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O SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Classicamente, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) descrito como um eixo endcrino no qual cada componente de uma cascata produzido por diferentes rgos, um arranjo que exemplo de interao de vrios sistemas orgnicos, engajados todos na luta para manter a estabilidade hemodinmica. Teleologicamente, pode-se afirmar que a ativao do S-RAA atitude de grande responsabilidade, em funo das conseqncias que sua atuao determinam, da a necessidade de que muitos rgos participem desse processo. Esto identificados no corpo humano dois diferentes tipos de sistemas renina-angiotensina-aldosterona: o circulante, descrito h j bastante tempo, e o local, descrito mais recentemente, que parece desempenhar papel crucial na manuteno da homeostase circulatria. No S-RAA circulante, o angiotensinognio produzido pelo fgado, que requer glicorticides do crtex adrenal e estrgeno das gnadas; a renina liberada pelos rins, enquanto que a enzima de converso de angiotensina I em angiotensina II (ECA) encontrada no endotlio vascular de vrios rgos. Uma vez ativada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, que circulam pelo sangue ativando suas estruturas-alvo: vasos sangneos (sobretudo arterolas e veias sistmicas), rins, corao, adrenais e o sistema nervoso simptico. A lgica fundamental que preside o funcionamento do sistema responder a uma instabilidade hemodinmica e evitar reduo na perfuso tecidual sistmica. Atua de modo a reverter a tendncia hipotenso arterial atravs induo de vasoconstrico arteriolar perifrica e aumento na volemia por meio de reteno renal de sdio (atravs da aldosterona) e gua (atravs da liberao de ADH-vasopressina). Portanto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona se soma ao sistema simptico e ao ADH, compondo o trio de sistemas neuro-hormonais de compensao cardiovascular.

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Mecanismos de Ativao do Sistema RAA So cinco as condies principais nas quais o S-RAA ativado: (1) Insuficincia cardaca; (2) Restrio de sdio; (3) Contrao do compartimento intravascular (desidratao, hemorragia, diarria); (4) Aumento do tnus simptico (5) Hipotenso arterial O agente central do S-RAA a angiotensina II, que tem receptores nos seguintes rgos-alvo: rins, corao, crebro e adrenais, alm dos vasos sangneos.

A cascata do sistema renina-angiotensina-aldosterona So cinco os elementos da cascata: (1) Angiotensinognio (2) Renina (3) Angiotensina I (4) Angiotensina II (5) Angiotensina III

Angiotensinognio uma alfa-2 globulina produzida pelo fgado em presena de glicocorticides e estrgenos, que circula no plasma como um peptdeo biologicamente inativo, sobre o qual ir atual a renina, gerando uma seqncia de substncias ativas. Em condies como sndrome de Cushing e durante o uso de anticoncepcionais orais, a ocorrncia de hipertenso arterial sistmica volumedependente possvel por um efeito de ao de massas: como nos ensina as leis do equilbrio qumico, o aumento na produo de angiotensinognio (substrato) faz

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com que os nveis de angiotensinas sejam elevados para uma mesma quantidade de enzima renina.

Renina a enzima proteoltica que converte angiotensinognio em angiotensina I (convertendo uma substncia de 411 aminocidos em outra de 10 aminocidos), sendo assim responsvel pela etapa limitante da sntese de angiotensinas. A prrenina o precursor inativo da renina, que usualmente encontrado em baixas concentraes plasmticas mas, em diabticos (tipo I e II) tm sido encontrados nveis elevados a ponto de ter sido proposto como marcador de nefropatia diabtica. Convm lembrar que a nefropatia diabtica um exemplo de hiperaldosteronismo hiporeninmico, tendo sido sugerido que os diabticos com renina baixa seriam os casos de extrema capacidade de converter a pr-renina em re-nina. Por outro lado, o aparelho reprodutor feminino outra fonte importante de pr-renina, sendo sua produo regulada pelo nvel de gonadotropinas circulantes. Por tudo isso, aceita-se que nveis plasmticos elevados de pr-renina podem ser marcadores de anormalidades vasculares em diabticos, de modificaes fisiolgicas durante o ciclo menstrual e de tumores produtores de renina, que so raros mas foram descritos. A liberao de renina cuidadosamente controlada pelo aparelho justaglomerular, composto de mcula densa da primeira poro do tbulo contorcido distal, de clulas contguas do mesngio e de clulas especializadas que fazem parte da parede da arterola aferente. Alm de monitorizar o teor de sdio no sangue que penetra no glomrulo via arterola aferente, as clulas intraglomerulares so mecanorreceptores sensveis distenso, de modo que deflagram a liberao de renina sempre que a presso sangnea ou natremia estiver baixa. J as clulas que compem a mcula densa so osmoreceptores, que reagem a um aumento no teor de sdio presente no ultrafiltrado que segue em direo ao tbulo distal; de fato, a quantidade de sdio que passa pela mcula

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densa sob condies fisiolgicas muito pequena, pois no segmento imediatamente anterior (ala ascendente de Henle) h expulso ativa de NaCl, persistindo pouco sdio no lquido tubular. A inibio da bomba Na+K+/Cl (dita "bomba de Cloreto")m provocada pelos poderosos diurticos de ala (furosemida, bumetamida) sobre a ala de Henle, interfere com o mecanismo multiplicador de contracorrente renal, responsvel pela hipertonicidade medular. A isso se soma a oferta de quantidades muito elevadas de NaCl ao tbulo distal, superando sua capacidade de reabsoro, a despeito de intensa troca de Na+ por H+ e K+, resultando em diurese volumosa, natriurese, e intensa secreo de potssio e hidrogenionte. O resultado final do uso dessas drogas diurese intensa com espoliao de potssio e induo de alcalose metablica. Assim, a ativao do sistema RAA intra-renal, pelo excessivo aporte de sdio mcula densa, induz produo local de renina. As prostaglandinas renais tambm podem participar desse processo, atravs da induo de alteraes no nvel da filtrao glomerular.

A Enzima de Converso de Angiotensina (ECA) A angiotensina I (de 10 aminocidos) convertida em angiotensina II (de 8 aminocidos) pela enzima de converso (ECA), uma dipeptidil-carboxilase. Descrita inicialmente em 1956 (1), a ECA passou a se procurada como uma enzima capaz de eliminar do sangue tanto a angiotensina I quanto a bradicinina e a serotonina. No Brasil, foi possvel bloquear a converso de angiotensina I e a eliminao de bradicinina empregando-se veneno da cobra jararaca, logo a seguir, foi demonstrado que a cininase II (enzima que inativa a bradicinina) e a enzima de converso (ECA) so uma mesma substncia. A enzima de converso de angiotensina I tem sido encontrada no endotlio vascular pulmonar e sistmico, que assim se mostra capaz de inativar um vasodilatador (a bradicinina) e ativar um vasoconstrictor (angiotensina II). O uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina I (captopril, enalapril,

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lisinopril) no apenas bloqueia os efeitos vasoconstrictores (e hipervolmicos) da angiotensina, mas tambm potencializa a vasodilatao induzida pela bradicinina. Embora tenha efeito vasoconstrictor menos prolongado que o obtido com doses equivalentes de endotelina e de tromboxane A2, a angiotensina II considerada a mais poderosa substncia vasoconstrictora sistmica, enquanto aqueles exercem seus efeitos mais intensamente nos prprios locais onde so formados. A angiotensina II exerce vrias aes e efeitos atuando principalmente em nvel de: (1) vasos sangneos; (2) corao; (3) rins; (4) sistema endcrino.

Sobre os vasos A este nvel, a angiotensina determina contrao das artrias como aorta, coronrias, femoral e carotdeas, atravs tanto do aumento de AMP cclico quanto ativao da fosfolipase C, com gerao de inositol-trifosfato (IP3). Participa, tambm do processo que resulta em hipertrofia vascular.

Sobre o corao Atuando sobre seus receptores de superfcie, a angiotensina II causa um aumento dose-dependente da fora de contrao miocrdica, de modo que independe de seus efeitos hemodinmicos sobre as condies de carga imposta ao corao; esta melhoria no estado inotrpico tambm independente da potencializao adrenrgica. A maior contratilidade decorre do aumento na intensidade da corrente lenta de clcio. A despeito desse efeito inotropo positivo, a angiotensina II no altera o

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cronotropismo cardaco, ou seja, no determina taquicardia. Por outro lado, como o efeito vasoconstrictor coronariano supera o estmulo vasodilatador (visto em todo e qualquer aumento da fora de contrao miocrdica), o fluxo sangneo coronariano relativamente reduzido. Do mesmo modo que no msculo liso vascular, tudo indica que a angiotensina II participa do processo de hipertrofia cardaca.

Sobre os rins A angiotensina II exerce efeitos importantes na hemodinmica intra-renal e na homeostase hidrossalina. A vasoconstrico renal, predominantemente exercida sobre a arterola aferente, aumenta a presso de filtrao glomerular mesmo com grande decrscimo na perfuso renal. Ao nvel do tbulo distal, a angiotensina ativa diretamente a bomba eletrognica de prtons, que troca Na+ tubular por H+ da clula, e indiretamente (via aldosterona) ativa a bomba Na+/K+. A somatria dos efeitos hemodinmicos e sobre a membrana basal glomerular resulta em efeito proteinrico, o qual pode ser bloqueado por inibio da enzima de converso. O Kf (coeficiente de ultrafiltrao glomerular) aumenta, enquanto que a rea de superfcie disponvel para a filtrao glomerular reduzida, mediante contrao das clulas mesangiais. Quando a vasoconstrico induzida pela angiotensina II sobre a arterola aferente exagerada, a nutrio dos tbulos renais fica prejudicada, uma vez que os capilares peritubulares so oriundos do sistema porta renal, especificamente, da arterola aferente. Para evitar a necrose tubular aguda, que seria inevitvel toda vez que os nveis de angiotensina II atingissem um valor crtico, os rins passam a produzir vasodilatadores locais (prostaglandinas) que determinam insensibilidade parcial aos vasoconstrictores sistmicos, de modo a adequar a perfuso renal com a sobrevivncia tubular.

Angiotensina III Copyright 2001 Fisiopatologia Aplicada

Componente do Sistema RAA circulante, angiotensina III poderoso indutor da secreo de arginina-vasopressina-ADH, potencializadora da atividade simptica e indutora da secreo de aldosterona, alm do efeito vasoconstrictor similar ao da angiotensina II. A angiotensina III ocorre fisiologicamente no plasma em baixas concentraes. Ela oriunda de vrios rgos, sobretudo crebro, rins e corao. A proporo dos componentes do Sistema RAA : Angiotensina I: 67% Angiotensina II: 30% Angiotensina III: 3% Isso equivale dizer que o nvel de angiotensina II corresponde a 45% do nvel de angiotensina I e o de angiotensina III corresponde a 4% do nvel de angiotensina II circulante. Os estmulos para a formao de angiotensina II so os mesmos que para angiotensina I e II. Angiotensina III pode ser formada a partir da angiotensina I por ao de peptidases plasmticas. Sua importncia fisiolgica reside em seu papel modulador da funo autonmica, da secreo de ADH e secreo de aldosterona. Alm disso, ela atua em nvel do complexo vagal/gnglio solitrio induzindo modificaes na sensibilidade de reflexos baroceptores de modo eqipotente ao obtido com angiotensina II. O fato interessante que a produo de angiotensina III no totalmente bloqueada com o uso de inibidores da enzima de converso (ECA), uma vez que h outras vias metablicas atravs das quais a angiotensina III pode ser produzida.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona local Ao que parece, o S-RAA circulante at aqui descrito serve primariamente para manter a estabilidade hemodinmica diante de um estresse imediato como a queda sbita no dbito cardaco; o sistema atua regulando simultaneamente o dbito (ao otimizar a pr-carga atravs da induo de hipervolemia) e a RPT (via arterolo-constrico). Copyright 2001 Fisiopatologia Aplicada

Logo, a atividade do S-RAA retorna ao normal durante o estado latente ou compensado da ICC, porque a normalizao do volume sistlico no estado de hipervolemia bloqueia a ativao sustentada do sistema. Diz-se, ento que a resposta temporal do S-RAA frente a uma estabilidade hemodinmica tal que, aps a ativao aguda durante a descompensao, h normalizao ao longo da fase crnica compensada. Entretanto, o S-RAA local vai se tornando progressivamente mais ativo nessa fase compensada; quando se exaure esse recurso, sobrevm reativao sustentada do S-RAA circulante, com manuteno dessa vez transitria da estabilidade hemodinmica, quando ento se estabelece a descompensao tpica da ICC. A ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona local permite a obteno dos efeitos benficos (aumento da contratilidade miocrdica, redistribuio do fluxo sangneo, hipervolemia) sem os desfavorveis efeitos resultantes da ativao do sistema RAA sistmico, os quais, em ltima anlise, so os responsveis diretos pela sombria evoluo natural dos pacientes com ICC. Pelo menos quatro sistemas S-RAA foram identificados at o momento: 1) Vascular 2) Cardaco 3) Renal 4) Enceflico

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