29/11/2017

QUIMIOTERAPIA OBJETIVO
ANTINEOPLÁSICA EM
CÃES E GATOS
DESTRUIR CÉLULAS NEOPLÁSICAS ATRAVÉS DE
FÁRMACOS QUE ATUEM NO PROCESSO DE
DIVISÃO CELULAR
PAULO JARK

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEO QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEO

ADJUVANTE ADJUVANTE ADJUVANTE ADJUVANTE

INDICAÇÕES INDICAÇÕES

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
COMO TRATAMENTO COMO TRATAMENTO
PALIATIVA PALIATIVA
ÚNICO E PRINCIPAL ÚNICO E PRINCIPAL

1
 29/11/2017

1. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE OSTEOSSARCOMA PÓS AMPUTAÇÃO

• Terapia adjuvante após tratamento do tumor

primário (cirurgia/radioterapia)

• Tratamento possível metástase

• Tratamento de doença residual

DOENÇA LOCAL E METÁSTASE

HEMANGIOSSARCOMA ESPLÊNICO MASTOCITOMAS DE ALTO GRAU

2
 29/11/2017

SARCOMA HISTIOCÍTICO

SASHA

2. QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
ADJUVANTE NEOADJUVANTE
 Empregada antes da cirurgia ou radioterapia

 Reduzir massas muito grandes para possibilitar

INDICAÇÕES margem cirúrgica

 Evitar cirurgias mutiladoras

QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
COMO TRATAMENTO
PALIATIVA
ÚNICO E PRINCIPAL
CITORREDUÇÃO

3
 29/11/2017

MASTOCITOMA

3. QUIMIOTERAPIA COMO
MODALIDADE ÚNICA
QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEO
ADJUVANTE ADJUVANTE • Tumores que a PRINCIPAL forma de tratamento
inicial é a quimioterapia

• Linfomas
INDICAÇÕES
• Leucemias
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA • Mieloma múltiplo
COMO TRATAMENTO
PALIATIVA
ÚNICO E PRINCIPAL
• TVT

4
 29/11/2017

TVT EXTRAGENITAL TVT EXTRAGENITAL

(CUTÂNEO) (CUTÂNEO)

5
 29/11/2017

TVT EXTRAGENITAL TVT EXTRAGENITAL

Cortesia: M. V. Nazilton de Paula Reis Filho Cortesia: M. V. Nazilton de Paula Reis Filho

TVT EXTRAGENITAL

Cortesia: M. V. Nazilton de Paula Reis Filho

6
 29/11/2017

Cortesia: Profa. Sabrina Marin Rodigheri, M.V., M.Sc. Cortesia: Profa. Sabrina Marin Rodigheri, M.V., M.Sc.

7
 29/11/2017

Cortesia: Letícia Abrahão Anai Cortesia: Letícia Abrahão Anai

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA NEO

ADJUVANTE ADJUVANTE

INDICAÇÕES

QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
COMO TRATAMENTO
PALIATIVA
ÚNICO E PRINCIPAL

Cortesia: Letícia Abrahão Anai

8
 29/11/2017

4. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA SARCOMA HISTIOCÍTICO CUTÂNEO

• Utilizada em pacientes com doença avançada

(múltiplas metástases)

• Intuito de aumentar a sobrevida dos pacientes

• Utilizada em neoplasias não passíveis de remoção

cirúrgica que respondem a QTP

AVALIAR SEMPRE A QUALIDADE DE VIDA DO PACIENTE

M.V Samanta Aires
Celeste

SARCOMA HISTIOCÍTICO

PELE PULMÃO BAÇ

O

9
 29/11/2017

NEOPLASIA MAMÁRIA METASTÁTICA

CARCINOMA DE CÉLULAS DE
FASE G0
• A FASE G0 REPRESENTA UMA “PAUSA” NO CICLO
CELULAR
TRANSIÇÃO
• INICIO DA PREPARAÇÃO PARA DIVISÃO CELULAR

FASE G1 • CELULA AUMENTA DE TAMANHO, PRODUZEM RNA

E SINTETIZAM PROTEÍNA E É IMPORTANTE CHECK
POINT

• SÍNTESE E DUPLICAÇÃO DE DNA, PARA QUE

FASE S AMBAS AS CÉLULAS-FILHAS FIQUEM COM A

MESMA QUANTIDADE DE MATERIAL GENÉTICO DA
CÉLULA-MÃE.

• NO INTERVALO ENTRE A FASE S E A MITOSE, A

FASE G2 CÉLULA CONTINUA A PRODUZIR PROTEÍNAS. AO

FINAL, UM NOVO CHECKPOINT IRÁ DECIDIR
DEFINITIVAMENTE SE ELA PODERÁ ENTRAR OU NÃO
EM MITOSE.

FASE M • MITOSE E SUAS FASE: PRÓFASE, PRO-

METÁFASE, METÁFASE, ANÁFASE E TELÓFASE

10
 29/11/2017

CICLO CELULAR

O OBJETIVO DO CICLO CELULAR É PRODUZIR DUAS CÉLULAS-FILHAS A

PARTIR DE UMA ÚNICA CÉLULA PROGENITORA, CADA UMA
CONTENDO CROMOSSOMOS IDÊNTICOS AOS DA CÉLULA-MÃE

INTERFASE: G1, FASE S E G2

FASE S

REPLICAÇÃO ENVOLVE A SEPARAÇÃO DAS CADEIAS DE DNA, OBTIDA

PELO DESENROLAMENTO DA DUPLA HÉLICE, SEGUIDO PELA CÓPIA DE
CADA CADEIA, QUE SERVE COMO UM MOLDE PARA A SÍNTESE DE UMA
NOVA CADEIA COMPLEMENTAR

11
 29/11/2017

PRINCIPAIS CLASSES DE
ANTIBIOTICOS
QUIMIOTERÁPICOS ALQUILANTES
ANTITUMORAIS

ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS

PLATINADOS OUTROS

ALQUILANTES
ANTIBIOTICOS ALQUILANTES
ANTITUMORAIS

• São compostos capazes de promover a ligação do

grupo alquil a molécula de DNA impedindo a
separação dos filamentos durante o processo de
replicação (Fase S)
ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS
• Afetam as outras fases do ciclo celular de modo
inespecífico

• Por isso são considerados CICLO CELULAR NÃO ESPECÍFICOS

PLATINADOS OUTROS

12
 29/11/2017

NÃO OCORRE REPLICAÇÃO

13
 29/11/2017

ALQUILANTES ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA

•CICLOFOSFAMIDA
MOSTARDAS •IFOSFAMIDA
NITROGENADAS •MELFALANO
•CLORAMBUCIL

•LOMUSTINA
NITROSURÉIAS
•ESTREPTOZOCINA

TRIAZENOS •DACARBAZINA

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA

• Mostarda nitrogenada • Principais indicações:

• É um dos alquilantes mais utilizados na M.V • Protocolos de linfomas e leucemias (CHOP e COP)

• Resgate de mieloma múltiplo

• Administrada na forma inativa
• Protocolo de hemangiossarcoma (AC e VAC)

• Protocolo de neoplasias mamárias

• Principal QTP utilizado em QTP metronômica

14
 29/11/2017

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA

• Principais efeitos adversos: • Regime de administração

• MIELOSSUPRESSÃO • DOSE: 200-300 mg/m² - VO ou IV – regime MDT – sem

diferença entre VO e IV
• DOSE: 10-15 mg/m² - VO – regime metronômico
• EFEITO GASTROINTESTINAL

• CISTITE HEMORRÁGICA ASSÉPTICA • Apresentações comerciais:

• COMPRIMIDO: GENUXAL DE 50 mg
• Baixo custo
• Caixa com 50 comprimidos
• INJETÁVEL: 200 mg e 1.000 mg

ALQUILANTES: IFOSFAMIDA ALQUILANTES: IFOSFAMIDA

• Pouco utilizada na medicina veterinária

• Análogo da ciclofosfamida

• Trabalhos em metástase de osteossarcoma

• Resposta muito baixa

• Potencial causador de cistite hemorrágica

• Sempre realizar associado ao MESNA

• Outros efeitos adversos:

• Mielossupressão e nefrotoxicidade

15
 29/11/2017

QUIMIOTERAPIA DE RESGATE?? ALQUILANTES: MELFALANO

ALQUILANTES: MELFALANO ALQUILANTES: MELFALANO

• Alquilante com estrutura similar ao clorambucil • Principais indicações

• Não necessita de ativação para agir • Tratamento do mieloma múltiplo em cães e gatos
• Protocolos de resgate para carcinoma de saco anal
• DMAC - linfoma ( Dexametasona, melfalano, actinomicina D e
• Biodisponibilidade de aproximadamente 30% citarabina)

• 20-30% é eliminado na urina na forma intacta e o • Regimes de administração

restante em produtos inativos
• CÃES
• 6-7 mg/m² - VO 5 dias consecutivos a cada 21 dias (pulsoterapia)
• 0,05- 0,1 mg/kg – VO – SID em jejum
• GATOS
• 2 mg/m² - VO - a cada 4 dias em jejum

16
 29/11/2017

ALQUILANTES: MELFALANO ALQUILANTES: CLORAMBUCIL

• Principais efeitos adversos

• MIELOSSUPRESSÃO

• Trombocitopenia em cães
• Neutropenia mais intensa em gatos que em cães

• Apresentação comercial

• Alkeran 2 mg (caixa com 25 comprimidos)

• Baixo custo

ALQUILANTES: CLORAMBUCIL ALQUILANTES: CLORAMBUCIL

• Principais indicações
• Alquilante com penetração por difusão passiva
• Leucemia linfocítica crônica
• Linfoma intestinal de baixo grau em felinos
• Rápida absorção por via oral
• Linfomas indolentes
• Substituição da ciclofosfamida após toxicidade vesical
• Necessita de metabolização hepática para forma • Regime metronômico para CCT
ativa
• Regimes de administração
• 2-4 mg/m² - VO - a cada 48 horas
• 20 mg/m²- VO a cada 14 dias (cães e gatos)
• 2 mg/gato - VO a cada 48-72 horas

17
 29/11/2017

ALQUILANTES: CLORAMBUCIL ALQUILANTES: LOMUSTINA

• Principais efeitos adversos

• MIELOSSUPRESSÃO

• Neutropenia e trombocitopenia
• Protocolos bem tolerados para regimes longos

• Apresentação comercial

• Leukeran 2 mg (caixa com 25 comprimidos)

• Baixo custo

ALQUILANTES: LOMUSTINA ALQUILANTES: LOMUSTINA

• Também conhecido como CCNU • Principais indicações

• Aquilante do grupo das nitrosuréias • Linfomas (protocolos de resgate e linfomas cutâneos)

• Mastocitomas
• Melanomas
• Altamente lipofílica
• Sarcomas histiocíticos
• Neoplasias de SNC?
• Atravessa a barreira hematoencefálica

• Regimes de administração
• Cães: 60-80 mg/m² - VO a cada 21 dias
• Gatos: 50-60 mg/m² - VO a cada 28-42 dias
• Regime metronômico: 2,84 – 3,0 mg/m² VO - diário

18
 29/11/2017

ALQUILANTES: LOMUSTINA ALQUILANTES: ESTREPTOZOCINA

• Principais efeitos adversos • Quimioterápico do grupo das nitrosuréias

• MIELOSSUPRESSÃO • Ação sobre as células beta pancreáticas

• Neutropenia intensa e trombocitopenia
• EFEITO GASTROINTESTINAL
• HEPATOTOXICIDADE • Ação e efeitos adversos com resultados
• Mais pronunciada em cães? conflitantes na literatura

• Apresentação comercial • Avaliada em grupos heterogêneos

• Diferentes estadiamentos e diferentes tratamentos associados

• Citostal – cápsulas de 10 mg e 40 mg (caixa com 5 cápsulas)

ALQUILANTES: ESTREPTOZOCINA

• Efeitos GI
• Êmese intensa – realizar protocolo preventivo
• Protocolo a cada 21 dias
• Nefrotoxidade
• SEMPRE UTILIZAR PROTOCLO DE DIURESE CONCOMITANTE
• Solução fisiológica 0,9% na taxa de 18,3 ml/kg/h –
• Aumento de enzimas hepáticas IV por 3 horas antes da QTP
• Estreptozocina 500 mg/m² - diluída em SF e
• Desenvolvimento de Diabetes mellitus administrada por 2 horas
• Solução fisiológica 0,9% na taxa de 18,3 ml/kg/h –
• Não apresenta efeito mielossupressor intenso IV por 2 horas após da QTP
PRÉ MEDICAR COM ANTI-EMÉTICO –
EMESE AGUDA

19
 29/11/2017

• Efeitos adversos • Duração da normoglicemia de 163 dias

• Não difere de outras terapias
• Toxicidade hematológica – incomum e leve
• Baixo risco de lesão renal com protocolo de • Protocolo relativamente seguro se realizado
diurese
com diurese concomitante
• 31% êmese mesmo com protocolo antiemético
• Aumento das enzimas hepáticas
• 2 cães desenvolveram diabete mellitus • Possível indicação para insulinomas não
passíveis de remoção ou metastáticos

• Tratados para:
• Doença metastática
• Insulinomas incompletamente excisados
• Recidivas

• Protocolo semelhante ao anterior

• Cães > 15 kg: 500 mg/m? ANIMAIS RECEBERAM PROTOCOLO PREVENTIVO

• Cães < 15 kg: 375-400 mg/m²

20
 29/11/2017

ALQUILANTES: DACARBAZINA

• Também chamado de DTIC

• Apresenta atividade atimetabólica (análogo de

purinas) e alquilante

• Necessita de ativação pelo citocromo p450

• Administrada IV

• Utilizada principalmente em cães

NÃO APRESENTARAM MIELOSSUPRESSÃO

ALQUILANTES: DACARBAZINA ALQUILANTES: DACARBAZINA

• Indicações:

• Doenças linfoproliferativas (linfomas e leucemias)

• Melanoma??

• Efeitos adversos
• Resposta: 35% (13 casos RP e 1 caso RC)
• Efeitos GI
• Efeitos mielossupressores
• Tempo livre de progressão: 43 dias

21
 29/11/2017

ALQUILANTES: DACARBAZINA ALQUILANTES

ANTIBIOTICOS
ANTITUMORAIS

• Regime de administração:

• 800-1000 mg/m² a cada 21 dias – infusão lenta de 4-8 horas

ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS
• Apresentação comercial:

• Frascos de 200 mg

PLATINADOS OUTROS

ANTIBIOTICOS ANTITUMORAIS

• São produtos da fermentação de fungos com

atividade citotóxica

• Mecanismos de ação – FARMACOS NÃO

ESPECÍFICOS DO CICLO CELULAR

• Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e impedindo a

replicação (FASE S)
• Inibem ação de topoisomerase I, II e DNA polimerase (enzimas
importantes no processo de replicação do DNA)
• Liberam radicais livres e podem ainda se ligar a membrana
celular alterando o transporte membranoso de íons

22
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
DOXORRUBICINA

•DOXORRUBICINA
•EPIRRUBICINA
ANTIBIÓTICOS
ANTITUMORAIS •ACTINOMICINA D
•MITOXANTRONA
•BLEOMICINA

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

DOXORRUBICINA
• Vários mecanismos de ação
• Antibiótico antiblástico antraciclínico isolado de
culturas de Streptomyces peucetius var. caesius
• Metabolizado via hepática
• Excreção biliar e renal
• Longo tempo de excreção renal
DOXORRUBICINA
• Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e impedindo
a replicação (FASE S)
• Inibem ação de topoisomerase I, II e DNA polimerase
(enzimas importantes no processo de replicação do DNA)
• Liberam radicais livres e podem ainda se ligar a membrana
celular alterando o transporte membranoso de íons
• Interação com os componentes da membrana celular
• Alteração da homeostase do cálcio celular

23
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

DOXORRUBICINA DOXORRUBICINA
• Indicações - Considerado um dos QTP mais • Efeitos adversos
amplamente utilizados na M.V
• Efeito GI
• Doenças linfoproliferativas (agente único ou em
poliquimioterapia • Efeito mielossupressor (nadir 7-10 dias)
• Hemangiossarcomas (agente único ou em poliquimioterapia)
• Osteossarcomas
• Reações de hipersensibilidade aguda
• Sarcomas de tecido mole de alto grau
• Sempre pré medicar com anti-histamínico
• Sarcomas histiocíticos
• Diversos carcinomas
• TVT resistentes • Graves lesões de extravasamento
• Necrose tecidual extensa

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

DOXORRUBICINA DOXORRUBICINA
• Efeitos adversos • Doses:

• Cardiotoxicidade cumulativa (CÃES) • CÃES > 15 KG: 30 mg/m² - IV INFUSÃO LENTA (20 MIN)
• CÃES < 15 KG: 1 mg/kg - IV PRÉ MEDICAR COM ANTI-
HISTAMÍNICO
• Avaliação ecocardiográfica para avalição da • GATOS: 1 mg/kg – IV
função sistólica
• Dose cumulativa: acima de 180-240 mg/m²
• Especial atenção em raças predispostas a CMD • Apresentações

• Nefrotoxicidade (FELINOS) CAUTELA EM RAÇAS • Frascos de 10 mg e 50 mg (diluição 2 mg/ml)

PREDISPOSTAS A • Tempo de armazenamento após aberta varia de acordo com o
MUTAÇÃO NO fabricante
MDR-1

24
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

EPIRRUBICINA EPIRRUBICINA
• Indicações

• Hemangiossarcoma esplênico

• Linfomas

• Substituto da doxorrubicina em pacientes com

cardiomiopatia dilatada

• Efeitos cardiotóxicos não bem estabelecidos?

• 97 casos de linfomas tratados com CHOP • Esplenectomia (41 casos)

substituindo a doxorrubicina pela epirrubicina
• Sobrevida: 86 dias
• Taxa de resposta: 96%
• Tempo livre de doença: 216 dias • Esplenectomia + Epirrubicina (18 casos)
• Tempo de sobrevida: 342 dias
• Sobrevida: 144 dias
TAXAS DE SOBREVIDA SEMELHANTES AO PROTOCOLO COM
DOXORRUBICINA

25
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

EPIRRUBICINA EPIRRUBICINA

• Efeitos adversos

• Efeito GI (podem ser intensos)

• Efeito mielossupressor

• Reações de hipersensibilidade aguda

7/18 CÃES TRATADOS COM EPIRRUBICINA FORAM HOSPITALIZADOS
• Graves lesões de extravasamento DEVIDO A EFEITOS GI

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

EPIRRUBICINA ACTINOMICINA D

• Regimes de administração

• 30 mg/m² - IV CAUTELA EM RAÇAS

PREDISPOSTAS A
MUTAÇÃO NO
• Apresentação MDR-1

• Frascos de 10 mg, 20 mg e 50 mg
• Conservar em geladeira entre 2-8°C

26
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

ACTINOMICINA D ACTINOMICINA D
• Também chamada de Dactinomicina • Efeitos adversos
• Mielossupressão
• Efeito GI
• Indicações
• Lesões de extravasamento

• Substituto da doxorrubicina em pacientes com

cardiotoxicidade cumulativa
• Protocolos de resgate de linfomas:
• DMAC ( Dexametasona, melfalano, actinomicina D e
citarabina)
• Regimes de administração
• 0,5 – 0,75 mg/m² - IV – infusão de 10-15 min
• Apresentação
• Frascos de 0,5 mg (500 mcg) – COSMEGEN
• Estabilidade após reconstituição: 6 horas em T ambiente

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

MITOXANTRONA MITOXANTRONA
• Análogo sintético da doxorrubicina

• Possui atividade semelhantes:

• Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e impedindo

a replicação (FASE S)
• Inibem ação de topoisomerase I, II e DNA polimerase
(enzimas importantes no processo de replicação do DNA)

• Diferem da doxorrubicina por não causarem efeito

oxidativo nas células

27
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:
MITOXANTRONA
• Indicações:
• 55 cães com CCT sem possibilidade de remoção
• Substituto da doxorrubicina em pacientes com cardiomiopatia
cirúrgica
dilatada ou que atingiram dose máxima cumulativa
• Carcinoma de células de transição de bexiga
• Mitoxantrona 5 mg/m² - IV a cada 21 dias
• Carcinoma de saco anal
• 4 tratamentos
• Linfomas e leucemias
CAUTELA EM RAÇAS
PREDISPOSTAS A • Piroxican 0,3 mg/kg – SID
MUTAÇÃO NO
• Efeitos adversos
MDR-1
• Avaliação em 6 semanas e depois a cada 3 meses
• Mielossupressão e efeitos GI
• NÃO APRESENTA EFEITO CARDIOTÓXICO como a doxorrubicina
• Lesão de extravasamento

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:
MITOXANTRONA + PIROXICAN
MITOXANTRONA
• RESPOSTAS • Regime de administração:

• 1 remissão completa • 5-7 mg/m² - IV – infusão de 15-20 min

• 16 remissões parciais
• 22 doenças estáveis • Apresentações comerciais:
• 9 doença progressiva
• Resposta global: 35,4% • Frascos de 20 e 30 mg (2 mg/ml)
• Tempo livre de
progressão • Alguns nomes comerciais: Evomixan, Mitostate, Mitoxal
• 194 dias
• Sobrevida média • Estabilidade após aberta é variável de acordo com o
• 340 dias fabricante

28
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:

BLEOMICINA BLEOMICINA

• Antibiótico citotóxico isolado de culturas do

Streptomyces verticillus.

• Excretado principalmente via renal

• Utilizado por diferentes vias de administração

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:
BLEOMICINA
• Indicações

• Principal QTP utilizado na ELETROQUIMIOTERAPIA

• Protocolos sistêmicos para CEC • Possíveis efeitos adversos da bleomicina

• Efeitos adversos • Anorexia

NENHUM DOS ANIMAIS
• Vômito
DO ESTUDO
• Reação alérgica APRESENTOU EFEITO
• Fibrose pulmonar cumulativa????
• Mielossupressão ADVERSO
• Efeito GI • Alterações dermatológicas
• Efeito mielossupressor • Fibrose pulmonar (cumulativa)

29
 29/11/2017

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS:
ANTIBIOTICOS
BLEOMICINA ALQUILANTES
ANTITUMORAIS

• Regimes de administração

• CÃES: 0,3-0,5 UI/kg – SC ou IV –

• CÃES: 10-20 UI/m² - SC ou IV
• GATOS: 10 UI/m² - SC ou IV ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS
• INTRATUMORAL: 1UI/cm³ (altura x largura x espessura x π/6)

• Apresentação
• Frasco de 15 UI – conservado em temperatura 2-8°C,
protegido da luz
• Não diluir em soro glicosado PLATINADOS OUTROS

ANTIMETABÓLICO ANTIMETABÓLITOS

• Em razão das semelhanças estruturais e funcionais ANÁLOGO DO • METOTREXATO

ao metabólitos envolvidos na síntese do DNA e RNA ÁCIDO FÓLICO
são confundidos pela célula
ANTAGONISTA • 5-FLUOROURACIL (5-FU)
• Podem se incorporar ao ácido nucleico e produzir códigos DAS PIRIMIDINAS • CITARABINA
incorretos

ANÁLOGO DAS • MERCAPTOPURINAS

• Também inibem enzimas envolvidas na síntese dos PURINAS
ácidos nucleicos

• CICLO CELULAR ESPECÍFICO (FASE S) OUTROS • GENCITABINA

• RABACFOSADINE (TANOVEA)

30
 29/11/2017

ANTIMETABÓLICOS: METOTREXATO ANTIMETABÓLICOS: METOTREXATO

• Análogo do folato que inibe a dihidrofolato

redutase reduzindo a pool de folato necessário
para a formação de purinas

• Alta biodisponibilidade quando administrado oral

• Indicação

• Utilizado principalmente em protocolos para linfomas

• Atualmente menos utilizado na medicina veterinária

ANTIMETABÓLICOS: METOTREXATO

• Efeitos adversos:
• Efeito GI
• Efeito mielossupressor: somente em altas doses
INIBIÇÃO DA ENZIMA DI-
HIDROFOLATO REDUTASE INIBINDO
A FORMAÇÃO DE • Regimes de administração
TETRAHIDROFOLATO E A
• CAES: 0,6-0,8 mg/kg – IV – a cada 4 semanas
FORMAÇÃO DE ÁCIDOS
NUCLEICOS • GATOS: 0,3-0,8 mg/kg – IV – a cada 4 semanas
• 2,5 mg/m² VO - SID

• Apresentação
• Comprimidos de 2,5 mg
• Frasco: 50 mg em 2 ml

31
 29/11/2017

ANTIMETABÓLICOS- 5-FU ANTIMETABÓLICOS: 5-FU

• Metabólito ativo do 5FU inibe a timidilato sintetase

(enzima importante no processo de síntese de
ác.nucleicos)

• Análogo pirimídico:

• Incorporação de fluoronucleotídeos

ANTIMETABÓLICOS: 5-FU ANTIMETABÓLICOS: 5-FU

• Indicação: neoplasias de origem epitelial • Regime de administração

(CARCINOMAS)
• Carcinoma hepático, pâncreas, rins e mama, CEC • INJETÁVEL: 100 -150 mg/m² - IV
• TÓPICO: creme
• Efeitos adversos
• Apresentações comerciais:
• Efeito mielossupressor
• Efeito GI
• Injetável: 250 mg/5ml ou 10 ml
• Neurotoxicidade
• TÓPICO : EFURIX – Creme a 5%
• Contra- indicado em FELINOS – MALÁCIA DE SNC

32
 29/11/2017

ANTIMETABÓLICOS: CITARABINA ANTIMETABÓLICOS: CITARABINA

• Também denominada de citosina arabinosídeo

• Análogo da deoxicitidina

• Inibidor competitivo da DNA polimerase

• Diminuição da expressão de c-myc em linhagens de

leucemia

ANTIMETABÓLICOS: CITARABINA ANTIMETABÓLICOS: CITARABINA

• Indicações • Efeitos adversos

• Mielossupressão e efeitos GI
• Protocolos de linfoma
• Regime de administração
• Pode ser administrada Iv ou SC
• Leucemias mielóides agudas
• 150 mg/m² - BID – VO por dois dias consecutivos
totalizando 600mg/m²
• Linfomas com envolvimento de SNC
• Apresentação
• Atravessa a barreia hematoencefálica • Aracytin 100 mg (frasco ampola de 5 ml com 20 mg/ml)

33
 29/11/2017

ANTIMETABÓLICOS: GENCITABINA ANTIMETABÓLICOS: GENCITABINA

• O tempo de infusão parece influenciar na eficácia

• Infusão constante e longa aumenta a concentração intracelular

melhorando a eficácia em comparação a infusões curtas

• Indicações

• Diversos tipos de carcinoma

• Em protocolos associados a carboplatina

• Linfomas
• Osteossarcoma

• Dia 1 :
• Carboplatina + gencitabina
• Gencitabina 2 mg/kg – IV lenta (30 min) +
• Carboplatina 10 mg/kg IV lenta (4 horas de infusão)
• Tempo livre de doença: 203 dias
• Dia 8: Gencitabina 2 mg/kg – IV lenta (30 min)
• Sobrevida: 279 dias
• Dia 15: descanso EFEITO ADVERSOS :
MIELOTOXICIDADE E EFEITO GI
• Resultados semelhantes a carboplatina isolada
• Dia 22: repetir ciclo
GEM and CARBO combination causes mild to moderate hematologic • Não justifica a associação
and GI toxicosis in dogs with carcinoma

34
 29/11/2017

ANTIMETABÓLICOS: RABACFOSADINE

GEMCITABINE ADMINISTRATION AS A SINGLE AGENT

RESULTED IN HEMATOLOGIC TOXICITY AND DID
NOT REDUCE LYMPHOMA BURDEN. IF GEMCITABINE IS TO BE
USED IN VETERINARY MEDICINE, ADDITIONAL PROSPECTIVE
PHARMACOLOGIC
STUDIES SHOULD BE DONE TO DETERMINE THE APPROPRIATE
DOSAGE, REGIMEN, AND SCHEDULE OF USE BEFORE IT CAN
BE RECOMMENDED FOR
USE IN THE TREATMENT OF DOGS WITH LYMPHOMA AS A
SINGLE AGENT.

ANTIMETABÓLICOS: RABACFOSADINE ANTIMETABÓLICOS: RABACFOSADINE

(TANOVEA) (TANOVEA)
• Desenvolvido para tratamento de linfomas em cães

• Usado também em mieloma múltiplo

• Ainda não disponível comercialmente no Brasil

• GS9219/VDC1101
• Regimes de administração

• Análogo da guanina • Cães: 1 mg/kg – IV a cada 21 dias – infusão lenta (30 minutos)
• Tanovea é armazenado em geladeira entre 2-8 °C
• Potente inibidor da DNA polimerase • Frascos contendo 16,4 mg de rabacfosadine
• Inibição da síntese de DNA Apoptose • Embalagem com 4 ou 10 frascos

35
 29/11/2017

NÃO USAR EM WEST!!!!

36
 29/11/2017

ALQUILANTES
ANTIBIOTICOS ANTIMICROTUBULOS
ANTITUMORAIS

• São ciclo celular específico

• Interrompem a mitose (fase M do ciclo celular)

ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS
• A ação sobre a proteína tubulina formadora dos
microtúbulos necessários para a migração dos
cromossosmos durante a fase de metáfase de mitose

• Pertencem ao grupo: alcaloides da vinca e taxóis

PLATINADOS OUTROS

ANTIMICROTÚBULOS

A AÇÃO SOBRE A
PROTEÍNA TUBULINA
FORMADORA DOS
MICROTÚBULOS
NECESSÁRIOS PARA A
MIGRAÇÃO DOS
CROMOSSOSMOS
DURANTE A METAFASE

CICLO CELULAR ESPECÍFICO

37
 29/11/2017

ANTIMICROTUBULOS ANTIMICROTÚBULO: VINCRISTINA

• VINCRISTINA
ALCALÓIDES
DA VINCA
• VIMBLASTINA
• VINORELBINA

TAXOL • PACLITAXEL

ANTIMICROTÚBULO: VINCRISTINA ANTIMICROTÚBULO: VINCRISTINA

• Administrado exclusivamente por via endovenosa • Principais indicações

• Distribuição rápida pelos tecidos • Protocolos de linfoma e leucemias (COP, CHOP)

• Quimioterápico de eleição para TVT
• Protocolos para HSA (VAC)
• Eliminação lenta principalmente por metabolismo CAUTELA EM RAÇAS
PREDISPOSTAS A
hepáticos e excreção biliar MUTAÇÃO NO
• Principais efeitos adversos MDR-1

• Excreção urinária é menor: 10-20%

• MIELOSSUPRESSÃO (nadir de aproximadamente 7 dias)
• EFEITOS GI (anorexia, êmese, diarreia e constipação)
• NEUROPATIA PERIFÉRICA
• LESÕES DE EXTRAVASAMENTO

38
 29/11/2017

ANTIMICROTÚBULO: VINCRISTINA
32,2%

• Regimes de administração
6,5%
• 0,5-0,75 mg/m² - IV

23,5%
• Apresentações comerciais

• Oncovin: 1 mg (1 ampola-diluente com 10 mL) – usar 36,8%

imediatamente após reconstituição
• Tecnocris: 1 mg/ml (já diluído) – pode ser usada até 14 dias
após aberta desde que armazenada em geladeira 1%
• Ambas devem ser armazenadas em geladeira entre 2-8°C
antes do uso

ANTIMICROTÚBULO: VIMBLASTINA ANTIMICROTÚBULO: VIMBLASTINA

• Mecanismo de ação semelhante ao da vincristina

• Metabolismo hepático e excreção predominante

biliar

• Principais indicações

• MASTOCITOMAS
• SUBSTITUTO DA VINCRISTINA EM PROTOCLOS DE LINFOMA
• CARCINOMAS DE CÉLULAS TRANSICIONAIS DE BEXIGA

39
 29/11/2017

ANTIMICROTÚBULO: VIMBLASTINA VINCRISTINA X VIMBLASTINA

• Regimes de administração
VIMBLASTINA (22) VINCRISTINA (18)

• CÃES: 2-3 mg/m² - IV CAUTELA EM RAÇAS

• GATOS: 1,5 mg/m² - IV PREDISPOSTAS A RESPOSTA EM 6 50% 56%
MUTAÇÃO NO SEMANAS
MDR-1
• Efeitos adversos TEMPO LIVRE DE 64 48
DOENÇA

• MIELOSSUPRESSÃO (nadir de aproximadamente 4-5 dias) SOBREVIDA 136 139

• EFEITOS GI (anorexia, êmese, diarreia e constipação) –
MENOS INTENSOS QUE A VINCRISTINA
EFEITOS GI 10,5% 44,4%
• NEUROPATIA PERIFÉRICA
• LESÕES DE EXTRAVASAMENTO

VINCRISTINA X VIMBLASTINA ANTIMICROTÚBULO: VIMBLASTINA

• Apresentação comercial

• Faulblastina - frasco ampola com 10mg/10 ml

• Vimblastina relacionada a diminuição dos efeitos (1 mg/ml) – já diluído – armazenar em geladeira 2-8 °C
GI em felinos com linfoma por até 28 dias após aberto

• Rabinefil – pó liofilizado (10 mg) usar imediatamente

• Eficácia semelhante
após reconstituição

• Alternativa importante

40
 29/11/2017

ANTIMICROTÚBULO: VINORELBINA ANTIMICROTÚBULO: VINORELBINA

• Indicações

• Carcinomas pulmonares ATINGE ALTAS CONCENTRAÇÕES

• Metástases pulmonares PULMONARES
• Carcinomas de bexiga
• Mastocitomas

• Efeitos adversos

• Efeito mielossupressor (nadir ao redor dos 7 dias)

• Efeito GI
• Lesões de extravasamento

ANTIMICROTÚBULO: VINORELBINA ANTIMICROTÚBULO: PACLITAXEL

• Regime de administração

• CÃES: 15 mg/m² - IV
• GATOS: 9-11 mg/m² - IV

• Apresentação comercial

• Navelbine: 10 mg/ml

• FRASCOS DE 1ML E 5 ML

41
 29/11/2017

ANTIMICROTÚBULO: PACLITAXEL

• Estabilização dos microtúbulos inibindo a

reorganização dos mesmos

• Apresentam baixa solubilidade necessitando de

excipientes como:

• Cremophor – relacionado a alta incidência de reações de

hipersensibilidade
• Nova formulação veterinária: Paccal Vet (outro excipiente)

• Outros efeitos adversos incluem mielossupressão e efeitos GI

PACLITAXEL (PACCAL VET-CA-1)

• Administrado na dose de 165 mg/m² - Iv infusão • Excipiente diferente

lenta de 3-6 horas
• Micellar - retinoid-derived XR-17
• Pre medicação com corticóide e anti histamínico • Mais seguro em relação a hipersensibilidade

• 64% dos cães tiveram reações alérgicas

• 24% dos animais com neutropenia grau III e IV

Sugerido redução de dose

• 12% de óbito por sepse para 132 mg/m²

42
 29/11/2017

PACLITAXEL (PACCAL VET-CA-1)

• Indicação
• Carcinomas mamários e Carcinomas de célula escamosa
• Mastocitoma?

• 252 cães com MCT II e III

• Regime de administração: 150 mg/m² - IV durante
30 min
• Divididos em dois grupos

• Paclitaxel (Paccal Vet) – 150 mg/m² - IV

• Lomustina 70 mg/m²

A ATIVIDADE E
SEGURANÇA DO
PACCAL VET FOI
SUPERIOR A
LOMUSTINA

MAIS SEGURO QUE AS

FORMULAÇÕES
ANTERIORMENTE
DESCRITAS

43
 29/11/2017

ALQUILANTES
ANTIBIOTICOS PLATINADOS
ANTITUMORAIS

• Platina forma ligações convalentes com o DNA nas

bases de guanina ou adenina (interfita ou intrafita)
interferindo nos processos normais de transcrição e
replicação
ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS

PLATINADOS OUTROS

PLATINADOS PLATINADOS: CISPLATINA

•CISPLATINA
PLATINADOS
•CARBOPLATINA

44
 29/11/2017

RETROSPECTIVE EVALUATION OF OUTCOME AND ADVERSE EVENTS

PLATINADOS: CISPLATINA IN DOGS WITH APPENDICULAR OSTEOSARCOMA TREATED WITH
POST-OPERATIVE CISPLATIN AT 70 MG/M²

• Indicações
 19 cães
• Principalmente para osteossarcoma
 Intervalo médio livre de doença: 242 dias
• Trabalhos com uma variedade de neoplasias

 Sobrevida média: 291 dias

• Atualmente menos utilizada na medicina veterinária
devido a nefrotoxicidade
 12 cães tiveram mudanças no protocolo devido
• Substituído pela carboplatina a efeitos adversos

ESPINOSA et al. Proceedings of Veterinary Cancer Society. Las Vegas 2012

PLATINADOS: CISPLATINA PLATINADOS: CISPLATINA

• Efeitos adversos: • Regime de administração

• Efeito GI • CÃES: Cisplatina: 50-70 mg/m²- IV a cada 21 dias

• Êmese aguda – ocorre nas primeiras 24 horas • Necessidade de protocolo de diurese e anti emético prévio
• Recomendado protocolo preventivo anti emético
• GATOS: Não utilizados em gatos
• Mielossupressão
• Apresentação comercial
• Nefrotoxicidade: obrigatória a realização de protocolos de
diurese
• 1 mg/ml – frascos de 10 ml, 25 ml e 50 ml
• PROIBIDA em gatos: edema pulmonar e morte

45
 29/11/2017

PLATINADOS: CARBOPLATINA PLATINADOS: CARBOPLATINA

• Principais indicações:

• Osteossarcoma – QTP de eleição

• Melanomas orais

• Carcinomas mamários

• Carcinomas de célula de transição de bexiga

• Outros carcinomas e sarcomas

COMPARISON OF CARBOPLATIN, DOXORUBICIN AND

ALTERNANTING CARBOPLATIN AND DOXORUBICIN QUANTAS DOSES DE CARBOPLATINA???
CHEMOTHERAPY PROTOCOLS IN 499 DOGS FOLLOWING
AMPUTATION FOR TREATMENT OF APENDICULAR OSTEOSARCOMA

 499 CÃES

 197 cães – doxorrubicina

 107 cães – doxorrubicina e carboplatina
 195 cães - carboplatina • Sem diferença entre 4 ou 6 doses
 Não houve diferença ente o tempo livre de doença e
a sobrevida dos grupos. • Limitações:
• Avaliação apenas em animais que sobreviveram > 120 dias
• Animais que receberam 6 doses começaram com doses
iniciais menores

SELMIC et al. Proceedings of Veterinary Cancer Society. Las Vegas 2012

46
 29/11/2017

CARBOPLATINA + PIROXICAN

• 50 cães

• 26 mitoxantrona + piroxican
• 11 remissões parciais • Resposta de 40%
• 24 carboplatina + piroxican
• 13 doenças estáveis • Sobrevida 161 dias

• 5 doenças progressivas

PLATINADOS: CARBOPLATINA

• Efeitos advesos:

• Efeito GI

QUIMIOTERÁPICO CR PR SD MÉDIA SOBREVIDA • Menos intensos que nos protocolos com cisplatina
+ PIROXICAN INTERVALO • Vantagem da carboplatina em relação a cisplatina em
LIVRE DE relação a nefrotoxicidade
DOENÇA
MITOXANTRONA - 8% 69% 106 dias 247,5 dias • Mielossupressão:

CARBOPLATINA - 13% 54% 73,3 dias 263 dias • Nadir duplo (14 e 21 dias)

SEM DIFERENÇA SIGNIFICATIVA ENTRE ESSAS VARIÁVEIS

47
 29/11/2017

PLATINADOS: CARBOPLATINA ALQUILANTES

ANTIBIOTICOS
ANTITUMORAIS

• Regime de administração:

• CÃES > 15 kg: 300 mg/m² - IV – Infusão lenta

• CÃES < 15 kg: 240 mg/m² ou 10 mg/kg - IV – Infusão lenta
• GATOS: 240 mg/m² ou 10 mg/kg - IV – Infusão lenta ANTIMETABOLITOS ANTIMICROTUBULOS

• Apresentação comercial

• Frascos de 150 mg e 450 mg

PLATINADOS OUTROS

L-ASPARAGINASE L-ASPARAGINASE

AC.
ASPARAGINA ASPARTICO

AMÔNIA
L-
ASPARAGINASE

CELULA NORMAL:
PRODUÇÃO ENDÓGENA E
CAPTAÇÃO EXÓGENA
ESSENCIAL PARA O
METABOLISMO CELULAR
CELULA NEOPLÁSICA:
CAPTAÇÃO EXÓGENA

48
 29/11/2017

L-ASPARAGINASE HIDROXIUREIA

• Pode ser administrada por via IV, SC ou IM

• Indicada exclusivamente para doenças

linfoproliferativas (linfomas e leucemias)

• Dose: 400 IU/kg ou 10.000 UI/m² (pré medicar com

anti-histamínico 15 min antes)

• Efeito adverso
• Reações de hipersensibilidade (aumento risco com
aumento do número de sessões)

HIDROXIUREIA HIDROXIUREIA

• Mecanismo de ação: • Indicação

• Inibição da ribonucleotídeo redutase • Principalmente utilizada nas leucemias mielóides

• Inibição da síntese de DNA crônicas

• Administração oral • Policitemia Vera

• Leucemia neutrofílica crônica
• Metabolismo hepático • Leucemia basofílica
• Leucemia eosinofílica
• Excreção renal • Trombocitemia essencial

49
 29/11/2017

POLICITEMIA VERA POLICITEMIA VERA

• Hematócrito: 72%
• Felino
• PT total e albumina: normal

• 3 anos
• US/RX/Eco: sem alteração

• Convulsão • Dosagem de eritropoetina

• 9,2 (34-44,8)

HIDROXIUREIA

• Efeitos adversos

• Efeito GI

• Mielossupressão

• Mais intensa em felinos

• Em altas doses pode causar metahemoglobinemia

• Onicólise

• Fibrose pulmonar

50
 29/11/2017

HIDROXIUREIA

• Regimes de administração:

• 20-30 mg/kg – VO – 10 dias

ASSOCIADO A USO
• Depois administrar 15 mg/kg
CRÔNICO. • Reajuste de dose e intervalos conforme dados do
EVENTO RARO hemograma

• Apresentação comercial

• Hydrea: caixa com cápsulas de 500 mg (100 cápsulas)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Importante modalidade terapêutica

• Necessidade de conhecimento sobre os

mecanismos de ação

• Conhecimento dos efeitos adversos

• Tratamento e prevenção

51
29/11/2017

52