a budesonida comparada com a beclometasona (P<0,05)9. O Segundo ensaio aleatorizado controlado com 88 pessoas constatou que budesonida intranasal reduziu significantemente, o nariz escorrendo, a prurido no nariz, e espirros quando comparado com beclometasona intranasal (P <0,01, mas no encontrou diferena significativa entre os grupos quanto ao nariz obstrudo (P=0,42), e encontrou uma eficcia global semelhante (muito ou totalmente efetivo: 85% com budesonida versus 82% com beclometasona10. O terceiro ensaio aleatorizado controlado (61 pessoas) encontrou escores de sintomas nasais similares entre os grupos (de 0 [nenhum] a 3 [grave/contnuo]; mdia diria de escore nasal: 0,34 com budesonida versus 0,3 com beclometasona11. Dipropionato de beclometasona (BDP) administrado uma ou duas vezes ao dia proporcionou alvio semelhante de sintomas nasais em pacientes com rinite alrgica sazonal12, 13. Ensaio randomizado com 60 adultos comparou o uso regular de beclometasona com o uso se necessrio. O uso regular do frmaco demonstrou eficcia levemente melhor embora isso no tenha sido estatisticamente significante. O uso se necessrio pode proporcionar controle razovel dos sintomas alrgicos para a maioria dos pacientes14.
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Medicamentos que atuam sobre o sistema respiratrio

Budesonida em ensaios clnicos de curta durao tm demonstrado maior eficcia do que com beclometasona no tratamento da rinite6. Em ensaio duplo-cego, budesonida 200mcg duas vezes/dia foi comparada com dipropionato de beclometasona 100mcg, quatro vezes ao dia por 3 semanas em 91 pacientes com febre do feno. Budesonida foi significantemente mais ativa que a beclometasona15. Em estudo controlado envolvendo 61 pacientes tratados com budesonida aerossol nasal em doses acima de 100mcg duas vezes ao dia, essa foi superior a beclometasona aerossol nasal nas mesmas doses na rinite induzida por plen. A superioridade da budesonida foi considerada em termos de potncia clnica, uma vez que menos doses do frmaco foi requerido para manter o controle de sintomas nasais. Efeitos colaterais foram moderados com ambos os agentes, entretanto ardncia da mucosa nasal ocorreu mais frequentemente com budesonida16 (ver monografia, pgina 434). Budesonida 200mcg duas vezes ao dia, uso intranasal foi comparado com dipropionato de beclometasona 200mcg duas vezes ao dia no tratamento da rinite alrgica sazonal por um perodo de 3 semanas. Budesonida foi significantemente melhor em termos de reduo de sintomas como nariz escorrendo, prurido no nariz e espirros. Reaes adversas foram transitrias e similares entre os dois grupos17. Cloreto de sdio: a mucosa nasal sensvel a mudanas na temperatura atmosfrica e umidade e ambos os fatores isoladamente podem causar congesto nasal. O nariz e os seios nasais produzem 1 litro de muco em 24 de horas e muito disso escoa silenciosamente para o estmago via nasofaringe. Leves mudanas na via area nasal acompanhada pela por presena de muco passando pela nasofaringe faz com que pacientes sejam imprecisamente diagnosticados como portadores de rinite crnica. Esses sintomas so particularmente perceptveis nos ltimos estgios do resfriado comum. Cloreto de sdio 0,9% administrado como gotas nasais ou spray pode aliviar a congesto nasal por ajudar a liquefazer a secreo mucosa18 (ver monografia, pgina 505).
1.

referncias

2. 3.

4.

5. 6. 7.

BROGDEN, R. N.; HEEL, R. C.; SPEIGHT, T. M. et al. Beclomethasone dipropionate. A reappraisal of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy after a decade of use in asthma and rhinitis. Drugs, v. 28, p. 99126, 1984. BROGDEN, R. N.; MCTAVISH, D. Budesonide: an updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis. Drugs, v. 44, p. 375-407, 1992. AL SAYYAD, J. J.; FEDOROWICZ, Z.; ALHASHIMI, D. et al. Esteroides nasales tpicos para la rinitis alrgica intermitente y persistente en nios (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, Nmero 2, 2008. Oxford: Update Software Ltd. Disponvel em: <http://www.update-software.com>. Acesso em: 07 abr. 2010. KLASCO, R. K. (Ed.). Martindale: the extra pharmacopoeia. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX, 1972-2009. Disponvel em: <http://www. portaldapesquisa.com.br/databases/sites?cust=capes&area=csaude&db=drugpoints &publisher=hcs&action=login&authype=ip&atyle=capes>. SHEIKH, A.; PANESAR, S. S.; SALVILLA, S. Hay fever in adolescents and adults: ear, nose, and throat disorders. Clinical Evidence, v. 11, about 56 p., 2009. Disponvel em: <http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/ent/0509/0509-get. pdf>. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX System. Greenwood Village: Thomson MICROMEDEX,1972-2009. Disponvel em: <http://www.periodicos.capes.gov.br>. WEINER, J. M.; ABRAMSON, M. J.; PUY, R. M. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ, London, v. 317, p. 16241629,1998.

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8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

EDWARDS, T. B. Effectiveness and safety of beclomethasone dipropionate, an intranasal corticosteroid, in the treatment of patients with allergic rhinitis. Clin.Ther., v. 17, n. 6, p. 1032-1041,1995. PIPKORN, U. Hay fever treatment with budesonide and beclomethasone dipropionate twice daily a clinical comparison. Rhinology, v. 21, p. 335340,1983. MCARTHUR, J. G. A comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate sprays in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin. Otolaryngol., v. 19, p. 537 542,1994. VANZIELEGHEM, M. A.; JUNIPER, E. F. A comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate nasal aerosols in ragweed-induced rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., v. 79, p. 887892, 1987. CHERVINSKY, P. Clinical review of once-daily beclomethasone dipropionate for seasonal allergic rhinitis. Clin. Ther., v. 18, n. 5, p. 790-796,1996. PRENNER, B.; CHERVINSKY, P.; HAMPEL Jr, F. C. et al. Double-strength beclomethasone dipropionate (84 g/spray) aqueous nasal spray in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., v. 98, p. 302308,1996. JUNIPER, E.; GUYATT, G.; ARCHER, B. et al. Aqueous beclomethasone dipropionate in the treatment of ragweed pollen-induced rhinitis: Further exploration of as needed use. J. Allergy Clin. Immunol., v. 92, n. 1, p. 66-72,1993. PIPKORN, U.; RUNDCRANTZ, H. Budesonide and beclomethasone dipropionate in hay fever a single blind comparison. Eur. J. Respir. Dis. Suppl., v. 122, p. 211220,1982. VANZIELEGHEM, M. A.; JUNIPER, E. F. A comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate nasal aerosols in ragweed-induced rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., v. 79, n. 6, p. 887-892, 1987. MCARTHUR, J. G. A comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate sprays in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin. Otolaryngol. Allied Sci., v. 19, n. 6, p. 537-542,1994. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION AND ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY OF GREAT BRITAIN. British national formulary. 57th. ed. London: BMJ Publishing Group and APS Publishing, 2009. Disponvel em: <http://www.medicinescomplete. com>.

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mEDiCAmENToS QuE ATuAm SoBrE oS SiSTEmAS ENDCriNo E rEProDuTor

Medicamentos que atuam sobre os sistemas endcrino e reprodutor

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Miriam de Barcellos Falkenberg 18.1 hormnios hipofisrios e relacionados Leuprorrelina anlogo injetvel do hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH) com boa eficcia em miomatose uterina. Reviso sistemtica Cochrane1 mostrou que o uso do anlogo, por 3 a 4 meses antes da cirurgia, melhorou o hematcrito e a concentrao de hemoglobina e reduziu sintomas plvicos e uterinos, em relao a placebo ou ausncia de pr-tratamento, embora a magnitude de efeito seja muito pequena. Outra reviso comparando leuprorrelina com moduladores seletivos de receptores estrognicos concluiu no haver prova de que apresentassem melhor eficcia ou segurana do que leuprorrelina no tratamento de miomas; a concluso deveu-se s limitaes dos ensaios clnicos encontrados2. Leuprorrelina tambm faz parte da terapia paliativa de tumores que respondem aos hormnios, como cncer de prstata. O anlogo de longa ao pode dessensibilizar vias sinalizadoras de gonadotrofina, inibindo a secreo desta e diminuindo a produo de esteroides gonadais, sendo indicado em crianas com puberdade precoce dependente de gonadotrofina3 (ver monografia, pgina 357). hormnio tireoidiano, medicamentos antitireoidianos e adjuvantes Propranolol indicado no tratamento paliativo do hipertireoidismo, para melhorar rapidamente sintomas adrenrgicos, como taquicardia, tremor e ansiedade. Sem efeito sobre a secreo dos hormnios tireoidianos, o tamanho do bcio ou a atividade imunolgica, no deve ser usado como nica escolha, a no ser por curtos perodos at o emprego de iodo radioativo ou cirurgia. Em casos de hipertireoidismo com taquicardia associada insuficincia cardaca, determina melhora do quadro hemodinmico4. Betabloqueadores no seletivos como propranolol reduzem efeitos cardacos e no cardacos de tirotoxicose; bloqueadores cardiosseletivos como metoprolol e esmolol tambm podem ser efetivos. O uso deve ser criterioso, especialmente nos pacientes com insuficincia cardaca, pois pode haver risco de exacerbao5 (ver monografia, pgina 594). Iodo + iodeto de potssio (soluo de iodeto de potssio iodada) pode ser utilizado previamente tireoidectomia (reduz a vascularizao e torna a glndula menos frivel) e no tratamento da crise tireotxica (em associao com tionamidas e betabloqueadores). Antes da cirurgia, o iodeto pode ser empregado isoladamente ou, mais frequentemente, depois de o hipertireoidismo ter sido controlado com tionamidas. administrado nos 7 a 10 dias que precedem a cirurgia, sob forma de 3 a 5 gotas de soluo de lugol (iodo a 5% e iodeto de potssio a 10% em gua) ou 1 a 3 gotas de soluo saturada de iodeto de potssio, 2 a 3 vezes ao dia. A ao antitireoidiana do iodeto perdida em poucos dias ou semanas de uso, e por essa razo no pode ser empregado por perodos maiores6 (ver monografia, pgina 781). Levotiroxina faz reposio hormonal em casos de hipotireoidismo. Seu emprego como terapia supressora com vistas na reduo do tamanho da glndula permanece controvertida em razo da grande variedade de resultados. Levotiroxina tratamento de escolha para o hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune de Hashimoto, na fase final da doena de Graves, e pelo uso de iodo radioativo e de alguns medicamentos (iodeto, contrastes radiogrficos, amioda295

18.2

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rona, ltio, fenilbutazona). Tiroxina (T4) tem meia-vida mais longa (6-7 dias) que triiodotironina (T3), na qual se converte, facultando o ajuste de dose e tendo menos risco de induzir hipertireoidismo. Triiodotironina menos empregada em reposio prolongada por exigir maior nmero de tomadas dirias, ter custo mais elevado e induzir mais frequentemente hipertireoidismo; pode ser usada quando se deseja incio ou trmino de ao mais rpidos6. Em recm-nascidos, levotiroxina indispensvel no tratamento de hipotireoidismo congnito para garantir o desenvolvimento neurolgico normal, ou quase normal, prevenindo retardo mental7. Em ensaio clnico8 que testou trs doses de levotiroxina em 83 pacientes com hipotireoidismo congnito, a mais alta delas (10,1-15,0 microgramas/kg/dia) associou-se a quociente de inteligncia (QI) significantemente mais alto, quando medido aos quatro anos de idade. Todas as crianas que a receberam mostraram QI normal. No houve sinais ou sintomas demonstrativos de excesso de tratamento durante o seguimento dos pacientes que receberam a dose mais alta de levotiroxina. Reviso Cochrane9 de ensaios em que pacientes com hipotireoidismo subclnico receberam terapia de reposio no mostrou reduo de morbidade cardiovascular, alterao de sintomas ou qualidade de vida; o tratamento pareceu melhorar alguns parmetros do perfil lipdico e do ecocardiograma (ver monografia, pgina 811). Propiltiouracila antitireoidiano usado no tratamento de hipertireoidismo causado por doena de Graves (bcio difuso txico), bcio multinodular txico, adenoma txico, tireoidites (subaguda, silenciosa e ps-parto), sobrecarga de iodo (com contrastes radiolgicos e amiodarona) e, raramente, carcinoma de tireoide e secreo excessiva de TSH7. A principal causa de hipertireoidismo durante a gravidez a doena de Graves, estando associada a aumento de mortalidade fetal. Propiltiouracila tem sido o tratamento de escolha, por sua menor passagem transplacentria em relao ao tiamazol. Em doses maiores, suas concentraes na tireoide fetal podem produzir bcio e hipotireoidismo no concepto. Por isso, utiliza-se a menor dose possvel capaz de manter tiroxina livre no limite superior da normalidade (a dose requerida para controlar a doena geralmente menor do que fora da gravidez). Dose diria superior a 400 mg de propiltiouracila sugere a necessidade de tireoidectomia subtotal, preferentemente no segundo trimestre (para evitar possvel induo de parto prematuro)4. O iodo radioativo est contraindicado pelo risco de causar hipotireoidismo no feto. Propiltiouracila o frmaco de escolha na crise tireotxica (sendo associado a iodeto, dexametasona e betabloqueadores), por sua ao adicional de inibir a converso perifrica de levotiroxina em triiodotironina. Em 2008, nos Estados Unidos, 101.000 pessoas receberam propiltiouracila, havendo 22 notificaes agncia FDA de efeitos adversos hepticos graves em 20 anos, o que se acredita estar relacionado subnotificao; a prevalncia de tais efeitos em criancas parece consideravelmente maior10 (ver monografia, pgina 920). 18.3 insulinas e antidiabticos orais Incluem medicamentos indicados para controle dos quatro subtipos de diabete mellitus: tipo 1 (deficincia absoluta de insulina), tipo 2 (resistncia insulina, deficincia relativa de insulina ou defeito de secreo de insulina), tipo 3 (defeitos genticos da funo das clulas betapancreticas ou da ao de insulina e doenas do pncreas excrino) e tipo 4 (diabete da gravidez)11. Com o advento de insulina e antibiticos, aumentou a longevidade de pacientes diagnosticados com diabete, resultando nodesenvolvimento das complicaes crnicas da doena, subdivididas em macrovasculares e microvasculares. Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se causas mais frequentes de morte, enquanto cegueira e amputao de membros inferiores levam muitos pacientes invalidez. Assim, o enfoque contemporneo no se reduz ao controle glicmico, mas inclui
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a preveno primria e secundria das complicaes da doena, indicando ainda o diabetes como fator de risco para doena cardiovascular. Atualmente, os desfechos de real interesse compreendem: sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), preveno e reduo na progresso de complicaes clnicas de longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia perifrica, neuropatia autonmica, enfarte do miocrdio, acidente vascular enceflico, doena vascular perifrica), diminuio de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), alm de repercusso fsica, emocional e social da doena e do tratamento para o indivduo e sua famlia. Para alcanar tais resultados, aplica-se dieta, atividade fsica, esquemas flexivos de administrao diria de insulina e/ou uso de antidiabticos orais para obter concentraes sricas de glicose to prximas quanto possvel das encontradas em no-diabticos. Dieta e exerccio fsico regular so recomendados pelo menos por trs meses antes da instalao de terapia farmacolgica em diabete tipo 212, 13. Dados sobre o efeito preventivo de alimentos ntegros em relao ao desenvolvimento da doena so inconsistentes, necessitando-se de ensaios controlados aleatrios adequadamente planejados para identificar subgrupos genticos da populao de risco que seriam mais sensivos a uma interveno diettica14. Meta-anlise15 revelou benefcio significante do exerccio fsico no controle glicmico, bem como reduo de triglicerdeos (mas no do colesterol) e da adiposidade visceral em pacientes com diabete tipo 2. As insulinas tm benefcio definido em diferentes tipos de diabete, enquanto sulfonilureias de segunda gerao so a escolha no tratamento de diabete tipo 2. As provas de melhor eficcia ou menor incidncia de hipoglicemia de sulfonilureias mais novas so de baixa qualidade, mas h demonstraes de moderada qualidade de que glimepirida e gliclazida apresentem efetividade semelhante na reduo da hemoglobina glicosilada16. Metformina tem benefcio definido no tratamento de diabete tipo 2 em pacientes obesos13. Outros antidiabticos orais so considerados coadjuvantes, at porque ainda faltam estudos que levem em conta efeitos de longo prazo e desfechos primordiais12. Metformina representante das biguanidas e constitui a primeira escolha no tratamento de obesos com diabete tipo 2, no qual a resistncia insulina o fator preponderante. Em reviso sistemtica17 que comparou metformina a dieta isolada ou placebo, houve diminuio de hemoglobina glicosilada. No ocorreu diferena significante no peso mdio dos participantes dos trs grupos. Em obesos, metformina, usada para obter controle intensivo de glicemia, mostrou-se significantemente melhor em reduzir eventos macrovasculares associados a diabete (32%), morte por diabete (42%) e mortalidade geral (36%) do que insulina ou sulfonilureias em diabete tipo 218; relacionou-se com perda de peso, e os eventos hipoglicmicos no diferiram entre os grupos com metformina versus dieta isolada. Assim, metformina considerada como primeira escolha em obesos (IMC>30) com diabete tipo 2. Reviso Cochrane19 analisou 29 estudos que incluram 5.259 obesos ou com sobrepeso, comparando monoterapia com metformina a outras estratgias antidiabticas. Em pacientes obesos, metformina mostrou maior benefcio que sulfonilureias ou insulina para desfechos relacionados a diabetes (p = 0,009) e mortalidade de todas as causas (p = 0,03). Benefcio significante tambm foi encontrado sobre controle glicmico, peso corporal, dislipidemia e presso arterial diastlica; sulfonilureias, inibidores da alfaglicosidase, tiazolidinodionas, meglitinidas, insulina e dieta apresentaram menor benefcio sobre controle de glicemia, peso corporal e teores lipdicos que metformina. Acidose ltica considerada evento raro, desde que se respeitem contraindicaes, tais como insuficincias renal e heptica, histria prvia de acidose ltica de qualquer causa, insuficincia cardaca, doena pulmonar obstrutiva crnica. Reviso Cochrane20 de 206 estudos comparados e de coorte no
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encontrou casos fatais e no-fatais de acidose ltica em 47.846 pacientes-ano sob uso de metformina ou em 38.221 pacientes-ano em grupo controle. No h prova consistente de que metformina esteja relacionada a risco aumentado de acidose ltica e graus elevados de lactato quando se compara a outros tratamentos antidiabticos (ver monografia, pgina 572). Glibenclamida e gliclazida. As sulfonilureias de segunda gerao apresentam o mesmo mecanismo de ao e, consequentemente os mesmos efeitos. Destinam-se ao tratamento de diabete tipo 2, sendo primeira escolha quando h perda de peso e teores glicmicos mais elevados, indicando secreo deficiente de insulina. Sua eficcia no controle de sintomas incontestvel18. Todos os agentes tm eficcia e toxicidade smiles. Sua farmacocintica tambm semelhante: todos so metabolizados no fgado e os metablitos se excretam pelo rim. Embora tenham meias-vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicmicos perduram por 12 a 24 horas, permitindo administrao diria. Portanto, so praticamente intercambiveis, preferindo-se glibenclamida por ser mais testada. No entanto, esta, comparativamente gliclazida, est relacionada a maior risco de hipoglicemia, sobretudo em idosos21. Algumas sulfonilureias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida) mostraram-se to eficazes quanto insulina em reduzir risco de complicaes microvasculares em diabete tipo 218; nesse estudo, sulfonilureias no aumentaram ndices de enfarte do miocrdio ou morte relacionada ao diabete e seus autores indicaram glibenclamida no tratamento de pacientes diabticos tipo 2, entre 25 e 65 anos, sem sobrepeso. Porm, em obesos, sulfonilureias e insulina no superaram os resultados de dieta na reduo de desfechos maiores22. Estudo23 analisou a substituio de glibenclamida por gliclazida em pacientes com diabete tipo 2 internados. Ambos os grupos mostraram efeitos de similidade sobre os teores glicmicos em trs dias (P = 0,14), porm, ao fim de seis dias, os valores mdios foram menores no grupo glibenclamida versus o grupo gliclazida (P = 0,01). A ocorrncia de eventos hipoglicmicos no foi medida. A reduo do risco de hipoglicemia atribuda mais curta durao de ao da gliclazida24, 25. Em estudo de coorte26, verificou-se a mortalidade de diabticos tipo 2 em tratamento com diferentes sulfonilureias combinadas a metformina por 3 anos. A combinao com glibenclamida associou-se a significantemente maior mortalidade anual (8,7%) do que a com gliclazida (2,1%; P = 0,001). Na mesma coorte, com aproximadamente 5 anos de seguimento em mdia, 33 e 11 mortes ocorreram, respectivamente, nos grupos de glibenclamida e gliclazida (P < 0,05). Tambm mais alta incidncia de eventos cardacos ocorreu no tratamento com glibenclamida, mas somente em pacientes com cardiopatia isqumica prvia27. Glibenclamida parece produzir maior risco de hipoglicemia que glimepirida(porm a comprovao de baixa qualidade)16 (ver monografias, pgina 738 e pgina 741). Insulina humana NPH e insulina humana regular insulina regular ou cristalina, de ao rpida, est indicada em cetoacidose, gravidez e trabalho de parto, situaes de emergncia, em combinao com insulinas de ao mdia ou prolongada, em bombas de infuso subcutnea e em tratamento tipo bolo antes das refeies. A insulina isfana (NPH), de ao mdia, usada em tratamento de manuteno para controle glicmico basal. No estudo DCCT28 que avaliou pacientes com diabete tipo 1, insulina (3 ou mais injees dirias ou bomba de infuso) mostrou benefcio definido em preveno primria e secundria de complicaes microvasculares e macrovasculares. No estudo UKPDS 32, realizado com diabticos tipo 2, a insulina em regime intensivo propiciou a mesma proteo que sulfonilureias; a partir de ento, mais pessoas passaram a usar insulina quando o tratamento oral se mostrava insuficiente, apesar de tal conduta aumentar a frequncia de hipoglicemia e o ganho de peso18. Em outros estudos comparados, a insulina como tratamento inicial no mostrou vantagem
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Medicamentos que atuam sobre os sistemas endcrino e reprodutor

sobre tratamento oral16. Reviso sistemtica29 considerando a totalidade das provas (inclusive estudos de observao para complementar dados de estudos controlados aleatrios), a infuso subcutnea contnua de insulina tem algumas vantagens para adultos e crianas com diabete tipo 1, mas no h comprovao de que seja melhor que injees dirias de anlogos de insulina no diabete tipo 2 ou diabete da gravidez, sendo necessrios estudos de maior durao e com maior rigor de mtodo. Reviso Cochrane30 de estudos comparando insulina NPH com insulina glargina ou detemir no mostraram diferenas clinicamente relevantes entre o controle metablico (hemoglobina glicosilada) e efeitos adversos entre os grupos; tampouco obteve-se constatao de benefcios dos anlogos de ao prolongada em relao a mortalidade, morbidade, qualidade de vida ou custos. Outra reviso31 de estudos comparando insulina NPH e anlogos de curta durao apontou apenas pequena diferena na hemoglobina glicosilada em favor dos anlogos, mas os estudos eram de baixa qualidade quanto ao mtodo e no avaliavam possveis efeitos de longo prazo (como mortalidade ou complicaes), pelo que os autores recomendaram cautela em relao aos novos anlogos at que eficcia e segurana em longo prazo estejam bem estabelecidas (ver monografia, pgina 778). 18.4 hormnios sexuais, antagonistas e medicamentos relacionados

18.4.1 Estrognios Estriol aplicado sob forma de creme vaginal, para obteno de melhora de sintomas urogenitais decorrentes de atrofia vaginal. Tem pequena absoro sistmica e curta meia-vida, com menos efeitos adversos. Dose nica diria, por tempo curto, no acarreta proliferao endometrial32. Reviso sistemtica Cochrane33 de 19 estudos comparou eficcia, segurana e aceitao de vrias preparaes estrognicas no alvio dos sintomas urogenitais. Cremes, pessrios, comprimidos e anel vaginal mostraram a mesma eficcia e superaram o placebo e um gel no-hormonal (ver monografia, pgina 672). Estrognios conjugados. Na ltima dcada, o enfoque da terapia de reposio hormonal (TRH) mudou, abandonando-se o seu uso prolongado para preveno de doena cardiovascular, osteoporose e demncia, pois tais indicaes tinham por base estudos de observao. Atualmente recomenda-se utilizar a menor dose efetiva e reavaliar periodicamente o tratamento. No entanto, ainda se indicam estrognios isolados ou combinados a progestognios para controle de distrbios vasomotores (fogachos), devendo ser prescritos por curto prazo a mulheres mais jovens e relativamente sadias. Para os sintomas urogenitais, estrognios isolados tm preferncia34, 35, mas seu uso prolongado aumenta o risco de hiperplasia do endomtrio36. Reviso sistemtica Cochrane37 de 15 ensaios com estrognios isolados ou combinados a progestognios versus placebo mostrou aumento do risco de tromboembolismo venoso e evento coronariano (depois de um ano de uso), evento cerebrovascular (aps de 3 anos), cncer de mama (aps de 5 anos) e doena da vescula biliar; em mulheres sadias acima de 65 anos, aumentou de modo significante a incidncia de demncia. Uso em longo prazo de estrognios isolados esteve relacionado a aumento do risco de tromboembolismo venoso, doena cerebrovascular e doena da vescula biliar; os nicos benefcios estatisticamente significantes foram a reduo da incidncia de fraturas e (para a TRH combinada) de cncer de clon. Em reviso Cochrane33, a eficcia de diversas preparaes estrognicas no alvio de sintomas de atrofia vaginal foi confirmada, mas um dos estudos mostrou efeitos adversos significantes (sangramento uterino, dor mamria e dor no perneo) com creme de estrognios conjugados, comparado a forma oral; outro estudo encontrou
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significante superestimulao do endomtrio quando creme de estrognios conjugados foi comparado a anel vaginal contendo estradiol (ver monografia, pgina 673). 18.4.2 Progestognio Acetato de medroxiprogesterona (AMP) progestognio usado por via oral em casos de amenorreia secundria e sangramento uterino anormal. Por via intramuscular utilizado para contracepo (injeo a cada trs meses), com reduo reversvel da densidade mineral ssea38. Pode ser usado isoladamente para tratar distrbios vasomotores da menopausa, parecendo ser superior a placebo, mas em relao a estrognio oral, para esta finalidade, a qualidade da constatao fraca39. No estudo WHI40, a combinao de AMP a estrognios conjugados esteve relacionada a menor risco de cncer colorretal. As provas contemporneas mostram diferena entre os efeitos danosos sobre o metabolismo mineral sseo e a incidncia de fraturas causados por AMP oral e a forma de depsito injetvel; isso atribudo ao fato de AMP ser comumente usado com estrognios que confeririam um efeito protetor41, 42, 43 (ver monografia, pgina 360). 18.4.3 Andrognio Cipionato de testosterona um ster de testosterona que lhe confere maior lipossolubilidade, permitindo que a soluo oleosa seja administrada por via intramuscular a cada 2 semanas em hipogonadismo masculino. Seus efeitos tm variedade em jovens, adultos e idosos ; em jovens, h o risco de soldadura das epfises, com cessao permanente do crescimento linear. Em idosos com teores sricos subnormais, a terapia relacionou-se a aumento da densidade mineral ssea e de massa magra, e decrscimo de massa gorda44. O benefcio supera em potncia o risco em homens com hipogonadismo definido, mas naqueles em andropausa ou com hipogonadismo leve, a relao no clara, pela curta durao dos estudos e sua pequena abrangncia. Entre os riscos possveis, inclui-se o de estimular o crescimento de cncer prosttico no diagnosticado45. Por seu efeito anabolizante, tem sido indicado para aumentar massa e fora musculares em pacientes infectados por HIV46. H verif