American Journal of Epidemiology Vol. 186, No.

5
© O autor (s) de 2017. Publicado pela Oxford University Press em nome da Bloomberg Escola Johns Hopkins de Saúde Pública. Todos os direitos DOI: 10.1093 / aje / kwx147
reservados. Para permissões, envie um e-mail: journals.permissions@oup.com. publicação antecipada Acesso:
28 de julho de 2017

Contribuição original

Contemporânea ambiente social e a arquitetura do Late-Life Gene Expression Pro fi les

Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019

Morgan E. Levine *, EileenM. Crimmins, David R. Weir, e SteveW. couve

* Correspondência para Dr. Morgan E. Levine, do Departamento de Genética Humana, GondaResearchCenter, Escola DavidGeffen de Medicina da Universidade da
Califórnia, Los Angeles, 695 Charles E. Young Drive South, Los Angeles, CA 90095 (e-mail: melevine @ mednet.ucla edu).

Inicialmente apresentado 14 de abril de 2016; aceito para publicação 22 de dezembro de 2016.

desafios ambientais ou sociais podem estimular uma cascata de mudanças fisiológicas coordenadas em sistemas de resposta ao estresse. Infelizmente, a
activação crónica de estas adaptações sob condições tais como o estado social baixa (SES) pode ter consequências negativas para a saúde a longo prazo.
Embora não haja evidência substancial amarrando baixas SES ao aumento do risco de doenças e esperança de vida reduzida, a biologia subjacente permanece
pouco compreendido. Usando dados piloto em 120 adultos mais velhos do Estudo de Saúde e Aposentadoria (Estados Unidos de 2002 - 2010), examinou-se as
associações entre SES e os níveis de expressão do gene na idade adulta, com particular foco em um programa de expressão do gene conhecido como a
resposta de transcrição conservada a adversidade. Nós também usamos uma abordagem baseada em bioinformática para avaliar a atividade de especi fi vias de
regulação c gene envolvido na em fl amação, respostas antivirais, e sinalização neuroendócrinas relacionadas com o stress. Descobrimos que a baixa SES foi
relacionada com o aumento de expressão de resposta de transcrição conservada a genes adversidade e padrões distintos de Proin fl inflamatória, anti-viral, e
tensão de sinalização (por exemplo, nervoso simpático eixo systemand hipotalâmico-pituitário-supra-renal) factor de transcrição de activação.

envelhecimento; expressão genetica; no fl amação; genômica sociais; status socioeconômico; estresse

Abreviaturas: CREB, cíclico elemento de resposta de adenosina monofosfato proteína de ligação; CTRA, conservada resposta transcripcional a adversidade; GR, de receptores de
glucocorticóides; HRS, Saúde e Aposentadoria Study; IRF, factor de resposta de interferão; NF- κ B, fator nuclear
κ- -Luz de cadeia intensificador de activatedBcells; SES, status socioeconômico; TF, factor de transcrição; TFBM, factor de transcrição bindingmotif.

editor ' s nota: Um comentário convidou neste artigo aparece na página 510.
baixo nível socioeconômico (SES) tem sido associada à elevada incidência de
doenças crônicas, acelerou o declínio físico e cognitivo, taxas mais rápidas do
envelhecimento e menor expectativa de vida ( 1 - 4 ). Muitos destes processos são
mediados pela expressão diferencial do genoma humano ( 5 ), E atual pesquisa busca
identificar os caminhos underlyingmolecular mediadoras gradientes socioeconômicos
em saúde. Os trabalhos anteriores mostraram que o ruído de medição,
tecido-específica fi c diferenças na expressão de genes, e capacidade variá- na
composição celular de amostras de tecido (por exemplo, a prevalência diferencial de
vários subconjuntos de leucócitos) pode complicar a detecção de diferenças
relacionadas-SES consistentes na expressão dos genes quando examinada ao nível
do gene indivíduo
transcritos (isto é, RNAencoding uma única proteína) ( 6 ). Felizmente, muitos destes
obstáculos podem ser superados através da adopção de um
“ abstracionista ” ou abordagem analítica que incorpora as taxas de ordem superior temas
biológicos com base em cujas características biológicas compartilhadas em comum
através de conjuntos de genes (set-base 7 ). diferenças Assim, em vez de examinar
SES-relacionadas na expressão de genes em um especi fi c gene-por-gene de base, que
em vez examinar actividade cial de diferenciação específica fi ca priori - de fi ned conjuntos
de conjuntos de genes que foram seleccionados para explorar processos fisiológicos
generalizadas que foram anteriormente hipoteticamente estão na base da relação entre o
stress crónico e o risco de doença.
Uma via biológica através da qual vida estressante circunstâncias pode produzir
diferenciais de saúde envolve a modulação da expressão de genes em células
imunitárias que contribuem para o desenvol- vimento de doenças crónicas tais como a
doença cardiovascular, cancro,

503 Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509

504 Levine et al.
e doenças neurodegenerativas ( 5 ). Por exemplo, todo o genoma transcricional pro fi ling
estudos descobriram que conjuntos de genes que são regulados positivamente em
resposta ao stress crónico tendem a ser enriquecido com genes envolvidos na em fl amação,
ao passo que aqueles que são regulados negativamente em stress crónico são genes
enrichedwith envolvidos na produção de anticorpos de imunoglobulina G e respostas
antivirais mediados interferão ( 8 , 9 ). este pro fi le - denominado a resposta de transcrição
conservada a adversidade (CTRA) - é pensado para ter evoluído para facilitar a
cicatrização de feridas e prevenir a infecção bacteriana em face de condições de risco
(incluin- ing con sociais fl TIC), enquanto a alocação de recursos para baixo-regulação
para combater a infecção viral ( 5 , 9 , 10 ). Quando cronicamente ati- vada, no entanto, o
CTRAmay contribuir para uma variedade de neurodegenerativa crónica, metabólicas,
cardiovasculares e doenças neoplásicas que compartilham um Proin comum fl patologia
inflamatória ( 5 ). Estudos populacionais também começaram a examinar as vias de
regulação a montante que moldam as diferenças relacionadas com a SES na expressão
gênica. a expressão do gene é essencialmente regulado por factores de transcrição tein
Pro- (TFS) que são activados por ceptors re- celulares (por exemplo, a detecção de
factores neuroendócrinas relacionadas com o stress) e ligam-se subsequentemente a
sequências de ADN estereotipados no genoma humano para alterar coordenadamente a
transcrição de múltiplas genes envolvidos num processo fisiológico comum (por exemplo,
em fl amação) ( 11 ). Um método para investigar as consequências da transcrição de
lowSES é identificar TIFs factor de transcrição bindingmo- (TFBMs) que estão
sobre-representados (enriquecido) nas regiões promotoras de genes que são expressos
diferencialmente como uma função da SES ( 6 , 12 ). Como resultado, mais conhecimento
sobre as relações entre a baixa SES e CTRA pode ser adquirida por examinar se as
regiões promotoras dos genes super ou underexpressed são enriquecidos para especi fi c
TFBMs que servem como alvos para mediadores biológicos conhecidos de stress ou
respostas imunes ( 12 ). Por exemplo, há evi- dência que a adversidade social contribui no fl
amação através do aumento da actividade da Proin fl fator nuclear inflamatória κ- luz-
cadeia-potenciador de células B activadas (NF-kB κ B) família de TFs e através da
actividade reduzida da antiin fl receptor de glucocorticóide inflamatória (GR). Outros TFs
implicados na expressão do gene CTRA incluem a actividade de factores de resposta de
interferão (IRFs) reduzida e um aumento da actividade do monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) elemento de resposta de ligação às proteínas (CREB) / factor de
activação de transcrição TFs, whichmediate sinalização de “ fi ght-ou-
fl ight ” respostas a stress do sistema nervoso simpático ( 13 ). O presente estudo
examina as alterações da transcrição de leucócitos associadas com grande
sócio-económico em fl uências que foram encontrados para afetar os resultados
de saúde em adultos. Nossa hipótese é que baixo SES estaria associada com um
signi fi-
aumento de escala em expressão de des anteriormente fi NED ctra genes Indicadoras
indi-. Além disso, os genes que estão empiricamente sobre-regulada em
associationwith lowSESwould ser caracterizado por um elevado alence prev- de
TFBMs ligado a Proin fl activação inflamatória (NF- κ família B) e sinalização do sistema
nervoso simpático (família CREB) e baixa prevalência de TFBMs para o antiin fl amma-
toryGR e elementos de resposta estimulada por interfer (ISRE).
MÉTODOS
Descrição da amostra
Os participantes foram uma subamostra de indivíduos que participaram do Estudo de
Saúde e Aposentadoria (HRS) que forneceram venosa
amostras de sangue, incluindo uma amostra de ARN do tubo PAXgene (Qiagen,
Valência, Califórnia) que foi subsequentemente ana- lisadas, como parte de um
estudo piloto transcriptómica. O HRS é um estudo prospectivo longitudinal dos
membros ção os EUA popula- mais de 50 anos de idade e seus cônjuges. É
realizado pela Universidade de Michigan, sob o patrocínio do Instituto Nacional
sobre Envelhecimento. A amostra piloto consistiu em cerca de 200 participantes
selecionados aleatoriamente de um grupo de 1.000 dentes respondentes que vivem
em 13 áreas que tinham completado uma entrevista cara-a-cara em qualquer 2006
ou 2008 e que responderam à entrevista de 2010. respondentes selecionados foram
convidados a fornecer uma amostra de sangue em um futuro próximo e no momento
da exibição inter-; 16% diminuiu para participar, e um adicional de 15% não
Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019
completar a colheita de sangue. o fi taxa de conclusão final foi de 69% (122 pessoas).
Destes 122, o nosso fi nal ple SAM- analíticos incluiu 120 indivíduos. Um participante
foi excluído com base em dados em falta para a SES, e o outro foi excluídos por não
produzindo quantidades adequadas de alta qualidade de ARN (intacta) (descrito
abaixo).
baixo nível socioeconômico
SES em adulthoodwas estimados com base em auto-relatos de aluguel cur-
educacional e fi estado financeiro. Low SES foi classi fi ed de habilitações e da pobreza
avaliado ao longo de 5 ondas. De onda 6 (2002) sobre medidas de estado de pobreza
atual família estavam disponíveis através da RAND HRS fi les, com base em níveis de
limite de US Census Bureau. Os participantes receberam uma pontuação de 0, 1 ou 2
para o status de pobreza. Dezenas de 2 correspondeu aos participantes que estavam
classi fi ed, como sendo inferior a pobreza em qualquer um dos 5 ondas. Uma pontuação
de 1 foi atribuído aos participantes que nunca foram abaixo do nível de pobreza, mas que
estavam a menos de duas vezes o nível de pobreza, pelo menos, 1 vaga. Os
participantes que estavam sempre classi fi ed como sendo, pelo menos, o dobro do nível
de pobreza foi dada uma pontuação de 0. Em seguida, 1 ponto foi adicionado a essas
pontuações se os participantes também tiveram menos de um ensino médio (relataram
ter menos de 12 anos de escolaridade). Estes escores (variando de 0 - 3) foram então
usados ​para criar 2 categorias - NSE baixo na idade adulta (uma pontuação de 2 ou 3) em
função do meio a alta SES na idade adulta (uma pontuação de 1 ou menos).
transcricional pro fi les
As amostras de sangue foram recolhidas em tubos PAXgene ARN e enviados durante
a noite para um laboratório central para armazenamento a - 80 ° C. RNAwas extraída em
paralelo para todas as amostras utilizando um sistema de processamento automático de
ácidos nucleicos (Qiagen QIAcube), e todas as amostras foram testadas para a massa e
a pureza adequado (por espectrofotometria num instrumento ND-1000; NanoDrop
Technologies, Wilmington Del- ciente) e para a integridade de ARN adequado (por sis
capilar electrophore- num instrumento TapeStation; Agilent, Santa Clara, Califórnia). Em
geral, 121 do total de 122 amostras PAXgene produziram quantidades adequadas de alta
qualidade de ARN (intacta), e estas amostras foram sujeitas a transcrição do genoma de
largura pró fi ling usando Illumina HT-12 v4 matrizes talão (Illumina Inc., San Diego,
Califórnia) na UCLA Neuroscience Núcleo de laboratório que usa a síntese padrão alvo
(TotalPrep; Ambion Inc., Austin, Texas) e protocolos ção / digitalização hibridização
(Illumina) . valores de abundância de transcritos foram normalizados quantil e
log2-transformado para análise. Os dados foram postadas asGEOGSE68526.
Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509
 Ambiente social e Late-LifeGene Expressão 505

A análise estatística Tabela 1. Características da amostra Pilot ( n = 120), Saúde e Aposentadoria Study, Estados
Unidos de 2002 - 2010
Em uma análise estimativa inicial, a relação entre a baixa SES e expressão de genes
Número máximo Média
individuais foi quanti fi ed. Isto foi feito utilizando modelos estatísticos padrão lineares de Variável %
de participantes (DP)
ajuste para a idade, sexo, raça / etnia, índice de massa corporal, a prevalência da
Anos de idade 73,3 (9,8)
doença (diabetes, doença cardiovascular, cancro, ou acidente vascular cerebral), smok-
ing estado, o consumo de álcool por semana, e o preva- relativa lência de 5 principais Sexo (fêmea) 67 55,8

subconjuntos de leucócitos, estimado utilizando abundância de ARN para marcadores Raça / etnia
cardinais de monócitos (CD14), células assassinas naturais (CD16 / FCGR3A, CD56 / NCAM1), brancos não-hispânicos 108 90,0
CD4 + e CD8 + subconjuntos de linfócitos T (CD3D, CD3e, CD4, CD8a), linfomas e B
preto não-hispânicos 6 5
phocytes (CD19). Em seguida, nossos 2 hipóteses substantivas primários foram
hispânico 6 5

Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019

testados usando bioinformática análises baseadas em entradas a partir da análise de
estimativa. Para testar associações entre SES e a priori - especi fi ed conjunto de 53 genes Índice de massa corporal uma 27,9 (7,1)

indicadoras ctra, nós computado uma pontuação de contraste (ponderado 1 para 19 nunca fumaram 11 9.2

Proin fl genes e inflamatória - 1 para 31 antiviral e 3 genes relacionados com o anticorpo) Consumo de álcool, 2,3 (5,0)
e avaliou a sua variabilidade de amostragem por reamostragem de bootstrap de resi- não. de bebidas / semana

duais de estimativa inicial-modelo linear análises tal como anteriormente descritos ( 14 ). prevalência da doença
Para avaliar a atividade potencial de 4 a priori - especi fi ed Proin fl inflamatória, antiviral, e Diabetes 34 28,3
caminhos de controle scription tran- relacionados com neuroendócrinos, que identi fi ed
Doença cardiovascular 39 32,5
todos os transcritos de genes que mostram> expressão diferencial de 1,2 vezes entre as
Câncer 20 16,7
altas-SES indivíduos média / baixa-SES e e quanti fi Ed a prevalência de factor de
transcrição - DNAmotifs ligação dentro da região reguladora a montante (promotor) de Acidente vascular cerebral 19 15,8

genes que foram sobre-reguladas em relação sub-regulada com base em dados do Low idade adulta SES 19 15,8

Sistema de escuta Transcrição Elemento (telis) banco de dados ( www.telis.ucla. edu ),

Tal como anteriormente descrito ( 11 ). Efeito do tamanho de limiar foi utilizado para
manter a consistência com a pesquisa anterior nesta área ( 14 ) E foi demonstrado para
produzir listas de genes mais replicáveis ​que faz de limiar com base em P valores ( 15 - 18 ).
Analisa específico focado fi camente em hipóteses envolvendo SES relacionados com o
aumento da regulação do Proin fl inflamatória NF- κ família B (detectado por TRANSFAC
DNAmotif V $ CREL_01), a resposta de interferão antiviral fac- tor família (V $ ISRE_01),
e a família CREB relacionada-neuroendócrina (V $ CREB_02) e GR (V $ GR_Q6). O
teste estatístico de (log-transformados) rácios de prevalência DNAmotif em para cima
ver- sus genes regulados negativamente foi baseado em Rors ER- padrão de bootstrap
como descrito acima. Para avaliar confusão por doença prevalente e distribuições de
subconjuntos de leucócitos, análises auxiliares omitido cada uma destas covariáveis ​e
reestimamos associações Ses com a expressão do gene CTRA e actividade de TF. Esta
amostra tinha um poder de 80% para detectar pequenas associações / de tamanho
moderado ( f 2 ≥ 0,65) a P < 0,05, assumindo que a análise de regressão com amultiple
controlo durante 12 covariáveis ​fracamente correlacionados com variância em fl fator ção
de <2 (Web Figura 1, disponível em https: // academic.oup.com/aje ).
Abreviaturas: DP, desvio padrão; SES, status socioeconômico.
uma índice de massa corporal foi calculado como peso (kg) / altura (m) 2.
participantes tinham um índice de massa corporal de 27,9 (desvio padrão,
7.1). Cerca de 9% ( n = 11) dos participantes que nunca fumaram, e sobre os participantes
médios bebeu 2,37 bebidas alcoólicas por semana. As taxas de prevalência de diabetes,
doença cardiovascular, pode- cer, e acidente vascular cerebral em nossa amostra foram
de 28%, 33%, 17%, e 16%, respectivamente. Por fim, 16% ( n = 19) foram classi fi ed como
tendo lowSES na idade adulta.
expressão diferencial de genes por SES
diferenças relacionadas-SES na expressão do gene de leucócitos foram
quantificados fi ed pelo genoma de largura pró transcricional fi Ling de 34,581 transcritos
fromvenipuncture amostras de sangue. resultados identi fi ed 141 genes que foram
diferencialmente expressos em um 1,2 vezes maior dife- cia ou para indivíduos com
lowSES versus os de média / alta SES, após o ajuste para a idade, sexo, raça / etnia,
índice de massa corporal, a prevalência da doença, estado de fumo, o consumo de
álcool por semana, e a prevalência relativa de 5 principais subconjuntos de leucócitos.
Destes, 67 genes foram supra-regulados em indivíduos com baixo SES, e 74 foram
regulados negativamente entre indivíduos de baixo SES. Embora os resultados de
análise diferencial ponto expres- para o potencial de alterar a SES ção transcrip-, ele
doesn ' t fornecer uma visão sobre os caminhos biológicos para o qual SES é relevante.

RESULTADOS

características da amostra

Como mostrado na Tabela 1 , a fi amostra piloto nal ( n = 120) variou
em idade de 48 a 95 anos, com uma média de 73,3 (desvio padrão, 9,8) anos, e um
pouco mais de metade da amostra (56%) eram do sexo feminino. Aproximadamente 90%
dos entrevistados auto-identi fi ed sua raça branca como não-americano, 5% ( n = 6)
auto-identificação fi ed como não hispânico preto, e 5% ( n = 6) auto-identificação fi ed como
hispânicos. Na média,
análise contraste Gene
Para determinar se lowSESwas associatedwith aumento da expressão do gene
de expressão pró CTRA fi le, foram analisados ​um a priori - especi fi ed contraste de 53
previamente identificados fi genes indicadoras ed ctra (19 Proin fl transcrições
inflamatória ponderados 1, 3

Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509

506 Levine et al.

genes relacionados com anticorpos ponderada - 1, e 31 genes relacionados com
interferão ponderada - 1; transcrições listados InWeb Tabela 1). Os resultados (Figura 1
) Mostrou que lowSESwas associatedwith signi fi elevação não podem na expressão
do pró geral CTRA fi le - caracterizadas pela aumentada Proin fl a expressão do gene
inflamatória e diminuiu anticorpo e a expressão do gene anti-viral (gene de con-
traste = 0,151; erro padrão, 0,048; P = 0,0029). Resultados semelhantes surgiu em
análises que omitidos controlo para a doença prevalente (= contraste 0,194; erro
padrão, 0,051; P = 0,0048) ou leuko- distribuições cyte subconjunto (= contraste 0,152;
erro padrão,
0,049; P = 0,0029).
genes que mostram uma expressão diferencial> 1,2 vezes, como uma função da SES
(Figura 2 ). Os genes regulados positivamente em associação com baixo SES mostrou
uma sobre-representação de TFBMs para o proin-
fl inflamatória NF- κ B família de factores de transcrição (dobra dife- cia = 1,81; P = 0,038)
e a família de factores de transcrição CREB que medeiam a sinalização do
sistema nervoso simpático (= diferença dobra 2,27; P = 0,028), e uma
sub-representação de TFBMs para IRFs (diferença = dobrar 0,30; P = 0,009).
Como- nunca, baixo SES não estava ligada a qualquer signi fi assimetria de escala
na distribuição GR TFBM (dobra-= diferença 1,12; P = 0,292). associações
comparáveis ​foram observadas nas análises auxiliares que omitidos controlo para
a doença prevalente (NF- κ B dobra dife- cia = 1,77, P = 0,033; diferença dobra

Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019

CREB = 2,31, P =

caminhos de controle de transcrição

Para identificar as vias de controlo da transcrição que podem ter contribuído
para as diferenças empiricamente observadas na expressão do gene, foi
realizada Transcrição elemento do sistema de escuta - análise bioinformática
base da prevalência de 4 especi fi camente hipótese TFBMs dentro dos
promotores de tudo
0,018; diferença dobra IRF = 0,30, P = 0,006; e diferença GR dobra = 1,19, P = 0,291).
controlo ausente para subconjuntos de leucócitos, TFBMs IRF continuou a
mostrar signi fi assimetria escala (diferença = dobra 0,35; P = 0,007) mas NF- κ B
(dobra dife- cia = 1,25; P = 0,397) e de CREB (diferença = dobra 1,23;
P = 0,535) foram ambos rendeu nonsigni fi Cant.

A) B)

0,4 60

0,2
40

0.0

20
Transformado-Rank Contraste Ajustado

-0,2
contraste Ajustado

-0,4

-20

-0,6

-40

-0,8

-60
-1,0

Alto / Médio Baixo Alto / Médio Baixo

Adulto SES Categoria Adulto SES Categoria

Figura 1. resposta transcricional conservado a expressão do gene adversidade em 120 adultos mais velhos em função do alto / médio contra o status socioeconômico baixo (SES), Saúde e Aposentadoria Study,
Estados Unidos de 2002 - 2010. Os dados representados são residualized da idade, sexo, raça / etnia, índice de massa corporal, a doença prevalente (diabetes, doença cardiovascular, acidente vascular cerebral,
cancro e), o tabagismo, consumo excessivo de álcool, e 8 indicadores de ARNm de prevalência de leucócitos subconjunto. Os dados representam os valores brutos de contraste (log2 unidades de expressão de ARN)
(A) e os valores de contraste transformou-RANK (para resolver os outliers) (B).

Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509

 Ambiente social e Late-LifeGene Expressão 507

3,50

3.00

2,50

A diferença média de dobra TFBM 2,00

Abundância
1,50

1,00

Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019

0,50

0.00
NF- κ B CREB IRF GR

Fator de transcrição

Figura 2. Transcrição elemento do sistema de escuta (telis) Resultados da bioinformática para avaliar a abundância do factor de transcrição de ligação motivos (TFBMs) entre os promotores de genes que mostram>
expressão diferencial 1,2 vezes, como uma função de diferenças de status socioeconómicos, Saúde e aposentadorias Estudo mento, Estados Unidos de 2002 - 2010. CREB, monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)
proteína de ligação do elemento de resposta; IRF, factor de resposta de interferão; GR, de receptores de glucocorticóides; NF- κ B, fator nuclear κ- luz de cadeia-potenciador de células B activadas. As barras de erro
representam erros padrão.

DISCUSSÃO
o pró CTRA fi le pode também contribuir para o risco de doença infecciosa, reduzindo a

Low SES tem sido associada a reduções na expectativa de vida e maior resistência do hospedeiro a infecções virais e anti-abaixamento resposta corpo após a

idade-específica fi c taxas de doença cardíaca, cancro, diabetes, doenças degenerativas vacinação ( 25 , 26 ). expressão diferencial de genes, como uma função da SES pode

neuro-, e fragilidade ( 5 , 19 , 20 ). No entanto, muito ainda é desconhecido sobre a biologia decorrer de activação de especi fi c TFs em resposta ao stress de sinalização. Com efeito,

subjacente que permite que as disparidades sociais para “ ficar sob a pele. ” Nossos os resultados da análise à base de bioinformática promotor sugerem que as diferenças

resultados mostram que pelo tempo de atraso de idade adulta, os indivíduos de baixa observadas aqui pode advir de um aumento da actividade de NF- κ B e família CREB TFs,

SES - aqueles em ou perto do limite erty POV e / ou com menos de um ensino médio - mostrar bem como a actividade reduzida de TFs família IRF. Estes resultados são consistentes

diferenças notáveis ​na expressão do gene de leucócitos pró fi les em relação aos membros com estudos de ambos os modelos humanos e animais, que demonstraram que a

de grupos socioeconómicos mais elevados. Speci fi camente, os indivíduos SES baixa exposição ao estresse social é muitas vezes acompanhada por vincos in- nos níveis de

mostrar uma maior expressão do programa de expressão do gene CTRA anteriormente Proin circulação fl citoquinas (inflamatória 9 ,

observado em indivíduos expostos a longos períodos de ameaça, incerteza ou vida

adverso circunstâncias ( 8 ).
10 ). Os padrões distintos de activação do factor de transcrição sugerem a associação de
lowSES e activitymay fisiológico operar através de vias de imunorreguladores (NF- κ B e

CTRA, que se caracteriza pelo aumento da Proin fl a expressão do gene tory IRF) com alguma contribuição adicional do sistema nervoso simpático - da via de CREB

amma- e a diminuição da expressão de genes antivirais e de anticorpos, é a hipótese relacionada. análises primárias aqui relatados mostram que estas associações ocorrer

de haver uma resposta tiva evolutivamente adap- a ameaça social. Sob ambientes numa base por célula (isto é, após o controlo para variações na prevalência de especi fi célula

socialmente hostis, pode ter sido mais vantajoso para os nossos antepassados ​para c typeswithin a piscina de leucócitos circulantes) e são independentes de doença tus

up-regular no fl defesas inflamatória para ajudar na cicatrização de feridas através fi ght-ou- esta- (por exemplo, história de diabetes, doença cardiovascular, acidente vascular
fl ight sinalização enquanto desenfatizar recursos envolvidos na defesa antiviral ( 9 ). cerebral, ou pode- cer). análises auxiliares que não controlam Para a história doença

Infelizmente, quando chroni- camente activado em resposta à adversidade resultados foundvirtually idênticos, sugerindo que diferencial pathol- logia não é um

persistente associada com lowSES, esta assinatura genômica funcional de estresse importante mediador das relações observadas aqui. O stress biologia pode regular a

social pode contribuir para a patogênese da doença ( 21 ). prolongada em fl sinalização expressão génica no que circula piscina kocyte leu- através de alterações na transcrição

inflamatória pode danificar as moléculas extracelulares e células espectadoras ( 22 ) E de gene por célula e, alterando o desenvolvimento e prevalência relativa de

actuar como um promotor tumoral ( 23 ). Por estas razões, em fl amação tem sido especificidade fi subpopulações de células c dentro da piscina de leucócitos circulantes ( 6 ,

implicado como uma causa central de envelhecimento humano - acelerar o 13 ). As análises mary pri- controlado pelas diferenças individuais na prevalência ulation

desenvolvimento de aterosclerose, diabetes, Alzheimer ' s doença, e um número de celular subpop-, a fim de se concentrar em associações por célula. análises auxiliares

cancros ( 5 , 21 , que não controlam a subpopulação de células

24 ). Finalmente, o interferão prejudicada e os componentes de anticorpo de

Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509

508 Levine et al.
marcadores encontrados semelhante a sobre-regulação da expressão de gene pró CTRA
global fi le e semelhante down-regulação da atividade IRF. No entanto, não signi fi cativas
diferenças relacionadas-SES em NF- κ B ou actividade emergiu CREB (estimativas
pontuais associação regredido parcialmente para nula, e erros padrão não foram
significativamente afectada), sugerindo que as variações na prevalência de células pode
confundir parcialmente estimativas de algumas vias de controlo de transcrição
relacionados com SES. Futuras pesquisas usando popula- ções isolado celulares serão
necessários para ajudar a esclarecer os respectivos papéis do desenvolvimento de
células rencial dife- contra regulação do gene por célula na mediação do CTRA
correlaciona de lowSES.
Há limitações neste estudo que precisam ser reco- gumes. Dado que esta análise foi
realizada com uma amostra piloto do HRS, o tamanho da amostra pode ter limitado o
nosso poder estatístico para detectar signi fi diferenças Cant. Dado o tamanho da amostra
ITED limi- disponíveis, este estudo com foco exclusivo em uma hipótese a priori derivadas
da literatura pesquisas anteriores sobre as diferenças relacionadas com a SES CTRA e
em em fl gene inflamatória expres- ( 8 , 9 , 13 , 14 , 27 ). Como tal, as presentes análises pode
ter perdido alguns correlatos transcriptomic da SES. Descoberta dos genes adicionais e
conjuntos de genes que se relacionam com SES é um tema importante para pesquisas
futuras em amostras maiores. Finalmente, como estes basedmeasures genomics-
tornar-se disponível em amostras maiores, será mais impor- tante para testar causal
mediação modelos hypothesizing de gradientes sociais em saúde por alterações na
transcrição de genes de activação ou de especificidade relacionadas com CTRA fi c TF. As
associações de estimativa aqui derivado de um estudo de observação, e esta concepção
não se pode descartar causalidade inversa (por exemplo, em que as consequências para
a saúde ou comportamentais de expressão diferencial de genes causa da pobreza).
Nosso estudo foi reforçada pela população sendo exem- INED, que foi amostrado
aleatoriamente de um grande estudo multi-étnico, nacionalmente representativa de
adultos mais velhos. Nós também foram capazes de capitalizar sobre a natureza
longitudinal do HRS, levando em consideração o estado de pobreza ao longo de
vários anos (2002 - 2012). No geral, este estudo fornece esclarecimentos adicionais
sobre a natureza do gene dinâmica de transcrição que podem con- tributo a
gradientes sociais em saúde.
AGRADECIMENTOS
Autor af fi liations: Departamento de Genética Humana, David Geffen
School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles,
Califórnia (Morgan E. Levine); Leonard Escola Davis de Gerontologia da
Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, Califórnia (EileenM
Crimmins.); Survey Research Center, Instituto de Pesquisa Social da
Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan (David R. Weir); e Divisão
de Hematologia-Oncologia do Departamento de Medicina, David Geffen
School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles,
Califórnia (SteveW. Cole).
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional sobre Envelhecimento
(subvenções P30AG017265, K99AG052604 e T32AG0037), do Instituto Nacional
de Distúrbios Neurológicos e Derrame (conceder T32NS048004), eo Pacto pela
Saúde e Aposentadoria Estudo cooperativa do Instituto Nacional sobre
Envelhecimento (U01 concessão AG009740 ).
Vigarista fl ito de interesse: nenhum declarado.
REFERÊNCIAS
1. Adler NE, as disparidades Newman K. socioeconômicas em saúde: caminhos e
políticas. Aff saúde. 2002; 21 (2): 60 - 76.
2. Clark AM, DesMeules H, LuoW, et al. status socioeconômico e doenças
cardiovasculares: riscos e implicações para o cuidado. Nat Rev Cardiol. 2009; 6
(11): 712 - 722.
3. Seeman TE, McEwen BS, Rowe JW, et al. carga alostática como um marcador de risco
biológico cumulativo: estudos MacArthur de envelhecimento bem sucedido. Proc Natl
Acad Sci EUA. 2001; 98 (8): 4770 - 4775.
4. Crimmins EM, Kim JK, Seeman TE. Pobreza e risco biológico: quanto mais cedo “ envelhecimento
Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019
” dos pobres. J Gerontol Um Biol Sci Med Sci. 2009; 64 (2): 286 - 292.
5. Finch C. A Biologia da longevidade humana: Em fl amação,
Nutrição e Envelhecimento na Evolução da expectativa de vida. 1ª ed. Burlington,
MA: Academic Press; De 2007.
6. Cole SW. Elevando a perspectiva de genômica estresse humanos.
Psychoneuroendocrinology. 2010; 35 (7): 955 - 962.
7. Mellon SH, Wolkowitz OM, SchonemannMD, et al. Alterações na
actividade da via de controlo transcricional de leucócitos associada com
distbio depressivo major e tratamento antidepressivo. Trad Psychiatry. 2016;
6: E821.
8. Cole SW. genômica sociais humanas. PLoS Genet. 2014; 10 (8):
e1004601.
9. Cole SW. regulação social da expressão do gene humano: mecanismos e
implicações para a saúde pública. Am J Public Health. 2013; 103 (Supl 1): S84 - S92.
10. IrwinMR, Cole SW. regulação recíproca da neural e sistemas imunológicos
inatos. Nat Rev Immunol. 2011; 11 (9): 625 - 632.
11. Colina CS, regulação Treisman R. transcricional por sinais extracelulares: mecanismos
e especificidade fi cidade. Célula. 1995; 80 (2): 199 - 211.
12. Cole SW, YanW, Galic Z, et al. monitorização baseada em expressão de actividade de
factor de transcrição: a base de dados telis.
Bioinformática. 2005; 21 (6): 803 - 810.
13. Powell ND, Sloan EK, BaileyMT, et al. estresse social regula em fl a expressão do
gene inflamatória do transcriptoma de leucócitos através β- indução adrenérgico
de mielopoiese. Proc Natl Acad Sci EUA. 2013; 110 (41): 16574 - 16579.
14. Miller GE, Chen E, Fok AK, et al. Classe social baixa no início da vida deixa um
resíduo biológico manifestada pela diminuição de glicocorticóides e aumento Proin fl sinalização
inflamatória. Proc Natl Acad Sci EUA. 2009; 106 (34): 14716 - 14721.
15. Shi G, Jones WD, Jensen RV, et al. O saldo de reprodutibilidade, sensibilidade e
especificidade fi cidade de listas de genes diferencialmente expressos em estudos
de microarranjos. BMC Bioinformatics. 2008; 9 (suppl 9): S10.
16. Witten D, Tibshirani R. Uma comparação de alterao de eo
t-estatística para a análise de dados de microarray. Stanford, CA: Stanford University; De
2007.
17. Cole SW, Galic Z, Zack JA. Controlando erros falso-negativos em análise de
expressão microarray diferencial: uma abordagem PRIM. Bioinformática. 2003;
19 (14): 1808 - 1816.
18. Fredrickson BL, Grewen KM, Coffey KA, et al. Uma perspectiva genómica
funcional no bem-estar humano. Proc Natl Acad Sci EUA. 2013; 110 (33): 13684 - 13689.
19. Kiecolt-Glaser JK, McGuire G, Robles TF, et ai. Emoções, morbidade,
andmortality: novas perspectivas de psiconeuroimunologia. Annu Rev Psychol. 2002;
53: 83 - 107.
20. Vidro CK, Saijo K, B Winner, et ai. Mecanismos subjacentes fl amação na
neurodegeneração. Célula. 2010; 140 (6): 918 - 934.
21. Finch CE. Evolução em saúde e medicina Sackler Colóquio:
evolução da vida humana e doenças
Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509

envelhecimento: papéis de infecção, em fl amação e nutrição. Proc Natl Acad
Sci EUA. 2010; 107 (Supl 1): 1718 - 1724.
22. Finch CE, Morgan TE, Longo VD, et al. resiliência celular na vida espécies abrange: um
link no fl amação? Envelhecimento celular. 2010; 9 (4): 519 - 526.
23. PhilipM, Rowley DA, Schreiber H. Em fl amação como um tumor
promotor na indução de cancro. Semin Cancer Biol. 2004; 14 (6): 433 - 439.
24. Finch CE, Crimmins EM. No fl exposição inflamatória e
mudanças históricas na duração de vida humanos. Ciência. 2004; 305 (5691):
1736 - 1739.
Am J Epidemiol. 2017; 186 (5): 503 - 509
Ambiente social e Late-LifeGene Expressão 509
25. Sloan EK, Capitanio JP, Tarara RP, et al. O stress social aumenta a inervação
simpática de nódulos linfáticos de primatas: mecanismos e implicações para
a patogese viral.
J Neurosci. 2007; 27 (33): 8857 - 8865.
26. Weinberger B, Herndler-Brandstetter D, Schwanninger A, et al. Biologia de
respostas imunes às vacinas em pessoas idosas. Clin Infect Dis. 2008; 46
(7): 1078 - 1084.
27. Levine ME, Cole SW, Weir DR, et al. Infância e vida estressores posteriores e
aumentou em fl a expressão do gene inflamatória em idades mais avançadas. Soc
Med Sci. 2015; 130: 16 - 22.
Descarregado a partir https://academic.oup.com/aje/article-abstract/186/5/503/3867275 pelo convidado em 28 de setembro de 2019