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O Neurocientista
http://nro.sagepub.com/

Bases Fisiológicas da Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua

Charlotte J. Stagg e Michael A. Nitsche
Neuroscientist 2011 17:37
DOI: 10.1177/1073858410386614

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O que é isso?

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Análise

O Neurocientista
17(1) 37–53
Base Fisiológica do Transcraniano © O(s) autor(es) 2011
Reimpressões e permissão: http://
Estimulação de Corrente Contínua www. sagepub.com/
journalsPermissions.nav DOI:
10.1177/1073858410386614 http://nro.sagepub.com

Charlotte J. Stagg1 e Michael A. Nitsche2

Abstrato

Desde a redescoberta da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) há cerca de 10 anos, o interesse pela ETCC cresceu
exponencialmente. Uma técnica de estimulação não invasiva que induz mudanças robustas de excitabilidade no córtex estimulado, o tDCS está
sendo cada vez mais usado em ensaios clínicos de prova de princípio e estágio IIa em uma ampla gama de distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
Juntamente com esses estudos clínicos, um trabalho detalhado foi realizado para elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos observados.
Nesta revisão, os autores reúnem os resultados desses estudos farmacológicos, neurofisiológicos e de imagem para descrever seu conhecimento
atual dos efeitos fisiológicos do tDCS. Além disso, é proposta a estrutura teórica de como o tDCS afeta o aprendizado motor.

Palavras-

chave estimulação transcraniana por corrente contínua, plasticidade sináptica, neocórtex, fisiologia, aprendizagem motora

Fundo controles ou pacientes, primeiro deve ser demonstrado que é capaz

Os paradigmas de estimulação transcraniana têm recebido maior
interesse nos últimos anos como ferramentas para modular a
excitabilidade e o comportamento cortical em uma variedade de
configurações clínicas e condições experimentais. A estimulação
transcraniana por corrente contínua (ETCC) é um paradigma de
estimulação que é particularmente promissor em ambas as
configurações, pois é não invasivo, indolor e bem tolerado.
Até o momento, o tDCS demonstrou ter efeitos benéficos em uma
ampla gama de doenças, por exemplo, condições neurológicas como
acidente vascular cerebral (Fregni e outros 2005; Hummel e outros
2005) e epilepsia refratária (Fregni, Thome Souza e outros 2006 ),
indicações psiquiátricas como depressão crônica (Boggio, Rigonatti e
outros 2007) e desejo por drogas (Fregni e outros 2008) e condições
de dor como fibromialgia (Fregni, Boggio e outros 2006) e lesão
traumática da medula espinhal (Fregni , Boggio e outros 2006).
No entanto, até o momento, os efeitos comportamentais de
sessões únicas de ETCC são relativamente curtos, durando no
máximo algumas dezenas de minutos. Recentemente, surgiram
de induzir mudanças funcionais duradouras no córtex. Em termos de
fisiologia subjacente, o único mecanismo pelo qual mudanças
funcionais duradouras são conhecidas no córtex é via modulação da
força das conexões sinápticas subjacentes (ou seja, por plasticidade
sináptica).
Nesta revisão, pretendemos reunir evidências de estudos
farmacológicos, neurofisiológicos e de espectroscopia de ressonância
magnética (MRS) para resumir o que se sabe sobre os efeitos
fisiológicos do tDCS, como eles podem interagir com a plasticidade
sináptica no aprendizado motor e o que restam perguntas a serem
respondidas. Os principais agentes farmacológicos usados estão
listados na Tabela 1, e uma visão geral dos protocolos de estimulação
magnética transcraniana (EMT) é apresentada na Tabela 2 (para uma
revisão completa, consulte Ziemann 2008).
A grande maioria das evidências foi obtida com a estimulação do
córtex motor primário (M1) e, portanto, nos concentramos nesses
estudos. Não está claro para
1

evidências iniciais de que sessões múltiplas e espaçadas podem Centro de Ressonância Magnética Funcional do Cérebro,
aumentar a duração desses efeitos comportamentais para várias Universidade de Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, Reino Unido
2
Departamento de Neurofisiologia Clínica, Universidade de Göttingen,
semanas, tanto em controles saudáveis (Reis e outros 2009) quanto
Gottingen, Alemanha
em pacientes (Boggio, Nunes e outros 2007; Boggio e outros 2008).
Autor Correspondente:
mas os mecanismos subjacentes a essas mudanças não foram
Charlotte J. Stagg, Centro de Ressonância Magnética Funcional do Cérebro, John
explorados.
Radcliffe Hospital, Headley Way, Headington, Oxford OX3 9DU, Reino
Para que uma intervenção terapêutica tenha o potencial de induzir Unido E-mail:
mudanças duradouras no comportamento, seja em pessoas saudáveis cstagg@fmrib.ox.ac.uk

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38 O Neurocientista 17(1)

Tabela 1. Agentes Farmacológicos Comuns

Nome Abreviação Papel Notas

Mecanismos não sinápticos

Flumazenil GRIPE Bloqueador de canais de Ca2+

carbamazepina CBZ bloqueador de canais de Na+ Também aumenta a liberação de acetilcolina (ACh)
(Mizuono e outros 2002) e aumenta os níveis de
DA (Okada e outros 1997)
Lamotrigina LG Bloqueador dos canais de Ca2+ e Na+
Neurotransmissores
Dextrometorfano DMO antagonista do receptor NMDA Também bloqueia , K+, e canais de Ca2+ em
concentrações mais altas de Na+ (Netzer e outros
1993)
D-cicloserina CYC Agonista parcial do receptor NMDA Liga-se ao sítio de ligação da glicina, levando à
regulação positiva da função do receptor NMDA
(Thomas e outros 1988)
Lorazepam LOR Agonista do receptor GABAA
Neuromoduladores
Propranolol SUPORTE b antagonista do receptor
Anfetamina AMP Agonistas inespecíficos de NA e DA Também diminui o GABA extracelular
concentração (Bourdelais e Kalivas 1990) e
estimula o sistema glutamatérgico (Karler e
outros 1995; Kelley e
Trono 1992)
pergolida PGL DA agonista Mostra uma afinidade muito maior para os receptores
D2 do que para os receptores D1 (Fici e outros 1997;
Kvernmo e outros 2006)
L-DOPA DA agonista Mostra maior afinidade para os receptores D2 do que para os receptores

D1, mas é menos específico para D2 do que para o PGL

Ropinerol PR D2 agonista
rivistigmina inibidor de ACh esterase Aumenta a ACh reduzindo a taxa de seu
catabolismo
Citalopram CIT Inibidor seletivo da recaptação de serotonina

Vários dos agentes farmacológicos mais comuns usados para estudar os efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua. A tabela é dividida em
drogas com modo de ação primário em mecanismos não sinápticos, aquelas que modulam os principais neurotransmissores e aquelas que agem para
modular os neuromoduladores. Poucos medicamentos são específicos.

até que ponto esses achados são transferíveis para outras áreas do
córtex, embora seja provável que os mecanismos sejam semelhantes.
Além disso, nos concentramos nos efeitos no córtex motor saudável,
pois o contexto de danos mais amplos acrescenta uma camada
adicional de complexidade à interpretação dos resultados.
Plasticidade Sináptica
no Neocórtex
Em seu trabalho seminal de 1949, Hebb propôs um mecanismo para a
plasticidade dentro do cérebro: “Quando um axônio da célula A está
próximo o suficiente para excitar uma célula B e repetidamente ou
persistentemente participa de seu disparo, algum processo de
crescimento ou alteração metabólica ocorre em uma das duas células,
de modo que a eficiência de A, como uma das células disparando B, é aumentada”
neuronais, exigindo múltiplas sessões espaçadas de estimulação
(Hebb 1949). Desde então, muitos mecanismos para modulação da
força sináptica foram descobertos. Uma delas, a potencialização de
longo prazo (LTP), é de particular interesse
pois permite a modulação da força sináptica que se estabiliza por
dias, meses ou mesmo anos e, portanto, foi postulado como um
candidato provável para a formação de memória no cérebro (Anderson
e Lomo 1966; Bliss e Lomo 1973). LTP e sua antítese depressão de
longo prazo (LTD) foram estudados extensivamente no hipocampo e
referem-se a processos altamente específicos (para uma revisão,
consulte Bliss e outros 2003). A plasticidade sináptica com propriedades
muito semelhantes foi demonstrada no neocórtex e, portanto, é
comumente referida como plasticidade do tipo LTP.
A plasticidade associada ao aprendizado motor e à reabilitação de
uma lesão induzida experimentalmente em ratos ocorre nas conexões
horizontais dentro do córtex motor primário (Hess e Donoghue 1994;
Huntley 1997; Jacobs e Donoghue 1991; Rioult Pedotti e outros 1998).
A plasticidade do tipo LTP e LTD é difícil de obter nesses pools
(Trepel e Racine, 1998). A evidência de estudos animais de neocortical

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Stagg e Nitsche 39

Tabela 2. Protocolos comuns de estimulação magnética transcraniana (EMT)

Medida TMS Abreviação Protocolo Neurônios Estimulados Notas

Limite do motor MT pulso único Neurônios do trato corticospinal (CST) Nenhum envolvimento claro para glutamato ou
e intracortical intimamente associado GABA (Ziemann 2008)
neurônios

entrada/saída curvas de E/S Pulso único, intensidades Neurônios CST e intracorticais Envolvimento glutamatérgico (Boroojerdi e
curvas múltiplas neurônios em uma área mais ampla do que MT outros 2001) e alguns
Envolvimento GABAérgico em
intensidades mais altas (Boroojerdi e outros
2001; Schönle e outros 1989)
Intervalo curto SICI Pulso emparelhado, sublimiar, Interneurônios GABAAérgicos (Di Também aumentada por antagonistas do glutamato
inibição depois pulso supralimiar, Lazzaro e outros 2000, 2005; (Schwenkreis e outros 2000;
intracortical ISI 1–5 ms (Kujirai e outros Ilic´ e outros 2002; Ziemann, Schwenkreis e outros 1999;
1993) Lönnecker, e outros 1996) Ziemann, Chen e outros 1998); aumentou
em DA (Korchounov e outros 2007;
Ziemann, Bruns e outros 1996), diminuiu
em NA
(Korchounov e outros 2003) e
ACh (Korchounov e outros 2005)
Intracortical CIF Pulso emparelhado, sublimiar, Principalmente interneurônios glutamatérgicos, Modulado por GABA (Inghilleri e outros
facilitação depois pulso supralimiar, com alguns efeitos GABAérgicos. 1996; Ziemann, Lönnecker e outros 1996)
ISI 7–20 ms
(Kujirai e outros 1993;
Ziemann, Rothwell e outros
1996)

Vários protocolos de estimulação magnética transcraniana foram usados para investigar os mecanismos subjacentes à estimulação transcraniana por corrente contínua.

Os mecanismos do tipo LTP e LTD podem ser confusos; muitas
vezes os resultados das preparações in vitro e in vivo diferem e
não está claro como interpretá-los.
A indução de processos hebbianos dentro do neocórtex, como
em qualquer outro lugar dentro do cérebro, depende criticamente
de mudanças nos interneurônios glutamatérgicos dependentes
de receptores NMDA (Aroniadou e Keller 1995; Castro-Alamancos
e outros 1995; Hess e outros 1996). Em comparação com os
efeitos do tipo LTP e LTD em outras partes do cérebro, o LTP
neocortical também depende de interneurônios GABAérgicos
(Trepel e Racine 1998, 2000). A LTP em preparações de fatias
neocorticais só pode ser induzida de forma robusta pela redução
do tônus GABAérgico local (Castro-Alamancos e outros 1995;
Hess e Donoghue 1996) e administração do agonista GABA
lorazepam (LOR) antes da estimulação no rato intacto abolido
Indução de LTP (Trepel e Racine 2000).
O LTD pode ser induzido no neocórtex através de vários
mecanismos, e a generalização através das sinapses pode ser
enganosa (Malenka e Bear 2004). No entanto, em geral, o LTD
induzido in vitro no córtex agranular é dependente da atividade do
receptor NMDA (Castro-Alamancos e outros 1995), embora seja
independente dos receptores NMDA no córtex sensório-motor de
ratos em movimento livre (Froc e Racine 2004). . O envolvimento
do GABA no LTD não é claro, embora tenha sido postulado que
mudanças na transmissão GABAérgica também podem estar por
trás do LTD e alterações nas representações do movimento dentro
os interneurônios horizontais (Campbell Teskey e outros 2007;
Kourrich e Chapman 2003).
Neuromoduladores
A plasticidade neocortical semelhante à LTP é modulada por vários
outros neuroquímicos conhecidos como neuromoduladores. Estes
são um grupo heterogêneo e mal definido de substâncias químicas
que induzem pouca ou nenhuma mudança na atividade neuronal
basal dentro do neocórtex, mas potencializam ou atenuam as
respostas evocadas por outra substância transmissora (Tabela 3;
Barchas e outros, 1978).
O papel dos neuromoduladores nas alterações sinápticas de
longo prazo depende criticamente dos subtipos de receptores, da
concentração e da atividade fásica dos moduladores e de seu local
de ação. Como poucos estudos investigaram o papel dos
neuromoduladores no M1 agranular, os resultados das preparações
de fatias fora dessa área são discutidos aqui, embora devam ser
interpretados com cautela.
A distribuição dos receptores de noradrenalina (NA) no córtex
varia significativamente entre as áreas corticais e não foi estudada
em detalhes no córtex agranular. Em outros lugares, in vitro, o NA
demonstrou facilitar a plasticidade sináptica (tanto LTP quanto
LTD) ao aumentar o componente dependente do receptor NMDA
(Brocher e outros 1992; Kirkwood e outros 1999).
A entrada dopaminérgica para o córtex motor primata é
concentrada via receptores D1 nas camadas I a IIIA (Lidow e

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Tabela 3. Neurotransmissores e neuromoduladores
Família Nome
Neurotransmissores
Aminoácidos Glutamato
ácido g-aminobutírico
Neuromoduladores
Catecolaminas Noradrenalina
(monoaminas) (norepinefrina)
dopamina
Acetilcolina
Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Vários neurotransmissores e neuromoduladores estão implicados nos mecanismos de plasticidade sináptica no córtex motor primário.
outros 1990). Nenhum efeito da dopamina (DA) na
neuroplasticidade foi demonstrado no córtex agranular, embora
estudos in vitro do córtex pré-frontal sugiram que a dopamina
facilita tanto a plasticidade LTP quanto a LTD em ratos (Blond
e outros 2002; Gurden e outros 2000; Jay e outros 1996; Otani
e outros 1998). Há evidências de que a dopamina pode modular
a capacidade de excitação cortical por meio de alterações nos
canais iônicos e na plasticidade sináptica, e seus efeitos na
plasticidade sináptica podem ser específicos para as diferentes
camadas corticais ou em diferentes tipos de entrada (ver
Seamans e Yang 2004 para uma revisão). .
No córtex pré-frontal, estudos relataram interações entre DA e
neurônios NMDA e GABAérgicos. Existe uma curva de dose-
resposta em forma de U invertida para DA, de modo que doses
fisiológicas de DA, presumivelmente agindo por meio do subtipo
de receptor D1 , levaram a um aumento nas respostas mediadas
por NMDA em neurônios corticais (Wang e O'Donnell 2001 ),
mas respostas diminuídas em altas doses de DA, quando se
pensa que ocorre a coativação do subtipo de receptor D2
(Zheng e outros, 1999). Essa resposta em forma de U invertido
também é vista em tarefas de memória quando o desempenho
é piorado por níveis não fisiológicos baixos ou altos de DA
(Floresco e Phillips 2001).
Os receptores de acetilcolina (ACh) são encontrados em
maior densidade na camada I do neocórtex (Gu 2002; Yasuda
e outros 1993). A ativação do subtipo de receptor nicotínico de
ACh modulou tanto o LTP quanto o LTD no hipocampo (Ge e
Dani 2005; Ji e outros 2001). No córtex motor de ratos, o
bloqueio do subtipo de receptor de ACh muscarínico impediu o
desenvolvimento de LTP, mas facilitou o desenvolvimento de
LTD (Hess e Donoghue 1999).
A distribuição dos neurônios serotoninérgicos (5-HT) no
córtex varia entre as áreas corticais, e os neurônios serotoninérgicos de transtornos mentais, sendo pioneiro no campo da
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O Neurocientista 17(1)
Abreviação Fonte Notas
GLU Ao longo do cérebro O GABA é sintetizado a partir do glutamato
GABA Ao longo do cérebro pela ácido glutâmico descarboxilase,
uma enzima sintética restrita a
neurônios gabaérgicos
N/D Lócus coeruleus NA é sintetizado a partir de DA por
dopamina b-hidrolase, uma enzima
DA Área tegmental ventral sintética restrita às células sintetizadoras
de catolamina; intervenções farmacológicas
raramente são específicas para uma
catecolamina
ACh Núcleo basal de
Meynert
5-HT núcleos da rafe
os neurônios fazem sinapse diretamente com neurônios
piramidais e interneurônios GABAérgicos (DeFelipe e outros
1991; Papadopoulos e outros 1987; Takeuchi e Sano 1984).
Estudos in vitro mostraram que a serotonina modulou tanto a
plasticidade do tipo LTP quanto do tipo LTD bidirecionalmente,
dependendo da especificidade do subreceptor, localização e
frequência da estimulação aplicada. Embora a serotonina facilite
a indução de LTP e LTD no córtex visual em desenvolvimento
do gatinho (Kojic e outros 1997), os agonistas da serotonina
suprimem a plasticidade semelhante à LTP no córtex visual de
ratos adultos (Edagawa e outros 1998a, 1998b, 1999). No
entanto, a serotonina parece não ter efeito sobre a plasticidade
no córtex barril de ratos (Turlejski e outros, 1997), e a aplicação
de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS)
levou a um aumento da plasticidade semelhante à LTP no córtex
frontal medial hipocampo de ratos caminho (Ohashi e outros
2002).
Técnicas de Estimulação Elétrica
Estudos iniciais de correntes de polarização
Perspectiva histórica. Fortes correntes elétricas têm sido
fornecidas a pacientes para o alívio de dores de cabeça e
epilepsia por aproximadamente dois milênios. Scribonius Largus,
Plínio, o Velho, e Galen usaram peixes elétricos torpedos para
provocar um estupor súbito e transitório (Kellaway 1946).
Os efeitos da estimulação elétrica foram subsequentemente
estudados usando métodos científicos modernos por muitos
cientistas, notadamente Galvani e Volta (Priori 2003). Em 1804,
Aldini, sobrinho de Galvani, foi o primeiro cientista da era
moderna a relatar o uso da estimulação elétrica no tratamento
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Stagg e Nitsche 41

Figura 1. (A) Detalhes da placa V em Aldini J, Essai théorique et experimental sur le galvanisme. Ilustra o tratamento de Luigi Lanzarini
com galvanismo aplicado na cabeça (figura de Parent 2004). (B) O efeito da corrente DC transcortical na atividade espontânea (linha
superior) e EEG (linha inferior) no córtex motor. (a) Condição de controle. (b) Durante uma corrente anódica de 1000 mA. (c) Condição de
controle, 20 segundos após (b). Um claro aumento no disparo neuronal pode ser visto em (b) durante a estimulação anódica (adaptado da Fig.
1; Creutzfeldt e outros 1962). (C) Os efeitos posteriores da estimulação anódica na amplitude de pico (mV) do potencial evocado.
Entre o 12º e o 20º minuto, passou uma corrente de 25 mA (figura 4, Bindman e outros 1964).

eletroterapia (Fig. 1A; Parent 2004). No entanto, estudos
subsequentes usando corrente DC de baixo nível mostraram
resultados variáveis e, após a descoberta da terapia
eletroconvulsiva na década de 1930, menos estudos se
concentraram em correntes DC fracas. Discutimos isso aqui,
antes de passarmos a discutir a técnica moderna de tDCS em profundidade.
piramidal, cuja atividade foi modulada apenas em densidades de
Efeitos neurofisiológicos durante a aplicação atual. Os efeitos
de correntes de polarização fracas parecem ser criticamente
dependentes tanto da força da corrente aplicada quanto da
duração dessa aplicação. A estimulação DC é freqüentemente
descrita em termos de densidade de carga (C/cm2 ), onde 1
coulomb (C) é a quantidade de carga elétrica transportada em 1
segundo por uma corrente constante de 1 ampère.
Estudos iniciais em animais usando estimulação cortical
direta com um estímulo de 0,00013 a 0,3 C/cm2 mostraram que,
se o ânodo fosse colocado acima ou dentro do córtex, a atividade
neuronal espontânea era aumentada, enquanto a polaridade
catódica resultava em descargas espontâneas reduzidas de
unidades (Fig. .1B; Bindman e outros 1964; Creutzfeldt e outros
1962; Purpura e McMurtry 1965), devido a mudanças abaixo do
limiar na polarização da membrana (Purpura e McMurtry 1965;
Scholfield 1990). No entanto, os neurônios em todo o córtex não
foram modulados de maneira homogênea.
Neurônios em camadas corticais profundas foram frequentemente
desativados por estimulação anódica e ativados por estimulação
catódica (Purpura e McMurtry 1965). Isso sugere que a orientação
de neurônios em relação ao campo elétrico é de importância vital
para sua resposta à estimulação. Além disso, as diferentes
subpopulações de neurônios parecem ter diferentes limiares de
modulação. Os neurônios do trato não piramidal foram estimulados
com cargas totais mais baixas do que os neurônios do trato
carga superiores a 0,008 mC/cm2 (Purpura e McMurtry 1965).
Essas descobertas são importantes para estudos em humanos,
pois sugerem que o tDCS estimulará tanto os neurônios do trato
piramidal quanto os interneurônios.
Efeitos neurofisiológicos após aplicação de corrente. A
modulação do disparo neuronal ocorre depois que a corrente foi
desligada e, de fato, os efeitos máximos podem ser vistos alguns
minutos depois que a corrente cessou. No rato, uma corrente
anódica de 25 mA que passou pelo córtex por 8 minutos levou a
um aumento na excitabilidade neuronal por pelo menos 50 minutos
(Fig. 1C). Uma corrente catódica levou a uma diminuição da
excitabilidade neuronal de duração semelhante, desde que
aplicada por mais de 5 minutos (Bindman e outros, 1964). Os
efeitos posteriores da aplicação de corrente dependem da força
da corrente: uma corrente positiva de superfície de 25 mA levou
a um aumento no disparo, enquanto uma corrente positiva de
superfície de 200 mA aplicada por 2 segundos levou à abolição
de toda a atividade neuronal, o que só se recuperou lentamente
nos 30 minutos seguintes, presumivelmente devido a um bloqueio
de despolarização (Bindman e outros, 1964).

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Os efeitos posteriores da aplicação de corrente dependem da
duração da corrente aplicada além da carga total aplicada. Por
exemplo, uma densidade de carga total de 0,06 C/cm2 aplicada
durante 40 segundos no gato induziu efeitos posteriores de apenas
alguns segundos (Purpura e McMurtry 1965), enquanto 0,03 C/cm2
aplicada durante 20 minutos ou mais no rato levou a uma mudança
nas taxas de disparo por dezenas de minutos (Bindman e outros
1964).
Esses efeitos de longo prazo não são apenas um fenômeno
elétrico, mas também dependem da síntese de proteínas (Gartside
1968a, 1968b). Trabalhos mais recentes sugeriram que a
estimulação anódica aumenta os níveis intracelulares de cálcio,
bem como a expressão gênica precoce. Esses efeitos demonstraram
ser dependentes do receptor NMDA (Islam, Aftabuddin e outros,
1995; Islam, Moriwaki e outros, 1995), embora os 30 minutos de
estimulação aplicados nesses experimentos sejam maiores do que
os usados em experimentos padrão de tDCS. Essa diferença na
duração da estimulação pode ser importante, pois 0,068 C/cm2
diminuiu o cAMP, enquanto a mesma corrente aplicada por 10
vezes mais aumentou o cAMP (Hattori e outros, 1990).
primeiros estudos humanos. É importante notar que nos estudos
com animais discutidos, a corrente elétrica foi aplicada diretamente
no córtex. Em todos os estudos humanos que discutiremos, a
corrente é aplicada transcranianamente, adicionando complexidade
ao caminho da corrente do eletrodo ao córtex. Muitos estudos
iniciais de correntes polarizadoras em humanos usaram densidades
de corrente que eram insuficientes para modular a excitabilidade
cortical em grande grau. A estimulação anódica do M1 com
estimulação DC relacionada ao evento levou a uma melhora no
desempenho em uma tarefa de tempo de reação de escolha (Elbert
e outros 1981; Jaeger e outros 1987).
No córtex visual, a estimulação anódica relativamente forte (3,06 C/
cm2 ) piorou a percepção visual (Korsakov e Matveeva 1982).
No entanto, embora a modulação do comportamento seja o
objetivo final da estimulação, o comportamento é uma medida
indireta e inespecífica das alterações da excitabilidade cortical. Além
de um estudo inicial de EEG (Pfurtscheller 1970), o primeiro estudo
moderno a investigar a excitabilidade cortical per se investigou os
efeitos de correntes de até 0,5 mA aplicadas usando uma montagem
de queixo M1 no tamanho do potencial evocado motor (Priori e outros 1998).
observadas formas de onda patológicas no EEG e nenhuma piora
Isso demonstrou uma diminuição significativa na capacidade de
excitação cortical quando uma corrente anódica de 0,3 mA foi
aplicada antes de uma corrente catódica e depois alternada por 7
segundos cada, com 90 segundos entre cada aplicação. No entanto,
nenhum efeito da estimulação anódica ou catódica isoladamente foi
observado. Não está claro por que nenhum efeito foi demonstrado
neste estudo, mas pode ser devido aos curtos períodos de
estimulação usados ou que esta colocação de eletrodo induz um
caminho de corrente abaixo do ideal através do córtex.
No geral, os resultados desses primeiros estudos são difíceis de
interpretar e não dão uma impressão geral clara dos efeitos de
correntes de polarização fracas. O primeiro estudo a utilizar o
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O Neurocientista 17(1)
os parâmetros modernos padrão de corrente e eletrodo foram
publicados há 10 anos (Nitsche e Paulus 2000). Para os fins desta
revisão, vamos nos concentrar em estudos de tDCS amplamente
usando os parâmetros determinados neste estudo.
Visão geral do tDCS moderno
Para a estimulação cortical motora, o eletrodo estimulante é mais
comumente colocado sobre o córtex motor (M1) e o eletrodo de
referência sobre a crista supraorbital contralateral (Fig. 2A). Para
estimulação da representação da mão dentro de M1, o eletrodo M1
é centralizado sobre a área da maçaneta usando a avaliação TMS
do “ponto quente” motor localizado TMS (Nitsche e Paulus 2000,
2001) ou de acordo com a localização anatômica (Stagg e outros
2009).
A maioria dos estudos usa dois eletrodos de borracha condutiva
de superfície dimensionados entre 25 cm2 e 35 cm2 . Usando
esses eletrodos, as intensidades de corrente variam entre 1 mA e 2
mA e são comumente aplicadas entre 10 e 20 minutos. Mais
recentemente, pequenos eletrodos foram usados para focar os
efeitos do tDCS no M1 (Nitsche e outros 2007). Neste estudo,
correntes de 0,1 mA foram usadas em combinação com um
tamanho de eletrodo de 3,5 cm2 , mantendo assim a densidade de
corrente de 0,01 mA, mas aplicada a uma região menor do córtex.
Considerações de segurança. Mais de 100 estudos foram
realizados usando tDCS em controles saudáveis e em populações
de pacientes, e nenhum efeito colateral grave ocorreu (para uma
revisão, consulte Nitsche e outros 2008). Coceira leve sob o
eletrodo, dor de cabeça, fadiga e náusea foram descritos em uma
minoria de casos em uma série de mais de 550 indivíduos (Poreisz
e outros 2007). Estudos detalhados foram realizados para avaliar a
segurança do tDCS. Estes mostraram que não havia evidência de
dano neuronal conforme avaliado pela enolase sérica específica do
neurônio após a aplicação de uma corrente anódica de 1 mA por 13
minutos (Nitsche e Paulus 2001; Nitsche, Nitsche e outros 2003) ou
medidas de edema por ressonância magnética usando medidas de
ressonância magnética com contraste e ponderadas por difusão
após a aplicação de uma corrente de 1 mA por 13 minutos (anodal)
ou 9 minutos (catodo; Nitsche, Niehaus e outros 2004). Não foram
das medidas neuropsicológicas foi observada após a estimulação
do lobo frontal com intensidades de corrente de até 2 mA por 20
minutos (Iyer e outros 2005). Nenhum aquecimento ocorreu sob o
eletrodo durante 20 minutos de estimulação de 2 mA, mesmo dentro
do orifício de um scanner de 7T MRI (Stagg e outros 2009).
Embora vários limites de segurança tenham sido definidos para
estimulação elétrica direta do córtex em humanos (Agnew e
McCreery 1987), não está claro como eles se relacionam com o
tDCS, que não envolve contato direto entre os eletrodos e o córtex.
Em um estudo usando estimulação cortical direta, o dano tecidual
foi detectado em uma carga total
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Stagg e Nitsche 43

Figura 2. (A) Representação esquemática da localização dos eletrodos estimuladores usados para estimulação transcraniana
por corrente contínua (ETCC). O eletrodo estimulante (preto) é colocado sobre o córtex motor primário; o eletrodo de referência (cinza)
é colocado sobre a crista supraorbitária contralateral. (B) Os efeitos posteriores de 1 mA de tDCS anódica (parte superior) e
catódica (parte inferior) aplicada ao córtex motor. Aumentar a duração da estimulação aumenta a duração dos efeitos posteriores
(mostrado como uma proporção da linha de base; pontos coloridos demonstram uma diferença significativa de 1; adaptado da figura 1,
Nitsche, Liebetanz e outros 2003). (C) Gráfico da magnitude (barra de cores) e direção (setas) da densidade de corrente no cérebro para
uma corrente de 2 mA aplicada por meio de um pequeno ânodo colocado sobre M1 e um pequeno eletrodo de referência sobre a crista
supraorbital contralateral. As setas têm uma significativa componente látero-mesial (fora do papel) ao longo do plano da figura (Miranda e outros 2006).

de 216 C/cm2 (Yuen e outros 1981), enquanto o tDCS aplicado
mesmo a 2 mA e 20 minutos resulta em uma carga total de apenas
0,09 C/cm2 .
Além disso, um estudo recente foi realizado em ratos usando
uma montagem de eletrodo epicraniano projetada para ser
semelhante à usada em tDCS (Liebetanz e outros 2009). Isso
demonstrou que as lesões cerebrais ocorreram apenas em
densidades de corrente superiores a 1429 mA/cm2 aplicadas por
durações superiores a 10 minutos. Em protocolos tDCS padrão em
humanos, é produzida uma densidade de corrente de
aproximadamente 0,05 mA/cm2 .
Efeitos na excitabilidade cortical. A direção dos efeitos do tDCS
na excitabilidade cortical é específica da polaridade. A estimulação
anódica aumenta a excitabilidade cortical durante e após a
estimulação, desde que o período de estimulação seja de duração
suficiente, e a estimulação catódica leva a uma diminuição da
excitabilidade dentro do córtex (Fig. 2B).
Os efeitos do tDCS são na maioria intracorticais (Nitsche e
Paulus 2000, 2001; Nitsche, Nitsche e outros 2003). Um estudo
demonstrou efeitos na excitabilidade do trato corticoespinal (Ardolino
2005), embora isso não tenha sido observado em intensidades de
corrente mais baixas (Nitsche e Paulus 2001). Modelos de fluxo de
corrente sugerem que uma densidade de corrente significativa é
observada apenas relativamente localmente no córtex estimulado
(Miranda e outros 2006; Wagner e outros 2007; Fig. 2C). Esses
achados estão de acordo com os da literatura animal, conforme
discutido acima.
Efeitos da duração da estimulação na excitabilidade cortical. Os
mecanismos subjacentes às alterações da excitabilidade cortical
induzidas pela tDCS diferem entre os efeitos observados durante a
estimulação e os induzidos após a cessação da estimulação, apesar
dos efeitos neurofisiológicos semelhantes. Por essa razão,
os efeitos durante a estimulação e os observados após a estimulação
são discutidos separadamente nesta revisão.
Delineando o caminho da corrente estimulante. Medir com
precisão o caminho do fluxo de corrente através da cabeça de seres
humanos apresenta dificuldades claras e, portanto, nosso
conhecimento do caminho do fluxo de corrente e a densidade da
corrente dentro de uma área distinta do córtex é baseado na
observação indireta em estudos humanos e animais. e modelos
matemáticos.
Em 1975, Dymond e colegas investigaram o fluxo de corrente
intracortical entre pares de pequenos eletrodos no couro cabeludo:
dois colocados sobre os pólos frontais e dois sobre as mastóides.
Esses resultados sugerem que aproximadamente 45% da corrente
aplicada passou pelo cérebro.
Esses resultados são próximos aos previstos por Rush e Discroll
(1968) usando um modelo de tanque eletrolítico que consiste em
meio crânio humano suspenso em fluido. Os resultados deste
modelo foram muito semelhantes aos derivados de um modelo mais
teórico usando três esferas concêntricas (Rush e Driscoll 1968), um
modelo que foi posteriormente usado para modelar os efeitos do
tDCS com os parâmetros modernos (Miranda e outros 2006). . Este
último estudo sugere que apenas cerca de 10% de uma corrente no
couro cabeludo de 2 mA atinge o córtex (Fig. 2C).
Efeitos do tDCS nos neurônios
durante a estimulação
Os efeitos do tDCS anódico durante a estimulação parecem
depender exclusivamente das alterações no potencial de membrana.
O bloqueador dos canais de cálcio flunarizina (FLU) reduziu e o
bloqueador dos canais de sódio carbamezipina (CBZ)

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44
aboliu os efeitos da estimulação anódica (Nitsche, Fricke e outros, 2003).
Nem o dextrometorfano (DMO), um antagonista do receptor NMDA
(Nitsche, Fricke e outros 2003) nem o LOR, um agonista do receptor
GABAA (Nitsche, Grundey e outros 2004) tiveram um efeito modulador
na resposta intraestimulação. A tDCS anódica não alterou as medidas de
TMS dos interneurônios glutamatérgicos (facilitação intracortical [ICF]) ou
dos interneurônios GABAérgicos (inibição cortical de intervalo curto [SICI];
Tabela 2), sugerindo que não ocorreu nenhuma modulação significativa
dos pools interneuronais GABAérgicos ou glutamatérgicos (Nitsche e
outros 2005).
Da mesma forma, as mudanças de excitabilidade durante a
estimulação catódica também são provavelmente devidas à modulação
do potencial de membrana. Ao contrário da estimulação anódica, nem o
bloqueio dos canais de Ca2+ nem de Na+ dependentes de voltagem
tiveram qualquer efeito nas mudanças de excitabilidade (Nitsche, Fricke e outros,
LOR2003).
atenuou o aumento da excitabilidade induzida por ETCC durante os
Isso está de acordo com a hiperpolarização do neurônio gerada pelo
tDCS, levando à inativação dos canais dependentes de voltagem
relevantes e, portanto, à negação de qualquer efeito da droga.
Além disso, nem o bloqueio NMDA nem o bloqueio GABA modulam
os efeitos da ETCC catódica intraestimulação (Nitsche, Fricke e outros,
2003; Nitsche, Liebetanz e outros, 2004). No entanto, embora as
alterações gerais na excitabilidade cortical induzidas por tDCS catódica
não tenham sido moduladas significativamente por DMO, a tDCS levou
a uma diminuição no ICF.
O limiar motor (MT), uma medida da excitabilidade do neurônio
piramidal (Tabela 2), não foi alterado pela estimulação anódica ou
catódica, sugerindo que o tDCS modula predominantemente os
interneurônios (Nitsche e outros 2005). Além disso, a curva de entrada/
saída (I/O) foi modulada por tDCS catódico (Nitsche e outros 2005).
Acredita-se que as curvas de I/O reflitam a excitabilidade dentro de uma
área mais ampla de neurônios corticais do que o MT e podem ser
influenciadas pela excitabilidade dentro do pool interneuronal em maior
extensão do que o MT. À luz das evidências farmacológicas, parece que
a alteração no ICF e na curva I/O durante a ETCC catódica se deve à
modulação direta no potencial de repouso da membrana dos interneurônios
glutamatérgicos, e não à modulação sináptica.
Em resumo, portanto, tanto a ETCC anódica quanto a catódica afetam
principalmente o potencial de repouso da membrana durante a
estimulação, sem efeitos significativos na plasticidade sináptica.
Efeitos posteriores da tDCS
Anodal. A indução dos efeitos posteriores da tDCS anódica, pelo
menos, depende da despolarização da membrana. A adição do
bloqueador de canal de Ca2+ FLU ou do bloqueador de canal de Na+
CBZ resultou na abolição dos efeitos posteriores da ETCC (Nitsche,
Fricke e outros, 2003). Em
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O Neurocientista 17(1)
Além disso, a estimulação anódica aumentou a inclinação da curva I/O,
mas não modulou o MT, sugerindo um efeito mais generalizado nos
neurônios intracorticais (Nitsche e outros, 2005).
Os efeitos posteriores do tDCS anódico parecem ser dependentes da
modulação sináptica. A estimulação anódica aumentou o ICF e o DMO
bloqueou o aumento da capacidade de excitação observada após tDCS
(Liebetanz e outros 2002; Nitsche, Fricke e outros 2003). A aplicação de
d-cicloserina (CYC), um agonista específico do receptor NMDA, aumentou
a duração, mas não a magnitude dos efeitos posteriores (Nitsche, Jaussi
e outros, 2004).
Além disso, os interneurônios GABAAérgicos desempenham um
papel. Os estudos de TMS demonstraram uma redução no SICI e um
aumento na facilitação da onda I após tDCS, ambas medidas de
atividade interneuronal GAB Aergica (Tabela 2; Nitsche e outros 2005).
primeiros 10 minutos, após o que foi observada uma excitabilidade
aumentada (Fig. 3A; Nitsche, Liebetanz e outros 2004). O mecanismo
para esse aumento não é claro; pode ser que esses efeitos sejam devidos
a um aumento na inibição GABAérgica tônica em locais distantes do M1
estimulado ou podem refletir a recuperação do aumento da excitabilidade
do trato corticospinal induzido pela tDCS. No entanto, o estudo sugere a
importância do GABA na modulação da excitabilidade intracortical após
ETCC anódica, um achado que concorda com um estudo MRS que
mostrou uma diminuição na concentração de GABA no córtex estimulado
após 10 minutos de ETCC anódica (Stagg e outros 2009 ; Fig. 4).
Neuromoduladores. Os efeitos posteriores do tDCS anódico são
aumentados pela adição de anfetamina (AMP), mas apenas na ausência
de DMO, sugerindo que o sistema colaminérgico cate está modulando
especificamente a plasticidade do tipo LTP dependente de NMDA
(Nitsche, Grundey e outros, 2004). Além disso, os efeitos posteriores do
tDCS anódico foram consideravelmente reduzidos pela adição de poprano
lol (PROP), um antagonista do receptor b (Nitsche, Grundey e outros,
2004).
O aumento do tônus dopaminérgico usando L-DOPA reverteu o
aumento da excitabilidade após tDCS anódica para uma redução na
excitabilidade, resultando em mudanças da mesma direção e magnitude
que a tDCS catódica (Fig. 3B; Kuo, Paulus e outros 2008). O bloqueio
seletivo dos receptores D2 levou à abolição dos efeitos posteriores da
tDCS anódica (Nitsche e outros, 2006), demonstrando a importância dos
receptores D2 para esse tipo de plasticidade. A conversão dos efeitos
posteriores da tDCS anódica, no entanto, não pode ser atribuída apenas
ao efeito dos receptores D2 ou D1 , uma vez que o aumento seletivo de
ambos não resultou em um efeito semelhante (Monte-Silva e outros
2009; Nitsche, Kuo, Grosch e outros 2009). Portanto, parece que a
proporção de atividade D1 para D2 é importante. Além disso, porém,
esses efeitos são complicados por uma curva dose-resposta em forma
de U, onde
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Stagg e Nitsche 45

Figura 4. A espectroscopia de ressonância magnética de voxel único

Figura 3. (A) Alterações na amplitude do potencial evocado motor
(PEM) induzidas pela estimulação transcraniana por corrente contínua
(ETCC) na presença do agonista GABA lorazepam (LOR) ou
placebo (PLC). LOR levou a uma diminuição inicial significativa
na excitabilidade cortical após ETCC anódica, seguida por um
aumento significativo na magnitude, mas não na duração, dos
efeitos em comparação com o placebo. Não há modulação significativa
dos efeitos posteriores da ETCC catódica.
Valores dados como uma razão para o tamanho de MEP da linha de base (média ± SE).
*Desvio significativo da linha de base; #diferença significativa entre
o placebo e a condição medicamentosa (figura 2, Nitsche, Liebetanz
e outros 2004). (B) Alterações no tamanho de MEP induzidas por tDCS
na presença do agonista da dopamina L-DOPA ou placebo (PLC). A L-
DOPA reverteu o aumento da excitabilidade induzida pela tDCS
anódica em uma diminuição e aumentou a duração, mas não a
magnitude dos efeitos posteriores da tDCS catódica. Os símbolos
preenchidos indicam um desvio significativo da linha de base.
*Diferença significativa entre o placebo e a condição medicamentosa
(figura 1, Kuo, Paulus e outros 2008).
doses baixas e altas do agonista D2 Ropinerol (RP) aboliram os
efeitos posteriores da ETCC anódica, embora doses
intermediárias os preservassem (Monte-Silva e outros 2009).
O aumento do tônus colinérgico com a administração de rivi
stigmina aboliu os efeitos da ETCC anódica (Kuo e outros, 2007).
Além disso, há uma modulação serotoninérgica significativa nos
efeitos posteriores da ETCC anódica, pois o citalopram (CIT),
um ISRS, aumentou a magnitude e a duração dos efeitos
posteriores da ETCC anódica (Nitsche, Kuo, Karrasch e outros
2009).
é uma técnica não invasiva que permite a quantificação precisa de
um determinado neuroquímico dentro de um volume de interesse definido.
(A) Corte axial demonstrando a localização do volume de interesse
no córtex motor primário esquerdo. Os espectros são adquiridos
exclusivamente nesta área. (B) Um desenho esquemático ilustrando
as ativações motoras da mão, conforme determinado por fMRI, em 10
controles saudáveis (figura 2, Yousry e outros 1997). A localização do
voxel de interesse foi centrada nessas áreas.
(C) Um espectro otimizado GABA representativo deste voxel de
interesse. Neuroquímicos individuais são representados dentro do
espectro em frequências características (dadas como a constante
adimensional de partes por milhão [ppm]). GABA é visto em 3 ppm. A
concentração dos neuroquímicos é proporcional à área sob o pico e
é dada como uma razão para um pico de referência, por exemplo (N-
acetilaspartato).
Em resumo, os efeitos posteriores da ETCC anódica
dependem da modulação das sinapses gabaérgicas e
glutamatérgicas. A mudança em SICI e ICF sugere que essas
mudanças ocorrem nos neurônios intracorticais dentro do córtex.
Os efeitos posteriores da ETCC anódica são modulados pelas
catecolaminas acetilcolina e serotonina.
catódico. É difícil saber até que ponto os efeitos posteriores
da ETCC catódica dependem das mudanças na polarização da
membrana. Nem a FLU nem a CBZ modulam os efeitos da ETCC
catódica, embora isso possa ocorrer por razões técnicas,
conforme discutido acima (Nitsche, Fricke e outros, 2003). MT
não foi alterado por tDCS catódica, embora a curva I/O tenha
sido, possivelmente sugerindo um efeito mais generalizado nos
neurônios intracorticais (Nitsche e outros 2005).

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Os efeitos posteriores da ETCC catódica dependem da modulação
das sinapses glutamatérgicas: elas foram abolidas pelo DMO (Nitsche,
Fricke e outros 2003), a estimulação catódica levou a uma diminuição
significativa no ICF (Nitsche e outros 2005) e a concentração de
glutamato foi significativamente diminuída dentro do córtex estimulado,
conforme medido por MRS (Stagg e outros 2009). No entanto, a d-
cicloserina (CYC), um agonista NMDA específico, não modula os
efeitos posteriores do tDCS (Nitsche, Jaussi e outros, 2004),
possivelmente devido à hiperpolarização da modificação celular pós-
sináptica do local de ligação do CYC.
A evidência para a modulação de interneurônios GABAérgicos
por ETCC catódica é menos clara. O SICI aumentou após a estimulação
(Nitsche e outros, 2005), mas a administração de LOR não teve efeito
sobre os efeitos posteriores induzidos pela tDCS (Nitsche, Liebetanz
e outros, 2004). Uma diminuição na concentração de GABA foi
observada dentro do córtex estimulado após ETCC catódica usando
MRS, embora isso possa ser explicado pela estreita relação bioquímica
entre GABA e glutamato. A única via sintética para o GABA no ser
humano é a partir do glutamato, através da enzima descarboxilase do
ácido glutâmico. Uma redução significativa na disponibilidade do
substrato, como visto aqui, levaria, portanto, a uma diminuição
altamente correlacionada no GABA (Stagg e outros 2009).
Neuromoduladores. A magnitude da plasticidade do tipo LTD
induzida por tDCS catódica não é modulada por NA em nenhum grau
significativo: o AMP não alterou a magnitude ou a duração dos efeitos
posteriores da tDCS catódica, embora a duração dos efeitos tenha
diminuído por PROP ( Nitsche, Grundey e outros 2004).
A aplicação de L-DOPA não teve efeito na magnitude da inibição
induzida por tDCS, mas aumentou significativamente sua duração até
a noite seguinte (Fig. 3B; Kuo, Paulus e outros 2008). O bloqueio do
subtipo de receptor D2 aboliu os efeitos posteriores da ETCC catódica
(Nitsche e outros, 2006). Por outro lado, os agonistas D2 PGL e RP
de dose média levaram a um aumento na duração, embora não na
magnitude, da inibição induzida por estimulação (Monte-Silva e outros
2009; Nitsche e outros 2006). Portanto, o receptor D2 parece ser de
importância primária para a plasticidade inibitória induzida por tDCS.
No entanto, a relação entre a ativação do receptor D2 e a plasticidade
inibitória não é linear. Foi demonstrada uma curva de dose-resposta
em forma de U invertido para aumentar a atividade de D2, de modo
que doses baixas e altas de RP levaram à abolição dos efeitos
posteriores da ETCC catódica, enquanto uma dose intermediária levou
ao alongamento da inibição cortical observada ( Monte -Silva e outros
2009).
O aumento do tônus colinérgico leva a um aumento na duração,
mas não na magnitude, dos efeitos posteriores da ETCC catódica (Kuo
e outros, 2007). Além disso, o aumento do tônus serotoninérgico com
CIT reverteu a inibição
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O Neurocientista 17(1)
visto após o tDCS catódico para uma facilitação (Nitsche, Kuo,
Karrasch e outros 2009).
Em resumo, os efeitos posteriores da ETCC catódica dependem
da modulação das sinapses glutamatérgicas. A mudança no ICF
sugere que isso envolve os interneurônios intracorticais. Os efeitos
posteriores da estimulação catódica são modulados pela dopamina,
acetilcolina e serotonina.
Interações entre tDCS e Aprendizagem
Motora A tDCS anódica aplicada
sobre M1 durante o desempenho da tarefa leva a uma melhora na
aprendizagem motora em várias tarefas (Tabela 4). Aqui, propomos
uma estrutura teórica para os mecanismos celulares pelos quais essa
melhoria pode ocorrer.
Conforme discutido acima, no contexto de estudos com animais de
dentro do neocórtex, os efeitos posteriores do tDCS anódico são
presumivelmente conduzidos pela ativação dos receptores NMDA no
contexto de um tônus GABAérgico diminuído.
A ativação dos receptores NMDA resultará em aumento do Ca2+
intracelular no neurônio pós-sináptico. Diferentes níveis de ativação
dos receptores NMDA resultam em diferentes graus de aumento de
Ca2+ e têm diferentes efeitos na modulação sináptica subseqüente.
Um pequeno aumento no Ca2+ pós-sináptico leva a LTD, um aumento
moderado não induz modulação sináptica e um aumento maior induz
alterações semelhantes a LTP (Lisman 2001). Os pontos em que a
resposta da célula pós-sináptica muda são conhecidos como limiares
de modificação (qm; Fig. 5A).
Presume-se também que a aprendizagem motora dentro de M1
ocorra por meio de mecanismos do tipo LTP, dependentes da
modulação dos receptores NMDA. Pode-se supor que a melhora
observada nas medidas comportamentais de aprendizado com a
aplicação síncrona de tDCS anódica ocorre por meio de um efeito
aditivo nos níveis pós-sinápticos de Ca2+ , especialmente porque a
tDCS anódica também abre canais de Ca2+ com portas de voltagem ,
levando, portanto, a uma maior modificação sináptica sobre o escalas
de tempo usadas para esses experimentos. A literatura animal sugeriria
que a modulação suficiente dos receptores NMDA para permitir
aumentos suficientes de cálcio para induzir LTP é possível apenas na
presença de um tônus inibitório diminuído dos interneurônios
GABAérgicos e pode ser modulada pelas catecolaminas ACh e 5-HT,
explicando assim o padrão de dependência de neuromoduladores.
Os limiares de modificação são alterados pela experiência anterior.
Mecanismos homeostáticos ou de metaplasticidade foram propostos
para operar para manter a atividade neural dentro de uma faixa
dinâmica útil (Bienenstock e outros 1982; Sejnowski 1977). A teoria de
Bienenstock-Cooper Munroe assume que o valor do limite de
modificação não é fixo, mas varia em função da atividade anterior do
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Stagg e Nitsche 47

Tabela 4. Estudos Comportamentais

Efeito de Efeito de
Estudar Tarefa Eletrodo de Referência do Eletrodo Ativo tDCS anódica tDCS catódica

On-line
Rosenkranz e outros Plasticidade induzida pela M1 órbita contralateral ÿ ÿ
(2000) prática de TMS
Nitsche, Schauenburg e Aprendizagem de M1 órbita contralateral ÿ ÿ

outros (2003) sequência implícita Pré-motor Órbita contralateral ÿ ÿ

Pré-frontal Órbita contralateral ÿ ÿ ÿ

Lang e outros (2003) Consolidação da aprendizagem M1 órbita contralateral ÿ

motora
Boggio e outros (2006) Tarefa Jebson Taylor Não dominante órbita contralateral ÿ NS
M1
Vines e outros 2008 Aprendizagem de sequência M1 órbita contralateral ÿ NS
explícita M1 M1 ÿ NS

Reis e outros (2009) Visuomotor tracking M1 órbita contralateral ÿ ÿ

Galea e Celnik dependente da prática órbita contralateral ÿ ÿ

(2009) plasticidade M1
Caçador e outros (2009) Modelo Interno M1 órbita contralateral ÿ NS
Formação
desligada
Antal e outros (2008) Tarefa de rastreamento M1 órbita contralateral ÿ ÿ
visuomotor Cz Órbita contralateral ÿ ÿa ÿ

Kuo, Unger e outros (2008) Aprendizagem de M1 órbita contralateral ÿ

sequência implícita

Resumo de estudos comportamentais que investigam os efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) para M1. Os experimentos de
controle são inseridos em negrito. Uma melhora nas medidas comportamentais foi observada na maioria dos estudos com ETCC anódica online. O estudo
de Rosenkranz e outros (2000) difere dos demais estudos descritos por utilizar uma tarefa envolvendo plasticidade dependente da prática. Lang e colegas
(2003) usaram uma tarefa de aprendizado de sequência explícita e descreveram uma tendência de melhora no desempenho da tarefa durante o tDCS, mas
um aumento significativo nos erros durante a recordação da sequência. As diferenças de metodologia entre esses dois estudos e os demais da tabela
podem explicar a piora do aprendizado com ETCC anódica observada nesses dois relatos. Nenhum efeito consistente de tDCS catódico na aprendizagem foi observado.
“Online” refere-se a estudos em que o tDCS e o desempenho da tarefa são síncronos; “offline” onde o tDCS é aplicado antes do desempenho da tarefa. EMT
= estimulação magnética transcraniana; NS = não estudado. a. Apenas na
presença de d-cicloserina; nenhuma mudança foi observada sem intervenção farmacológica.

neurônios pós-sinápticos (Fig. 5B) e foi demonstrado
experimentalmente no córtex visual do rato (Kirkwood e outros,
1996). Da mesma forma, os efeitos de um trem de pulsos de TMS
normalmente insuficientes para induzir mudanças de excitabilidade
tornam-se inibitórios se aplicados após tDCS anódica e excitatórios
se aplicados após tDCS catódico (Lang e outros 2004; Fig. 5C).
Foi demonstrado que a aplicação prévia de ETCC anódica
suprime o aprendizado subsequente de um paradigma de
aprendizado implícito, embora apenas em conjunto com a
aplicação do agonista parcial do receptor NMDA CYC (Kuo, Unger
e outros, 2008). O CYC aumenta a duração dos efeitos do tDCS
anódico, modulando assim potencialmente o limiar de modificação
suficientemente para significar que a mudança de cálcio induzida
pelo aprendizado motor não é mais suficiente para induzir LTP.
LTD dependente de NMDA pode ser induzida por atividade
de baixa frequência no neurônio pré-sináptico com hiperpolarização
do neurônio pós-sináptico (Debanne e outros 1995; Fregnac e
outros 1994), um mecanismo plausível
subjacente aos efeitos posteriores da ETCC catódica. A falta de
interação entre o tDCS catódico e o aprendizado motor pode ser
explicada de várias maneiras: pode ser que nossas medidas
comportamentais sejam relativamente insensíveis a pequenas
mudanças induzidas pelo tDCS ou que a modulação sináptica do
tipo LTP que ocorre durante o aprendizado seja de força
suficientemente maior para ser capaz de superar os efeitos da hiperpolarização.
Diferenças entre Técnicas
Embora os efeitos posteriores do tDCS possam compartilhar
características comuns com outras formas de plasticidade
semelhante à LTP no neocórtex, também pode haver diferenças
importantes. A plasticidade induzida por paradigmas como o
aprendizado motor será induzida apenas na minoria das sinapses
que estão diretamente envolvidas em uma tarefa específica. É
provável que a despolarização induzida pelo tDCS afete muitas
das sinapses dentro do córtex estimulado, embora esses efeitos
não sejam uniformes em todo o córtex, conforme discutido
anteriormente, mas dependam da orientação, tipo e profundidade do neurônio em

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Figura 5. (A) A alteração de Ca2+ no neurônio pós-sináptico modula a
resposta dessa sinapse de três maneiras distintas.
Pequenos aumentos em Ca2+ levam à indução de depressão de longo
prazo (LTD), aumentos intermediários levam a nenhuma modificação
sináptica e grandes aumentos levam à indução de potenciação de longo
prazo (LTP). Os pontos em que essas respostas mudam são conhecidos
como limiares de modificação (qm). (B) Os limiares de modificação
são modulados pela ativação prévia do neurônio.
A estimulação inibitória anterior mudará o qm suficientemente para que
um aumento de Ca2+ que anteriormente levaria à indução de LTD
agora levará à indução de LTP. A estimulação excitatória anterior
desloca o qm na outra direção, o que significa que LTD agora é mais
provável que LTP. Isso foi proposto como base para os mecanismos
homeostáticos no córtex. (C)
Evidência experimental para mecanismos homeostáticos. A
estimulação magnética transcraniana repetitiva de cinco Hertz (rTMS)
sozinha não modula a excitabilidade cortical, avaliada por uma mudança
na amplitude dos potenciais evocados motores (MEPs).
No entanto, quando precedido por estimulação anódica
transcraniana por corrente contínua (tDCS; triângulos), o mesmo protocolo
de rTMS levou à diminuição do tamanho da MEP. O pré-condicionamento
com ETCC catódica (quadrados) levou a um aumento subsequente no
tamanho do MEP após rTMS (figura 1, Lang e outros 2004).
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O Neurocientista 17(1)
Além disso, a indução da plasticidade clássica do tipo LTP
requer, como afirmou Hebb, que tanto a célula pré-sináptica
quanto a pós-sináptica disparem repetidamente em sincronia. No
entanto, tDCS é uma técnica de sublimiar que não induz o disparo
celular pré-sináptico ou pós-sináptico diretamente. Além disso,
os protocolos clássicos de indução do tipo LTP envolvem surtos
curtos e fásicos de atividade, ao contrário das mudanças tônicas
na polarização da membrana induzidas por minutos de aplicação
de tDCS. Pode ser, portanto, que as mudanças induzidas nos
neurônios corticais pelo tDCS não sejam idênticas às induzidas
por outros protocolos, mas as evidências que temos atualmente
para os efeitos do tDCS em nível celular são limitadas.
Não é fácil modelar os parâmetros exatos de estimulação
tDCS em modelos animais e, como discutido acima, muitos
trabalhos iniciais foram realizados com intensidades de corrente
mais altas do que as usadas em tDCS e por meio de eletrodos
corticais, o que significa que deve-se ter cuidado ao interpretar
os resultados de tDCS à luz desses resultados. Estudos recentes
foram realizados usando um modelo de rato especialmente
projetado de tDCS, que é projetado para modelar os efeitos do
tDCS em humanos (Liebetanz e outros 2006, 2009; Nitsche e
outros 2006), e esse modelo pode fornecer informações úteis
sobre o efeitos corticais da tDCS. Em particular, pode permitir
uma investigação detalhada na estrutura hipotética para a
interação entre tDCS e aprendizagem motora conforme detalhado acima.
Conclusão
Esta revisão teve como objetivo examinar a evidência para a
base fisiológica do tDCS e, em particular, a evidência de que o
tDCS modula a força sináptica dentro do córtex motor. Para esse
fim, resumimos as evidências de estudos em animais e humanos
usando correntes diretas de baixo nível para modular a
plasticidade cortical.
Estudos em animais estabeleceram que a polarização do
córtex é capaz de modular a excitabilidade cortical e as taxas de
disparo neuronal e que esses efeitos podem durar mais do que o
período de estimulação por várias horas, desde que os parâmetros
críticos de estimulação sejam atendidos. Estudos em humanos
sugerem que o tDCS modula a excitabilidade cortical durante a
estimulação por alterações não sinápticas das células, mas há
evidências crescentes de que os efeitos posteriores do tDCS são
conduzidos pela modificação sináptica.
Esses achados em conjunto sugerem que o tDCS realmente
modula a força sináptica dentro do córtex, e as evidências
apontam para o envolvimento de neurônios intracorticais.
As semelhanças entre essas alterações e aquelas envolvidas na
indução de plasticidade semelhante à LTP no M1 sugerem
fortemente que a plasticidade sináptica está ocorrendo e que,
portanto, pode ser possível, se os parâmetros de estimulação
corretos forem determinados, induzir alterações de excitabilidade duradouras.
Nesse contexto, propusemos uma estrutura pela qual o tDCS
pode modular a aprendizagem motora. Embora fundamentado na
literatura, este é um quadro hipotético que
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Stagg e Nitsche
parece fornecer a melhor conta para os efeitos do tDCS.
No entanto, não foi testado diretamente. A dificuldade de modelar o
tDCS em preparações que permitiriam um estudo detalhado em
nível celular significa que muitas das evidências discutidas nesta
revisão são indiretas. Mais trabalhos usando modelos de ratos
recentemente desenvolvidos de tDCS devem permitir uma
compreensão mais detalhada dos efeitos intracorticais a serem
alcançados. Uma compreensão mais completa das alterações
celulares subjacentes aos efeitos do tDCS é essencial, pois o tDCS
começa a realizar sua promessa como uma ferramenta clínica.
Agradecimentos
Agradecemos à Dra. Heidi Johansen-Berg pelos comentários úteis
sobre o artigo. O CJS é apoiado pelo Oxford Biomedical Research
Centre.
Declaração de Conflito de Interesses Os
autores declararam não haver nenhum potencial conflito de
interesses com relação à autoria e/ou publicação deste artigo.
Financiamento Os autores não receberam nenhum apoio financeiro
para a pesquisa e/ou autoria deste artigo.
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