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Fotoquímica e Links de artigos dinâmicos

Ciências Fotobiológicas
Cite isto: DOI: 10.1039/c2pp25120e

www.rsc.org/pps PERSPECTIVA

História da fototerapia em dermatologia†

Herbert Hönigsmann
Recebido em 25 de abril de 2012, aceito em 24 de maio de
2012 DOI: 10.1039/c2pp25120e

Ao longo de muitos séculos, o tratamento com luz solar ou “helioterapia” foi usado no tratamento de doenças de pele.
Há mais de 3.500 anos, antigos curandeiros egípcios e indianos usavam a ingestão de extratos de plantas ou
sementes, além da luz solar, para tratar a “leucoderma”. A fototerapia moderna começou com o ganhador do
Prêmio Nobel Niels Finsen, que desenvolveu uma lâmpada de “raios químicos” com a qual tratou pacientes com
tuberculose cutânea. No entanto, foram necessárias várias décadas até que a fototerapia fosse novamente
introduzida no arsenal dermatológico. Foi o desenvolvimento da fotoquimioterapia (PUVA) em 1974 que marcou
o início de um enorme aumento na fotodermatologia. O desenvolvimento posterior de fontes de UV de alta
intensidade com espectros definidos facilitou uma terapia otimizada para a psoríase e levou a uma expansão
das indicações para foto(quimio)terapia também em combinação com agentes tópicos e sistêmicos.
A introdução da fotoférese extracorpórea em 1987 para o linfoma cutâneo de células T e da terapia fotodinâmica
tópica ampliou amplamente as possibilidades terapêuticas em dermato-oncologia.

História antiga
Ao longo de muitos séculos, o tratamento com luz solar ou “helioterapia”
foi usado no tratamento de doenças de pele. Uma forma, há mais de 3.500
anos, consistia na ingestão de um extrato fervido derivado de uma erva
daninha que crescia no delta do Nilo, Ammi majus L., seguida de exposição
ao sol egípcio para o tratamento do vitiligo (mencionado no Papiro Ebers),
que foi erroneamente pensado para ser lepra. Independente da invenção
egípcia, o Atharva-Veda na Índia relatou sobre curandeiros que usavam
um tratamento que consistia na ingestão de sementes da planta Bavachee
(Psoralea corylifolia) e luz solar para tratar “leucoderma”.
Por volta de 1100 dC, o médico árabe Ibn al-Bitar em seu livro “Mofradat
El-Adwiya” mencionou um remédio para o vitiligo com extratos orais de
Ammi majus e luz solar. Esses tratamentos brutos foram a primeira
forma do que hoje é chamado de fotoquimioterapia PUVA, um tratamento
para psoríase, vitiligo e outras doenças e que usa o mesmo produto
químico, psoraleno, derivado da mesma fonte vegetal, Ammi majus L.
exposição a unidades UVA computadorizadas especialmente projetadas.
Heródoto em 525 AC relatando sobre helioterapia correlacionou a força
do crânio humano com o grau de exposição ao sol , mas os dos
egípcios, por outro lado, [são] tão duros que dificilmente é possível
quebrá-los com uma pedra. Disseram-me ... que a razão era
osso do crânio é endurecido pelo sol...”.) Na Idade Média seguiu-se o
período escuro da fototerapia.1
Fototerapia moderna
No século 19, foram feitas observações de que a luz solar pode ser
benéfica para fins médicos. Em 1877, Downes e Blunt mostraram que a
luz solar exerce uma ação bactericida e pode matar os bacilos do
antraz.2 Em 1890, Palm de Edimburgo sugeriu que o sol poderia
desempenhar um papel terapêutico no raquitismo . de terapia ultravioleta.
Em 1896, Finsen, ciente dos efeitos destruidores de bactérias da luz
solar, desenvolveu uma lâmpada de “raios químicos” com a qual tratou
um amigo que tinha lúpus vulgar; em poucos meses as lesões estavam
completamente resolvidas4,5 (fig. 1). Finsen então montou uma tocha
de arco de carbono focalizável. Com esta “Lâmpada Finsen” ele tratou
mais de 800 pacientes com lúpus vulgar em seu Instituto de Fototerapia
em Copenhague (Fig. 2). No total, 80% foram curados.6 Em uma época
em que não havia antibióticos ou anti-inflamatórios disponíveis, a
fototerapia de Finsen foi um grande avanço. Em 1903, Finsen recebeu
o Prêmio Nobel de medicina “em reconhecimento ao tratamento do
lúpus vulgar, com raios de luz concentrados”. Até agora, o único Prêmio
Nobel já concedido para dermatologia ou fotomedicina.7 Infelizmente,
ele estava doente demais para viajar a Estocolmo para receber esse
prêmio.

que os egípcios raspam a cabeça desde a infância, para que os
Departamento de Dermatologia, Universidade Médica de Viena, Viena,
Áustria. Tel: +43-1-40400-7702; Fax: +43-1-40400-7699; E-mail:
herbert.hoenigsmann@meduniwien.ac.at †Este artigo é publicado como
parte de um número temático sobre temas atuais em fotodermatologia.
O tratamento do lúpus vulgar não foi o único exemplo do uso da
fototerapia na dermatologia. Em 1923, William Henry Goeckerman
introduziu seu regime (UVB artificial de banda larga de uma lâmpada de
mercúrio de alta pressão mais alcatrão de carvão tópico) para a
psoríase. Em 1925 publicou seus primeiros resultados8 (Fig. 3). Este
tratamento tornou-se muito popular, particularmente nos EUA, e foi
utilizado durante décadas para tratar a psoríase. Em 1953, John Ingram,
no Reino Unido, combinou esse tratamento com antralina.9

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Fig. 3 William H. Goeckerman (1884–1954) de: www.psoriasis Council.org/

publications/slide_library/66.

Fig. 1 Nils Ryberg Finsen (1860–1904) (Cortesia da Biblioteca de História da Medicina

Clending, Centro Médico da Universidade de Kansas.

Fig. 2 Tratamento de lúpus vulgar no Finsen Institute em Copenhague (Cortesia do

Prof. Hans Christian Wulf, Copenhague).

Surpreendentemente, os regimes de Goeckerman ou Ingram nunca Fig. 4 Ammi Majus (Deutschlands Flora em Abbildungen (1796).
foram populares na Europa central. De: www.BioLib.de.

Posteriormente, descobriu-se que o UVB de banda larga por si só,

administrado em doses levemente eritematosas, poderia eliminar formas
leves de psoríase, principalmente psoríase seborreica e gutata (veja abaixo).
No início da década de 1960, Wiskemann em Hamburgo, Alemanha,
havia construído um sistema de fototerapia com lâmpadas Osram
Ultravitalux e outro com tubos fluorescentes UVB.10
Fotoquimioterapia e fototerapia
O renascimento da fotoquimioterapia começou em 1947, quando os
ingredientes ativos do Ammi majus, 8-metoxipsoraleno (8-MOP) e 5-
metoxipsoraleno (5-MOP) foram isolados11,12 (Fig. 4), e

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os primeiros ensaios com 8-MOP e exposição solar foram realizados em

pacientes com vitiligo por El-Mofty no Egito.13 Estudos posteriores usaram
8-MOP tópico em combinação com irradiação UV para tratar a psoríase.14 O
primeiro uso oral de 8-MOP para tratar a psoríase foi
relatado em 1967.15 Em 1972, Mortazawi usou a chamada luz negra
Tubos UVA em uma unidade de irradiação corporal total com 8-MOP tópico para
tratar a psoríase.16 No entanto, a saída de UVA desses tubos foi
insuficiente quando o 8-MOP foi administrado por via oral.
Na década de 1970, engenheiros de iluminação, fotofísicos e dermatologistas
trabalharam juntos para desenvolver irradiadores ultravioleta emitindo UVA de
alta intensidade. Esses irradiadores UVA foram projetados
para fotoquimioterapia oral com psoraleno para fornecer alta uniforme
dose de radiação UVA. A publicação seminal de Parrish, Fitzpa trick, Tanenbaum
e Pathak relatou o uso desse novo tipo
de tubo UVA em combinação com 8-MOP oral no tratamento de
Fig. 6 Primeira unidade PUVA em Viena 1975 (Cortesia de Herbert Hönigs
psoríase.17 Essa abordagem foi muito mais eficaz do que a mann MD).
método blacklight e representou o verdadeiro início do PUVA
terapia. O termo PUVA foi cunhado por Fitzpatrick como
sigla para psoraleno e UVA (Fig. 5). A eficácia de
O PUVA foi confirmado por ensaios clínicos bem controlados em milhares de
pacientes, tanto nos EUA quanto em países europeus18
(Fig. 6). A terapia combinada com retinóides orais e PUVA contribuiu para
maior eficácia e segurança a longo prazo do psoraleno
fotoquimioterapia.19 O uso de banhos de psoraleno e posterior
A exposição UVA (banho PUVA) originou-se na Escandinávia e ainda é
em uso, pois evita os efeitos colaterais do 8-MOP, como náusea e
tontura.20
PUVA revolucionou a terapia dermatológica e tornou-se um
tratamento padrão para muitas doenças de pele. PUVA de fato foi o
força motriz em meados dos anos 70 que desencadeou toda uma nova série de
descobertas durante as próximas duas décadas, ou seja, recém-criadas altas
fontes ultravioleta de intensidade, como UVB de banda estreita, e mais tarde
UVA1 (340-400 nm).
Como mencionado acima, foi o desenvolvimento do PUVA que levou
à descoberta da irradiação UVB de banda estreita (311-313 nm),

Fig. 7 John A. Parrish, Professor emérito de Dermatologia (Cortesia

de Herbert Hönigsmann MD).

Fig. 5 Thomas B. Fitzpatrick, Edward Wigglesworth Professor de
Dermatologia, (1919–2003) (Cortesia de Klaus Wolff MD).
que substituiu o UVB de banda larga, como terapia de primeira linha para
psoríase por ser mais eficaz. Em 1976, Parrish &
Jaenicke definiu o espectro de ação para a psoríase com um pico em
313 nm21 (Fig. 7). No entanto, levou quase uma década para que as lâmpadas
artificiais produzidas comercialmente neste comprimento de onda estivessem
disponíveis como UVB de banda estreita. Van Weelden, Baart de la Faille,
Young e van der Leun em 198422 demonstraram a clínica
eficácia de UVB de banda estreita (Fig. 8), que foi confirmado um
23
alguns meses depois por Green et al. Desde então, provou ser
mais eficaz do que UVB de banda larga e é cada vez mais usado em
várias partes do mundo. Também é benéfico para uma variedade de
outras dermatoses previamente tratadas com PUVA. o
o uso de PUVA hoje em dia diminuiu com o surgimento do UVB de banda
estreita devido ao seu manuseio mais fácil. Outra razão
pode ser o risco aumentado de carcinoma de pele após
exposições. Exposição a mais de 350 tratamentos PUVA muito
aumenta o risco de carcinoma espinocelular (CEC), enquanto
exposição a menos de 150 tratamentos com PUVA tem, no máximo,
efeitos modestos no risco de CEC.24 Até agora, esse risco não foi
mostrado com UVB.25 PUVA de banda estreita, no entanto, ainda permaneceu

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Fig. 8 Jan C. van der Leun (Foto tirada na Quinta Conferência Ministerial sobre Meio
Ambiente e Desenvolvimento na Ásia e no Pacífico, 24
março de 2005).
o padrão ouro para comparação com outros fototerapêuticos
modalidades e desempenha um importante papel terapêutico em casos de
dermatoses recalcitrantes à fototerapia convencional e em dermatoses que
penetram mais profundamente na pele, como estágio de placa
micose fungóide.
Essas terapias eficazes—PUVA e UVB de banda estreita—para
psoríase têm sido uma benção para os pacientes com
psoríase, proporcionando tratamentos ambulatórios eficazes e evitando os
problemas sistêmicos do metotrexato e da ciclosporina.
Em 1992, UVA1 (340-400 nm) foi introduzido pela primeira vez para o
tratamento da dermatite atópica. UVA1 penetra mais profundamente do que
UVA2 (320–340 nm) e, portanto, é capaz de atingir componentes dérmicos
profundos da pele.26 Alguns estudos com pequeno número de
os pacientes mostraram eficácia em algumas outras dermatoses como
esclerodermia localizada, urticária pigmentosa e micose fungóide.
As evidências publicadas sobre a melhor forma de usar UVA1 ainda
permaneceu limitada e de qualidade variável. UVA1 é eficaz em
várias doenças, mas parece ser a fototerapia de primeira linha
apenas para alguns tipos de doenças esclerosantes, como morfeia.27
No início da década de 1980, foi introduzida uma nova forma de fototerapia,
a fotoquimioterapia extracorpórea (fotoférese, ECP) para o tratamento paliativo
de lesões cutâneas eritrodérmicas.
Linfoma de células T (LCCT).28 Sua eficácia foi confirmada posteriormente por
vários ensaios clínicos não controlados e aprovados como dispositivo em
1988 pelo FDA para o tratamento desta doença. Em 1994, em
na Conferência Internacional de Consenso sobre Recomendações de
Estadiamento e Tratamento para CTCL, ECP foi recomendado como
a primeira linha de tratamento para pacientes com eritrodérmica
CTCL.29
Entretanto, além do CTCL, o ECP também desempenha um papel importante
no tratamento de GVHD crônica após medula óssea alogênica
transplante com excelentes taxas de resposta.30 Além disso, resultados
positivos também foram publicados para DECH aguda.31 ECP
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Fig. 9 Hermann Tappeiner, Edler von Tappein (1847-1927). ©
Universidade Ludwig-Maximilian, Munique.
também tem sido usado em várias outras doenças autoimunes, incluindo
rejeição aguda de aloenxertos entre receptores de transplante cardíaco,
pulmonar e renal e doença de Crohn, com algum sucesso.32
Terapia fotodinâmica
No início do século 20, os primeiros experimentos foram
realizado com fotossensibilizadores e luz visível no tratamento
de câncer de pele, que agora é conhecido como terapia fotodinâmica
(PDT). Enquanto estudava os efeitos da acridina nas culturas de paramécios,
Oscar Raab, aluno de Hermann von Tappeiner em
Munique observou um efeito tóxico. Fortuitamente, Raab também observou
que a luz era necessária para matar as culturas de paramecia para
ocorrer.33 Trabalhos posteriores no laboratório de von Tappeiner
mostrou que o oxigênio era essencial para a “fotodinâmica
ação” – termo cunhado por von Tappeiner34 (Fig. 9).
Com a descoberta dos efeitos fotodinâmicos, von Tappeiner
e colegas realizaram o primeiro ensaio de PDT em pacientes
com câncer de pele usando os fotossensibilizadores eosina e solução vermelha
de Magdala. Dos 6 pacientes com carcinoma basocelular facial
tratados com os corantes e exposição à luz solar ou à luz da lâmpada de arco,
4 pacientes apresentaram resolução total do tumor e uma
período livre de recaída de 12 meses35 (Fig. 10).
Embora tenham relatado esse sucesso, levaria a maior parte do
século XX para verificar a utilidade das “terapias fotodinâmicas”
até Thomas Dougherty e colegas de trabalho em Roswell Park Cancer
Institute, Buffalo NY, iniciou clinicamente a PDT novamente. Em 1978, eles
publicaram resultados impressionantes nos quais trataram 113
ou tumores malignos subcutâneos e observaram uma
resolução de 111 tumores36 (Fig. 11). O fotossensibilizador usado em
os ensaios clínicos de PDT por Dougherty foi um agente chamado derivado de
hema toporfirina (HpD) que foi aplicado por via intravenosa.
No entanto, o problema com esta via de administração era que
toda a pele ficou fotossensibilizada por até 6 semanas.
O marco para a PDT em dermatologia foi a observação
de Kennedy, Pottier e Pross que aplicaram topicamente 5-
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Fig. 10 Paciente com “úlcera de roedor” tratado por Jesionek & Tappeiner
(a) antes e (b) após PDT com solução tópica de vermelho Magdala a 5%
e exposição solar. De: Dtsch. Arco. Klin. Med., 1905, 82, 223-226.
Fig. 11 Thomas J. Dougherty, Professor emérito de Oncologia, Roswell
Park Cancer Institute. De: www.roswellpark.edu/thomasougherty.
o ácido aminolevulínico induziria o acúmulo tecidual de
protoporfirina IX (PPIX) em tumores de pele. O PPIX agiu como
um fotossensibilizador endógeno e, ao ser iluminado com luz
vermelha, destruiu o tecido tumoral.37 A principal vantagem
desse regime foi que a pele dos pacientes era sensibilizada apenas no
área.
Além do ácido 5-aminolevulínico, o metil-aminolevulinato (MAL)
produzido comercialmente sob o nome Metvix® é agora bastante
utilizado com sucesso semelhante. PDT tornou-se um tratamento
de rotina para ceratose actínica disseminada, carcinoma
basocelular superficial e doença de Bowen.38 Novos
sensibilizadores são agora testados para outras condições
dermatológicas, como psoríase, mas nenhum grande avanço foi relatado até agora.
O sucesso do uso das novas técnicas de ultravioleta e luz para
o tratamento de doenças foi um estímulo para o desenvolvimento
de uma nova subespecialidade chamada fotodermatologia, que
engloba todas as aplicações do diagnóstico e tratamento das
doenças induzidas pela luz, bem como o uso das novas modalidades
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para terapia de doenças. Atualmente existem Sociedades de
Fotomedicina nacionais e internacionais, bem como revistas
especializadas em fotodermatologia. De acordo com uma citação
de Kendric C. Smith,39 um dos fundadores da American Society
for Photobiology, gostaria de encerrar: “Photodermatology—The
Future is Bright”.
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