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COMO OCORRE A REGULAÇÃO

DO FLUXO SANGÜÍNEO
CEREBRAL?

O fluxo sangüíneo cerebral médio em adultos jovens é de 54ml/100g/mm. O


cérebro de um adulto médio pesa cerca de 1400g, de modo que o fluxo para o
cérebro como um todo é de aproximadamente 756ml/min. o que corresponde a
aproximadamente 14% do débito cardíaco e 18,5% do consumo de O2.

A circulação cerebral é regulada de tal modo que geralmente o fluxo


sangüíneo cerebral total se mantém constante em diferentes condições. Por
exemplo, apesar de importantes modificações no padrão do fluxo, o fluxo
sangüíneo cerebral total não aumenta quando há atividade mental intensa.

REGULAÇÃO METABÓLICA DE FLUXO


SANGÜÍNEO CEREBRAL
Como na maioria de outras áreas, o fluxo sangüíneo cerebral é muito
relacionado ao metabolismo do tecido cerabral. Pelo menos três fatores
metabólicos distintos exercem potentes efeitos no controle do fluxo sangüíneo
cerebral: CO2, H+ e O2.

A elevação da concentração de CO2 no sangue arterial que perfunde o cérebro


aumenta muito o fluxo sangüíneo cerebral.

Acredita-se que o dióxido de carbono aumente o fluxo sangüíneo cerebral de


forma quase total, por sua combinação inicial com a água para formar ácido
carbônico, com sua subseqüente dissociação para formar íons hidrogênio.

Os íons hidrogênio causam então vasodilatação dos vasos cerebrais, sendo a


dilatação quase diretamente proporcional ao aumento da concentração de íons
hidrogênio. Uma vez que, o meio ácido deprime muito a atividade neuronal
esse mecanismo ajuda a manter um concentração constante de íons
hidrogênios nos líquidos cerebrais, e portanto, ajuda a manter o nível normal
da atividade neuronal.

A utilização de oxigênio pelo tecido cerebral permanece sempre constante em


torno de 3,5ml de O2 por 100g de tecido cerebral por minuto. Se o fluxo
sangüíneo cerebral fica insuficiente e não pode fornecer essa quantidade
necessária de O2, o mecanismo de deficiência de oxigênio para a produção de
vasodilatação - por exemplo o relaxamento de esfíncter pré-capilar e de fibras
de músculo liso ao redor da metarteríola - que funciona em praticamente todos
os tecidos do corpo, causa vasodilatação imediata, restabelecendo o fluxo
sangüíneo e o transporte de oxigênio para os tecidos cerebrais até níveis quase
normais.

Alterações no fluxo sangüíneo também são produzidos por outros metabólitos


vasodilatadores como Potássio e a adenosina.

PAPEL DA PRESSÃO INTRACRANIANA NA


REGULAÇÃO DO FLUXO SANGÜÍNEO
CEREBRAL.
Nos adultos, o cérebro, a medula espinhal e o líquido cefalorraquidiano estão
acondicionados, juntamente com os vasos cerebrais, num envoltório ósseo
rígido. Como o tecido cerebral (1400g) e o líquido cefalorraquidiano (75ml)
são essencialmente incompreensíveis, o volume intracraniano de sangue
(25ml) de líquido cefalorraquidiano e cérebro em qualquer dado momento
deve ser relativamente constante. Mais importante, os vasos cerebrais são
comprimidos sempre que a pressão intracraniana se eleva.

Qualquer alteração na pressão venosa imediatamente causa alteração similar


na pressão intracraniana. Assim, uma elevação na pressão venosa reduz o
fluxo sangüíneo cerebral tanto pela redução da pressão efetiva de perfusão
quanto pela compressão dos vasos cerebrais. Esse mecanismo ajuda a
compensar as modificações da pressão arterial à nível de cabeça
principalmente devido a atuação da gravidade.

Quando a pressão intracraniana ultrapassa os 33mmHg por curto período, o


fluxo sangüíneo cerebral diminui significamente e a pressão sangüínea se
eleva. Dentro da faixa bastante ampla, a elevação da pressão sangüínea
sistêmica é proporcional à elevação da pressão intracraniana, embora acabe
sendo atingido um ponto em que a pressão intracraniana excede a pressão
arterial e a circulação cerebral cessa.

A AUTO-REGULAÇÃO
O fluxo cerebral é eficientemente auto-regulado, mesmo com uma variação
sistêmica entre 80 e 180 mmHg não ocorre variação apreciável do fluxo
sangüíneo cerebral, devido a ação de substâncias locais produzidas pelo
endotélio como, peptídeos circulantes, a angiotensina II e nervos vasomotores.
OS NERVOS VASOMOTORES E SENSITIVOS NA
REGULAÇÃO DO FLUXO SANGÜÍNEO
CEREBRAL.
Foram descritas anteriormente a inervação dos grandes vasos cerebrais por
nervos pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos e a inervação distal por
nervos sensitivos. O papel destes nervos ainda não está bem definido, porém
nas condições onde o mecanismo auto-regulador não consegue produzir
compensação suficiente, o controle simpático do fluxo sangüíneo cerebral
passa a ser muito importante. Por exemplo, quando a pressão arterial atinge
um nível muito elevado durante o exercício extenuante e durante outros estdos
de atividade circulatória excessiva, o sistema nervoso simpático contrai as
artérias grandes e intermediárias, impedindo que as pressões muito elevadas
atinjam os pquenos vasos sangüíneos. Isto é importante na prevenção de
ocorrência de hemorragia vascular cerebral e ajuda proteger a barreira
hematoencefálica da ruptura que de outra forma ela poderia sofrer.

Função dos Rins no Controle do pH


Plasmático
O pH do meio interno tem grande importância na atividade enzimática e no
estado das proteínas do organismo, é necessário que este pH se mantenha ao
redor de 7,4 para o funcionamento adequado dos processos biológicos intra e
extracelulares. Entretanto, o metabolismo celular tende a submeter o meio
interno a uma sobrecarga de ácidos, pois os produtos catabólicos são, em
geral, ácidos. O papel dos rins na manutenção do equilíbrio ácido-base é, pois,
facilitar a excreção de radicais ácidos e conservar bases, o que é feito através
da secreção tubular de hidrogênio e amônio e da reabsorção tubular de
bicarbonato.

SECREÇÃO DE HIDROGÊNIO
O íon H+ secretado para a luz tubular pose ser gerado no interior da célula
tubular, a partir da reação entre CO2 e H2O.

H2O + CO2 <----> H2CO3 <-----> H + HCO3-


andrase carbônica

Esta secreção de H+ ocorre no túbulo proximal preferencialmente pelo


trocador Na+/H+ num processo eletroneutro (1 para 1).
O túbulo proximal também secreta íons hidrogênio atravês de uma bomba de
H+ dependente de hidrólise de ATP ( H+ ATPase) localizada na membrana
luminal que é responsável por cerca de 10 a 35% da secreção proximal de H+.

No ramo grosso ascendente, a secreção de hidrogênio também se dá através


do tracador Na+/H+.

Na porção distal do néfron também há secreção de H+ que envolve uma H+


ATPase do tipo vacuolar e outros mecanismos como trocadores Na+/H+ e H+
ATPase.

REABSORÇÃO DE BICARBONATO
Em condições normais, todo o bicarbonato filtrado é reabsorvido ao longo do
néfron num processo que não ocorre saturação.

A reabsorção de HCO3- é indireta, uma vez que é removido do fluido tubular


na forma de CO2 e H2O. Depois o bicarbonato sai pela membrana basolateral
de co-transporte Na+ (HCO3-) e outros mecanismos como o tracador Cl- /
HCO3- e Na+ (HCO3-).

EXCREÇÃO DE SAIS DE AMÔNIO.


Do ponto de vista de equilíbrio ácido-base, a excreção de amônio é
extremamente importante.

A amônia (NH4+) é formada a partir da metabolização da glutamina:

Glutamina <----> NH4+ + alfa-cetoglutarato

O amônio é secretado e eliminado na urina final. O alfa-cetoglutarato é


metabolizado a gás carbônico, a glicose ou a bicarbonato o qual é reabsorvido.

Assim para cada íon Hidrogênio que é excretado (na forma de NH4+), um
novo íon HCO3- é transferido para o sangue, repondo o bicarbonato que foi
perdido devido a ingestão ou geração de ácidos no organismo, mantendo-se o
equilíbrio ácido-base do indivíduo.

CONTROLE DO pH PLASMÁTICO
Com o aumento do pH arterial ocorre um aumento da disponibilidade
intracelular de íons Hidrogênio, elevando assim a sua secreção para o lúmen
tubular. Como cada íon H+ secretado resulta na adição de um íon bicarbonato
ao plasma, o pH do sangue tende a se normalizar. Opostamente, numa alcalose
a excreção renal de H+ é diminuída para corrigir o pH.
CONCLUSÃO
O mecanismo renal para a regulação do equilíbrio ácido-básico não pode
reajustar o pH em segundos como os sistemas tampões do líquido extracelular,
nem em minutos, como o mecanismo compensatório respiratório, mas é
diferente destes outros dois porque pode manter-se em funcionamento durante
horas ou dias até que o pH retorne quase exatamente ao normal. Em outras
palavras, sua capacidade final de regular o pH dos líquidos corporais, apesar
de sua ação lenta, é infinitamente mais potente que a dos outros dois
mecanismos reguladores.

1- Princípios básicos de regulação da glicemia (nível de glicose


plasmática).

Os mecanismos reguladores que mantêm o nível de glicose sistêmica envolvem fatores


hormonais, neurais e feedback pelos substratos.

Os hormônios glicorreguladores incluem:

• insulina,
• glucagon,
• epinefrina,
• cortisol e
• hormônio de crescimento.
Representação esquemática da hierarquia normal entre os hormônios reguladores
da glicemia

A insulina é secretada por células beta das ilhotas pancreáticas na circulação portal e
têm ações importantes no fígado e em tecidos periféricos.
A insulina inibe a glicogenólise hepática e a gliconeogênese e estimula a captação,
estocagem e a utilização de glicose por tecidos como os músculos e tecidos adiposos.
No estado pós-absorvitivo a insulina regula a concentração plasmática de glicose
primariamente por reduzir a produção de glicose hepática.
Altos níveis de insulina, como aqueles que ocorre depois das refeições, são requeridos
para estimular a utilização de glicose.

Quando se faz necessário o aumento do nível de glicose plasmática, entra em ação os


hormônios contra-reguladores, que incluem o glucagon, adrenalina, hormônio de
crescimento e cortisol.

Glucagon é secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas na circulação portal e
age exclusivamente no fígado sob condições fisiológicas.
É um potente ativador da glicogenólise e neoglicogênese e aumenta a produção de
glicose hepática em minutos.

Os efeitos hiperglicêmicos da epinefrina são mais complexos. A epinefrina estimula a


produção de glicose hepática e limita a sua utilização.
As ações da epinefrina, podem ser diretas ou indiretas e são mediados por receptores
alfa e beta adrenérgicos.
A ação da epinefrina sobre os receptores alfa adrenérgicos no pâncreas diminuem a
produção de insulina enquanto os receptores beta adrenérgicos estimulam a produção de
glucagon.
A epinefrina também age diretamente para aumentar a glicogenólise e neoglicogênese.

O hormônio de crescimento e o cortisol agem em longo prazo inibindo a utilização de


glicose e a sua produção.

A contra-regulação da glicose (ação dos hormônios com o objetivo de aumentar a


glicemia) pode ser dividida em duas categorias:

A CORREÇÃO DA HIPOGLICEMIA

A correção de uma hipoglicemia envolve a cessação de secreção de insulina mais a


ativação de sistemas contra-reguladores de glicose.

Uma hipoglicemia induzida pela insulina aumenta os níveis plasmáticos de glucagon,


adrenalina e noradrenalina.

O hormônio de crescimento e o cortisol também têm seus níveis aumentados, porém


estes hormônios não atuam como fatores rápidos na contra-regulação uma vez que suas
ações são lentas e demoram a aparecer.

Na correção da hipoglicemia, além da dissipação da insulina, o glucagon desempenha


uma função primária por promover o aumento do nível de glicose circulante.

A presença da epinefrina não é um fator crítico para a recuperação da hipoglicemia,


porém quando a secreção de glucagon é deficiente, o papel da adrenalina é fundamental
e compensa a falta de glucagon.

O hormônio de crescimento e o cortisol não desempenham contra-regulação em curto


prazo na recuperação da hipoglicemia induzida pela insulina.

Nem a norepinefrina liberada pelo sistema nervoso simpático e nem a auto-regulação da


glicose é suficientemente potente para promover a elevação dos níveis de glicose
sangüíneas, na ausência de hormônios contra-reguladores da glicose como o glucagon e
a epinefrina.

A PREVENÇÃO DA HIPOGLICEMIA

A possibilidade de que os hormônios contra-reguladores possam estar envolvidos na


prevenção, assim como, na correção da hipoglicemia foi sugerida pela demonstração de
que uma pequena diminuição no nível de glicose plasmática já estimula a secreção
destes hormônios.
Isto é reforçado pelo fato de que o limiar para ativação dos sistemas contra-reguladores
é um nível de glicose maior do que o nível que começa a produzir os sintomas de
hipoglicemia.
Os sintomas hipoglicêmicos aparecem com uma concentração plasmática de
aproximadamente 55mg/dl e os sistemas contra-reguladores, principalmente a secreção
de glucagon e epinefrina são estimulados numa concentração de 70 mg/dl.
Estado Pós-Prandial

Depois da ingestão de uma dieta rica em carboidratos a concentração de glicose


aumenta devido à absorção de glicose e a produção de glicose endógena é notadamente
suprimida.
Com a diminuição da absorção de glicose juntamente com a utilização e captação de
glicose aumentada, a concentração de glicose sangüínea começa a abaixar rapidamente.
A glicose chega a atingir valores menores do que o nível basal depois de uma
hiperinsulinemia causada pelo estado pós-prandial. Porém com a ativação do processo
contra-regulador a concentração de glicose aumenta.

Isto ocorre porque mesmo de terminada a absorção de glicose a sua utilização continua
aumentada e o aumento da glicemia deve ser o resultado da produção de glicose
endógena estimulada pelos hormônios contra-reguladores (epinefrina e glucagon).

Gráfico: Concentração plasmática média de glicose (em cima) e a concentração dos


hormônios reguladores (epinefrina, insulina e glucagon) depois da ingestão de 75g
de glicose (representada pela flecha na vertical) por pacientes normais.

Os mecanismos envolvidos na transição de absorção de glicose exógena para a


produção de glicose endógena mantendo portanto o nível normoglicêmico, consiste na
diminuição coordenada da secreção de insulina e a recuperação da secreção de
glucagon.
A epinefrina normalmente não desempenha um papel nesta transição mas compensa
uma possível deficiência de glucagon.

A diminuição da secreção de insulina é fundamental para a manutenção da glicemia


num estado pós-absorvitivo, porém a insulina não é o único determinante da glicose
plasmática.

Na regulação em curto prazo da glicemia, outros mecanismos (hormonal, neural e


regulação por substrato) não são suficientes para prevenir a hipoglicemia quando o
glucagon e a epinefrina estão deficientes.

Porém uma deficiência crônica de cortisol, hormônio de crescimento, ou ambos,


ocasionalmente resulta numa hipoglicemia depois da fase de absorção. Este mecanismo
produzindo a hipoglicemia ainda não está identificado, mas a deficiência crônica de
cortisol e hormônio de crescimento poderiam favorecer a utilização de glicose pelos
tecidos sensíveis a insulina ou ainda influenciar direta ou indiretamente a glicogenólise
e neoglicogênese.

A auto-regulação da glicose pode operar durante uma hipoglicemia severa.

O hormônio de crescimento e o cortisol estão envolvidos na defesa contra um a


hipoglicemia prolongada, mas a ação deles é mais demorada pois envolve a expressão
gênica e a síntese de proteínas.

Uma hipoglicemia mais intensa só ocorre quando existe uma deficiência de glucagon e
epinefrina e a insulina está presente, ou quando a ação da insulina é excessiva.

A presença de fatores redundantes na defesa contra hipoglicemia explica a ausência


deste quadro em paciente não diabético e a capacidade de muitos pacientes diabéticos
tratados com insulina ainda manterem o nível de glicose plasmática, suficiente para um
funcionamento normal do cérebro, apesar da hiperinsulinemia e a deficiência na
resposta ao glucagon.

Estes princípios de contra-regulação da glicose em humanos foram desenvolvidos


baseados em estudos com deficiência de glucagon inibida pela somatostatina, bloqueio
farmacológico dos receptores adrenérgicos e deficiência de epinefrina devido à retirada
cirúrgica da medula adrenal.

2- Regulação hormonal coordenada, a curto e longo prazo, da


neoglicogênese e glicólise hepática.

A glicólise é a via central do catabolismo da glicose, na qual a molécula de glicose (com


seis átomos de carbono), é degradada por uma seqüência de 10 reações catalisadas por
enzimas a duas moléculas de piruvato (com 3 átomos de carbono).

A gliconeogênese é o termo utilizado para incluir todos os mecanismos e vias


responsáveis pela conversão de não carboidratos a glicose.
E compreende a conversão de piruvato a glicose.
Os principais substratos de gliconeogênese são: aminoácidos glicogênicos, o lactato, o
glicerol e o propionato.
O fígado e rim são os principais órgãos envolvidos.

Krebs ressaltou que as barreiras energéticas que impedem uma simples reversão da
glicólise para se realizar a neoglicogênese, são:

1- Entre a glicose-6-P e a glicose

2- Entre a frutose-1,6-bifosfato e a frutose-6-fosfato

3- Entre o piruvato e fosfoenolpiruvato

Todas estas reações não estão em equilíbrio, e liberam muita energia livre na forma de
calor; e portanto, são fisiologicamente irreversíveis.
Assim, para que ocorra a gliconeogênese, estas reações são contornadas por reações
especiais.
Veja a figura abaixo para melhor compreensão.
Figura - Vias principais e regulação da gliconeogênese e glicólise no fígado.
Os pontos de entrada dos aminoácidos glicogênicos, após transaminação, são indicados
por setas que partem de círculos.
As enzimas chaves da gliconeogênese estão em retângulos de margens duplas.
Flecha pontilhada: Modificação covalente por fosforilação reversível
Flecha ondulada: Representa um efeito alostérico.(Adaptado de Harper: Bioquímica-8a.
Edição)

São nestes três ciclos de substratos que ocorre então o controle hormonal do fluxo de
glicose para a glicólise ou para a neoglicogênese, uma vez que as outras 7 reações
envolvidas são reversíveis e não são passíveis de controle.

Como veremos adiante existem três mecanismos que podem ser identificados como os
responsáveis pela regulação da atividade de enzimas relacionadas com o metabolismo
de carboidratos:

1 - Modificações na velocidade de síntese enzimática (por indução ou repressão da


expressão gênica), que ocorre em longo prazo. (vários minutos a horas).

2 - Modificações covalentes por fosforilação reversível (envolvendo a adenilato


ciclase e AMPc ou então o complexo Ca-Calmodulina).

3 – Efeitos por ativação ou inibição alostéricos.


Figura - Ciclos de substratos nas vias da glicólise e neoglicogênese.
As enzimas dos três ciclos, que estão sujeitas à regulação a curto e longo prazo por
hormônios, são Piruvato-Quinase (PK), Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase (PEPCK),
Frutose 1,6-Bifosfatase (Fru-1,6-P2ase), 6-Fosfofruto-1-Quinase (6-PF-1-K), 6-
Fosfofruto-2-Kinase / Frutose-2,6,Bifosfatase, Glucoquinase (GK).
Frutose-2,6-bifosfato (Fru-2,6-P2) é um ativador da 6-PF-1-K e um inibidor da Fru-1,6-
P2ase.
(Adaptado de Pilkis e Granner, Annu. Rev. Physiol. 1992)

O fluxo dos substratos pelas enzimas destes ciclos podem ser controlados por
mecanismos de curto prazo (segundos a minutos) e por mecanismos de longo prazo
(minutos a horas).

Uma fonte endógena de glicose é necessária quando animais estão em jejum prolongado
ou com dietas pobres em carboidratos, ou ainda, se submetidos a exercícios
prolongados.
Estas condições resultam em aumento dos níveis plasmáticos de glucagon,
glicocorticóides e catecolaminas, que, aumentam a atividade de PEPCK, Fru 1,6 –
Pase e G- 6 -Pase e uma diminuição coordenada de PK, 6-PF-1K e 6K.
E estas mudanças dirigem os três ciclos de substratos para a gliconeogênese.

Quando o animal está alimentado com dietas ricas em carboidratos a concentração


plasmática de insulina aumenta, os níveis dos hormônios contra reguladores diminuem,
e o fluxo glicolítico e síntese de glicogênio predomina.
Os efeitos rápidos de glucagon, insulina e catecolaminas no fluxo de substratos são
mediados pelas alterações nos níveis de AMP cíclico com mudanças na fosforilação de
enzimas envolvidas e/ou em mudanças de inibidores ou estimuladores alostéricos destas
enzimas.

Os efeitos de longo prazo dos hormônios são sobre a expressão dos genes que codificam
as enzimas e também podem ser mediadas por alterações nos níveis intracelulares de
AMPc, como as ações da insulina e dos glicocorticóides.

2.1. REGULAÇÃO EM CURTO PRAZO DOS TRÊS CICLOS DE


SUBSTRATOS (glicólise/gliconeogênese).

2.1.1. REGULAÇÃO DE CURTO PRAZO NO CICLO Glicose <--> Glicose-


6-fosfato (Glu <--> Glu-6-P)

Não há evidências para uma regulação de curto prazo para as enzimas de ciclo da Glu
<--> Glu-6-P.

2.1.2. REGULAÇÃO DE CURTO PRAZO NO CICLO Frutose-6-fosfato <--


> Frutose1,6-bifosfato (Fru-6-P <--> Fru-1,6-P2)

O ciclo da Fru-6-P <--> Fru-1,6-P2 é um importante e complexo regulador do fluxo


glicólise/gliconeogênese no fígado.

A frutose-1,6-difosfato modula a atividade da PK e afeta o ciclo do PYR <-->PEP.


Os níveis de Fru-1,6-P2 são controlados pela enzima Fru-1,6-fosfatase (neo) e pela 6-
PF1K (glicólise).
As atividades destas enzimas são moduladas por hormônios e pela dieta.
Por exemplo, jejum e o glucagon inibem a 6-PF–1K, enquanto aumenta a atividade da
Fru-1,6-fosfatase e portanto aumenta a gliconeogênese.

Foi demonstrado que a Frutose-1,6-difosfato está envolvida na regulação destas


enzimas. A Fru-2,6-P2 é um potente estimulador alostérico da 6-PF-1K e é um inibidor
competitivo da Fru-1,6-fosfatase.
Quando o nível de Fru-2,6-P2 é baixo, a taxa de gliconeogênese é alta (jejum
prolongado e diabetes).
Quando o nível de Fru-2,6-P2 é alto, a taxa de gliconeogênese é baixa (alimentação e
administração de insulina).

A síntese de Fru-2,6-P2 envolve uma reação 6-fosfofruto-6-quinase (6-PF-2K): Fru-6-P


+ ATP --> Fru 2,6-P2 + ADP
A sua degradação é catalisada por uma reação específica Frutose-2,6-bifosfatase (Fru-
1,6-P2ase) Fru 2,6-P2 --> Fru-6-P + P

Uma única enzima bifuncional a 6-PF-2K / Fru-2,6-P2ase catalisa as duas reações.

Fosforilação desta enzima por uma proteína-quinase AMPc-dependente resulta na


inibição da Quinase (6-PF-2K) e ativação da bifosfatase (Fru-2,6-Pase) e a
desfosforilação resulta em efeitos opostos.
Estas mudanças explicam a modulação rápida de Frutose-2,6-difosfato que ocorre com
a presença de agonistas beta adrenérgicos, glucagon e insulina.

A desfosforilação da enzima 6-PF-2K / Fru 2,6-P2ase é catalisada por uma proteína


fosfatase 2 A.

Acreditava-se que a modulação do estado de fosforilação da enzima bifuncional era


mediada somente por mudanças na fosforilação dependente de AMPc, mas recentes
estudos sugerem que a desfosforilação também é regulada.

Por exemplo, a insulina estimula a desfosforilação de 6-PF-2K / Fru-2,6-P2ase e PK sob


condições nas quais os níveis de AMPc estão inalterados, por promover a atividade de
uma ou mais fosfatases.

2.1.3. REGULAÇÃO DE CURTO PRAZO NO CICLO Piruvato <-->


Fosfoenolpiruvato (PYR <-->PEP)

O glucagon e AMPc inibem a piruvato quinase (PK), considerando que a epinefrina


também exerce esta inibição como um efeito secundário.

A insulina diminui a inibição de PK pelo glucagon.

A PK é ativada alostericamente pela Fru-1,6-P2 e inibida pela Alanina e ATP.


Assim a regulação Fru-6-P / Fru 1,6-P2 é ligada ao ciclo PYR/PEP pela Fru-1,6-P2.

A fosforilação da PK, por proteína-quinase AMPc-dependente ou por proteína-quinase


dependente de Ca-calmodulina, torna-a mais suscetível a inibição pela ALA e ATP e
menos suscetível à estimulação pela Fru-1,6-P

2. 2.2. REGULAÇÃO EM LONGO PRAZO DOS TRÊS CICLOS DE


SUBSTRATOS (glicólise/gliconeogênese).

2.2.1. REGULAÇÃO DE LONGO PRAZO NO CICLO Glicose <-->Glicose-


6-fosfato (Glu <--> Glu-6-P)

Glicoquinase (GK)

Após a entrada no hepatócito através dos transportadores GLUT2 a glicose é convertida


a Glu-6-P pela GK.
Desde que o GLUT2 trabalha por difusão facilitada é a atividade de GK, a qual mantém
a concentração de glicose muito baixa, que determina a captação de glicose pelos
hepatócitos.

A atividade de GK não é alterada por modificação covalente, então mudanças em sua


atividade são devido a maior ou menor quantidade de enzima na célula.

A transcrição gênica para os RNAm da GK e portanto sua quantidade e atividade são


diminuídas quando o glucagon plasmático está alto e a insulina baixa.

Uma alimentação rica em carboidratos aumenta a insulina plasmática e diminui o


glucagon e estas mudanças produzem um grande aumento na transcrição do gene da
GK.

Glicose-6-Fosfatase (Glu-6-Pase)

Muito provavelmente a insulina reduz e o AMPc aumenta a transcrição gênica da Glu-6-


Pase assim como ocorre com a PEPCK e outras enzimas gliconeogênese.

2.2.2. REGULAÇÃO DE LONGO PRAZO NO CICLO Frutose-6-fosfato


<--> Frutose-1,6-bifosfato (Fru-6-P <--> Fru 1,6-P2)

A atividade da 6-PF-1K é reduzida em jejum prolongado e ausência de insulina e


restauradas a níveis normais com uma alimentação rica em carboidratos ou
administração de insulina via aumento e diminuição do RNAm para a enzima 6-
fosfofruto-1-quinase (6-PF-1K) hepática.

O inverso ocorre com a Fru-1,6-bifosfatase (Fru-1,6-P2ase).

2.2.3. REGULAÇÃO DE LONGO PRAZO NO CICLO Piruvato <-->


Fosfoenolpiruvato (PYR <--> PEP).

A regulação crônica de PK hepático por hormônios e fatores da dieta é extremamente


complexa.

Ao contrário da GK e PEPCK, onde a ação da insulina é direta, a estimulação da PK


pela insulina é lenta e requer a síntese de outras proteínas, que sugerem que a indução
de outros genes possa ser realizada como um pré-requisito.

3- Regulação hormonal da glicogenólise e glicogenogênese.

O glicogênio é a principal forma de armazenamento de carboidratos nos animais.


Ocorre, principalmente, no fígado (6%) e no músculo, onde raramente excede a 1%
(porcentagem da massa dos órgãos citados). Todavia, devido a sua grande massa, o
músculo apresenta de 3 a 4 vezes mais reserva de glicogênio do que o fígado.

O glicogênio é um polímero ramificado de alfa-D-glicose.

As principais enzimas que controlam o metabolismo de glicogênio, a saber são:


1 - glicogênio-fosforilase (glicogenólise)

2 - glicogênio-sintetase (gliconeogênese)

Estas enzimas são reguladas por uma série complexa de reações que envolvem tanto
mecanismos alostéricos quanto modificações covalentes devido a fosforilação e
desfosforilação reversível de proteína enzimática.

Figura : Percurso da glicogenogênese e glicogenólise no fígado.


+ Estimulação
- Inibição
A insulina diminui o nível de AMPc somente após ter sido estimulado pelo glucagon ou
epinefrina.

A glicose-6-Fosfatase não está presente no músculo, portanto o tecido muscular não é


capaz de liberar glicose sanguínea livre a partir do glicogênio.
No músculo a glicose-6-fosfato segue a via glicolítica para a produção de ATP.

Muitas modificações covalentes são devidas a ação do AMPc (3', 5'- ácido adenílico
cíclico; AMP cíclico).

O AMP cíclico é um intermediário intracelular ou segundo mensageiro por meio do qual


atuam muitos hormônios.
A ligação dos hormônios altera a conformação do seu respectivo receptor expondo o seu
sítio de ligação à Proteína G.
O complexo hormônio-receptor se liga a Proteína G, a qual perde uma molécula de GDP
e se associa a uma de GTP ocasionando a ligação da Proteína G à enzima adenilil-
ciclase que por sua vez faz a conversão de ATP em AMPc, fazendo com a concentração
de AMPc aumente em até cinco vezes em questão de segundos.

A adenilil-ciclase é ativada por hormônios, tais como: a epinefrina e a norepinefrina que


atuam através de receptores beta-adrenérgicos localizados na membrana celular, e
também no fígado pela ação do glucagon que atua através de um receptor de glucagon
independente, pelo mecanismo explicado acima.

O AMPc intracelular ativa a proteína-quinase AMPc-dependente como explicado


abaixo:

A proteína-quinase AMPc-dependente inativa é constituída de dois pares de


subunidades, cada par consiste de uma subunidade regulatória (R), que liga 2 mol de
AMPc e uma subunidade catalítica (C), que contem o sítio ativo.
A combinação com o AMPc determina a dissociação. complexo R2C2, liberando os
monômeros C ativos.

R2C2 + 4 AMPc ---> 2C + 2 (R-AMPc2)


Enzima ......................Enzima
inativa......................... ativa

Figura : Ilustração da ativação da proteína-quinase AMPc-dependente.


A proteína quinase ativada catalisa então a fosforilação da forma inativa ou
defosforilada da fosforilase quinase, às expensas do ATP, produzindo a sua forma ativa
ou fosforilada.

A fosforilase quinase ativa, que requer Ca2+ para sua atividade, catalisa então a
fosforilação da fosforilase b, relativamente inativa, às expensas do ATP, produzindo a
fosforilase a ativa.

Esta última, por sua vez, catalisa a degradação do glicogênio, em altas taxas,
produzindo glicose 1-fosfato, que é convertida a glicose-6-fosfato pela
fosfoglicomutase, e no fígado a glicose-6-fosfato é transformada em glicose + fosfato
pela ação da glicose-6-fosfatase .

O AMPc é inativado por uma fosfodiesterase, sendo a atividade desta enzima


responsável, normalmente, pela manutenção dos baixos níveis de AMPc.

A insulina, segundo relatos, também aumenta sue atividade no fígado, deste modo
baixando a concentração de AMPc.

Veja na figura abaixo como funciona a cadeia de eventos que ocorre quando a
adrenalina estimula a degradação do glicogênio em glicose sangüínea no fígado.
Figura : A adrenalina desencadeia uma cascata amplificadora nas células
hepáticas.

A ligação de algumas moléculas de adrenalina aos seus receptores específicos na


superfície celular inicia uma série de reações enzimáticas que resultam na liberação de
uma grande quantidade de glicose no sangue.
Embora haja muitas etapas nesta seqüência de eventos, a glicogênio fosforilase pode
atingir máximos de atividade em poucos minutos depois que a adrenalina se ligar à
célula hepática.

A seqüência de etapas da Figura pode ser considerada como uma cascata de enzimas
agindo sobre enzimas.
Cada enzima na cascata promove a ativação de muitas moléculas da próxima enzima.
Desta forma há uma grande e rápida amplificação do inicial, estimada em 25 milhões de
vezes.
Portanto a ligação de algumas poucas moléculas de adrenalina aos receptores beta-
adrenérgicos no fígado, resulta rapidamente na liberação de muitos gramas de glicose
no sangue.

Pesquisas mais recentes têm mostrado que a adrenalina também estimula a degradação
do glicogênio no fígado por uma segunda via de amplificação, paralela àquela descrita
na cascata acima.
A via alternativa, que predomina em algumas condições, envolve o Ca2 + como um
mensageiro intracelular.

A cascata mostrada na Figura acima é acionada no fígado não apenas pela adrenalina,
mas também, pelo glucagon.

AS ATIVIDADES DA GLICOGÊNIO-SINTASE DA FOSFORILASE SÃO


REGULADAS RECIPROCAMENTE.

Da mesma maneira que a fosforilase, a glicogênio-sintase existe tanto no estado


fosforilado quanto no defosforilado.
Todavia, de modo diferente da fosforilase, a forma ativa é defosforilada (glicogênio-
sintase a) e pode ser inativada a glicogênio-sintase b por fosforilação por sete tipos de
proteínas-quinases.

Duas destas proteínas-quinases são Ca2+/calmodulina dependentes (uma destas é a


fosforilase-quinase).
Outra quinase é a proteína-quinase AMPc-dependente, que permite que a ação hormonal
mediada pelo AMPc determine a inibição da síntese do glicogênio de modo
sincronizado com a ativação da glicogenó1ise.

As quinases remanescentes são conhecidas como glicogênio-sintase-quinase-3,-4 e -5.

A glicose-6-fosfato é um ativador alostérico da glicogênio-sintase b, permitindo a


síntese do glicogênio pela enzima ativa.

O glicogênio tambem exerce uma inibição sobre sua própria formação, e a insulina
também estimula a síntese do glicogênio muscular por promover a defosforilação e a
ativação da glicogênio-sintase b.

Normalmente,a defosforilação da glicogênio-sintase b é efetuada pela proteína-


fosfatase-l, que esta sob controle da proteína-quinase AMPc-dependente.
Figura : Controle coordenado da glicogenó1ise e glicogenogênese ela proteína
quinase AMP-c dependente.
As reações que levam a glicogenó1ise, como conseqüência do aumento da concentração
do AMPc, são mostrados com flechas em negrito, e as inibidas, pela ativação da
proteína-fosfatase 1, são mostradas com linhas interrompidas.
O reverso é observado quando a concentração de cAMP diminui devido à atividade da
fosfodiesterase, levando a glicogenó1ise.

A REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO É REALIZADA POR


UM BALANÇO ENTRE AS ATIVIDADES DA GLICOGÊNIO-SINTASE E DA
FOSFORILASE

A glicogênio-sintase e a fosforilase estão tanto sob controle do substrato (através de


alosterismo) quanto sob controle hormonal. Assim, ao mesmo tempo em que a
fosforilase é ativada por aumento da concentração de AMPc (via fosforilase-quinase) a
glicogênio-sintase é convertida à sua forma inativa; sendo que ambas estas reações são
mediadas via uma proteína-quinase AMPc-dependente.

Assim, a inibição da glicogenó1ise aumenta a glicogenogênese e vice-versa.

De grande importância na regulação do metabolismo do glicogênio foi a descoberta de


que a defosforilação da fosforilase a, fosforilase-quinase e glicogênio-sintase b ocorre
pela ação de uma única enzima, de grande especificidade, a proteína-fosfatase-1.
Por sua vez, a proteína-fosfatase- 1 é inibida pela proteína-quinase AMPc-dependente
através do inibidor-1. (Figura ).
Assim, a glicogenó1ise pode terminar e a glicogenogênese pode ser estimulada, ou vice-
versa, de modo sincronizado visto que ambos os processos estão relacionados à
atividade da proteína-quinase AMPc dependente.

Tanto a fosforilase quinase quanto a glicogênio-sintase podem ser reversivelmente


fosforiladas em mais de um sitio por quinases e fosfatases diferentes.

Estas fosforilações secundárias modificam a sensibilidade dos sítios primários de


fosforilações e defosforilações (fosforilação multi-sítios).

A FOSFORILASE É INATIVADA PELA PROTEÍNA-FOSFATASE 1

Tanto a fosforilase-a quanto a fosforilase-quinase a são defosforiladas e inativadas pela


proteína-fosfatase 1.
A proteína-fosfatase 1 é inibida por uma proteína-quinase AMPc-dependente.
Assim, o AMPc controla tanto a ativação quanto a inativação da fosforilase.

O PRINCIPAL FATOR QUE CONTROLA O METABOLISMO DO


GLICOGÊNIO NO FÍGADO É A CONCENTRAÇÃO DE FOSFORILASE A

A fosforilase-a controla não somente a etapa limitante da velocidade da glicogenó1ise,


porém a enzima também inibe a atividade da proteína-fosfatase-l e, portanto, controla a
síntese do glicogênio.
A inativação da fosforilase ocorre como resultado de uma inibição alostérica pela
glicose, quando sua concentração aumenta após as refeições.
A ativação é determinada pelo 5'-AMP como resposta à diminuição de ATP.

A administração de insulina acarreta uma inativação imediata da fosforilase, seguida da


ativação imediata da glicogênio-sintase. Os efeitos da insulina requerem a presença de
glicose.

Não existe mecanismo de regulação das enzimas de ramificação e desramificação.

A GLICOGENÓLISE NO FÍGADO TAMBÉM PODE SER INDEPENDENTE DO


AMPC

A principal ação do glucagon no fígado e de epinefrina agindo sobre receptores beta2-


adrenérgicos é causar a formação do AMPc e a ativação da fosforilase.
Mas além disto, estudos revelaram que a1-receptores também mediadores da epinefrina
e norepinefrina na estimulação da glicogenó1ise.
Isto envolve uma mobilização de Ca2+ independente do AMPc a partir da mitocôndria,
no citossol, seguido pela estimulação da fosforilase-quinase Ca2+/calmodulina sensível.

A glicogenó1ise independente do AMPc é tambem determinada pela vasopressina,


oxitocina e angiotensina II que atuam através da via do cálcio ou de fosfatidil-inositol-
bisfosfato.

O CA2+ SINCRONIZA A ATIVAÇÃO DA FOSFORILASE COM A


CONTRAÇÃO MUSCULAR.
A glicogenó1ise aumenta no musculo, várias centenas de vezes, imediatamente após o
inicio da contração.

Isto envolve uma rápida ativação da fosforilase, determinando a ativação da fosforilase-


quinase pelo Ca2+, o mesmo sinal que inicia a contração.

A fosforilase-quinase do músculo apresenta quatro tipos de subunidades - alfa, beta,


gama, delta - na estrutura representada como (abgd).

As subunidades alfa e beta contêm resíduos de serina que são fosforilados pela proteína-
quinase AMPc-dependente.
A subunidade beta liga quatro Ca2+ e é idêntica a calmodulina uma proteína ligante de
Ca2+.
A ligação de Ca2+ ativa o sítio catalítico da subunidade gama, enquanto a molécula
permanece na configuração defosforilada b.

Todavia, a forma fosforilada somente é completamente ativada na presença de Ca2+.

É significativo o fato da calmodulina apresentar estrutura similar a TpC, a proteína


muscular ligante de Ca2+.
Uma segunda molécula de calmodulina ou TpC pode interagir com a fosforilase-
quinase, causando outra ativação.
Assim, a ativação da contração muscular e da glicogenó1ise são fenômenos realizados
pela mesma proteína ligante de Ca2+, assegurando a sincronização.

Referências Bibliográficas:

ALBERTS B. BRAY D. et al Biologia Molecular da Célula 3a. Edição Artes Médicas


Porto Alegre, 1997

LEHNINGER, ALBERT L. Princípios de Bioquímica Editora Sarvier São Paulo, 1986.

MURRAY R. K., GRANNER D. K., MAYES P. A., RODWELL V. W. Harper:


Bioquímica 8a. Edição Atheneu São Paulo, 1998.

CRYER P E Glucose Homeostasis and Hipoglycemia in Williams Textbook of


Endocrinology, September 1998.

PILKIS S J, GRANNER D K Molecular physiology the regulation of hepativ


gluconeogenesis and glycolysis Annu. Rev. Physiol. 54: 885-909, 1992

OSMORRECEPTORES:
Receptores capazes de detectar variações de pressão
osmótica. Estão localizados no hipotálamo anterior. Os
osmorreceptores (ou receptores de osmossódico) são
células neuronais encontradas em uma área neuronal
importante para o controle da osmolalidade que é a grande
área localizada ao longo da borda ântero-ventral do
terceiro ventrículo, chamado região AV 3V. Nesta região
ou em sua adjacência existem células neuronais que são
excitadas por aumento muito pequeno da osmolalidade do
LEC e inversamente, inibidas por reduções dessa
osmolalidade. Eles, por sua vez, enviam sinais nervosos
para os núcleos supra-ópticos para controlar a secreção de
ADH. É provável que também produzam sede.

GLICORRECEPTORES
Também denominadas glicostatos, são células encontradas
no Centro da saciedade, ou seja, no núcleo hipotalâmico
ventromedial. E conforme foi discutido na questão 03
estas células governam em parte a atividade do Centro da
Saciedade. Postula-se que quando a utilização de glicose
pelos glicostatos é baixa e, consequentemente quando a
diferença artério-venosa da glicose sangüínea é baixa,
diminui a atividade do Centro da Saciedade. Sob essas
condições, atividade do centro da fome não está regulada e
o indivíduo tem fome. Quando a utilização é alta, a
atividade dos glicorreceptores está aumentada e o centro
da fome é inibido, o indivíduo se sente saciado.

Controle de Temperatura
Corpórea
A capacidade de regular a temperatura corporal, característica especial dos
animais homeotérmicos, é exercida pelo hipotálamo. Este é informado da
temperatura corporal, não só por termorreceptores periféricos, mas
principalmente por neurônios localizados no hipotálamo anterior que
funcionam como termorreceptores.
Assim, o hipotálamo funciona como um termostato capaz de detectar as
variações de temperatura do sangue que por ele passa e ativar os mecanismos
de perda ou de conservação de calor necessário à manutenção da temperatura
normal. Existem, pois, no hipotálamo dois centros: O centro de perda do calor,
situado no hipotálamo anterior e o centro da conservação de calor, situado no
hipotálamo posterior.

Estimulações no primeiro desencadeia fenômenos de vasodilatação periférica


e sudorese, que resultam em perda de calor, já as estimulações no segundo
resultam em vasoconstrição periférica, tremores musculares (calafrios) e até
mesmo liberação do hormônio tireoidiano, que funcionam no sentido de gerar
ou conservar calor. Por outro lado, lesões do centro da perda do calor no
hipotálamo anterior em conseqüência, por exemplo, de traumatismo craniano,
causam uma elevação incontrolável da temperatura (febre central ), quase
sempre fatal. Este é um acidente que pode surgir nas cirurgias de hipófise em
que se manipula a região hipotalâmica próxima ao quiasma óptico.

Controle da Ingestão de Alimentos


( Fome/Saciedade)
O termo fome significa um desejo de alimento que está associado a várias
sensações objetivas. Numa pessoa que está sem alimento há várias horas, por
exemplo, o estômago apresenta intensas contrações rítmicas denominadas
contrações de fome. Essas contrações podem causar dores e a pessoa fica mais
tensa e inquieta que o habitual.

A saciedade é o oposto de fome. Significa uma sensação de realização na


busca de alimento. A saciedade decorre em geral de uma refeição satisfatória,
especialmente quando as reservas nutricionais da pessoa, o tecido adiposo e as
reservas de glicogênio já estão cheias.

A ingestão de alimento é regulada não somente com base em cada refeição,


mas, também de uma forma que geralmente mantém o peso num determinado
ponto físico.

Parece que muitos fatores estão envolvidos na regulação do apetite e muito


desse processo ainda tem que ser aprendido. Contudo, o envolvimento do
hipotálamo é evidente.

A regulação hipotalâmica do apetite pelo alimento depende primariamente da


interação de duas áreas: um centro da fome no hipotálamo lateral, no núcleo
da base do feixe medial do prosencéfalo, na junção com as fibras pálido-
hipotalâmicas e um centro da saciedade no núcleo ventromedial.
A estimulação do hipotálamo lateral faz um animal comer vorazmente e uma
lesão nesta área causa anorexia grave e fatal. A estimulação dos núcleos
ventromediais do hipotálamo causa saciedade completa e, mesmo, na presença
de alimentos apetitosos, o animal ainda assim se recusa a comer se essa área
for estimulada.

Uma lesão no centro da saciedade produz o mesmo efeito da estimulação do


centro da fome, ou seja, a ingestão voraz de contínua de alimentos até o
animal tornar-se extremamente obeso, por vezes até quatro vezes seu tamanho
normal.

Acredita-se que o centro da saciedade opera principalmente inibindo o centro


da fome, que por sua vez parece estar cronicamente ativo. Há debate
considerável sobre os sinais que são detectados pelos centros da saciedade e
da fome para regular a ingestão de alimentos a cada refeição.

Outros centros neurais participam da alimentação. Esses centros incluem


particularmente a amígdala e algumas áreas corticais do sistema límbico,
todas elas estreitamente associadas ao hipotálamo. Lesões destrutivas da
amígdala demonstraram que algumas de suas áreas aumentam a ingestão do
alimento, enquanto outras inibem essa ingestão. Entretanto, o efeito mais
importante da destruição da amígdala em ambos os lados do cérebro é a
"cegueira psíquica" na escolha de alimentos. Em outras palavras perdem-se
todos os mecanismos de controle do apetite sobre o tipo e a qualidade dos
alimentos que deverão ter ingeridos.

Podemos dividir a regulação alimentar em: regulação nutricional e regulação


alimentar ou periférica.

Regulação Nutriconal:
A atividade do centro da saciedade é provavelmente governada em parte pelo
nível de utilização de glicose da células do centro. O aumento no nível
sangüíneo de glicose aumenta a atividade elétrica medida no centro da
saciedade e reduz simultaneamente a atividade elétrica no centro da fome nos
núcleos laterais. A administração intraventricular de compostos, como a 2-
desoxiglicose, que diminui a utilização de glicose pelas células e a
hipoglicemia estimulam o apetite. A polifagia também é observada no diabetes
melito, onde, apesar de uma hiperglicemia, a utilização da glicose pelas
células é baixa em virtude da deficiência da insulina ( o núcleo ventromedial
diferentemente do resto do cérebro necessita de insulina). Estudos químicos
mostram que o centro da saciedade concentram glicose, enquanto outras áreas
da hipotálamo não a concentram, supõe-se, por isso, que o aumento das
reservas de glicose no corpo limita a ingestão de alimento por aumentar o grau
da saciedade.

Os transmissores nos circuitos nervosos que controlam o apetite parecem


incluir as catecolaminas e o neuripeptídeo Y. No hipotálamo medial, ativação
de receptores alfa2 adrenérgicos aumenta o apetite, e no hipotálamo lateral,
ativação de receptores beta adrenérgicos e dopaminérgicos diminui o apetite.

A anfetamina e as drogas correlatas reduzem o apetite por ação no hipotálamo


lateral. Injeção de neuropeptídeos Y nos ventrículos ou nos núcleos
paraventriculares aumenta a ingestão de alimento. Neurônios que contêm
neuropeptídeos Y projetam-se dos núcleos arqueados, ao nível, dos núcleos
ventromediais, para os núcleos paraventriculares.

O aumento na concentração sangüínea de aminoácidos também reduz a


ingestão de alimento e vice-versa.

Muitos fisiologistas acham que a regulação a longo prazo da ingestão de


alimento é controlada principalmente por metabólitos lipídicos cuja natureza
ainda não ficou determinada. O grau de fome ou de saciedade pode ainda ser
temporariamente aumentado ou diminuído pelo hábito.

Quando o tubo gastrintestinal é distendido, sinais inibitórios suprimem


temporariamente o centro da alimentação, reduzindo o desejo de alimento.
Esse efeito depende de sinais sensoriais vagais e sensoriais somáticos. Foi
demonstrado que a colestiramina (CCK) e calcitonina diminuem o apetite
envolvendo locais periféricos e centrais. Receptores periféricos para CCK
(receptores CCK-A) diferem dos receptores para CCK no cérebro (receptores
CCK-B) e recentemente mostrou-se que antagonistas CCK-A e CCK-B,
inibem a saciedade. Contudo antagonistas CCK-B são 100 vezes mais
potentes como inibidores da saciedade do que antagonistas CCk-A. Assim, os
receptores centrais parecem ser mais importantes.

Quando se dá a uma pessoa com fístula esofágica um grande quantidade de


alimento o grau de fome diminui após a passagem pela boca de quantidade
razoável de alimento. Levando a acredita que diversos fatores orais como a
mastigação, a salivação, a deglutição e o paladar, inibem o centro da fome.

O COMPORTAMENTO
SEXUAL
O acasalamento é um fenômeno básico porém complexo, no qual estão
envolvidos muitas partes do sistema nervoso. A cópula propriamente dita é
constituída por uma série de reflexos integrados em centros medulares e no
tronco cerebral inferior, mas os componentes comportamentais que o
acompanham, a necessidade de copular e a seqüência coordenada de eventos
paro o macho e na fêmea que levam à gravidez são regidos em grande parte
pelo sistema límbico e hipotálamo.

O aprendizado desempenha uma função no acasalamento, particularmente no


homem, entretanto as respostas básicas são inatas e, sem dúvida, estão
presentes em todos os mamíferos. Contudo, no homem, as funções sexuais
tornaram-se amplamente encefalizados e condicionadas por fatores sociais e
psíquicos.

Em mamíferos não primatas, a remoção das gônadas acaba levando à


diminuição ou ausência de atividade sexual tanto no macho como na fêmea.
Em fêmeas castradas, grandes doses de testosterona e de outros androgênios
iniciam o comportamento feminino, e em machos castrados grandes doses de
estrogênio iniciam o comportamento masculino de acasalamento. Ainda não
está estabelecido por que as respostas adequadas ao sexo do animal ocorrem
quando hormônios do sexo oposto são injetados.

Em mulheres adultas, a ovariectomia e a menopausa não reduz


necessariamente a libido ou a capacidade sexual. Essa persistência é devida
provavelmente à secreção de esteróides do córtex da supra-renal que são
convertidos em estrogênios circulantes, mas pode também ser causada por
grau maior de encefalização das funções sexuais nos humanos e sua relativa
emancipação do controle instintivo e hormonal. Tratamento com hormônios
sexuais aumenta o interesse e o impulso sexual nos humanos.

Nos animais machos, a remoção do neocórtex geralmente inibe o


comportamento sexual e ablações corticais parciais também produzem alguma
inibição principalmente nos lobos frontais. Por outro lado, gatos e macacos
com lesões límbicas bilaterais, restritas ao córtex piriforme, encobrindo a
amígdala desenvolvem acentuada intensificação da atividade sexual.

O hipotálamo também está envolvido no controle da atividade sexual dos


machos. Estimulação ao longo do feixe medial do prosencéfalo e em áreas
hipotalâmicas vizinhas causa ereção do pênis e considerável manifestação
emocional em macacos. Em ratos castrados, implantes intra-hipotalâmicas de
testosterona restauram o padrão completo de comportamento sexual, e em
ratos intactos lesões apropriadas do hipotálamo anterior abolem o interesse
sexual.
Nos mamíferos, a atividade sexual do macho é mais ou menos contínua, mas
em muitas espécies a atividade sexual da fêmea é cíclica devido a aumento no
nível sangüíneo de estrogênio. Nas mulheres, ocorre atividade sexual durante
todo o ciclo menstrual, mas estudos indicam que, como nos outros primatas,
há mais atividade sexual espontânea iniciada pela fêmea em torno do tempo
da ovulação.

Existem substâncias produzidas por um animal que atuam a distância para


produzir alterações comportamentais ou outras alterações em outro animal da
mesma espécie chamadas ferormônios, que são responsáveis ,por exemplo,
pelo aumento do impulso sexual do macho quando este é exposto a uma
fêmea na ocasião da ovulação.

Nas fêmeas, a remoção do neocórtex e do córtex límbico abole a busca ativa


pelo macho durante o cio. Lesões amigdalianas e periamigdalianas não
produzem hipersexualidade como no macho. Contudo leões hipotalâmicas
anteriores abolem o cio comportamental sem afetar o ciclo hipófise-ovariano
regular. Algum elemento do hipotálamo é sensível ao estrogênio circulante e é
estimulado pelo hormônio, dando início ao comportamento do cio.

A exposição de fêmeas de humanos a androgênios in utero não mudam o


padrão cíclico de secreção de gonadotropina quando adultas, porém, há
evidências de que ocorrem efeitos masculinizantes sobre o comportamento.

O Mecanismo neurovegetativo de
Controle da Sede e Ingestão de líquidos.
O beber é controlado por duas principais variáveis fisiológicas: a
osmolalidade dos tecidos e o volume vascular. Estas variáveis parecem ser
reguladas por mecanismos separados, mas inter-relacionados. O beber
também pode ser controlado pela temperatura anormalmente alta, detectada
pelo menos em parte por neurônios termossensíveis no hipotálamo anterior.

Estímulos hipotalâmicos executados nos lugares apropriados diminuem ou


abolem a ingestão de líquidos, sem alterar a ingestão de alimentos. A sede é
regulada pela osmolalidade do plasma e pelo volume do líquido extracelular
( LEC). Os rins excretam líquido continuamente , além disso, há perda de
água por evaporação da pele e dos pulmões. Portanto, a pessoa está sendo
continuamente desidratada, causando a redução do volume de líquido
extracelular e o aumento de sua concentração de sódio e outros elementos
osmolares. A osmolalidade age através dos osmorreceptores, receptores que
detectam a osmolalidade dos líquidos corporais. Estes receptores estão
localizados no hipotálamo anterior.

Qualquer fator que cause desidratação intracelular, em geral produzirá a


sensação de sede. A causa mais comum disto é o aumento da concentração de
sódio, o que causa osmose de líquido para fora das células neuronais do centro
da sede. Entretanto outra causa importante é a perda excessiva de potássio
pelo corpo, o que reduz o potássio intracelular das células da sede e, portanto,
também diminui seu volume.

Uma diminuição do volume do LEC também estimula a sede através de uma


via independente daquela que medeia a sede em resposta a um aumento na
osmolalidade do plasma. Ex.: a hemorragia provoca sede mesmo sem haver
alteração na osmolalidade do plasma.

O efeito de depleção do volume do LEC sobre a sede é mediado em parte pelo


sistema renina-angiotensina. A secreção de renina é aumentada pela
hipovolemia, com aumento resultante na angiotensina II circulante. Esta atua
sobre o órgão subfornical, uma área receptora especializada no diencéfalo,
estimulando as áreas nervosas relacionadas com a sede. Entretanto, drogas que
bloqueiam a ação da angiotensina II não bloqueiam completamente a sede
provocada pela hipovolemia, e parece que os barorreceptores no coração e
vasos sangüíneos também estão envolvidos. A redução do volume sangüíneo
causa a baixa da pressão arterial e ativa o reflexo barorreceptor arterial. E o
reflexo dos receptores de volume é ativado quando as pressões nos dois átrios,
na artéria pulmonar e nas outras áreas de baixa pressão da pequena circulação
caem abaixo do normal, todos um resultado comum de um volume demasiado
pequeno na circulação. O resultado final é a ativação do sistema do ADH-
sede, e o conseqüente aumento do volume do líquido corporal.

Quando a sensação de sede é embotada, seja por dano direto ao diencéfalo ou


por estados de consciência deprimidos ou alterados, os pacientes param de
beber quantidade adequadas de líquidos. Se não manter o equilíbrio hídrico,
ocorrerá desidratação.

Tem-se também fatores psicológicos e sociais que contribuem para a


regulação da ingestão de água. Ex.: secura da mucosa da faringe causa a
sensação de sede; Pacientes que não podem ingerir líquidos algumas vezes,
chupam cubos de gelo ou toalhas molhadas.

Os sinais que terminam a ingestão de água são menos compreendidos que os


que iniciam o beber. É claro, entretanto, que o sinal do término não é sempre
apenas a ausência do sinal de início.