SEGAO B Esclerose Multipla e Outras Doengas Desmielinizantes do Sistema Nervoso Central Epidemiologia, Fisiopatologia e Fatores de Risco da 55 Esclerose Multipla Bruna Kein da Costa e Douglas Kazutoshi Sato INTRODUGAO EPIDEMIOLOGIA FATORES DE RISCO E DE PROTEGAO Genéticas Tabagismo e uso de tabaco oral Infecgdo pelo virus Epstein-Barr Intec¢do pel ctomegalovirus Vamina D Exposiggo a0s ras ulraviolota Obesidade Gafeina Ingesta de s6dio FISIOPATOLOGIA Mecanismos de folencia mune centrale perférica ‘Automunidade hniciada na perteria ‘Automunidade riiada no SNC LLnféctos T CD8+, lncitos Be formas progressivas CONCLUSAO, INTRODUGAO A esclerose miltipla (EM) ¢ a principal doenga inflamatéria desmielinizante crénica do sistema nervoso central (SNC). Acredita-se que individuos predispostos geneticamente ao serem expostos a determinados fatores externos desenvolvam autoimunidade. © processo inflamatério decorrente da resposta autoimune gera lestio da mielina, oligodendrécitos ¢ axénios ‘em graus varidveis. Essa lesdo pode acometer diversos locais do SNC gerando sintomas dependentes dessa localizagao ¢ 0 tratamento visa a melhora sintomitica ¢ a prevengio dos efeitos deletérios da inflamago crénica sobre o SNC. ‘As primeiras descrigdes de achados clinicos ¢ anatomopatolégicos sugestives de EM datam do século XIX. Em 1838, Robert Carswell descreveu leses medulares severas acompanhadas por atrofia cujas caracteristicas jd sugeriam EM. Posteriormente, em 1868, Jean-Martin Charcot, descreveu /a sclérose en plaques (do francés, esclerose em placas) nas andlises anatomopatolégicas de pacientes que apresentavam déficits neurolégicos focais caracteristicos (nistagmo, fala escandida e tremor de intengio), denominados, na época, triade de Charcot. ‘Ao longo dos anos subsequentes ¢ especialmente nos tiltimos 20 anos, um grande nimero de pesquisas em diversos paises tem possibilitado um melhor entendimento dos mecanismos fisiopatolégicos da EM, seu diagnéstico mais precoce ¢ acurado além de tratamentos capazes de melhorar a qualidade de vida e modificar 0 curso da doenga. Somos motivades por uma grande necessidade de compreender os mecanismos que levam a EM ¢ a outras docngas inflamatérias do SNC anteriormente classificadas como EM. Além disso, buscamos entender os fatores que podemos modificar para prevenir 0 desenvolvimento da doenga e desenvolver tratamentos que ajam de forma mais eficaz e especifica em diferentes mecanismos fisiopatolégicos. Iniciaremos descrevendo a prevaléncia e impacto da doenga, sua patogénese e fatores de risco. Nos capitulos subsequentes sero explorades os critérios diagnésticos, formas clinicas da EM, tratamento e prognéstico. Além disso, sero exploradas outras doengas inflamatérias do SNC, algumas das quais por muito tempo foram consideradas subtipos de EM. EPIDEMIOLOGIADe acordo com a Multiple Sclerosis International Federation estima-se que 2,3 milhies de pessoas tenham EM no mundo. Em relagdo a estimativa anterior de 2008, esse mimero aumentou em 200 mil. Possivelmente, esse aumento se deva, também, ao maior conhecimento © diagnéstico da doenga além da crescente disponibilidade de exames de ressondncia smagnética. Embora a prevaléncia na América Latina seja inferior encontrada nos paises europeus e na América do Norte, estima- se que se encontre entre 0,83 a 38,2 casos por 100.000 habitantes. Observa-se um gradiente norte-sul, com uma frequéncia maior nos paises localizados ao sul. Acredita-se que a frequéncia variével da doenga nessa populago deva-se a influéncias sgencticas, justificadas ao menos parcialmente pela maior presenga de caucasianos nos paises do sul contrastando com a predominancia de mestigos nas regides mais a0 norte da América Latina, Outros fatores além dos relacionados com a descendéncia podem justificar esse gradiente, como a exposigio solar menor nos paises mais distantes do Equador, além de diferengas entre as condigies sanitétias dos paises (hipétese da higiene), No Brasil, podemos observar fenémeno similar ao identificado internacionalmente, devido a sua extensdo territorial e variabilidade étnica, Em 2015, uma revisdo sistematica dos estudos de prevaléncia e de dados apresentados nos congressos revelou que as maiores prevaléncias da doenga podem ser encontradas nas regides Sul e Sudeste © as menores no Norte € Nordeste, Na regito Sul a prevaléncia variou de 12,2 a 27,2/100.000 habitantes, no Sudeste de 3,18 a 20/100.000 habitantes, Centro-Oeste de 4,41-5,85/100.000 habitantes ¢ Nordeste 1,36/100.000 habitantes. Nao foram encontrados dados sobre a regido Norte ‘AEM é mais frequente em mulheres do gue em homens, com uma proporgio média de 2:1. Ao longo dos anos, & possivel observar um aumento da proporgdo feminina: masculina, entretanto os motivos para essa mudanga ainda ndo so bem compreendidos. ‘A faixa cléria mais acometida pela EM ¢ a de adultos jovens, em geral de 20 a 40 anos. Em média, 0 diagnéstico de EM corre aos 30 anos. Em relagio a idade de acometimento importante ressaltar que nessa faixa etéria os individuos estio comegando a vida adulta e so altamente produtives. A EM tem potencial de ser uma doenga altamente incapacitante e sua ocorréncia pode gerar prejuizos sociais, emocionais © econémicos ndo apenas para os individuos e suas famflias, mas também para a sociedade como um todo. Nesse sentido, os tratamentos modificadores de doenga tém um papel crucial. AEM também pode manifestar-se na faixa etéria pedidtrica. Acredita-se que 2% a 5% dos pacientes com EM iniciem a doenga na inféncia ou adolescéncia com uma incidéncia anual de 0,63 casos por 100.000. Entretanto, ainda hé uma grande caréncia de dados epidemiolégicos, clinicos e fisiopatolégicos sobre a doenga nessa idade em que os sistemas imunoligico € neurolégico ainda esto em desenvolvimento. FATORES DE RISCO E DE PROTEGAO Genéticos Diversos fatores de risco tém sido associados & EM e muitos ainda esto em investigagdo, mas aparentemente a ocorréncia da doenga se dé predominantemente em individuos geneticamente predispostos que so expostos a determinados fatores ambientais (p.ex., toxinas, tabagismo, vitamina D, agentes infecciosos, exposiao ultravioleta), Do ponto de vista genético, o locus mais fortemente relacionado foi o complexo de histocompatibilidade principal (major histocompatibiliy complex — MHC) classe 1 (Tabela 55.1). Entre as moléculas do MHC, as do antigeno leucocitério hhumano (HLA) tém sido associadas a doengas autoimunes. No caso da EM, 0s alelos relacionados com o aumento da suscetibilidade séo HLA-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 (HLA-DRBI ou HLA-DR2). Conforme estudos em caucasianos do norte europeu, O HLA-DRBI foi encontrado em aproximadamente 70% dos pacientes com EM e acredita-se ue sua presenga seja mais frequente em mulheres, © que justificaria a maior prevaléncia nesse género, ‘TABELA 55.1. Fatores de risco e de protago para a esclerose maltipls Fatores de risco Fatores de protecao Gonéticos HLADRBI HLADRBI11 TL2RA HLADBCI ILRTA HUABaa02 EVIS. KiF2IB TMEMS9A, TNFRSFIA ‘Ambientais Tabagismo Uso de tabaco oral Infecedo pelo EBV (ant-EBNAt elvado) Infecgo pelo CMV Deficit de vtamina D Exposigde aos raios UV Obesidade Cafeina Ingesta slevada de sal © genome-wide association study (GWAS) detectou mais de 200 variantes genéticas associadas a EM, nem todas relacionadas a0 MHC. Alguns exemplos so polimorfismos nos receptores de interleucina 2 ¢ interleucina 7 (IL2RA e ILTRA), que estdo implicados na fungéo das eélulas T regulatérias (Tregs). Ademais, genes de DNA mitocondrial poderiam estar associados a faléncia energética observada nos pacientes que apresentam as formas progressivas da doenca.Quanto a heranga, estima-se que quando ambos os pais tém diagnéstico de EM, seu filho tenha em torno de 30% de risco de desenvolver a doenga, inclusive de forma precoce, na faixa etétia pedidtrica, Se um dos pais tiver diagndstico de EM, esse isco entcontra-se em 2% a 5%, sendo maior o risco em caso filha de mae com EM. Em gémeos monozigéticos, ovorre 26,7% de risco ¢ em dizigsticos 3,5%. Alm disso 14% dos gémeos monozigéticos de pacientes com EM, apresentam lesdes assintomiéticas na ressondncia magnética, Nem todos os genes estiio associados a aumento do risco de EM, sendo que alguns sto hoje considerados genes protetores. Entre eles, o HLA-DRBI*11 e DBCI estdo associados ao aumento da atividade das células Tregs ¢ & inibigdo da adesdo das células inflamatérias ao endotélio vascular (necesséria para sua migragdo). Entretanto, devemos lembrar que genes diferentes podem levar a manifestagdes clinicas similares, © genes idénticos, a manifestagGes clinicas diferentes, provavelmente devido a interagdo com fatores epigenéticos. Além disso, tem sido observado um aumento na incidéncia de EM no sexo feminino em relagdo ao masculino. Esse fato possivelmente ndo se deve a alteragdes genéticas per se, mas a modificagdes do estilo de vida ocorridos nos Uiltimos anos. De maneira anéloga, pereebe-se que pessoas que migram de dreas de baixa prevaléncia para de alta prevaléncia antes da puberdade adquirem o risco de EM da dea de migragio. E provavel que a doenga s6 ocorra quando estiverem presentes ndo apenas os genes associados 40 aumento de risco mas, também, a condigdes relacionadas com o estilo de vida ¢ a exposigdo a infecgves. Tabagismo e uso de tabaco oral © tabagismo ativo e passivo estdo associados ao aumento do risco de EM. Quanto maior o tempo de fumo, maior risco devido pelo efeito cumulative. Possivelmente, a irritagio pulmonar causada pelo fumo (e supostamente também pelos solventes organicos) sejam triggers para o desenvolvimento de doengas autoimunes ¢ néo a nicotina em si, Essas observagdes advém das evidéncias de que 0 consumo oral de tabaco reduziria o risco de EM. De toda forma, 0 tabagismo deve ser fortemente contraindicado em pacientes com 0 diagndstico de EM, bem como a exposicdo passiva pré-puberal deve ser evitada, Ademais, pacientes com EM que permanecem fumando tém curso clinico mais agressivo, pior progndstico ¢ aumento do risco de desenvolverem antivorpos neutralizantes direcionados as drogas ‘modificadoras da doenga (DMDs) usadas em EM (p. ex., interferon-B e natalizumabe). Infecgao pelo virus Epstein-Barr Diversos estudos sugerem a associagdo entre a infecso pelo virus Epstein-Barr (EBV) e o desenvolvimento de EM principalmente quando esta ocorre na adolescéncia ou na idade adulta, Uma das evidéncias é a correlacio positiva dos titulos de anticorpo contra o antigeno nuclear do EBV (anti-EBNAI) e a ocorréncia de EM. Ainda nao esta bem estabelecido se essa associagio reserva uma relagio causal. As teorias em estudo transitam entre mecanismos genéticos e imunolégicos. Postula-se que o EBV poderia integrar-se ao DNA das células hospedeiras de forma aleatéria e que algumas localizagées de integracdo gerariam risco aumentado para EM. Outra possibilidade de mecanismo, nese caso imunomediado, seria a indugdo de autoimunidade via mimetismo molecular. Se os pacientes forem incapazes de climinar 0 virus, isso acabaria gerando estimulo imunolégico constante e consequentemente altos titulos de anticorpos anti- EBNIA (analogamente ao que ocorre na infecgdo pelo virus JC). Além disso, sabe-se que 0 EBV latente permanece nos linfécitos B e que os tratamentos direcionados ao anti-CD20 (marcador de linfécitos B) tém se mostrado altamente eficazes. Embora a presenga de infecedo pelo EBV e a ocorréncia de EM estejam associadas, sua relagdo causal ainda precisa ser claramente estabelecida, Por ora nao é possivel indicar medidas preventivas nesse sentido, Infecco pelo citomegalovirus ‘A infecgo pelo citomegalovirus (CMV) tem sido considerada um potencial fator de protesio para EM. Inicialmente, essa associagio foi observada em criangas © posteriormente confirmada em adultos, embora confira protegdo fraca. Apés um primeiro evento inflamatério do SNC, a presenga de anticorpos contra o CMV parece prevenir a converso para EM. Os ‘mecanismos pelos quais a infeegio pelo CMV poderia desempenhar efeito protetor permanecem desconhecidos, Vitamina D Parece que os niveis de vitamina D principalmente na adolescéncia sio importantes fatores de risco para EM. sa observagdo encontra suporte nas diferengas de prevaléncia de EM em regides do planeta com maiores niveis de exposigdo UV (importante para 0 metabolismo da vitamina D), bem como na baixa frequéncia de EM em populagdes com baixa exposigo solar, mas com clevado consumo de peixes gordurosos. Além disso polimorfismos no gene CYP27B1, que tem papel central no metabolismo da vitamina D, tém sido associados ao aumento do risco de EM. Como também, altos niveis de vitamina D correlacionam-se com redugdo do dano axonal (estudos de neurofilamento no liquido cefalorraquidiano de pacientes com EM). Recomenda-se manter a vitamina D em niveis normais, se necessério, utilizando reposicéo oral. Entretanto, deve-se atentar para os riscos de toxicidade da vitamina D, especialmente litiase renal, caso essa reposigdo seja feita de forma inadvertida. Além disso, 2 utilizago do tratamento-padrdo com DMDs deve estar sempre associado, Exposi¢ao aos raios ultravioletaNao esté claro se a exposigdo aos raios ultravioleta (UV) ¢ fator protetor pelos seus efeitos no metabolismo da vitamina D ‘ou por mecanismos independentes. Um desses mecanismos propostos seria o aumento da ativagio de eélulas Treg. Alguns autores postulam que esses efeitos poderiam ser mediados pela melatonina que funcionaria como imunomodulador, melhorando a fungao das células Treg e inibindo células T pré-inflamatérias. Nesse caso, convergem resultados de estudos ue identificaram que escalas de trabalho em turnos poderiam representar fator de risco para EM por alterarem os niveis de ‘melatonina. Obesidade ‘A obesidade na faina etiia pedidtrica, especialmente na adolescéncia tem sido associada a um aumento do risco de EM. Mesmo quando avaliada de forma independente do HLA-DRBBI, a obesidade mostrou-se um fetor de isco especialmente se 6 indice de massa corpérea (IMC) for maior do que 27. Entretanto essa associagdo nfo pode ser confirmada quando a obesidade esteve presente apenas durante a vida adulta. Os possiveis mecanismos envolvidos so aumento da aividade pré-inflamatdria gerada pelo tecdo adiposo, aumentos nos niveis de eptina, que também tem efeitos pré-inflamatérios e redusdo da biodisponibilidade da vitamina D. Além disso determinantes genétcos da obesidade também esto associados a um riseo aumentado de EM Portanto, manutengdo de um IMC normal deve ser estimulada, nfo apenas pelas diversas doengas_sistémicas cardiovasculares ¢ cerebrovasculares associadas a ela, mas também nas ctiangas ¢ adalescentes cujos familiares tém diagnéstico de EM. Cafe Individuos com consumo diério elevado de cafeina (> 900 mL. ao dia) demonstraram redugio de 30% do risco de EM. Esses achados so consistentes com estudos in vitro em que a exposigio a cafeina reduziu a neuroinflamagio. Entretanto, esses dados ainda slo fracos para que se possa fazer recomendagdes a respeito, 1a Ingesta de s6 Estudos experimentais demonstraram que animais expostos a altas concentragdes de sédio desenvolveram formas mais graves de encefalomiclite aguda experimental (EAE — modelo experimental de EM). Entretanto, transpondo a quantidade de sal administradas aos ratos para a mesma quantidade proporcional em humanos, essa seria de 500 g ao dia o que torna os resultados questiondveis. Mais estudos so necessarios para que se possa desenvolver recomendagdes. FISIOPATOLOGIA ‘AEM apresenta diversas manifestagdes fenotipicas (p. ex., formas remitente-recorrentes, progressivas, tumefativas, pedidtrica) que t8m desafiado os pesquisadores a compreenderem seus mecanismos fisiopatoligicos. Possivelmente, grande parte da variabitidade da doenga advenha das diferengas imunolégicas que ocorrem mesmo em individuos higidos © que determina respostas imunes diferentes a um mesmo agente infeccioso por exemplo, Acredita-se que complexas interagdes entre fatores genéticos e ambientais devam estar envolvidas na génese do processo que gera as doengas inflamatérias autoimunes, Especificamente, no SNC ainda ha a dificuldade de compreender como antigenos centrais passam a ser alvo do sistema imunolégico de forma a gerarem lesGes e incapacidade, Ademais, existe uma caréncia de modelos experimentais que reproduzam a doenga tal qual ela ocorre em humanos e existe grande Timitagdo em analisar 0 tecido doente do SNC enquanto ‘corte 0 processo inflamatério, ‘Ao analisar 0 tecido cerebral doente dos pacientes com EM, diversas classificagdes anatomopatol6gicas foram propostas previamente, Recentemente, tem se dado maior enfoque a presenga ou auséncia de atividade da doenga ao longo do seu curso seguindo a linha de raciocinio preponderante na avaliagao clinica dos pacientes. Observa-se um maior infltrado inflamatério nas fases ativas e um predominio de gliose e perda axonal nas formas inativas (Tabela $5.2). TABELA 55.2. Padtées anatomopateligicos dos pacientes com esclerase miltpla e maniestagses fenolipicas mais frequentemente associadas Classificagao Ativas Ativas-inativas Inativas ‘Achado Hpercellares Hpocelulares no centro e hpercebiares na Hipocelulares anatomopatolégico Infitrado periferia uase sem olgedendroglia mmcrégliymacrsfagosimonéctes Maderado inffrado de nféctos T perivascular Microglia reduaia nféctes Tem numere muta” eno canto Pecda axanal menor Cieatra gistica ‘Astrogiose com GFAP+ Perda ce mielina Manifestacao MRR (doenca de curta Pacientes com doenca progressiva ou > 10 EMSP sem atividade ou > 15 fenotipica duragao) anos de doenga anos de doenga Legenda: EMRR ~ esclease mitisa emtercevecorent, ENSP —esclase multipla securdaramerteprogressiva, GFAP — Gla fvilny seve protein mareado’ de eso ssrsctriaDiscorreremos nessa sesdo sobre os diferentes mecanismos fisiopatolégicos que vém sendo propostos (Fig. 55.1). Ressaltamos que, possivelmente, diversos desses fatores contribuam em graus variéveis em diferentes pacientes © que os ‘mecanismos devam ser complementares e ndio excludentes para o desenvolvimento da EM. Como a EM ¢ uma doenga em que ocorre interagdo patolégica entre os sistemas imunolégico e neurolégico, mum. primeiro momento discutiremas os mecanismos imunolégicas centrais e periféricos de perda da autotolerdncia, Posteriormente no texto, os termos central e perifético irdo se referir ao SNC ¢ fora do SNC respectivamente, a0 discutirmos a formagio das eélulas autorreativas. g : e- . Ses Rees D Figura 55.1. Desenho esquemétice da fsiopatologia da esclerose milipls. A associacso de fatores de risco genéticos e ambintaisgera a doen¢a por mecanismos de perda da tolerncia munologica e autorreatiidade. A perda da auiotolréncia pode ser central elou periéica. Alem disso corre formardo de céllas autorreatvas apés apreseniagdo de anligenos prépris pelas APCs (micréglalmacréfagos, células dendritcas & linfcitos Be ierago de citocinas pré-iflamatéras (podem ser iberadas apos processos infecciosos e pelas proprias APCs). Ocorre atvagao de inféctos T tanto em SNC quanto na perifeia e essa aiivacdofaré feedback posttvo na Iberapo de citocinas e atwacao da microgla, Mecanismos de tolerancia imune central e periférica Mecanismos de tolerdncia imune servem para inibir a presenga de células autorreativas que possam causar dano a0 ‘organismo ao reconhecerem antigenos préprios. Aqueles de origem central so relacionados com os. érgaos linfoides primérios: timo para os linfécitos T € a medula dssea para os linfécitos B. J4 mecanismos de tolerdncia periféricos relacionam-se com eliminagao ou inativagao de eélulas autorreativas fora dos érgios linfoides primétios, No timo € na medula éssea, os linfécitos T © B, respectivamente, so expostos a antigenos préprios com o objetivo de induzir autotolerdncia. Nesses érglos, além da destruigdo de células autorreativas, ocorre formagao de células regulatérias. As células Tregs tém a fungdo de inativar células reativas a antigenos préprios na periferia. Na EM, acredita-se que haja redugdo da efetividade das células Tregs (mecanismo de tolerdncia periférico), bem como no niimero de células ‘Treg (mecanismo de tolerdncia central). Recentemente, foram desctitas as células B regulatérias que modulariam a resposta imunolégica por meio da produgdo de citocinas anti-inflamatérias como a IL-10. Na EM provavelmente ocorreria um predominio da liberagdo de citocinas pré-inflamatérias em relagGo as anti-inflamatérias pelos linfécitos B, Autoimunidade iniciada na periferia Diversos fatores ambientais, principalmente infecciosos, atuando na periferia (fora do SNC) podem servir como gatilhos para o inicio do processo que culminaré com o desenvolvimento da EM. Infecgdes fora do SNC podem desencadear resposta pré-inflamatéria por mimetismo molecular a antigenos centrais ou a liberagao sistémica de substincias capazes de cruzar a barreira hematoencefélica e causarem ativagdio dos macréfagos ¢ da mictSglia, ‘Ademais, infecgdes iniciadas no SNC podem promover a liberagao de antigenos neuronais na periferia, Alm disso, como a redescoberta do sistema glinfético (glial-linfético), passou-se a acreditar que mesmo em situagGes no patolégicas, antigenos neuronais possam migrar para os sacos durais e destes para os linfonodas cervieais via vasos linféticos. 1850 poderia gerar ativagdo periférica de linfécitos Te dos linfécitos B. Resultados de estudos expetimentais usando © modelo de EAE tém demonsttado que os linfécitos TCD4* ativados previamente, ao infiltrarem 0 SNC sdo reativados por células apresentadoras de antigenos (APCs) (células dendriticas porexemplo). A resposta inflamatéria oriunda dessa ativagdo leva ao recrutamento de monécitos ¢ ativagao de mais linfécitos CD4+. Os subtipos de linfécitos T mais implicados na patogénese da EM sao do tipo Thi ¢ ThI7 (caracter produtoras de INFY ¢ IL-17, respectivamente). Autoimunidade iniciada no SNC Mais recentemente, temos considerado que 0 processo de autoimunidade possa iniciar no SNC, ao menos parcialmente e de forma mais intensa em alguns fenétipos da doenga. Varias evidéncias suportam esse mecanismo, O SNC nao parece ser completamente imunoprivilegiado, Foi detectada a presenga de linfécitos T que fazem “patrulhamento” do SNC e poderiam reconhecer antigenos préprios nessas regides. Além disso, acreditarse que a micréglia e os astrécitos do SNC participem ativamente desde o inicio da doenga produzindo citocinas, quimiocinas e espécies reativas de oxigénio. Esses mediadores inflamatérios secretados cronicamente 0 longo da doenga podem explicar a neurodegeneragao observada desde as suas fases precoces, Linfécitos T CD84, linfécitos B e formas progressivas tipo celular predominante nas lesGes encontradas em EM costuma ser de linfécitos TC D8+, embora seu papel no esteja bem estabelecido até o momento, Sabe-se que existe uma correlagao direta entre o dano axonal e a presenca de linfécitos T CD8+. Além disso, em humanos, os linfécitos T CD8+ so capazes de produzir IL-17 e os tratamentos que incluem mecanismos voltados também a esses tipos celulares tm se mostrado altamente eficazes (p. ex., natalizumabe, alentuzumabe, fingotimode e transplante de medula éssea). ‘Além disso, embora 0 papel dos linfécitos B, 0 envolvimento das bandas oligoctonais no liquor ¢ os autoanticorpos altamente relacionados com a EM ainda no possam ser definidos, ha um crescente interesse nas suas fungées pela alta eficécia dos tratamentos anti-CD20. O papel dessas eélulas na génese da EM possivelmente residem nas suas fungdes de APC e numa mudanga de padrao de liberagdo de citocinas para um padrio pré-inflamatério. Os fenétipos progressives da doenga, apresentam também achados especificos que podem indicar mecanismos fisiopatol6gicos distintos. Embora estes ainda néo estejam completamente elucidados, observa-se a formagio de foliculos linfoides secundérios compostos de linfécitos T, Be células dendriticas foliculares nas formas. secundariamente progressivas, enquanto nas formas primariamente progressivas foi descrito um infiltrado meningeo difuso, A inflamagao cerénica pode levar & liberagio de espécies reativas de oxigénio e de nitrogénio que por sua vez causam disfungao mitocondrial e faléncia energética que poderiam estar implicadas na evolugao progressiva da doenca, CONCLUSAO Diversos fatores de risco para o desenvolvimento de EM vém sendo identificados © provavelmente contribuem de forma aditiva para o desenvolvimento da doenga. Alguns deles como a tabagismo, reposigio de vitamina D quando ocorre deficiéncia e obesidade pré-puberal podem ser modificados. Além disso, diversos mecanismos de patogénese da doenga vem sendo implicados nas suas diferentes formas clinicas ¢ conforme nosso conhecimento avanga nesse sentido nos tornamos mais capazes de desenvolver tratamentos mais eficazes e com menores riscos aos pacientes. REFERENCIAS Alas of MS 2013: Mapping Mulple Sclerosis Around the World, London: Multiple Sclerosis International Federation; 2013, Availabe at ntp wwf orglaboutms>publcations-and-resources. Acessado em 16 de setembro de 2017 de Gama Pereira AB, Sampaio Lacativa MC, da Cosa Percia FF, Papais Alvarenge RM. Prevalence af multiple sclerosis in Brazil: A systematic review, ‘Malt Sler Relat Disord. 2015;4(6) 572-9 Kuhlmann T, Ludwin S, Prat A, Antel J, Bruck W, Lassmana I An updated histological classification system for muliple sclerosis lesions. Acta ‘Neuropathol 20172133(1) 13-24 ‘olson T, Barcelos LF, AfedssonL. Interactions bereen genet, lifesyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 12017.13(1)25- Yadav SK, Mindur JE, ltoK, Dhib-Jlbut S. Advances inthe immunopathogenesis of mulkiple sclerosis, Curr Opin Neuro. 2015; 28(3)206-19.56 Fenotipos Clinicos e Diagnéstico da Esclerose Multipla FORMAS CLINICAS DA EM Sindrome clinica isolada (CIS = clinically Isolated syndrome) Sindrome radiolgica isola (RIS = radiologically isolated syndrome) EM recorrente-remente (EM-RR) Formas progressivas de EM [EM secundariamente progressiva (EM-SP) EM primaramente progressiva (EN-PP) Progresso de doenca nas formas EM-PP e EMP-SP NOVA TERMINOLOGIA: SUBSTITUINDO 0 TERMO “PIORA SUSTENTADA" POR “PIORA CONFIRMADA" EM BENIGNA E EM MALIGNA MANIFESTAGAO CLINICA DA ESCLEROSE MULTIPLA DIAGNOSTIC POR IMAGEM. CRITERIOS DIAGNOSTICOS Perspectvas futuras FORMAS CLINICAS DA EM © melhor entendimento fisiopatolégico da esclerose miltipla (EM) nos tltimos anos gerou a necessidade de otimizar as definigdes das formas clinicas com uma terminologia que otimizasse a comunicagio de forma consensual entre os servigos cm relagdo a fatores prognésticos, critérios de faléncia e decisdes terapéuticas. Em 2012 especialistas reavaliaram os critérios clinicos de EM descritos e publicados previamente em 1996 pelo US National Multiple Sclerosis Society (NMSS) Adisory Commite on Clinical Trials in Multiple Sclerosis. ‘A necessidade de um consenso em relagdo aos critérios definidores das formas clinicas e suas terminologias estimularam. 2 reavaliagdo destes conceitos em outubro de 2012 pelo comité mundial formado pelo NIMSS, pelo European Commite for Treatment and Research in MS e pelo The MS Phenotype Group que revisaram os critérios publicados em 1996 © propuseram os novos critérios clinicos com base em uma melhor correlagdo com a neuroimagem e incluindo novos conceitos como atividade de doenga Conforme nova divisio clinica das formas de EM publicada em 2014, atualmente dividimos em sindrome clinica isolada (CIS), subdividida em forma ativa e nao ativa, EM recorrente-remitente (EM-RR), subdividida em forma ativa e no sativa e as formas progressivas: EM secundariamente progressiva (EM-SP) ¢ EM primariamente progressiva (EM-PP), subdivididas conforme critérios de atividade e de progressdo sustentada Esta nova classificagdo e as formas citadas acima estdo descritas a seguir Sindrome clinica isolada (CIS = clinically isolated syndrome) ACIS é definida como o primeito episédio clinico sugestive de um quadro inflamatério desmiclinizante que pode ser a primeira manifestagdo clinica de EM mas ainda ndo preenchendo os critérios para disseminagio no tempo. Cerca de 85% dos pacientes com CIS convertem para EM. A sintomatologia clinica inicial pode ser qualquer uma das observadas na EM, ‘mas os pacientes frequentemente apresentam neurite dptica, lesBes do tronco cerebral ou na medula espinhal. Nesta fase, & essencial considerar outras doengas desmielinizantes e investigar outras causas que podem mimetizar a EM, A visualizago de lesdes desmiclinizantes na ressonéncia magnética (RM) contribui para confirmar © quadro clinico © pacientes com alto risco de conversdo para EM podem iniciar o tratamento nesta fase. Pelos novos critérios a CIS ¢ dividida em dois subtipos com base em critérios clinicos e de imagem em CIS ativa ¢ CIS no ativa. Se a CIS preencher algum destes critérios clinicos ou de imagem é considerada CIS ativa ¢ pelos novos critérios propostos, CIS ativa toma-se esclerase miiltipla recorrente remitente (EM-RR); caso no preencha os critérios acima é considerada CIS nao ativa. ‘TABELA 56.1. Defricdo de atvidade pelo novo consenso de 2013, Doenca ativa é: Clinica: rectvas, episédios agudos ou subagudos de uma nova disungdo neuroligica, segudos de uma recuperacdo total ou parcial, na auséncia de febre ou nfecgao vo nas imagens ponderadas emT1 ou uma nova leso na sequéncia ponderada em T2.0u inequivocadamente aumentando das lesGes prévias na sequéncia ponderada em T2‘TABELA 56.2. Sindrome cricaisolada (CIS = cfhialy isolated syndrome) ~ 2013, Cis aware CIS nao a “resenpa de atviade a deinda come: reidvas clincas alc aiidade a ressonéncia magnica (RM) definda pr lates com rece godalineo, esGesnovas em “Tz ouinoguvocamente aumertadas avalaas plo manos arusimere. “asséncia de atwdade, sen for possivel aval, 3 atvdado 6 corsidrada ativdadeidctominada, ‘tSe a CIS presncher algun destea sites clincos ou do mage” @ canwaeraa CIS ava © pcs noves cies propostos CIS ave leme-e esckrose mili recorenteromtrte (EMR), Sindrome radiolégica isolada (RIS = radiologically isolated syndrome) Uma entidade ainda pouco entendida é a sindrome radiolégica isolada. Os pacientes com RIS possuem lesdes sugestivas de doenga desmiclinizante na RM encontradas ao realizar 6 exame por outro motivo, mas ndo apresenta sintoma ou sinal clinico sugestivo de doenga desmietinizante ‘Alguns pacientes com RIS apresentam sintomas sugestivos de desmielinizagao depois de alguns meses, mas o risco de conversio para EM devera ser estabelecido em estudos futuros. Neste momento, a maioria dos pacientes & acompanhada com RM seriadas e sem tratamento, Lesdes desmielinizantes tipicas na RM representam maior risco para futuros sintomas clinicos definidores de EM. As lesdes assintométicas na RM de medula espinhal, lesdes gadolinio positivo ou presenga de bandas oligoclonais no liquido cefalorraquidiano (LCR) aumentam a probabilidade de um eventual diagnéstico futuro de EM. Pelos novos critérios propostos, a RIS ndo é considerada um subtipo EM per se, uma vez que o critério isolado de imagem é insuficiente para preencher critérios definidores de doenga. No entanto, 0 diagnéstico de RIS, dependendo da morfologia e da localizagio das lesdes detectadas na RM, aumenta a vigilincia e risco de evolugdo para EM clinicamente definida Um paciente preenchendo os critérios de RIS sem sinais ou sintomas clinicos evidentes sugestivos de EM deve ser ‘monitorado de forma prospectiva. Até que se conhegam mais informagdes sobre RIS nos estudos de coorte, neste momento a RIS nfo € considerada uma forma de FM. EM recorrente-remitente (EM-RR) ‘A maioria dos pacientes com EM esti concentrada na forma EM-RR, caracterizada por perfodos de exacerbagio da doenga (surtos) ¢ periodos de relativa estabilidade clinica. Pelos novos critérios publicados, como na CIS, a EM-RR foi dividida em dois subtipos com base em critérios elinicos & de imagem em EM-RR ativa e EM-RR nio ativa, ‘Se a EM-RR preencher algum dos critérios clinicos ou de imagem de atividade & considerada EM-RR preencha estes crilérios ¢ considerada EM-RR ndo ativa, ‘TABELA 56.3. Formas de EM-RR 1998 2013 EENL-RR (com methora completa anés 08 surtos) ENERR (forma néo ativa™) EEN-RR (com melhora parcial apés os surtos) ENERR (forma ava‘) “Presenga de Rive fo dela camo. eek cnieas lou alviade na vessonaneia magnétea (RM) defini pr lees com rea gadlineo, enon vas em “TZournoguvocamente aumortaas avaaas plo mores aruamore. ‘asencla de aivdade sn fo psslvel aval a aviade € conléreda eidade “rdetermnada Formas progressivas de EM Pelos novos critérios definidos, as formas progressivas so subdivididas e simplificadas em EM_secundariamente progressiva (EM-SP) e EM primariamente progressiva (EM-PP), o termo EM progressiva recorrente foi abandonado pelo Embasados nos critérios de atividade de doenga, as formas EM-SP e EM-PP sdo subdivididas em formas ativas e nao ativas. ecificamente as formas progressivas podem ser subdivididas no coneeito de piora com ou sem progressdo de doenga. TABELA 56.4. Formas progressivas 1998 2013 ENL-PP (primariamente progressiva) EN-PP (primariamente progressiva) EM.SP (secundariamente progressiva) ENLSP (secundariamente progressiva)EENLPR (progressiva recorrente)* “Esta forma de EM progressive fol abandon apart de 2018 EM secundariamente progressiva (EM-SP) AApés alguns anos de doenga (10-15 anos), uma parcela dos pacientes com EM-RR evoluiu para a forma EM-SP caracterizada por piora lenta e progressiva da incapacidade neurolégica sem a presenga de um nimero grande de surtos. Na EM-SP, 0 aumento da incapacidade & acompanhada de uma atrofia cerebral vista na RM, sem necessariamente ter um. aumento significative de lesGes desmielinizantes, sugerindo que a incapacidade se correlaciona com uma perda neuronal acima da compensagao obtida pela plasticidade cerebral EM primariamente progressiva (EM-PP) ‘Uma parcela pequena dos pacientes (< 10%) com EM possui a forma EM-PP, caracterizada por progressao da EM sem a presenga evidente de surtos. Existem algumas discussdes em relacdo a fisiopatologia da EM-PP, e & aconselhével uma extenuante investigagao destes pacientes antes de firmar 0 diagnéstico, Muito embora os critérios diagnésticos atuais de EM nao exijam a investigagao liquorica, a presenga de bandas oligoclonais somente no LCR e no indice de IgG so importantes para dar suporte ao diagnéstico de EM-PP. Progresso de doenga nas formas EM-PP e EMP-SP Pelos novos critérios, um novo parmetro adicional para avaliar o curso da doenga nas formas EM-SP e EM-PP & se hé ou nio evidéncias clinicas de progressio da doenga durante um determinado periodo de tempo, independentemente dos surtos. ‘As EM-PP e EM-SP nio progridem de forma uniforme e podem permanecer relativamente estiveis ao longo de muito tempo. Sugere-se, pelo novo consenso, que a progressio seja determinada anualmente pela histéria clinica, pela avaliaglo da escala funcional e por critérios de imagem. Assim, um paciente com EM-PP que no progrediu no ano passado e nem preenche critérios de atividade descritos anteriormente seria classificado como EM-PP sem progressio ¢ ndo ativa (doenga estavel). Um paciente com EM-SP que gradualmente piorou e que possui lesdes gadolinio positivo seria classificado como EM-SP ativa e com progressao. ‘TABELA 56.5. Formas EM-PP ¢ EM-SP com base na atvidade © progress 0 ‘Aliva" e com progressio™™ ‘Alva “ mas sem progresso"™" Nao ativa™ mas com progressio™ Nao at ‘e sem progresso" (doenga estével) “resenga de aiviade fo definda come: reidvas cliicas elu atidads na ressenéncia magntca (RM) dina pr lstes com rece godlineo, esCes noves em T2ou nesuivocamete aumeriadssavaiacas palo menos audmerte. “*austnea de alvdde, ve ofr possivel aval 2 ations & covsierad ‘aida irdeteriad "Progress & mensuraca pla avaardaclinca no limo ana se a er ossivel avd. presse 6 consderada progresstoinéteminad NOVA TERMINOLOGIA: SUBSTITUINDO O TERMO “PIORA SUSTENTADA” POR “PIORA CONFIRMADA” Muitos estudos anteriormente utilizaram o termo piora sustentada, referindo-se isoladamente a uma piora do escore de escala de incapacidade expandida (EDSS) que persiste por um periodo de tempo especificado (geralmente 3 ou 6 meses). ‘© novo consenso sugere que o termo “piora sustentada” reflita uma permanéncia de piora do estado clinico que as vezes no é necessariamente uma caracteristica da mudanga da forma clinica de EM. Além disso, é possivel que o EDSS piore em diferentes sistemas dentro do prazo estipulado e ainda parega ser uma piora sustentada, ja que, na verdade, o paciente pode estar melhorando em um ou mais sistemas funcionais enquanto piora em outros. ‘Sugere-se entao que o termo “piora sustentada” seja substituido por “piora confirmada” para melhor orientar a avaliaga0 a piora funcional dos pacientes. Assim, a piora confirmada seria definida pelo agravamento do EDSS que persiste ao longo de um determinado tempo, como tem sido frequentemente usado. Neste contexto, ha uma necessidade de maior clareza no uso do termo progressdo da incapacidade, que foi usado previamente para descrever a piora apés multiplos surtos, recuperagdo de um surto grave ou inicio de uma fase progressiva, da doenga, ‘Sugerimos substituir o termo progressao por piora confirmada, especialmente para pacientes com EM-RR, reservando 0 termo progressio apenas para aqueles na fase progressiva da EM, independentemente da atividade de surto ou do EDSS, conforme discutido acima,‘TABELA 56.6. DefinicSo de progresso de doenca e de piora defi pelo novo consenso de 2013* Progressio de doenga definida inca Poora da incapacidade neurolégica documentada objevamente sem recuperacdo deforma nequivoca (podem ocorrer fhtuacbes efases de establidade clinca) Rossonéncia (RIM) ‘As medidas de progressio na magem no so estabelecias ou padronizadas e alé o momento e néa sd Uleis para a avalaco dos pacientes ras formas progressivas incividualmente Deve ser considerado 0 aumentando do numero e o volume de ses hipointensas nas sequéncias ponderadas em T!, perda de volume cerebrale mudangas na imagem avaladas nas sequéncias de ransferéncia de magnetzagio e de tensor de custo Para de doenca Plora documentada da disfuncde neurolégica como resultado de surtos ou de doenca progressiva, reservande o termo ‘apenas para aqueles pacientes que se encontvam na fase progressiva da doen¢a rogressio da doenca’ ‘TABELA 56.7. “Piora confirmada’ ou “progresso confirmada"* da doenga pelo novo consenso de 2013, Piora nouroligica confirmada ao longo de um intervalo de tempo defo (p. ex, 3,6 ou 12 meses) Uma vez que a disfuncdo neurologic ainda pode melhorar (especialmente na forma EN-RR), mesmo se a progressao for confemada ao longo de 6 au 12 meses, recomenda-se abandonar o fermo “piora sustertada’ 0 temo progessdo deve ser utlzado speras ns paces que se enconram ra fase progressive ca EM. EM BENIGNA E EM MALIGNA Os termos benigno e maligno ndo so descritores de fendtipo de EM per se, mas foram destinados a fornecer uma indicago de gravidade da EM ao longo do tempo e foram descritos “por consenso”. Esses termos podem, aplicar-se a qualquer fendtipo de EM, dependendo do grau de atividade ao longo do tempo ou da deficigncia, Estes termos, especialmente 0 termo benigno, que deve ser sempre uma determinagao retrospectiva, muitas vvezes 0 mal interpretados e utilizadas de formas equivocadas, Em uma doenga erénica como a EM, a gravidade e a atividade da doenga podem mudar significativamente e de forma imprevisivel. Recomenda-se desta forma, que esses termos sejam usados com cautela, MANIFESTAGAO CLINICA DA ESCLEROSE MULTIPLA AEM possui uma grande variedade de manifestagGes clinicas e ocorrem de mancira imprevisivel, Muitos dos sinais © intomas estio associados @ uma lesto focal no sistema nervoso central (SNC), jd outros surgem pelo proceso neurodegenerativo habitualmente em fases mais avangadas da doenga (Tabela 56.8). Existem ainda manifestagbes infrequentes que obrigatoriamente exigem atengio no diagnéstico diferencial (Tabela 56.9). ‘TABELA 56.8, Manfestacdes mais frequentes da esclerose miltipla Neurite éptica * Unlateral com perda parcial da acuidade visual “Dor ocular «Boa resposta ao corticolde Miclite aguda incompleta * Predominio de sintomas sensitves Sindrome de tronco encefélico « cersbelar * Oftalmoplegia internuclear unateral ou bisteral + Diplopaa = Vertgem, instabildade postural ‘Transtomo motor “Paraparesia ou monoparesia + Hipertefiexia Dor “Muscule esquelitico « Neuropética EspasticidadeDectinio cognitive ‘Ateneo Velocidade de processamento « Percepeao visuoespacial Fadiga Disfagia ‘Transtomo esfincteriano e soxual “ineantingneta urinara * Constipagao. + Disfungéo eréti, diminuigdo da tbido e anorgasmia Fenémenos paroxisticos “Neuralgia do tigameo “ Fenomeno de Lhermite + Espasmos musculares. TABELA 56.9. Dados clinics no usuais para o dagnéstico de esclerose maltipl Inicio da doenga antes da adolescénciae acima de 50 anos de idade Evolugso progressiva desde 0 inicio em paciente ababxo de 35 anos de dade Evolugso progressiva que ndo sejasintomas medulares ‘Sintoma com instalapSo stbita Histeria familar de pessoas com sintomas compativeis com esclerose maltipla Manifestacdes sstémicas associadas (pex.,febre, wvete) Manfestacées alipicas de esclerose mulpla * Sutdez (principamente bateral) * Cefaleiaintonsa + Crises epliticas “ Transtorno psiquitico severo * Aeragdo do nivel de consciéncia + Alleragao cogntva importante no inicio da doenca « Sinais de doenga perférca (p. ex. fasciculagdes) + Sindrome corteal(p. ex., apraxia afas.a, negigéncia) Manfestacao clinica estritamente unfocal Ressondncia magnética cerebral e medular normal Pouca resposta a0 cortcoide na fase inicial da downga DIAGNOSTICO POR IMAGEM ARM 0 exame de escolha para o suporte clinico da esclerose multipla. Ela é mais sensivel e especifica em avaliar a evolugio da EM comparada com a tomografia computadorizada, LCR e potenciais evocados. As lesGes tipicas representam patologicamente desmielinizagao e perda axonal, desta forma as placas sugestivas de EM so encontradas nas regiGes periventriculares, corticojustacorticais, corpo caloso, centro semioval, substincia branca infratentorial e dos ganglios da base (Fig. 56.1), Na medula espinhal a lesdo possui distribuigao craniocaudal sem ultrapassar mais de dois corpos vertebrais e possuem distribuigdo periférica no didmetro. Sua forma habitualmente € ovoide sinal hiperintenso nas sequéncias em T2, densidade de protons e FLAIR (fluid attenuation inversion recovery) € hipointensa quando ponderadas em TI (Fig. 56.2). FIGURA 56.1. Lesdes ovoides hiperintonsas em sequéncia axial fli com dlstrbuipdo periventricular calososseptal(dedos de Dawson) compativel com EM.FIGURA 56.2. A esquerda varias lesdes hipointensas consistante com buracos negros na sequéncia sagialT1. A dreta plcas com impregnacdo de gadotineo em forma nodular e anelar incomplete caracteristico de lesGes atvas Ge EM. Com 0 advento de diversas téenicas volumétricas o estudo da atrofia cerebral na esclerose miltipla tem aumentado significativamente, Deve-se ressaltar que ela est presente em fases iniciais da EM. Sua relevancia clinica aumenta com 0 avango da doenga e esta associado ao declinio cognitivo e incapacidade fisica, Apesar de ser um marcador atrativo para medir 0 componente neurodegenerativo da EM nao ha um consenso de seu uso na pratica clinica didria, CRITERIOS DIAGNOSTICOS © diagnéstico da EM uma arte que envolve a experiéncia do neurologista bem como 0 conhecimento do proceso fisiopatol6gico da doenga. Nao hé na atualidade um marcador biol6gico disponivel para confirmar a EM, desta forma faz-se necesséria a utilizagdo de critérios diagnésticos estabelecidos bem como a exclusio de doengas que mimetizam os sinais clinicos e de imagem (Tabela 56.10). ‘TABELA 56.10, Diagndstcodiferencial da esclerose miipla Transtomos auteimunes _Neuromielteéptica Encefelomelts disseminada aguda Sindrome de Sjogren LLépus ertematoso sistémico Doanga de Beheat ‘Sindrome CLIPPERS. Neurosearcodose Sindrome do anticorpofosfolipede Doengas infecciosas, Infeceao pelo HIV HTLV Neuroborrelose Neurossifis Leucoencefalopatia muitfocal progressiva Doenga de Whipple ‘Transtomos vasculares _Vasculte do sistema nervoso central Fistula arteriovenasa da dura mater espinhal Hemangioma eavernoso ‘Arteriopatia cerebral autossémica dominante com ifartos subcorticaise leucoencefalopata (CADASIL) Transtormos metabéleos _Deficiéncia de vilamia B12 Defetos do metabolism do cobre \Leucoencefalopata posterior reversivel Defeiencia de vtamina E Mietndtse central pontina ou extrapontina Neoplasias Tumores gis LUnfoma oo sistema nervoso central Sindromes paraneoplisicas Sindromes genéticas [Neuropatiaéptica de Leber e outras mtocondropatias ‘Aaaxia@ paraparesia heredtiria © primeiro critério diagndstico foi publicado em 1965 (critério de Schumacher) e foram exclusivamente elinicos. Nele foram introduzidos conceitos importantes e ainda atuais: + Os sintomas devem ser consistentes de comprometimento do SNC + Evidéncia objetiva (definido no exame neurolégico) de duas ou mais alteragdes do SNC. + Introdugdo do conceito de surto da doenga. * Introdugdo do conceito de disseminago no tempo e no espago. critério de Schumacher foi substituido posteriormente pelo de critério de Poser na publicagio em 1983, O uso de exames complementares (Suporte laboratorial e imagem) foram incluidos para auxiliar no diagnéstico de disseminagdo notempo e no espago (presenga de bandas oligoclonais e aumento de IgG no liquido cefalorraquiano, poteneiais evocados). Com o avango da RM que possui grande sensibilidade em demonstrar as lesGes desmielinizantes e o surgimento da primeira terapia modificadora da doenga (betainterferona) foi criado no ano 2000 0 International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis e a subsequente publicagao da recomendagao diagndstica para esclerose multipla (ctitério de McDonald, 2001). A principal contribuicdo foi a possibilidade do diagnéstico mais precoce em apresentagdo monossintomética, a definigio especifica de surto (sintoma neurolégico compativel com EM com duragao superior de 24 horas na auséncia de febre ¢ infeogdo) e melhor definigdo da forma priméria progressiva da EM. Novas atualizages ocorreram em 2005, 2010 e 2017 (Tabela 56.11). A versio de 2010 trouxe grandes avangos como: ‘Simplificagao dos conceitos de disseminagao do tempo e do espago em todas as formas de esclerose mélipla + Possibilidade de estabelecer o diagnéstico a partir de uma tinica RM em qualquer momento a partir do primeiro surto, + Utilizagdo dos critérios em situagdes especiais (populagdes pediétrica, latino-americana ¢ asitica), © critério diagndstico apresentado por McDonald em 2010 foi amplamente utilizado por 7 anos, porém, com 0 avango no conhecimento cientifico, © painel internacional de diagnéstico da esclerose miltipla publicou uma nova recomendagio (Tabela 56.12). AAs principais caracteristicas permaneceram vigentes, no entanto ocorreram importantes mudangas: + O.uso da presenga das bandas oligoclonais como critério de disseminagao no tempo. + A incluso das lesdes. sintomiticas ¢ assintomiéticas detectadas na ressonéncia na determinagdo do critério de disseminagao no tempo e espago, sendo excluida 0 nervo éptico (neurite éptica). + Lesdes corticais podem ser utilizadas para o critério em ressondncia na disseminagao no espago. * 0 critério diagnéstico para EM primariamente progressiva permanece igual ao de 2010, porém lesdes corticais © justacorticais, assintomaticas e sintomaticas podem ser utilizadas na avaliago da RM. ‘TABELA 56,11, Ctérios de McDonald (2010) para odiagnéstico de esclerase malipla Apresontasio clinica Dados adicionais para diagnosticara EM 2 2surtos = Neshum Evidénciacinica objetiva de = 2 lesbes ou evaéncla clinca de 1 leo, com hstérica de surto Pregresso 2 2eurtos Disseminarao no espaco Evidéncia clinica objetva de 1 bso 21 lesdo.em pelo menos 2 de 4 regis tipicas de EM no SNC*, ou aguardar novo surte acomentendo local eferente no SNC teurto Disseminacao no tempo Evdéncia clinica objetiva de = 2 « Presenga simulténea de leses assintomaticas captantes e ndo captantes de contraste; ou uma leso lesbos fem T2 elou captante de contraste no seguimento da RM, independente do tempo decorndo do primero ‘xara, ov aguardar um segundo surto clinica 1 surto « Para disseminago no espago: = 1 les8o em pelo menos 2 de 4 regiées tipicas de EM no SNC", ou Evidéncia clinica objetiva de uma ‘aguardar novo surto acometendo local diferente no SNC. lesdo ~sindrome clinica isolada (CIS) Para disseminacdo no tempo. Presenca simultinea de lstes assintomdtcas captantes e no ceptantes de contraste; ou uma lesdo em T2 elou captante de contraste no segumento da RM, independente do tempo decorrdo do primero exame, ou aguardar um segundo surte clinica Progresso neurlégea insidosa Un anode progress (determinadarevospectvaments ou prospectvaments), © doi dos segues Sugestva de EM (esclerose mliple - Evgéaca ce dsseminardo espacal no encéfelobaseado em 1 sao em T2 nas Tepes teas de prierament progressva EMP) EMno SNC - Exloenca de disominago espacial na mela espinhal baseado em 2 2 bs Ges om T2 na media espinal “dR pesto + CSF postive? 15e a snemstologa tem sua igen no neo entice, carsbele cy media espa io se cntalizay 36 tshessrtomdtieas “Porverieul, istacrical infatertorl, modula esptra “*Focaleapo soastica aumorstsndo presenea de bardasolgeteals eos indce de gC sevado, EM eserose mila: RM = ressoninla magnsica, SNC = sslema nereso central LCR = lis cfalaragdano, IgG = imunoghbulra G, ‘TABELA 56.12. Critério ciagnéstico McDonald (2017) Surtos clinicos Numero de les6es com evidéncia clinica objetiva 2 a2 2 1 (bem como evidénca histérica clara de um surto anterior ‘ervalvendo uma lesao em um local anatémico dstinto} 2 1 Disseminagde no espace demonstrada por um surto clinic adicional que impica um local dferente do SNC ou por RM"1 2 Disseminago no tempo demonstrada por um surtoclnice adional ou por RM ou a detecgao de bandas olgaclonais espectfica no LCR 1 1 DDissominago no espaco demonstrada por um surto cline adicional ‘que implica um local diferente do SNC 04 por RM" DDisseminago no tempo demonstrada por um surto cinco adcional ou ‘por RM™ ou a deleegao de bandas olgaclonais especiica no LCR “Disseminagdo ro esp979 pode se” demastada por uma cu mal ese hiparriensas em 2 caacterscas de escbrose mila em dis ou mais das qual eas do SNC: parvertnculr, coca ou jstacoreal, efatrtarale edu espa. "ojesemsurio no tempo pale se" aemonslada pa peseneasisnea de lebes calanes « io calories decorate en quque empo ou po novas bes Iiporeansas em T2 ou captartes de gadofrao no aconpartarento de RM comparada& RM de bas, Independertorerte do tem. Perspectivas futuras A evolugio dos critérios diagnésticos através dos anos reflete o avango no conhecimento da EM. Desta forma existe sempre 2 expectativa de uma nova melhoria dos critérios diagnésticos da esclerose miiltipla. A incluso de novas ferramentas como 1 tomografia de coeréncia dptica e neurofilamentos poderdo auxiliar 0 diagnéstico e acompanhamento dos pacientes mas que no momento carecem de maior evidéncia cientifica. Alguns pontos relevantes para 2 melhora no diagnéstico so: + Auutilizago do LCR e seu valor na avaliago de disseminago no tempo. + A demonstragdo © a validagdo da utilizagio dos critérios na prética clinica, nas criangas e nas populagdes latino- americanas ¢ asiéticas. + Determinar a relevancia das lesGes corticais ¢ a possivel aplicabilidade de téenicas nio convencionais de RM na pritica clinica + Novas variveis como a busca de biomarcadores séricos ¢ LCR que confirmem o diagndstico. + Dado o aumento na detecgdo de lesGes sugestivas de EM em pacientes assintomiéticos (sindrome radiolégica isolada — RIS) considerar a possibilidade de detectar os casos que de fato converterdo em EM. REFERENCIAS Brownlee W3, Hardy TA, Fazekas F, et al Diggnosis of multiple sclerosis progress and challenges, Lancet 2017;389:1336-46 Charl A Yoursy TA, Rovaris M, etl MRI and the dsgaosis of mulupe sclerosis: expanding the concept of ‘no beter explanation’. 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TRATAMENTO SINTOMATICO FADIGA DISTURBIOS CoGNTIVOS ALTERAGOES DO HUMOR ESPASTICIDADE DOR CRONICA CONTINUA OU RECORRENTE ALTERAGOES ESFINCTERIANAS DISFUNGAO SEXUAL, ‘CONCLUSAO ‘A evolugdo dos tratamentos da esclerose miiltipla (EM) tem sido impressionante, Pacientes diagnosticados com EM hé apenas trés décadas atrés pouco teriam com o que se tratar — de maneira geral, tudo que a medicina podia fazer era amenizar 6s sintomas do surto daquele paciente e observar sua inexorivel progressdo da incapacidade neurolégica. Nos anos 1990 surgiram as primeiras opgGes terapéuticas para controlar a doenga, capazes de diminuir o nimero de surtos, a necessidade de internagées € 0 uso de corticosteroides. Estas drogas imunomoduladoras permanecem ainda hoje em nosso arsenal terapéutico © um nimero razodvel de pacientes ¢ capaz de ter sua doenga controlada com elas (Palace ef al, 2015). 0 século XXI trouxe novas oppdes de tratamento, com variados mecanismos de ago e vias de administragdo. Neste capitulo discutiremos © tratamento dos surtos agudos da EM a terapia imunomoduladora ou imunossupressora continua, © 0 tratamento sintomatico dos pacientes. © PRIMEIRO ATAQUE Até que os critérios mais recentes para diagndstico de EM fossem implantados, ndo havia como confirmar que a doenga estivesse ativa e necessitando tratamento desde a primeira manifestag3o. Era rotina esperar um segundo ataque para poder ento iniciar © tratamento imunomodulador ou imunossupressor deste paciente. A partir de critérios que permitiram a definiga0 de “sindrome clinica isolada” (CIS) e da CIS com alto risco de conversdo para EM, surgiram as propostas de tratamento nesta fase da doenga. O beneficio da abordagem terapéutica eficaz. tem sido consistentemente demonstrado por todos os estudos clinicos que propuseram o uso de imunomodulador para CIS. Os protocolos e diretrizes de tratamento de EM incluem agora a indicagfo de tratar CIS com interferon beta-la, interferon beta-Ib, acetato de glatirdmer e teriflunomida, TRATAMENTO DE EPISODIOS AGUDOS Os episédios agudos somente ocorrem nas formas chamadas “ativas” da EM. Tais episddios, denominados “surtos", deve ser bem documentados por disfungio neurolégica aguda que dura pelo menos 24 horas com mais de 30 dias de intervalo do litimo evento semelhante. Existem situagdes de piora que podem ser devidas a alteragdes do sono, fadiga, intolerdncia a0 calor e infecgées. Assim, o médico responsdvel pelo paciente deve estar sempre alerta para evitar o tratamento desnecessério com pulsos de corticoides quando nao ha realmente um surto da doenga, Infelizmente muitos pacientes recorrem ao servigo de pronto-socorro quando suspeitam que possam estar apresentando uma manifestaglo aguda e, desconhecendo as peculiaridades da atividade da doenga, o plantonista muitas vezes prescreve altas doses de corticoide para estes pacientes. Ouso de corticosteroides ndo tem indicagdo em longo prazo na EM e pode induzir alteragdes neuropsiquidtricas graves. Seu uso deve ficar restrito a casos que realmente necessitem de pulsoterapia para tratamento de episddios agudos da doenga seguir as recomendagGes de protocolo de tratamento, conforme especificadas a seguir. SURTO Por definigo, um surto desmielinizante com incapacidade neurolégica evidente se instala ao longo de 24 a 48 horas e tem duragdo de dias ou semanas. No entanto, a definigdo exata do comprometimento neurolégico que define um surto no é tio clara se no houver piora concomitante da imagem de RM. Além disso, 0 tratamento do surto em si ndo € obrigatério dada a possibilidade de sintomas leves de poucos dias de duragao (p. ex., urgéncia miccional, parestesias de face). Os pacientes, necessitam compreender que o tratamento do surto é puramente para recuperago funcional mais répida e no para impedir que novas lesées se formem ou que a doenga progrida. Caso o surto necessite tratamento pela incapacidade funcional que estaja gerando, a proposta de | g/dia de metilprednisolona intravenosa diluida em 500 ml. de soro fisiol6gico continua sendo a melhor opsdo nos critérios de recomendagées terapéuticas. Uso por periodos menores que 5 dias se mostrou menos eficaz. nna recuperagao funcional do paciente, enquanto o uso por 7a 10 dias no trouxe beneficio adicional. Nao se observam beneficios com 0 uso oral de prednisona apés o pulso endovenoso de 5 dias, podendo o paciente ser dispensado sem tratamento oral de corticoide. O uso endovenoso de corticosteroide por poucos dias traz diversas vantagens do ponto de vista, sistémico do paciente, mas ndo apresenta qualquer beneficio adicional ao tratamento oral com prednisona em dose alta (1 mg/kg peso, com lenta e progressiva redugao de dose). © uso de imunoglobulina endovenosa para tratamento de esclerose miltipla € controverso. Trata-se de uma opgo de custo muito alto e resultados semelhantes aos dos corticosteroides. O uso de imunoglobulina humana no tratamento de surto de esclerose miiltipla deveria ser restrito aos casos de contraindicagio de corticosteroides, uma vez que os resultados terapéuticos sfo similares e o custo de imunoglobulina € muito alto. Outras opgGes para tratamento de surtos (p. ex., plasmaférese) foram utilizadas de forma anedética e nio existe indicasdo para nenhuma delas no momento, OBJETIVOS DO CONTROLE MEDICAMENTOSO ‘As manifestagdes clinicas e agudas de um surto desmielinizante de EM séo frequentemente dramaticas. Alteragées motoras, sensitivas, visuais, e esfincterianas se instalam em algumas horas ¢ determinam incapacidade funcional do paciente. Assim, 6 l6gico compreender que os primeiros objetivos esperados de um tratamento sejam a redugio da taxa de surtos clinicos da doenga e que as primeiras drogas tenham sido investigadas para tal desfecho. Com a evolugo do conhecimento, outros desfechos passaram a ser importantes como determinantes de incapacidade em longo prazo, e © controle quantitativo de surtos deixou de ser a meta tinica do tratamento. Outros parémetros passaram a ser valorizados e incluidos entre os desfechos ideais de controle da EM, como dados de imagem, de qualidade de vida, de cognigao, aspectos psicossociais € resultados de exames especificos como tomografia de coeréncia éptica e volumetria cerebral. De nada adiantaria uma medicago ser extremamente eficaz em controlar os surtos da doenga se ela, ao mesmo tempo, determinasse grave piora cognitiva, incapacidade laboral ou comportamento suicida. Em suma, pode-se dizer que 0 objetivo do controle da doenga é qualidade de vida global do paciente PREVENCAO DE SURTOS E DE PROGRESSAO DA DOENCA As drogas atualmente utilizadas para controle da EM foram essencialmente testadas nos estudos elinicos com a meta de reduzir 0 némero de surtos e de lesdes na RM, bem como desacelerar a progressio da doenga. Estes séo pardmetros mensuriveis e comparagdes quantitativas so mais objetivas nos estudos clinicos. Os resultados destes estudos mostraram que as medicagdes tém diferentes perfis de eficdcia e de seguranga: frequentemente as drogas de maior eficécia (anticorpos ‘monoclonais) vém associadas a pior perfil de seguranga (desenvolvimento de infecgGes potencialmente graves). Desta forma, tembora 0 medicamento “A” possa ser considerado “o mais eficaz para tratar EM”, a seguranga do medicamento “A” deve ser sempre muito bem conhecida porque um tratamento nao visa apenas eficécia, mas sim a dupla “eficéc E possivel que um determinado paciente tenha sua doenga em forma muito agressiva c para controlé-la seja melhor usar 0 medicamento “A” — neste caso, ao se pesar “risco-beneficio” deste tratamento, a conclusdo seria que o risco é aceitivel pelo potencial beneficio da droga. Para outro paciente cuja doenga seja menos agressiva, a droga “A” podera trazer um risco cl frente ao beneficio que promoveria. Assim, a escolha do tratamento para controle clinico ¢ de imagem ndo se baseia apenas em um aspecto da doenga, mas é 0 resultado de um complexo raciocinio especifico para cada caso. TIPOS DE MEDICAMENTOS MODIFICADORES DA DOENCA ‘A Tabela 57.1 sumariza as doses de cada uma das drogas discutidas a seguir e a Tabela 57.2 discute eventos adversos mais comuns, ‘As medicagdes utilizadas de forma continua para evitar surto, incapacidade € novas lesdes na RM sfo denominadas “‘drogas modificadoras da doenga” ou DMD. Estas DMD tém mecanismo de ago distinto e perfis de eficécia e seguranga que sto bastante diferentes. © monitoramento de cada uma destas drogas tem peculiaridades proprias nto & possivel extrapolar dados de estudos clinicos apenas para avaliar eficdcia e seguranga em longo prazo. A observagao de resultados de vida real obtidos por meio de bases de dados muito bem organizadas pode trazer importantes informagdes para o seguimento