Imunologia I

Gustavo Neotti (2028)

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Esse tipo de imunidade é filogeneticamente mais antiga que a imunidade adaptativa e é MENOS específica também. A imunidade
inata precede, amplifica e modula a resposta imune adaptativa, o que demonstra que ela interage com a imunidade específica o
tempo todo. Dessa forma, podemos ver que o sistema imune é um sistema colaborativo para que seja eficiente.

As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplificam a reação e por mecanismos de
controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas.

Nesse ponto, vamos explicar como as células da imunidade inata vão reconhecer as moléculas estranhas e para isso precisamos
conhecer os receptores de cada uma delas.

Uma grande diferença é a especificidade, a imunidade inata não reconhece especificidades finas, ela reconhece padrões
moleculares como, por exemplo, lipopolissacarídeo e manose, que são moléculas comuns a determinadas espécies de
microrganismos. Dessa forma, o receptor tipo Toll na superfície de um macrófago reconhece, por exemplo, manose LPS, que é
comum as diferentes espécies de microrganismos, alguns receptores podem reconhecer RNA, DNA. Essas moléculas que os
receptores reconhecem são chamadas de padrões moleculares associados a patógenos. O nome dos receptores que reconhecem
essas moléculas são chamados de RECEPTORES PADRÕES.

Já na imunidade adaptativa, os linfócitos B e T reconhecem sequências de aminoácidos (detalhes de moléculas microbianas ou

não microbianas), então, se você mudar um aminoácido, o linfócito deixa de reconhecer devido à alta especificidade. Essa
especificidade é clonal, ou seja, cada clone de linfócito vai reconhecer um antígeno específico. Os receptores da imunidade
adaptativa são codificados por genes herdados da mãe e do pai que vão passar por um processo de recombinação somática e gerar
uma diversidade enorme de especificidade, o que demonstra que já nascemos com uma grande imunidade específica.

Já os receptores da imunidade inata não, eles são codificados na linhagem germinal e apresentam uma diversidade limitada, então,
por exemplo, o receptor Toll pode reconhecer o LPS, uma proteína do flagelo, RNA, DNA. Os receptores da imunidade inata
podem estar na superfície da célula do sistema imune, principalmente, dos mononucleares, também podem estar em alguns
linfócitos da imunidade específica e pode estar também dentro da célula no citoplasma ou no endossomo. Esse receptor Toll
citado diversas vezes é extremamente importante para o desencadeamento da resposta inflamatória.

Já os receptores da imunidade específica vão estar sempre na superfície dos linfócitos.

Enquanto na imunidade adaptativa, cada clone vai ter o seu receptor específico (clonal), na imunidade inata os receptores são
exatamente iguais.

Ambos os receptores são capazes de discriminar PRÓPRIO e NÃO PRÓPRIO, ou seja, o que é um antígeno do próprio organismo
que não se deve reagir contra e o que é um antígeno, uma molécula estranha, que ele deve reagir contra. Com isso, células
saudáveis não são reconhecidas ou essas expressam mecanismos que impedem reações imunes contra elas. A imunidade
específica também, mas é possível com que haja defeitos na seleção de linfócitos durante a maturação dessas células e aí se eles
linfócitos caírem na circulação e mais tarde desencadear uma resposta autoimune.

Um receptor Toll reconhecendo um lipídeo da parede de uma bactéria e do outro lado um receptor de lectina tipo C reconhecendo
um polissacarídeo de bactéria. Então, esses padrões moleculares são comuns aos microrganismos e que ficam na superfície. Caso
o microrganismo consiga entrar na célula, também existem receptores dentro dela para que sejam combatidos também como é
bem demonstrado no esquema abaixo.
 Os sinais gerados pela ligação dos receptores tipo Toll ativam fatores
de transcrição que estimulam a produção de genes que codificam
citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções
antimicrobianas dos fagócitos ativados e das outras células.

Por exemplo, CpG, sequência de citosina e guanina, hoje são estudadas

como adjuvantes para se utilizar em vacina, ou seja para estimular
uma resposta inflamatória, porém em pequeno grau, que vai ajudar
essa vacina a ser mais potente, mais imunogênica.

O receptor inespecífico vai se ligar a uma molécula que vai ativar a cascata de inflamação, que vai gerar a ativação dos fatores
de transcrição que levarão a expressão de citocinas e interferon, por exemplo.
Citocinas são moléculas/proteínas, tipo hormônios, produzidas pelas diferentes células do sistema imune e de algumas células que
não fazem parte do sistema imune como células endoteliais e em alguns casos células epiteliais, mas nesse momento vamos focar
nas células do sistema imune. Praticamente todas as células da imunidade inata e da imunidade específica podem produzir
citocinas, que possuem diferentes tipos e funções. Observe a tabela abaixo:

***Interleucina 10 e o TGF- b são anti-inflamatórias para manter o controle da resposta inflamatória, pois essa não pode ser
danosa ao hospedeiro. Logo, se essa não tiver um freio, ela vai lesar o hospedeiro.
A ação do TNF vai variar de acordo com a quantidade produzida.

 Baixas concentrações: temos uma inflamação local, o que é importante porque vai produzir uma resposta local, ativação
de leucócitos e talvez resolução da inflamação.
 Concentrações moderadas: o TNF começa a produzir efeitos sistêmicos, então, pode haver febre, a produção de
proteínas de fase aguda pelo fígado e a ativação de mais leucócitos pela medula óssea. Esse cenário possibilita com que
haja um diagnóstico e caso ela não seja controlada, pode haver uma evolução para a morte do indivíduo.
 Altas concentrações: o TNF em altas concentrações pode produzir o CHOQUE SÉPTICO, onde teremos um baixo
rendimento do coração, problemas de coagulação, de pressão homeostática, problemas de hipoglicemia, problemas
renais, problemas no fígado e essa pessoa, caso a infecção não seja controlada, morre.

**Essa quadro ocorre, por exemplo, em infecções que ocorrer por bactérias que causam meningite, que são infecções agudas que
podem levar a morte entre 24h e 48h exatamente devido à resposta inflamatória muito alta.

São complexos multiproteicos que se formam no citoplasma de uma célula em resposta a esses padrões moleculares, que podem
vir de microrganismos, mas também podem vir de células danificadas (DAMPs- Padrões moleculares associados a danos
celulares), cuja função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-6β e IL-18.

***Mutações de ganho de função nos componentes sensoriais do inflamassoma são a causa de doenças raras, porém graves,
chamadas síndromes auto inflamatórias, caracterizadas por inflamação descontrolada e espontânea.

A inflamação é um mecanismo muito importante na imunidade inata. No entanto, existem outros componentes da imunidade
inata sem ser a inflamação, são eles: barreira física a infecções (pele), morte de microrganismos por pro-bióticos produzidos
localmente e morte de microrganismos e células infectadas pelos linfócitos intraepiteliais.

Além disso, temos moléculas produzidas nas secreções, por exemplo, lágrimas têm enzimas, saliva tem enzimas importantes, o
movimento peristáltico, a bile, o ph do estomago todas são substâncias antimicrobianas que fazem parte da resposta imune inata.

Os macrófagos, como dito anteriormente, são ativados por meio do reconhecimento de padrões moleculares pelos receptores
padrões em sua superfície, isso leva a produção de citocinas (TNF, IL1, IL6...), mas também vai levar a produção de OXIDASE,
que é uma enzima muito importante que, no final, vai gerar as espécies reativas de oxigênio (ERO). Além disso, a ativação dos
macrófagos vai levar a ativação da enzima iNOS que vai gerar o óxido nítrico. Portanto tanto, o óxido nítrico quanto as EROs vão
ser importantes para matar os microrganismos que forem fagocitados pelo magrófago. Então, esses mecanismos, além de
enzimas que vão ser formadas nos lisossomos, vão todos atuar na morte dos microrganismos.
Além disso, as citocinas vão levar a inflamação, essa inflamação vai atrair neutrófilos e outras células da imunidade inata. Isso
vai ser importante também para que esses macrófagos comecem a interagir com os linfócitos e, assim, iniciar a imunidade
específica.
Os macrófagos tem um aspecto muito importante que é o seguinte: eles podem ser de dois tipos.

 Macrófagos classicamente ativados (M1): esse é importante na

eliminação de microrganismos e na resposta inflamatória, então,
ele vai produzir óxido nítrico, EROs, enzimas lisossômicas,
citocinas inflamatórias e vai levar a morte dos microrganismos.

 Macrófagos alternativamente ativados (M2): esse é o

macrófago anti-inflamatório, logo, ele produz IL-10 e TGF-β e
será importante na reparação tecidual e controle da inflamação.

As células mononucleares tantos os monócitos, macrófagos e as células dendríticas da imunidade inata, no adulto, são
produzidas na medula óssea por meio da diferenciação da célula-tronco hematopoiética, que vai se diferenciando e forma a
linhagem mieloide que vai dar origem ao precursor de monócitos e células dendríticas. Essa célula cai na circulação e se
diferencia em monócito e, por fim, quando o monócito sai da circulação e entra em um tecido se diferencia em macrófago.

Durante o desenvolvimento fetal, os órgãos hematopoiéticos são o saco vitelínico, o fígado e a medula óssea também tem uma
participação, que vão gerar precursor do macrófago tecidual que cai no sangue e pode migrar para diferentes órgãos. Por exemplo,
se migra para o cérebro se diferencia em micróglia, se vai para o fígado se diferencia em células e Kuppfer, se vai para o pulmão
se diferencia em macrófago alveolar e no baço, macrófagos sinusoides. Todos esses são macrófagos que possuem uma
diferenciação por conta do órgão em que se encontram.

Além dos macrófagos e das células dendríticas, nós temos circulando uma célula importante na imunidade inata, as células NK.
 Essas células são importantes na imunidade inata aos vírus. Então, NK, significa célula matadora natural, logo, ela é capaz de
reconhecer células infectadas por microrganismos e mata-las. Essas células também produzem citocina que é o interferon-γ.

Além disso, as células NK também são ativadas por outra célula da imunidade inata, o macrófago, por meio da produção de uma
citocina: a IL-12.

Então, é possível observar que as citocinas possuem um mecanismo de adição, uma ação atrás da outra provocando uma sinergia
na resposta inflamatória, por exemplo, a IL-12 vai agir na NK, a NK produz interferon-γ e esse atua no macrófago.
***citocinas podem agir de várias formas, não só em adição.

Existem outros tipos de células da imunidade inata recentemente descritas, que são chamadas de células linfoides inatas. Essas
células parecem linfócitos, mas não são linfócitos, elas não possuem receptor de linfócito, aqueles receptores específicos, elas são
células da imunidade inata.

Na imagem, ela é abreviada em inglês em célula linfoide inata 1, 2 e 3 e cada uma delas vai ser ativada por diferentes citocinas e,
então, cada uma delas vão produzir citocinas diferentes, tendo assim, diferentes funções.
Por que elas são chamadas de células linfoides?? Porque existem clones, tipos de linfócitos T/especializações de linfócitos T
que também vão produzir essas citocinas, mas o linfócito T tem um especificidade fina e as células linfoides inatas não.

** Células residentes nos tecidos de barreira epiteliais

Quando cessa a resposta inflamatória, essas células saem desse processo de ROLAMENTO. (lembrar!!!)

Primeiramente, há o reconhecimento dos padrões moleculares pelos receptores padrões presentes na célula imune, havendo, então,
a formação do fagossomo, posteriormente, a união do fagossomo com o lisossomo e é nesse momento em que haverá a formação
das EROs (enzima oxidase que permite a formação dessas espécies), do NO e das enzimas lisossomais nos fagolisossomos, que
levarão a morte dos microrganismos.

Existe uma imunodeficiência em que os indivíduos não conseguem produzir essa enzima oxidase, não conseguindo fazer o
mecanismo acima e, então, serão frequentemente acometidos por diferentes tipos de infecções.

Os interferons são produzidos por células dendríticas plasmocitoides, que são células dendríticas encontradas principalmente na
corrente sanguínea, e por células infectadas por vírus. Os interferons são muito importantes, pois eles BLOQUEIAM A
REPLICAÇÃO viral. Esses (interferons α e β) vão ativar mecanismos que vão interferir na replicação viral em diferentes etapas.

Então, por exemplo, a célula dendrítica plasmocitoide, a célula infectada por vírus produzem o interferon-γ e uma célula vizinha a
essa infectada tem um receptor para interferon. Logo, o interferon se liga ao receptor, que vai provocar uma sinalização levando a
um estado antiviral, ou seja, esse vírus, mesmo que entre, ele não vai conseguir se replicar. Esses mecanismos incluem produção
de RNAse, que degrada o RNA viral, ou ele vai levar a mecanismos de inibição da expressão do gente viral e também pode
inibir a síntese de proteínas virais, com isso, sabe-se que essa célula não vai ser infectada.
Vamos aprofundar a resposta infamatória sobre a infecção do coronavírus.

O coronavírus é um RNA vírus e na superfície do vírus temos as proteínas spike, que são os alvos da vacina. Essa proteína spike
dá um aspecto de coroa para o vírus, além dela existem outras proteínas que estão presentes nessa superfície também.

As infecções por coronavírus são comuns e normalmente são leves, porém o SARS-Cov e o MERS-Cov podem causar casos
graves em seres humanos como podemos ver na conjuntura atual.

O coronavírus se liga as células caliciformes da cavidade nasal (mucosa nasofaríngea) por meio das proteínas spike. Com a
entrada o vírus, a resposta inflamatória já se inicia dentro do endossoma, a fim de tentar combater o vírus.

Dessa forma, o RNA do vírus pode se soltar no endossoma e será reconhecido pelo receptor Toll ou, ainda, o RNA pode ir para o
citoplasma que vai se encontrar com outro receptor, ambos os caminhos irão ativar a cascata de inflamação e a produção de
interferon do tipo I e citocinas (TNF), além da ativação de genes que irão produzir proteínas para ajudar na resposta inflamatória,
que são estimuladas pela presença do interferon.

Caso haja uma resposta inflamatória exacerbada, a célula infectada pode sofrer o processo de piroptose, que é uma morte
programada, mas que provoca mais inflamação, pois libera muitos compostos que estimulam a inflamação.

Além das citocinas produzidas pela própria célula pulmonar, outras células vão produzir ainda mais inflamação e as células do
sistema imune inato vão estimular a chegada de células da resposta imune adaptativa, que por sua vez, produzirão mais
interleucinas e citocinas, que estimulam novamente a imunidade inata, sendo assim, um sistema dinâmico.

Normal: quantidade ok de citocinas que vai fazer com que tenhamos uma resposta inflamatória para combater o patógeno,
macrófago e outras células imunes são ativadas. A célula atacada pelo macrófago sofre apoptose, a inflamação é controlada e há o
combate a infecção, juntamente com a resposta imune adaptativa que também é ativada.
Corona: “chuva de citocinas”- muitas citocinas presentes na célula, ou seja, a resposta inflamatória está exacerbada. Com isso,
vemos a ruptura das junções celulares, macrófagos inflamatórios, ativação da imunidade específica e, com isso, surgem os
sintomas: edema, febre, hemorragia, etc.

O excesso de ativação celular leva a exaustão da célula, não conseguem funcionar bem.

Os fatores de risco podem definir ou não uma resposta inflamatória protetora ou não.

Essa chuva de citocinas pode levar ao espessamento da membrana hialina que é responsável pela mancha dos exames de
imagem.

Quanto maior a resposta inflamatória, menor é a fase de resposta viral.

Os pacientes com covid grave que não sobreviveram tiveram um aumento exacerbado de neutrófilos, diminuição dos linfócitos,
aumento do d-dímero.

Início da resposta imune, interferon do tipo 1 e 2 pelas células infectadas, as células da imunidade inata aumentam a resposta
imune. Caso a viremia não seja solucionada, há um impacto sistêmico e uma amplificação da inflamação levando a casos mais
graves da infecção.

***TNF alfa e IFN gama -> altamente inflamatórias. Nos casos mais graves aparecem mais no início da infecção.

LEVE: As células chegam são ativadas, eliminam os vírus e resolvem a inflamação e voltam ao seu estado normal de ativação.

SEVERA: As células já aparecem em maior quantidade e em maior nível de ativação, os macrófagos pro inflamatórios aparecem
nessa resposta local, juntamente com macrófagos que produzem fibrose e esse quadro todo leva a uma resposta sistêmica, porém,
é tão grande a inflamação que as células ficam exaustas.

A relação não é devido aos anticorpos, mas, sim, do produto que a BCG produz citocinas e produtos microbianos que estimulam
as células mieloides e os macrófagos sofram alterações epigenéticas que as tornam mais eficazes e essas teriam uma atividade
melhor no combate a covid-19.
Antígenos: moléculas que reagem com produtos do sistema imune, por exemplo, anticorpos, receptores de antígenos nos
linfócitos, moléculas de HLA (sistema antígeno leucocitário humano) nas células apresentadoras de antígeno etc.

Imunógeno: substância capaz de induzir uma resposta imunológica específica; ativa as células B do sistema imune.

Então, imunógeno é um antígeno? SIM, pois ele vai reagir com produtos do sistema imune. No entanto, nem todos os antígenos
são imunógenos. Por exemplo, moléculas de lipídios, de ácidos nucleicos, algumas moléculas de polissacarídeos, elas não
estimulam uma resposta imune específica ou estimulam fracamente, logo, são antígenos não imunogênicos.

Entretanto, podem reagir com anticorpos que foram induzidos por um antígeno modificado e se tornou imunogênico, por exemplo,
se pegamos uma molécula de polissacarídeo que não é imunogênica e fazemos uma ligação covalente dela com uma proteína, ela
se torna imunogênica.

Dentro dos imunógenos, vamos ter uns que são mais imunogênicos, por exemplo, as proteínas, e temos alguns menos
imunogênicos, por exemplo, o polissacarídeo.

Contribuição por parte do imunógeno (fatores que fazem parte da própria substância):

 “Estranheza” – quanto mais estranha essa substância for ao nosso organismo, mais fácil vai ser de estimular o sistema
imune
 Tamanho (*acima de 10.000 Da)- moléculas muito pequenas são mais fracamente imunogênicas
 Composição química (+ complexa  + imunogênica)
 Forma física (+ solúvel  + imunogênica)
 Habilidade de serem degradados por enzimas dentro dos fagócitos

Contribuição do sistema biológico:

 Fatores genéticos – muito relacionado ao HLA; a apresentação desses antígenos

 Idade- extremos de idade vão ser mais difíceis de serem estimulados
Até 2 anos de idade o sistema imune ainda está imaturo e os idosos vão ter o sistema imune senescente

Método de administração:

 Dose do antígeno – aqui pensamos mais em vacina; é necessário que tenhamos a dose ideal
 Via – muscular, oral, subcutânea (acesso aos linfonodos mais rapidamente, mas é inviável para muitas vacinas)
 Adjuvantes – moléculas que vão provocar uma inflamação limitada no local de aplicação dessa vacina e isso vai
potencializar a resposta imune. Ex: hidróxido de alumínio.
A molécula de anticorpo é uma proteína, logo, é formada por cadeias de aminoácidos. Então, temos 2 cadeias pesadas (em verde)
e 2 cadeias leves (em azul). Essas cadeias são unidas entre si por pontes de enxofre.

Nas pontas das cadeias temos C que significa que é uma região constante na composição dos aminoácidos. Já o V é a região
variável na estrutura dos aa.

A parte V é a porção N-terminal da proteína e a parte C é a parte carboxi-terminal da proteína.

No próximo esquema, conseguimos ver mais detalhes dessa estrutura:

Na parte carboxi-terminal temos algumas regiões chamadas CH2 e CH3 e na parte N-terminal, também temos uma região chamada
CH1. Essas partes em círculos são sequências de aminoácidos que apresentam uma estrutura própria, uma dimensão terciária
própria, então, são chamados de domínios das moléculas de imunoglobulinas.

Então, nós vemos na molécula de IgG, que a cadeia pesada vermelha apresenta 3 domínios constantes e um domínio variável
(Vh). Esse número de domínios varia de uma molécula para a outra, então, vemos que a IgM tem 4 domínios constantes, mas na
parte variável da cadeia pesada, só tem um domínio variável. A mesma coisa acontece com a cadeia leve, porém como ela é
menor, sempre vai ter um domínio constante e um domínio variável.

Além disso, temos a região da dobradiça, que possui uma sequência de aminoácidos própria, é uma região muito importante,
pois dá mobilidade e flexibilidade à molécula de anticorpo, então, ela pode se ligar a um epítopo mais perto ou a um mais longe.

É importante compreendermos que essa molécula de anticorpo é dividida em duas partes principais: a parte que se liga ao
antígeno, a Fab, e tem uma outra região que é chamada de Fc, que é o fragmento cristalizados, composto por fragmentos
constantes.

Qual é a importância disso? Essa região Fab é o fragmento que se liga ao antígeno, pois esse fragmento contém a porção
variável da molécula de anticorpo. Então, como os antígenos são diversos, milhões de estruturas antigênicas que entramos em
contato, os anticorpos tem que ser diversos também. Essa grande variedade de anticorpos é dada porque essa molécula possui essa
região variável (sequência de aminoácidos variáveis) na porção Fab. Então, essa IgG pode reconhecer 2 epítopos, o mesmo, os 2
Fabs de uma imunoglobulina tem a mesma especificidade.

A região Fc é muito importante, pois ela está associada a maioria das funções dos anticorpos, por exemplo, ativação do sistema
complemento, as células da imunidade inata tem receptor para essa porção Fc, algumas células da imunidade específica também
tem receptor pra Fc, então, vai ter várias funções biológicas muito importantes, que veremos na aula síncrona.

Essa porção carboxi-terminal é que se insere na membrana do linfócito, como está mostrada na imagem da IgM. Dessa forma,
podemos afirmar que esses anticorpos também se apresentam na forma não secretada também, na membrana.

Essa região variável possui pontos de contato entre as cadeias leve e pesada e essas fazem ligações reversíveis (forças
eletrotáticas, Vander Walls) com o antígeno.

Dentro dessas porções variáveis das moléculas de anticorpos, nós temos algumas que são hipervariáveis, exatamente essas que
fazem complementariedade com o antígeno. Essas regiões são chamadas de CDR, região de complementariedade ao antígeno.

Na segunda imagem abaixo, vemos 3 regiões CDR, sendo a CDR3 a mais importante deste contato.

Isso vai ser importante, por exemplo, em acompanhamento de tumores, diagnósticos, o sequenciamento dessa região CDR3.

Os anticorpos são divididos em classes.

No ser humano temos 5 classes de anticorpos: IgA, IgM, IgG, IgD e IgE.

Essa classificação se baseia na composição de aminoácidos das regiões C (constantes) da cadeia pesada.

O mesmo ocorre com a cadeia leve, temos dois tipos de cadeia leve: Kappa ou lambda, que também é classificada de acordo com
a região constante da cadeia leve de cada aminoácido.

 Somente a IgG e a IgA apresentam subclasses ou suptipos

 Característica: diferença na sequência de aa na região da dobradiça
 IgG- humanos: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
 IgA: IgA1, IgA2

**Camundongos: IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3

Porque essas classes e subclasses vão ter funções diferentes.

  Estrutura: monômero
 Porcentagem de anticorpos no soro: 80%
 Localização: sangue, linfa e intestino
 Meia-vida no soro: 23 dias (maior)
 Fixação do complemento: Sim - capaz de ativar o complemento,
especialmente, a resposta inflamatória e na defesa contra microroganismos
 Transferência placentária: Sim
 Funções conhecidas: incrementa a fagocitose, neutralização de toxinas e vírus, protege o feto e o neonato.

As diferentes subclasses também vão ter capacidades biológicas diferentes :

Temos uma camada de células chamadas trofoblasto, com “negocinhos” amarelos nela que são os receptores de Fc neonatal.
Então, vimos anteriormente que o Fc da molécula de anticorpo tem um domínio onde se liga, que é responsável pela ligação
dessas moléculas a Fc. Então, a IgG livre na circulação materna se liga a esse receptor amarelinho, esse é endocitado atravessa a
célula e é liberado do outro lado na circulação fetal.

Na placenta, temos apenas receptores para IgG.

O receptor Fc neonatal não está presente apenas no neonato, ele está presente em outras células, por exemplo, em células do
epitélio da mucosa intestinal.
Essa também é uma forma da IgG sair da corrente sanguínea.

O anticorpo IgG está na corrente sanguínea, esse se liga ao receptor Fc neonatal no tecido endotélio (em verde), é endocitado,
atravessa a célula do endotélio e é liberado na lâmina própria. Além disso, na lâmina própria há uma célula produzindo IgG.

A célula epitelial da mucosa intestinal também tem um receptor de Fc (que não está aparecendo no esquema abaixo), que endocita
esse anticorpo e libera no lúmen intestinal e o receptor Fc é reciclado, voltando para a célula epitelial.

 Estrutura: pentâmero (molécula grande)-

 5 moléculas de anticorpos unidas por uma proteína chamada cadeia J
 Teoricamente, ela poderia se ligar a 10 epítopos, mas quimicamente é impossível.
No entanto, ela tem uma valência maior, então, ela vai ser capaz de ligar-se a
mais epítopos do que a IgG
 Porcentagem de anticorpos no soro: 5 a 10%
 Localização: sangue, linfa, intestino e superfície da célula B
Isso é importante, pois vai ser o receptor de antígeno no linfócito B, juntatmente com a IgD
 Meia-vida no soro: 5 dias
 Fixação do complemento: Sim
 Transferência placentária: Não
 Funções conhecidas: Primeiros anticorpos produzidos durante uma infecção, por isso é chamada de imunoglobulina
de fase AGUDA, sendo muito importante no diagnóstico de infecções agudas*. Eficazes contra microrganismos e na
aglutinação de antígenos.

**Por exemplo, no coronavírus fazemos sorologia pesquisando IgM e IgG contra proteínas do coronavírus

 Estrutura: Monômero, dímero e trímero

 Porcentagem de anticorpos no soro: 10 a 15%
 Localização: Secreções (lágrima, leite, saliva e intestino), sangue e linfa
 Meia-vida no soro: 6 dias
  Fixação do complemento: Não
 Transferência placentária: Não
 Funções conhecidas: Proteção das mucosas, imunidade do trato digestivo do bebê
 A mãe passa essas imunoglobulina para o bebê durante a amamentação
 Porrui dois subtipos:
 IgA 1: monomérica, predomina no soro, níveis máximos (adultos) na adolescência
 IgA 2: polimérica, predomina nas secreções externas, níveis máximos entre 1 mês e 2 anos de idade. Essa IgA
2, por ter diferenças na dobradiça, confere a ela propriedades de resistir a ambientes ostís, resistir a proteases,
que poderiam quebrá-la, como, por exemplo, a mucose intestinal.

Transporte de IgA (ela não explicou, vai dar na aula de mucosas )

 Estrutura: Monômero
 Porcentagem de anticorpos no soro: 0,2%
 Localização: Superfície das células B, sangue e linfa
 Meia-vida no soro: 3 dias
 Fixação do complemento: Não
 Transferência placentária: Não
 Funções conhecidas: no soro a função é desconhecida, na superfície da célula B, atua como receptor de antígeno

 Estrutura: Monômero
 Porcentagem de anticorpos no soro: 0,002%
 Localização: Ligada a mastócitos e basófilos, sangue
 Meia-vida no soro: 2 dias
 Fixação do complemento: Não
 Transferência placentária: Não
 Funções conhecidas: Reações alérgicas, resposta imune aos parasitas

 Afinidade: é a força de ligação entre uma porção Fab e um epítopo

 Avidez: a ligação de todos os sítios de anticorpos a todos os epítopos disponíveis, soma das afinidades
 Valência:
 A interação com 1 Fab é monovalente e é de baixa avidez
 A interação d e2 Fabs com 2 ipítopos é uma interação bivalente com uma avidez maior
 Uma interação com mais de 2 é polivalente e possui uma avidez mais alta
 8

Na figura, há uma infecção, um micróbio entrando numa célula epitelial. Quando temos um anticorpo neutralizador, ele se liga ao
antígeno e bloqueia a infecção. Em tese, previne a infecção.
Na figura C, temos bactérias que causam a infecção são as toxinas, por exemplo, difteria e tétano. Então, temos anticorpos que se
ligam a toxina e neutralizam a toxina.
Em B, temos a infecção pelo vírus.

Opsonina significa qualquer molécula que facilita a fagocitose.

O microrganismo encoberto por IgG (opsonina- ativador da fagocitose) é fagocitado pela célula, que consegue fazer uma
sinalização melhor e matar mais microrganismos.

Existem outras opsoninas além dos anticorpos

IgG e IgM ativam o sistema complemento, o que gera inflamação, mais opsoninas (ex C3b) e no final da cascata de ativação do
sistema complemento, tem-se a lise de microrganismos.

Esse mecanismo é muito importante nas infecções virais.

Na imagem, vemos uma célula com antígenos na sua superfície e o anticorpo (IgG) se liga ao epítopo para que a célula NK se
ligue a um receptor do anticorpo para matar a célula infectada por apoptose.

O receptor da NK tem um receptor de baixa afinidade para que a célula NK não se ligue a qualquer anticorpo.

Essa função é muito importante no combate aos helmintos.

A IgE se liga ao epítopo e algumas células do sistema imune inato, por exemplo, os eosinófilos, que possui um recptor com muita
afinidade a IgE, o que permite com que as células da imunidade inata atuem na infecção. Os macrófagos também participm dessa
reação, além dos mastócitos que também são chamados para participar dessa resposta imune.

Os mastócitos ativados vão liberar citocinas e histamina.

O linfócito B reconhece o antígeno por meio de um receptor específico (IgM e IgD)

Mecanismo ADE- Aumento da infecção dependente de anticorpo

Na imagem vemos a infecção de um vírus com ausência de anticorpo

Na presença de um anticorpo neutralizador, essa anticorpo se liga as moléculas do vírus e esse fica impossibilitado de entrar.

Podemos ter um anticorpo não neutralizador (irrelevantes para a proteção), que não consegue impedir a entrada do vírus, podendo
entrar pelo receptor normal ou pelo Fc do anticorpo, facilitando a entrada de anticorpo. Não havendo um mecanismo de resposta
celular, vai haver uma supressão da sinalização, visto que o corpo entende que entrou um anticorpo, porém, não foi o que
ocorreu.
O que o corpo quer é uma resposta funcional para que haja a proteção da doença.

Por exemplo no HIV, o corpo produz anticorpos, mas não consegue combater o vírus por conta da alta mutação desses vírus.

O esquema abaixa demonstra um estudo de 1969, que associa o número de casos e a quantidade de bactericidas (ativa o
complmento e mata os microrganismos). A curva preta contínua demonstra que o pico da doença ocorre por volta de 1 ano e a
quantidade de anticorpos no soro é a mais baixa no pico, o que demonstra que a proteção está relacionada a quantidade desses
anticorpos.

Nos primeiros meses de vida, não há uma grande incidência devido aos anticorpos vindos da mãe.

Qual é o título necessário para o combate a doença?? É o que estamos tentando descobrir
O sistema complemento é composto por diversas proteínas plasmáticas.

É um dos principais mecanismos efetivos para ativar esses sistema complemento. Essas proteínas funcionam como zimogêneos
que vão ativar outras e vão formar uma cascata de ativação.

Como esse complemento é ativado?? A molécula de anticorpo se liga a superfície .

 Via clássica: A ativação se dá por meio de anticorpos

 Via alternativa: Nessa via não precisamos de anticorpo. Uma proteína C3 é hidrolisada naturalmente e libera C3b e
outro produto, que se liga ao microrganismo e ativa a ação dos sistema complemento
 Via das lectinas: Inicia por lectinas plasmáticas (leptinas)

Normlamente, esse sistema é ativado na superfície do organismo invasor.

Agora vamos estudá-las separadamente...

O C1 (é um complexo de proteínas) se liga na porção Fc do anticorpo que se ligou ao microrganismo. Esse composto vai atrair um
complexo C4 e essa atividade da C1 vai quebrar o C4, formando C4a e C4b (superfície). O C4b é substrado para uma outra
proteína do complemento chamda C2, então, C2 se liga a C4a e será clivado em C2a(superfifície) e C2b (fase fluida).

Agora temos um complexo formado por anticorpo, C1, C4b e C2a. O complexo C4bC2a se chama C3 convertase. Esse complexo
vai C3 convertase vai quebrar um monte de C3, o que amplifica muito a resposta, gerando C3b e C3a.

Com isso, o microrganismo vai ter muito C3b na superfície e esse C3b se liga ao complexo formando anteriormente (C4bC2a),
ficando então C4bC2aC3b. Esse complexo é chamado C5 convertase, que vai quebrar C5 em C5b e C5a.

As 3 vias vão partir desse momento.

** IgM E IgG solúveis não ativam o complemento, ou seja, elas precisam estar ligadas á superfície de um microrganismo.

O C3 sofre uma hidrólise natural e gera C3b , que se liga ao organismo. Então, o fator B se liga ao C3b, formando o C3bb e vem
outra proteína (fator D) que cliva essa molécula B em Bb e Ba. Com isso, tem-se o complexo C3bBb, que é a C3 convertase da via
alternativa. A C3 convertase vai clivar C3 em C3b e C3a. A C3 convertase vai ser estabilizada pela proteína properdina.

Esse complexo C3 covertases vai clivar um monte de C3 e os C3b vão se ligar à superfície do microrganismo e se liga ao
complexo enzimatico nascente, que é a C5 convertase, que quebra a molécula de C5 em C5b e C5a.

Similar a via clássica, só a inicialização que é diferente. A manose lectina ligante de manose vai se ligar a manose e vai
desencadear a cascata.

Então, a C5 convertase vai quebrar a C5 em C5a e C5b. O C5b é substrato para C6 e o C7 se liga a C6. Com essa ligação, o C7
começa a se inserir na membrana e C8 se insere mais ainda na membrana. Após isso, a C9, que é um polímero, se liga a esse
complexo e forma um canal na membrana plasmática, formando o complexo de ataque a membrana (MAC).

Com isso, a água passa pelo poro e faz com que haja a lise osmótica.
 Opsonização e fagocitoses: opsoninas - C3b e C4b
 Estimulação das reações inflamatórias: C5a, C3a- moléculas altamente inflamatórias
 Citólose mediada por complemento: lise celular; lise osmótica

C5a > C3a > C4a

 Essa vai ser utilizada como substrato para as proteases do C1 e descola o complexo da superfície ativadora.

C3 se ligou e existem proteínas reguladoras ancoradas nas membranas das células eucarióticas. Essas moléculas vão se ligar,
vão servir de substrato para o fator I , esse fator cliva o C3b gerando fragmentos como o C3b inativo e o C3f. Esse iC3b que
está na superfície é uma exelente opsonina, promovendo a fagocitose. Com isso, houve a interrupção da cascata por ter
inativado o C3.

Inibição da formação do MAC

Essas pessoas tem alguma deficiência nos genes que codificam as proteínas do sistema coplemento.
A maturação dos linfícitos T ocorre no timo através da copeooperação tanto do epitélio tímico como das células dendríticas no
processo de maturação dos linfícitos T.

Os timócitos entram no timo através da região córtico-medular como timócitos duplo negativos (DN), ou seja, não expressam
nem o correceptor CD4 nem o CD8. Nesse momento, então, é o estado mais imaturo do timócito, ele ainda está no córtex e, então,
ele começa a receber uma série de sinais e processos seletivos tornamdo-se os timócitos duplo positivos (DP), ou seja, expressam
os correceptores CD4 e CD8. Conforme o processo de maturação prossegue, o timócito vai migrando do córtex do timo para a
medula do timo, onde eles passam por outros processos de seleção, formando os timócitos de positividade única (SP), ou seja,
ele torna-se uma célula CD4 positiva ou uma célula CD8 positiva.

Ele é composto por duas cadeias , uma α e outra β. A cadeia β, na região variável, é formada por três segmentos gênicos: V
(variável), D (densidade) e J (junção), ao contrário da cadeia α que só tem segumento V e J.

Essas cadeias, a medida que vão sendo sintetizadas, são pareadas e formam um sítio de ligação ao antígeno.

Então, vamos ver que o TRC é o que dá a especificidade da resposta imunológica, ele não transduz sinal de ativação para a célula
T, apenas dá o reconhecimento do antígeno.
 αβ
Esse processo ocorre para que haja a formação do TCR.

Primeiramente, vai ocorrer o rearranjo dos segmentos VDJ da cadeia β. Nesse momento, os timócitos são duplo negativos.

Nesse momento, ocorre a expressão de RAG-1 e RAG-2 que permite o arranjo aleatório de alguns segmentos D com segmentos
J.

Posteriormente, vai ocorrer a união, de forma aleatória, de algum segmento da região V ao segmento DJ, formando, assim, os
segmentos unidos VDJ associado a uma região constante (C) e, consequemnetementre, uma cadeia β.

Caso não ocorra a síntese de uma cadeia β funcional, o timócito morre por apoptose ou começa o rearranjo das cadeias γδ
(gama e delta).

Essa cadeia β recém sintetizada, para ser exposta na superfície do timócito, se associa a uma cadeia α substituta, formando o
receptor da célula pré-T, que é composto pela cadeia β, já´com o segmento VDJ arranjados, e a cadeia α substituta.

Nesse momento, esse timócito passa a expressar CD4 e CD8 na sua superfície, ou seja, é um timócito DP. Além disso, a
expressão de RAG é diminuída, levando a exclusão alélica do lócus β, e os timócitos entram em intensa proliferação.

Não se sabe qual ligante o pré-TCR reconhece, parece que para dar continuidade a esse processo de formação das cadeias α e β é
simplesmente a formação com sucesso dessa cadeia β, ou seja, independe de um ligante para dar continuidade.
A seguir, a proliferação desses linfócitos diminui, permitindo novamente a expressão de RAG-1 e RAG-2 para que os
segmentos V e J que formam a cadeia α possam ser rearranjados. Uma vez que apresentam-se arranjados, a cadeia α pareia com a
cadeia β e é expresso na superfície desse timócito que é duplo postivo.

Nesse moemento em que temos o TCR formado na superfície dos timócitos, começam os eventos seletivos dessa célula.

+ +

Esse processo é mediado pelas células epiteliais do córtex do timo (cTECs).

O rearranjo da cadeia α desse TCR só termina quando ocorre a seleção positiva do timócito.

Essa seleção positiva, então, ocorre por meio do reconhecimento pelo timócito DP de MHC próprio associado ao peptídeo próprio
com baixa afinidade. Se acontece esse reconhecimento, os timócitos são selecionados para viver

Durante esse processo de seleção positiva, também ocorre o processo de Detrminação da especificidade do receptor* , ou seja,
se essa célula vai se tornar uma célula CD4 ou CD8.

**

 O modelo mais aceito é o modelo instrucional

Já foi mostrado que em algum determinado momento, esse timócitos duplo-positivos passam por um momento em que se tem
elevada expressão de CD4 e baixa epressão do CD8.

Se o TCR desse timócito for restrito ao MHC de classe 1, ele vai reconhecer o peptídeo próprio associado ao MHC de classe 1,
dando um fraco sinal a esse timócito, levando a ativação de alguns fatores de transcrição que compromete esse timócito com a
linhagem CD8, então, cessa a expressão de CD4.

Por outro lado, se esse timócito for restrido ao MHC de classe 2, ele vai reconhecer um peptídio próprio associado ao MHC 2,
que vai dar uma sinalização forte para esse timócito, silenciando a expressão de CD8 e expressando somente o CD4.
Nesse processo, os timócitos que reconhecem peptídeo-MHC próprios com alta afinidade são DELETADOS.

Ocorre principalmente na medula tímica, mas também pode ocorrer no córtex e é um processo mediado por células epiteliais
medulares tímicas (cTECs), que expresam antígenos próprio, mas também pode ser mediado por células dendríticas.

Por meio da AIRE, que é a proteína reguladora autoimune. Essa proteína permite que vários antígenos da periferia sejam
sintetizados nas células da medula do timo. Assim, esses antígenos vão ter que ser processados em peptídeos e expressos em sua
superfície associados a moléculas de MHC.

Então, por ser um peptídeo próprio, se esse timócito em desenvolvimento reconhecer o peptídeo próprio associado a MHC próprio
com alta afinidade, ele é deletado, morre por apoptose.

Por outro lado, alguns clones que reconhecem com alta afinidade, ao invés de serem induzidos a apoptoses nessas células, eles
sofrem um desvio para as células T reguladoras (Treg) naturais, que veremos em mais detalhes em outras aulas.

Essas células T, então, passadas pelo processo de maturação no timo, vão migrar para a periferia, recircular pelos órgãos linfóides
secundários, podendo ser ativadas por um antígeno.

O antígeno que a célula T, como vimos, tem origem proteica e vai estar associado a molécula de MHC própria, sendo expresso
na superfície das células apresentadoras de antígeno. Então, esse antígeno proteico vai ser processado em resíduos menores, que
são os peptídios, que vão se acoplar na fenda da molécula de MHC e vai ser exposto na superfície celular podendo ser
reconhecido pela célula T, levando a sua ativação.
  MCH é poligênico, ou seja, é codificado por diferentes genes
 Genes altamente polimóficos: apresentam formas variantes (alelos), presentes em frequências estáveis na população
 São expressos de forma co-dominante: expressão dos alelos de ambos os pais

Essas características permitem que tenhamos um grande número de células do MHC disponíveis, o que é muito bom em termos de
quando a gente considera a respota imunológica contra um agente estranho, mas, por outro lado, é o que dificulta a questão da
compatibilidade de transplante.

Considere um antígeno proteico que foi endocitado ou fagocitado, a vesícula endocítica ou fagocítica vai se fundir com o
lisossomo que é rico em proteases. Então, essa fusão permite com que essas proteases atuem nesse antígeno formando diferentes
fragmentos em fragmento menores, que são os peptídeos.

No retículo endoplasmático vai estar ocorrendo a síntese de MHC, aqui, vamos chamar atenção para as moléculas de MCH de
classe 2. Na imagem, é possível observar a formação das cadeias α e β, além disso, é produzida uma proteína chamada de cadeia
invariante (em rosa), essa cadeia ocupa a fenda de ligação da molécula de MHC de classe 2 exercendo duas peincipais funções:

 Impede a ligação dos peptídeos presentes no retículo endoplasmático à molécula de MHC classe 2, pois pode haver
peptídeos dentro do RE
 Auxilia no transporte da molécula de MHC II para o endossoma

Chegando ao endossoma, a molécula de MHC II associada a cadeia invariante encontra várias proteases, que estão ativas devido
ao pH ácido. Da mesma forma que essas degradaram os antígenos proteicos e peptídeos, essas proteases vão clivar a cadeia
invariante, restando apenas um fragmento chamado de CLIP.Esse fragmento continua ocupando a fenda de MHC II.

Com isso, o CLIP é retirado da fenda por uma molécula de MHC chamada HLA-DM, cuja função é apenas retirar o CLIP, e,
assim, a fenda fica liberada para que haja a ligação de um antígeno peptídico na molécula de MHC II. Essse compartimento que
possui tanto moléculas de MHC II quanto antígenos peptídicos é chamado de Compartimento de MHC II (MIIC).
Uma vez que ocorre uma ligação estável entre o MHC II e um antígeno peptídico na fenda, esse complexo MHC II associado a
peptídeo vai ser expresso na superfície da APC (cálula apresentadora de antígeno). Para que esse complexo seja reconhecido por
um linfócito T CD4 positivo.

Dessa forma, na superfície da célula vamos encontrar somente moléculas de MHC associadas a um peptídeo, se essa ligação for
instável, a molécula de MHC pode vir a ser degradada e não vai ser expressa na superfície da APC

O peptídeo nessa via vai ser apresentado por moléculas de MHC I.

Nessa via, a proteína vai se encontrar no citoplasma, podendo ser uma proteína viral, uma proteína própria mal dobrada que
foi deslocada para o citoplasma, pode até ser uma proteína que escapou do fagossoma. Enfim, essa proteína vai receber resíduos
de ubiquitina, o que vai permitir com que seja reconhecida pelo proteassoma, onde será degradada em diferentes peptídeos. Tais
peptídeos serão lançados novamente no citoplasma.

No mesmo momento, no retículo endoplasmático, estarão sendo produzidas moléculas de MHC, que aqui vamos chamar atenção
para as moléculas de MHC I, ela vai estar sendo sinteizada e ela não tem cadeia invaliante, então, ficará com a fenda aberta.
Dessa forma, os peptídos que estão no citoplasma vão para o RE via as protrínas TAP1 e TAP2, que medeiam o transporte dos
peptídeos do citoplasma para o RE.

Cheando ao RE, os peptídeos podem encontrar moléculas de MHC I já formadas e se associar à fenda dessa molécula *. O
peptídeo associado a molécula de MHC I ainda pode ter um tamanho grande, mas ele pode ser aparado por uma aminopeptidase
(ERAPE), que processa esse peptídeo ao tamanho apropriado à fenda da molécula de MHC I.
Uma vez feita essa ligação de classe estável (peptídeo-molécula de MHC), ele vai ser transportado para a superfície da célula
podendo ser reconhecido pelo linfócito T CD8.

**Os peptídeos não se ligam às moléculas de MHC II, pois essas encontram-se ligadas a cadeia invariante.

As duas vias anteriores se convergem.

Conseidere um antígeno endocitado, esse antígeno no endossoma se funde a membrana do RE, formando uma única estrutura com
o RE fundido ao fagossoma e o antígeno proteico inteiro. No entanto, o antígeno é muito grande e dentro do RE não vão ter
proteases que vão poder degradar essa proteína, então, esse antígeno vai para o citoplasma por um canal chamado Sec61.

Uma vez no citoplasma, essa proteína pode entrar na via de degradação do proteossoma, onde vai gerar pequenos peptídeos, que
irão voltar para o RE pelas proteínas TAP 1 e 2. Sendo assim, esse peptídeos vão poder se ligar às moléculas de MHC I e serem
expressos na superfície celular.

Essa via é extremamente importante no contexto de apresentação e fagocitose de células tumorais ou infectadas por vírus.
  Esclerose mútipla: HLA- DRb1; HLA-DQa1; HLA-DQb1
 Artrite reumatoide: HLA-DRR
 Lúpus Eritematoso Sistêmico: HLA-DR2; HLA-DR3

O linfócito imaturo vai cicular pelos órgãos linfoides secundários, por exemplo, um linfonodo drenante, onde ele pode encontrar
um antígeno contra o qual ele seja específico. Junto com o reconhecimento do antígeno, a APC vai providenciar outros sinais que
levam a ativação dessas células T, onde ele vai se tornar uma célula T efetora.

Posteriormente, ela sai desse linfonodo drenante e vai para a periferia, ela adquire a capacidade de migrar para um local de
infecção, onde será novamente ativada, irá reconhecer novamente o antígeno, sendo capaz de fornecer moléculas que
amplifiquem, por exemplo, a capacidade microbicida de um fagócito.

A célula T vai ser ativada em uma detreminada região, que chamamos de zona de célula T, ela entra, circula por essa região, onde
vão estar as APCs e porerão ser ativadas.

Um fato importante é que a célula B também será ativada em um órgão linfoide secundário, porém em uma região distante da da
célula T. Mais a frente, veremos que essas células T e B terão que “conversar” para que a célula T forneça sinais que
potencializam quimicamente, melhoram a ativação das células B. Então, nesse momento de ativação de ambas as células, haverá
uma mudança nos receptores de quimiocina para que essas células migrem uma em direção a outra para que elas possam trocar
esses sinais.
A ativação de um linfócito T pode ser dividida em diferentes fases.

Num primeiro momento, o linfócito T , seja ele DC4 positivo ou CD8 positivo, irá reconhecer o antígeno junto com
estimuladores expressos pela célula apresentadora de antígenos, tornando-o ativado e vai receber sinais que possibilita com
que essas células T entrem em intensa proliferação (expansão clonal) e vai se diferenciar em células T CD4 ou T CD8 efetoras ou
em células de memória.

Resumidamente, para que haja a completa ativação de uma célula T são necessários 3 sinais:

 O primeiro sinal é dado pelo reconhecimento do peptídio associado à molécula de MHC, que será dado pelo TCR
(receptor da célula T)
 O segundo sinal é dado por moléculas coestimuladoras que estarão presentes na superfície da APC, que vai ser
reconhecido pelo CD28 na célula T
 O terceiro sinal está relacionado à diferenciação da célula, que será fornecido por citocininas que estão sendo secretadas
nesse ambienete de reconhecimento do antígeno
Complexo TRC

 Dá apenas a especificidade da respota, ou seja, ele vai reconhecer o antígeno

 As moléculas responsáveis pela transdução do sinal são as moléculas CD3 e as cadeias zeta, que fazem associação não
covalente com o TCR. Essas cadeias são capazes de transduzir o sinal, pois possuem um domínio citoplasmático ITAM
(motivvo de ativação do imunorreceptor baseado em tirosina). Esses domínios ITAM que serão fostorilados dando início
à cascata de ativação da célula T , que vai culminar na ativação de diferentes fatores de transcrição que vão levar
inicialmente à síntese de citocinas como IL-2, TNF-α

O primeiro sinal vai ser dado pelo reconhecimento do peptídeo + Mhc pelo TCR, nesse momento forma-se o que chamamos de
SINAPSE IMUNOLÓGICA, que é o recrutamento do complexo TCR, correceptores, coestimualdres e moléculas adaptadoras
para essa região de contato da célula T com a APC para que se potencialize essa sinalização.

O segundo sinal se dá pelas moléculas coestimualdoras preentes nas APCs: B7-1 (CD80) e B72 (CD86), que serão reconhecidas
por um receptor denominado CD28 na célula T.

Esse segundo sinal vai amplificar os sinais deflagrados pelo TCR, por exemplo, amplifica a síntese de IL-2 pela célula T recém-
ativada. Na ausência desse segundo sinal de de molécula coestimuladora na APC, a célula T torna-se não responsiva (anérgica),
ou seja, não progride com o processo de ativação.
Ou seja, como ela adquire a expressão dos coestimuladores necessários para que o segundo sinal seja efetivo?

O que permite com que elas aumentem a expressão do B7 e passem a expressar o B8 é a SINALIZAÇÃO PELOS PAMPs
(receptores de reconhecimento de padrão). Então, é a sinalização dos PAMPs que vai permitir com que a APC seja ativada,
aumentando a sua capacidade de expressar essas moléculas coestimuladoras, de processar o antígeno e de secretar citocina.

Sem essa sinalização, ela se torna incompetente para apresentar o antígeno à célula T e ativá-la.

2. – “segunda chance”

É uma outra maneira das células dendríticas aumentarem a experssão das moléculas coestimuladoeras.

Considere a célula T reconhcendo o sinal 1, o que estressa o CD28, mas a célula dendrítica não tem a expressão do B7. Então, no
primeiro sinal, a célula T começa a expressar uma molécula que chamamos de ligante de CD40, que vai se ligar no CD40 da
APC.

Toda a APC vai estar expressando o CD40. Dessa forma, quando a célula T recebe esse primeiro sinal, em troca, ela começa a
expressar esse ligante Cd40, que vai estimular a célula dendrítica, fazendo com que a APC passe a expressar o B7 e a secreção
de citocina também seja aumentada. Sendo assim, é uma forma de cooperação mútua, uma vez que a célula T também dá sinais
para que a célula dendrítica se torne melhor presentadora de antígenos.

Esse segundo sinal além de potencializar o que o TCR começou, ele também é um sinal muito importante para a sobrevivência
das células T, uma vez que ele vai propiciar a inativação de proteínas pró-apoptóticas e ativa fatores anti-apoptóticos (Bcl-2 e
Bcl-Xr).

Dessa forma, esse segundo sinal está relaciono à sobrevivência, à proliferação e à produção de citocinas na célula T, que está
sendo ativada.

É importante que essas moléculas anti-apoptóticas sejam sintetizadas, porque a célula T tem a sua função efetora executada em
tempo hábil para que ela não morra muito facilmente.

Além disso tudo, o sinal 2 também induz a expressão da cadeia α (CD25) do receptor da IL-2 de alta afinidade, pois a célula T
virgem expressa o receptor de IL-2 de baixa afinidade, possui apenas as cadeias gama e beta. Quando ela recebe esse segundo
sinal, há a síntese da cadeia alfa que vai complementar esse receptor e o torne de alta afinidade, além disso, a célula T também se
torna capaz de produzir IL-2.
Dessa forma, a célula T torna-se eficaz no sentido de receber uma boa sinalização pela IL-2.

A IL-2 é um fator de crescimento das células T, sendo importante para a sobrevivência, diferenciação e proliferação das células T
em ativação.

É nesse momento em que se inicia a EXPANSÃO CLONAL, ou seja, se no início da resposta se tinha poucas células para
responder àquele detrminado antígeno, agora vários clones vão ser gerados, aumentando a capacidade de resposta do organismo
contra aquele detrminado antígeno.

Esse sinal é feito pelas citocinas que vão induzir a diferenciação dessa células.

No caso das células T CD4, esses sinais serão diferentes e cada sinal vai induzir um fenótipo de célula T CD4.

Já no caso das células T CD8, essas citocinas vão torná-las células T citotóxicas.

Essas células vão se desenvolver a partir de um processo infeccioso por bactérias e protozoários intracelulares e também ela se
diferencia no processo de infecção viral.

Por que essas situações citadas a cima levam a diferenciação das células T CD4 em TH1?

Porque nessas infecções vemos a produção de Il-12, por pró macrófagos, por células dendríticas, e também de IFN-gama. Essas
citocinas vão ativas detrminados fatores de transcrição como os STATS, que induz um outro fator chamado T-bet. Quando isso
acontece na célula T, ela vai se diferenciar em uma Th1 produtora de interferon gama.

O que define o fenótipo dessa célula é a citocina que está sendo produzida naquele momento de apresentação do antígeno.

É muito bom ter a diferenciação dessas células em TH1 nesse tipo de infecção, por causa das funções efetoras delas células CD4
do tipo TH1, que é de uma maneira geral:

 Potencializa a atividade microbicida dos macrófagos

 Induz determinadas trocas de classes de imunoglobulinas (anticorpos)

Uma vez essa célula diferenciada no órgão linfoide secundário, ela vai para a periferia (local da infecção) e vai dar o auxílio para
os macrófagos que podem ter fagocitado essas bactérias. Ela auxilia com a produção de IFN-gama, que vai permitir aumentar a
atividade microbicia desse fagócito. Por outro lado, essas células produtoras de INF-gama, são chamadas de T helper folicular,
vai induzir a troca de classe de IgM para IgG, que tem capacidade de opsonização, favorecendo a sua fagocitose e,
consequemente, a sua destruição intracelular.

Essas células vão se diferenciar em resposta a infecção por helmintos e no caso de exposição de a alérgenos, pois nesses tipos de
infecção foi demonstrado que se tem a produção de IL-4.

A IL-4 vai sinalizar na célula T virgem e vai levar a expressão do fator de transcrição GATA-3 e é esse que vai permitir com que
essa célula T se transforme em TH2, que vai ser importante produtora de IL-4, IL-5 e IL-13.

Ao contrário da produção da IL-12, que vem das APCs, do interferon gama, que vem da NK, por exemplo, a fonte de IL-4 não
vem da célula que está apresentando o antígeno, ela pode vir de eosinófilos, mastócitos, que se acumulam nos linfonodos
drenantes em função das infecções por helmintos ou por reações alérgicas.
Essas células são importantes por:

 A célula TH2 produtora de IL-4 vai propiciar a troca de IgM para IgE, que é uma molécula de anticorpo muito
importante no processo alérgico, pois os mastócitos possuem receptores de alta afinidade por IgE, então, quando há essa
ligação, há a degranulação dos mastócitos
 A IL-5 recruta eosinófilos, que também possuem receptores de alta afinidade com a IgE, então, eles também secretam
seus grânulos, que são importantes no combate às infecções por helmintos
 Tanto a IL-4 quanto a IL-13 aumentam a secreção de muco pelas células tanto as intestinais, quando pelas células
da via respiratória, sendo importante para o combate à colonização. E também induzem o aumento do peristaltismo
 As citocinas produzidas pelas células TH2 também ativam os macrófagos, chamada de ativação alternativa, pois é um
macrófago que não tem atividade microbicida, ele não vai ser potente no combate à morte, a matar as bactérias que ele
fagocitou. Isso ocorre porque esse macrófago (M2) não vai produzir essas moléculas que são tóxicas, ele vai produzir
citocinas anti-inflamatórias como o IL-10 e o TGF-β, que terão um efeito anti-inflamatório, ao contrário do M1.
Além de estarem relacionados ao reparo tecidual.
Dessa forma, fica claro que são ativações completamente opostas, uma vez que o M1 ativado por interferon vai ser
micromicida e o M2vai estar relacionado a um efeito anti-inflamatório e de reparo tecidual.

Essas células são muito importantes no combate a bactérias extracelulares e a infecções fúngicas também. Os linfócitos TH17
vão se diferenciar na presença das citocinas próínflamatórias IL-6, IL-1 e também na presença da citocina anti-inflamatória TGF-
β. Essas citocinas vão levar a expressão do fator de transcrição HORγt.

A IL-23 é importante para a proliferação dessa célula e as principais citocinas produzidas pelas células Th17 são a IL-17 e a IL-
22.

Função dessas células:

 A IL-17 atua em tanto células teciduais quanto em leucócitos, induzindo a produção de citocinas e quimiocinas, que
vão mediar o recrutamento de neutrófilos, principalmente, uma inflamação neutrofílica.
 A IL-22 reforça a função de barreira, pois ela aumenta a proliferação de células epiteliais e também induz a produçãode
antimicrobianos naturais que chamamos de defensinas.
 :

Cada subtipo de célula efetora produz citocinas que promovem seu próprio desenvolvimento e que inibem o desenvolvimento de
outros subtipos.

Ex: IFN-γ secretado pelas células Th1 inibe a diferenciação de células Th2

Para que isso ocorra, essa célula T vai ter que ter o sinal 1 e o sinal 2, igual da célula CD4, ou seja, o primeiro sinal vai ser o
reconhecimento do peptídeo ligado ao MHC I, o segundo sinal vai ser dado pela família das moléculas coestimuladoras B7-1, B7-
2 nas APCs e o terceiro sinal também é dado por citocina. Essas citocinas são:

 IL-2, produzida pela célula CD4, considerando uma infecção viral que ativa tanto células CD4 quanto CD8, e a CD4 é
uma das fontes mais importante de IL-2. Essa citocina vai permitir com que a célula T CD8 se diferencie em uma célula
citotóxica, ou seja, aqueles grânulos contendo granzimas e perforinas das células CD8 vão se desenvolver.
 Através de citocinas vindas de uma APC, pode ser da própria APC que está apresentando o antígeno via MHC I como
IL-12 e IFN-1 que finalizam o processo de ativação das células CD8

Funções:

 Mata diretamente a célula infectada. Depois que a célula CD8 é ativada no órgão linfoide, ela vai para a periferia, por
exemplo, por um fígado infectado pelo vírus da hepatite, via quimiocinas, chegando lá, a célula t CD8 citotóxica vai
reconhecer os hepatócitos apresentando peptídeos virais (célula nucleada expressa MHC I, então, ela pode processar o
peptídeo e expor em sua superfície) e vai degranular (perforinas e grazimas), que vão formar poros na superfície da
célula-alvo e vai induzir a apoptose
  A célula CD8 também vai ser importante para combater células tumorais, que vão estar expressando antígenos via MHC
I e, dessa forma, ela vai poder se tornar ativada, secretar seus grânulos com substâncias citotóxicas e matar essa célula.
 Outro mecanismo de morte é a via receptor. A célula T ativada, seja ela CD4 ou CD8, expressa o ligante de FasL, que é
um ligante que se liga no receptor de morte Faz, levando, assim, à morte da célula-alvo
 A célula CD8 é uma importante produtora de INF-γ, assim como a célula Th1

A diferença das células CD8 para as células NK é que as células T CD8 vão ser ativadas via reconhecimento do peptídeo
associado ao MHC I, já a NK não reconhece esse tipo de sinal, ela vai reconhecer moléculas estão expressas de forma anormal
na superfície da célula ou a baixa expressão do MHC I, que regula o processo de degranulação da NK.

No entanto, a parte efetora que é a liberação de granzimas e perforinas é igual.

Existem dois modelos que discutem esse processo de desenvolvimento da memória imune:

A partir da célula T imatura, se originam células efetoras e depois, por algum motivo que não se sabe, alguns desses clones de
célula T efetoras se tornam com fenótipo de memória.

Uma mesma célula T virgem origina ao mesmo tempo tanto células T efetoras, quanto células T de memória.
Isso foi demonstrado da seguinte forma: a APC está apresentando o antígeno para a célula T virgem havendo os sinais 1, 2 e 3
para essa célula T em ativação. Então, eles demonstraram que na hora da sinapse imunológica, a célula vai entrar no processo de
divisão celular, vai entrar na expansão clonal.

Com isso, eles demonstraram que a célula que estava próxima a APC na sinapse imunológica tinha um potencial de célula efetora
muito maior que a célula que estava mais longe, tendo um fenótipo de memória. Por isso que se chama divisão assimétrica, pois as
moléculas não foram divididas de forma igual.

 Essas células vão ter receptores de quimiocina em moléculas de superfície, semelhante às células T virgem, pois ela vai
ficar no órgão linfoide secundário. Depois que ela se diferenciou por uma via ou pela outra, ela recircula entre os órgão
linfoides secundários.
 Essa célula prolifera muito rápido quando for reestimulada pelo antígeno que a gerou
 Possui resistência a apoptose (altos níveis de Bcl-2, que é uma molécula anti-apoptótica), além de produzir e de
responder a IL-2, por isso, possui uma longa vida, por possui muitos mecanismo anti-apoptóticos
 Manutenção da sobrevida e proliferação basal direcionada pela IL-7 e Il-15

 Não expressa receptores que permitem com que a célula se encontre nos linfonodos drenantes. Ela vai ser encontrada nos
sítios de contato com o antígeno, ou seja, na periferia, no tecido, onde ocorreu a infecção
 Quando ela é ativada pelo antígeno, vai secretar altos níveis de citocinas
 Capacidade reduzida de produzir IL-2, de responder a IL-2 e maior suscetibilidade à apoptose (AICD)

A eliminação do antígeno leva à contração da resposta da célula T

A estrutura representada abaixo é de um linfono que é ultraorganizado. Então, podemos ver nessa imagem o córtex, parte mais
externa onde encontram-se os cículos azuis, a medula, onde está a parte barnca, e entre as duas a região paracortical.

A região em que se encontram os linfócitos B são as regiões de círculo azul no córtex do linfonodo, esses círculos são chamados
de folículos linfoides. A princípio, são os folículos linfoides primários. Os linfócitos T estão na região paracortical (T cell zone).

Esses linfócitos entram nos linfonodos através das artérias e vão estravassar por meio das vênulas do endotélio alto dentro do
linfonodo e irão migrar para as suas respectivas regiões. Caso os linfócitos cheguem a sua região e encontrem um antígeno, eles
irão se diferenciar, se não, eles irão sair pelos vasos linfáticos eferentes (perto da artéria e da veia).

Os antígenos vão entrar pelos vasos linfáticos aferentes ou o antígeno pode estar solúvel, que é reconhecido por linfócitos B.

Esses linfócitos ficam localizados nessa regiões epecíficas porque ali estão sendo produzidas quimiocinas, que são fatores
quimotáticos, e os linfócitos vão expressar receptores para essas quimiocinas. Dessa forma, existem diferentes quimiocinas para as
diferentes regiões, zona T produz uma quimiocina e a zona B outra quimiocina.

Em outra técnica é possível observar as regiões dos órgãos linfoides secundários, além da observação de diferentes tipos de
macrófagos no baço:

 Macrófagos metalofílicos: importantes na apresentação de antígenos para linfócitos T CD8 + fagocitose de restos
celulares
 Macrófagos da zona marginal: interagem com material apoptótico que entra no baço a partir da circulação.
Existem vários estágios de maturação dos linfócitos desde a célula tronco pluripotente até o linfócito maduro.

O linfócito maduro é aquele que expressa o seu receptor de antígeno na superfície, no caso do linfócito B, moléculas de anticorpos
IgM e IgD. Com isso, ele está pronto para reconhecer/reagir com o antígeno e gerar uma resposta imune.

No quadro abaixo observamos um esquema simplificado da maturação do linfócito.

A célula-tronco adquire um comprometimento para se diferenciar em pró-linfócito devido à produção de determinados fatores de
transcrição e também de fatores de crescimento (o que ela se alimenta na medula) que irá internalizar, por exemplo, a IL-7 é um
fator de crescimento importante para a proliferação celular.

Então, a célula-tronco vai se diferenciar em pró-linfócito. Nesse momento é que começa a ocorrer o rearranjo do gene de
receptor antigênico. Depois esse se diferencia em pré-linfócito, que já apresenta um pré-receptor. Com isso, ele se diferencia em
um linfócito imaturo, que já apresenta um receptor quase completo. Esse linfócito imaturo pode cair na circulação ou pode se
diferenciar em subpopulações, ainda na medula, no caso do linfócito B. Se ele cai na circulação, ele vai se diferenciar em um
linfócito maduro.

Todo esse processo até o linfócito imaturo acontece na medula óssea, o linfócito imaturo pode estar na periferia junto com o
linfócito maduro.

Agora, a presença do antígeno não é importante até o passo do linfócito imaturo. Então, todo o rearranjo dos genes que
codificam esses receptores ocorre independentemente do aparecimento do antígeno. Por isso dizemos que já nascemos com o
repertório de linfócitos e o antígeno vai apenas selecionar aquele clone que o reconhece. Esse repertório é gerado nesse processo
de diferenciação.

Já o linfócito imaturo, sim, vai sofrer o processo de seleção positiva ou negativa, então, por isso ele precisa reagir com antígenos
próprios na medula.

Essa célula-tronco se diferencia em um progenitor linfoide comum. Esse progenitor linfoide comum vai se diferenciar em células
pró-B e pró- T, então, dependendo dos fatores de transcrição que receberem. O pró-B vai se diferenciar nas subpopulações de
linfócito B que conhecemos algumas circulantes outras não.

Subpopulações do linfócito B: linfócito B folicular, linfócito B da zona marginal e o linfócito B-1.

O linfócito B-1 vai se originar, durante a vida fetal, do fígado, vai passar por todo esse processo e vai expressar em sua membrana
a IgM.

A linhagem B-2 vai amadurecer desde sempre na medula óssea, na vida fetal e após o nascimento e vão terminar esse processo de
maturação no baço, como mostrado na imagem abaixo, e se diferencia, então, nas células foliculares B-2 e nas células da zona
marginal B-2. As células foliculares expressam IgM e IgD em sua superfície, enquanto, as células da zona marginal só
expressam o IgM.

As células B-2 foliculares vão reconhecer o antígeno, vão interagir com o linfócito T (célula vermelhinha) nos órgãos linfoides
secundários, no caso, no linfonodo. Então, esse linfócito B vai remontar uma resposta de anticorpos timo-dependentes, pois ele
interagiu com o linfócito T. Normalmente essa resposta é à antígenos proteicos e é a resposta mais eficaz.

Os linfócitos B da zona marginal, que só tem IgM na superfície, estão na zona marginal do baço, normalmente não migram. Esses
linfócitos reconhecem, principalmente, polissacarídeos e lipídeos.

A mesma coisa ocorre com o linfócito B-1, que está presente em mucosas e na cavidade peritoneal. Esse linfócito vai reconhecer
antígenos simples, polissacarídeos e lipídeos, que tem epítopos iguais, que se repetem, que são próximos.

Então, quando o linfócito B reconhece esses epítopos idênticos e próximos uns aos outros, leva a uma alteração da configuração
tridimensional dessas imunoglobulinas de superfície, que irão migrar para um polo. Essa alteração conformacional vai levar a uma
grande sinalização desse linfócito B, uma sinalização citoplasmática, que vai em direção ao núcleo e ativa essa célula, ou seja,
começa a proliferar e secretar anticorpos. No entanto, ela não teve a participação do linfócito T, ela ativou rapidamente por esse
antígeno e produziu uma resposta timo-independente. Essa resposta não é tão eficiente quanto a resposta timo-dependente. Essa
resposta vai produzir, principalmente, IgM, não vai ter memória imunológica e outros fenômenos que veremos na aula síncrona.

Os genes representados abaixo são os genes das imunoglobulinas, que codificam as moléculas de anticorpos, que são os receptores
de antígenos do linfócito B.

Lócus da cadeia pesada: Os gene da cadeia pesada têm em roxo, na região 3’, os éxons que codificam as regiões constantes da
cadeia pesada, então, temos constante mi, constante delta, gama3, gama1..., todas as classes estão sendo codificadas nessas
famílias de genes, nesses éxons. Depois temos as famílias de genes que codificam a porção variável da cadeia pesada. Nessa
porção temos 3 famílias: os genes variáveis, os genes de diversidade e os genes juncionais, assim coo o TCR então, esses genes
que condicionam a porção variável da cadeia pesada é que vão codificar a porção do Fab que se liga ao antígeno, por isso que
existe um monte de genes variáveis.

Lócus da cadeia leve kappa: essa cadeia é muito menor, só possui um éxon de região constante e não possuem os genes de
diversidade, vão ter apenas os genes da família variável e de junção, mas mesmo assim em menor número. Similar ao lócus da
cadeia leve lâmbida.

Dessa forma, podemos dizer que são esses genes que sofrem o rearranjo. Esse rearranjo ocorre em uma ordem precisa:

1. Cadeia pesada de IgM

2. Cadeia Kappa
3. Se necessário, cadeia lâmbida

somente nos linfócitos B esses genes são rearranjados para formar um gene funcional e o rearranjo ocorre nas células
precursoras, na medula óssea, formando o repertório de LB.
 –

Nós temos mais de 1011 clones de LB circulando com receptores de antígenos específicos, cada clone reconhece um antígeno
específico, porém esse número enorme de clones NÃO requer um número igualmente grande de genes de receptores de antígenos,
porque se fosse assim, um grama de proporção do genoma dos mamíferos seria necessária para codificar as moléculas de IgG e
TCR. Isso não é assim porque existe esse rearranjo dos genes das imunoglobulinas, uma vez que esse permite uma plasticidade
desses genes/dessa informação.

Esse processo de rearranjo é chamado de RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA, que é um tipo de recombinação não homóloga do
DNA mediada pela atividade coordenada de várias enzimas (recombinases), algumas das quais só são expressas nos linfócitos em
desenvolvimento. Por isso, esse rearranjo só irá acontecer nos linfócitos. Então, somente o linfócito B produz anticorpo, somente
o linfócito T vai ter as suas funções, pois as suas enzimas são expressas diferencialmente nessas células.

Dessa forma, uma célula da pele, mesmo que ela tenha os genes das imunoglobulinas, esses genes não serão expressos, pois ela
não tem maquinaria necessária para o processo de recombinação somática.

Essa recombinação começa no gene que codifica a cadeia pesada amiga IgM. Então, têm-se os genes da região variável (v1 a vn),
o diversidade (23 genes) e os junções (6 genes). O primeiro passo nesse processo é a recombinação da região D com a região J,
então, há a seleção de alguns genes e o resto é deletado. Após isso, o DJ recombinado vai se combinar com a porção variável,
então, no gene final que será transcrito, vê-se apenas um gene da região variável. Com isso, tem-se a deleção de vários genes e um
produto recombinado pronto para a transcrição.

A mesma coisa ocorre com a cadeia leve, mas o processo é mais breve por não apresentar os genes de diversidade.

Entre os mecanismos que geram esse repertório enorme de imunoglobulinas, está a escolha desses segmentos gênicos.

Além disso, depois de todas essas possibilidades de recombinação por escolha de genes diferentes, o PAREAMENTO
ALEATÓRIO DAS CADEIAS PESADA E LEVE também gera uma diversidade.

Outro mecanismo que gera diversidade é a “N REGION DIVERSIFICATION”, que consiste em adições ou deleções de bases
nucleotídicas quando está ocorrendo a junção. Por exemplo, na figura A era pra ter a junção do segmento CCC-CCC com o TGG,
porém, na hora de juntar o CCC em roxinho sumiu, foi deletado, então tem-se CCC-TGG.
 1. Escolhas aleatórias e união do segmento D e de um segmento J. Isso começa na célula pró-B, que faz a recombinação
DJ, prolifera na presença de IL-7 (fator de crescimento) e, então, se diferencia em uma célula pré-B.

**Existe pacientes com imuno deficiência genética que não expressa uma das enzimas importantes para esse processo de
recombinação na pré-B. Essa enzima se chama tirosina quinase de Bruton (Btk), que é essencial para o desenvolvimento das
células B, além do estágio pré-B. Dessa forma, sem ela, o linfócito não consegue sair do estágio pré-B, que forma a deficiência
chama de agamaglobulinemia ligada ao X, porque esse indivíduo não vai produzir anticorpos, uma vez que não consegue gerar
linfócito B maduro.

2. Célula pré-B: término da recombinação somática da cadeia pesada, ou seja, o DJ do pró-B vai agora recombinar com
segmentos variáveis, tendo o pré-B. O pré-B tem a cadeia pesada de IgM na superfície celular, mas não tem a cadeia
leve, não conseguindo interagir com o antígeno.
Essas células pré-B vão se proliferar com a expressão da cadeia pesada amiga e vão se diferenciar no linfócito B imaturo

**Os paciente com deficiência na Btk ficam nesse estágio, não vão além.
 3. Linfócito B imaturo: recombinação somática da cadeia leve, que ocorre em uma única etapa, pois não tem os segmentos
dos genes D. Então, recombina VJ kappa e, então, teremos as duas proteínas das moléculas de anticorpo: a cadeia leve e
a cadeia pesada, que irão formar uma molécula de anticorpo na superfície do linfócito B (IgM e IgD).
Dessa forma, o linfócito imaturo já tem a IgM de superfície completa, tem mais IgM que IgD.
Esse imaturo já pode cair na circulação ou se ele reconhecer antígeno próprio na medula, ele vai sofrer um processo
chamado EDIÇÃO DO RECEPTOR, na tentativa de recuperar esse clone não autorreativo, de fome que ele não seja
autorreativo..

O linfócito imaturo que caiu na circulação não reagiu com o antígeno próprio na medula e foi liberado. Esse linfócito irá
amadurecer quando ele passar pelo folículo linfoide primário dentro dos órgão linfoides secundários.

Então, esse linfócito B circulando vai passar da linfa para o sangue e, enfim, para os linfonodos até encontrar um antígeno.
Quando encontra o antígeno, eles vão sair dos linfonodos e vão para o tecido que está ocorrendo a infecção.

Esses linfócitos B imaturos entram nos órgãos linfoides secundários por conta do gradiente de quimiocinas (produzidas pelas
células estromais), o que faz com que saiam das vênulas do endotélio alto e entram no linfonodo. Dentro do linfonodo, ele vai
migrar para dentro do folículo linfoide, que é a região B, porque lá está sendo produzida uma outra quimiocina (CXCL13) a qual
o linfócito B tem um receptor, com isso, o linfócito B vai até lá. Nos folículos linfoides primários tem-se a presença de células
dendríticas folicular (azul turquesa) e, então, haverá o amadurecimento do linfócito B, uma vez que ao interagir com essa célula
dendrítica folicular, via ligantes e receptores.
A diferença do linfócito B maduro e do imaturo é que o maduro tem mais IgD que IgM na superfície. Esse linfócito B maduro
continua circulando até ele encontrar um antígeno.

A parte constante da cadeia pesada é a diferença, uma vez que a parte variável é a mesma, ou seja, todo aquele processos de
recombinação vale para as duas moléculas. Então, a especificidade dessa molécula de anticorpo, ou seja, a porção do Fab que
reage com o antígeno é a mesma para IgM e IgD, são específicos para a mesma proteína. Caso contrário, ela teria 2
especificidades diferentes e aí não poderia ser, pois cada clone tem uma única especificidade.

Com isso, fica claro que só muda a classe de anticorpo nesse processo. Isso acontece por conta do processamento do RNA que é
diferente na célula que está madura. Então, ela vai processar esse transcrito do DNA recombinado de forma diferente.

A esquerda temos o DNA recombinado da IgM os genes C mica e C delta é que vão comandar o processamento do RNA e é o
processamento desse RNA transcrito em RNA mensageiro que vai diferenciar essa Ig. Então, esse processamento envolve
clivagem do RNA e adição de adenina (adeninação). Dessa maneira, se esse processamento ocorre após os genes de Cmica, temos
o IgM,, se esse processamento ocorre após os genes de Cdelta, forma-se IgD.

Ou seja, é o processamento do RNA transcrito que vai gerar uma dessas duas imunoglobulinas.

Aqui é uma figura de tudo o que já falamos. Então, a expressão de RAG, a expressão de TdT, que são ezimas que só são expressas
nas células imaturas. Então, o linfócito B maduro não pode mais sofrer nenhuma recombinação desses genes, pois ele não
expressa mais essas enzimas.

Isso tudo vai acontecer na medula óssea, mas o linfócito B imaturo pode estar na periferia e a resposta ao antígeno só é necessária
quando aparece o linfócito B imaturo, pois é esse linfócito que vai sofrer o processo de seleção positiva ou negativa. Então, se ele
reconhece antígenos próprios na medula, ele vai ter uma chance de sofrer um processo de REEDIÇÃO da cadeia leve kappa, visto
que essa célula ainda pode expressar RAG e outras enzimas importantes nesse processo.

O primeiro passo é o rearranjo da cadeia pesada de IgM, se esse rearranjo for produtivo, a célula segue, tendo uma cadeia pesada
de IgM, então, vai para o pré-B que vai continuar esse processo de recombinação, se tudo der certo, teremos a IgM.

Se a recombinação no primeiro alelo for produtiva, ok, seguimos adiante, se não foi, a célula usa o segundo alelo para o processo
de recombinação, se foi produtivo, seguimos adiante, se não, a célula morre.

Se foi produtivo tanto no pró-B quanto no pré-B temos a cadeia pesada de IgM sendo produzida e ancorada na superfície da célula
pré-B.

Dessa forma, se o primeiro alelo foi bem sucedido, o segundo alelo não será rearranjado  EXCLUSÃO ALÉLICA, que é um
mecanismo que impede com que essa célula produza duas especificidades diferentes. Se esses dois slelos fossem transcritos,
teríamos duas especificidades diferentes
Se esse linfócito B na medula óssea reconhecer antígeno próprio com maior ou menos afinidade, ele vai ter a chance de passar
pela edição do receptor da medula óssea.

Se ele não reconhecer, ele cai na circulação.

Na medula, nós temos uma ampla variedade de antígenos próprios expressos pelas células do estroma, células hematopoiéticas,
macromoléculas que circulam no plasma sanguíneo. Até 75% das células B imaturas têm alguma afinidade por antígenos próprios,
havendo muita morte celular.

Os antígenos multivalentes são mais eficazes na ligação dos receptores de LB e na ativação dos mesmos. Entre os mais
abundantes: glicoproteínas, proteoglicanos e glicolipídeos.  pois são iguais e estão muito próximos um dos outros

Todos os dias cerca de 55 bilhões de células B morrem na medula óssea, seja porque não conseguem produzir uma
imunoglobulina funcional ou porque são autor reativas.

Quando um LB reconhece um antígeno próprio, o LB vai expressar aquelas enzimas e entra de novo o processo de
recombinação da cadeia leve kappa. Pode ser que com essa nova recombinação, essa célula não reconheça mais o antígeno
próprio, ela está livre. Caso ela reconheça, ela continua o rearranjo, se não consegue, ela morre por apoptose (seleção negativa)
Os linfócitos B que se ligam com muita afinidade aos auto antígenos, devido à composição dos antígenos, que, normalmente, são
moléculas que contém açúcares, normalmente, porque os antígenos continuam se ligando com uma força muito grande, pois
normalmente há muito epítopos e Fabs ligados. Isso leva a uma grande ativação dessas células e elas morrem por excesso de
ativação, processo chamado de DELEÇÃO CLONAL

Pode ser que esse linfócito imaturo reconheçam antígenos que não sejam glicoproteínas, pode ser só proteínas, apresentando uma
estrutura antigênica diferente, que não tem uma afinidade tão grande com os linfócitos, porque os epítopos estão mais espalhados
na molécula.

Nesse caso, vai se desenvolver um processo chamado de ANERGIA, que é quando a célula reconhece esse antígeno próprio
monovalente na medula e não consegue liberar a IgM produzida no citoplasma, então a IgM fica retida na célula e ela só tem a
IgD de superfície. Essa célula vai cair na circulação, mas apresenta uma meia vida muito curta, durando de 1 a 5 dias.

Portanto, os LB reativos a antígenos próprios na medula tem 3 destinos:

 Sobrevivem por meio da edição

 Morrem por apoptose
 Se tornam anérgicos
Após ter a ligação da célula B com um antígeno há uma sinalização bioquímica que é traduzida por moléculas de sinalização
associadas ao receptor.

Para que haja a transdução do sinal, é preciso que haja a união da célula B com duas moléculas ou mais moléculas de antígeno,
que se liguem às moléculas de imunoglobulina presentes na membrana da célula. Tanto antígenos polissacarídeos, lipídios e
outros antígenos não proteicos quanto antígenos proteicos conseguem realizar essa ligação cruzada, os primeiros com mais
facilidades e os segundos (proteicos) com mais dificuldade.

No entanto, somente a ligação do antígeno às imunoglobulinas não é o suficiente para que aconteça a transdução, tendo em vista
que essas Ig têm caudas citoplasmáticas curtas. Com isso, é preciso que os receptores façam ligação covalente com duas proteínas
Igα e Igβ, a fim de formar o complexo receptor da célula B (BCR). Assim, é possível com que haja a sinalização completa, uma
vez que essas proteínas possuem ITAM (motivos de ativaçãi de inumorreceptores via trosina), que são fosforilados.

O resultado líquido da sinalização induzida por receptores nas células B é a ativação dos fatores de transcrição que mudam na
expressão de genes cujos produtos proteicos estão envolvidos na proliferação e na diferenciação das células B.

 Os linfócitos b expressam um receptor para uma proteína do sistema complemento: a ativação do complemento melhora
a defesa do organismo. Na imunidade humoral, a ativação do complemento representa uma forma em que a imunidade
inata facilita a ativação dos linfócitos B, semelhante em princípio ao papel dos coestimuladores de APC para os linfócitos
T.
 Produtos microbianos também ajuda m na ativação dos LB, pois esses linfícitos expressam vários receptores tipo Toll.
Isso desencadeia os sinais de ativação que funcionam em conjunto com os sinais do receptor de antígenos. 
proliferação, diferenciação e secreção ideal de células B, promovendo, assim, as respostas dos anticorpos contra os
microrganismos.

 Realizada por antígenos proteicos

Inicialmente, as células T auxiliares interagem com os linfócitos B nas áreas PARAFOLICULARES. Essa mudança de local
depois que cada um é produzido em sua zona do linfócito, ocorre devido à mudança de expressão dos receptores de quimiocinas.

Quando essas células se encontram o linfócito B precisa apresentar o antígeno ao linfócito T auxiliar. Essa apresentação ocorre
depois que o linfócito B já se ligou ao antígeno proteico por meio de ser receptor específico. Com isso, o LB endocita o antígeno
proteico, o processa em peptídeos e apresenta esses peptídeos em sua superfície por meio de uma molécula de MCH II, tendo em
vista que somente dessa forma os linfócitos T irão reconhecer o antígeno. Dessa forma, o LB atua como uma APC.

Importante: Como as células B apresentam o antígeno para o qual elas dispõem de receptores específicos e as células T auxiliares
identificam especificamente os peptídeos derivados do mesmo antígeno, a interação que se segue continua a ser específica para
antígeno.

Após essa ligação, os linfócitos T identificam a célula B por meio do ligante de CD40 e secreção de citocinas, que ativam a
células B. O CD40L das células T se liga ao CD40 das células B e essa ligação envia sinais para que as células B estimulem a
proliferação (expansão clonal) e a para a síntese e secreção de anticorpos.
Ao mesmo tempo em que isso acontece, as citocinas produzidas pelos linfócitos T auxiliares amplificam esse processo explicado
acima.

As células T auxiliares também estimulam a troca de classe de cadeia pesada e a maturação da afinidade, que são, em geral,
encontradas nas respostas de anticorpos aos antígenos proteicos dependentes de T.
  Reações extrafoliculares e centro germinativo

Os plasmócitos que são gerados no processo citado anteriormente, são, normalmente, de vida curta, ou seja, produzem anticorpos
por poucas semanas e poucas células de memória são geradas.

Algumas células T auxiliares ligadas Às células B expressam altos níveis de um receptor de quimiocina (CXCR5), que atrai as
células T para os folículos. Com essa migração, as células T auxiliares passam a se chamar células T auxiliares foliculares. Essas
células podem se desenvolver em células T não comprometidas ou em qualquer outro subgrupo de células T (Th1, Th2, Th17),
que irão secretar citocinas que serão importantes para as células B.

Além das células T, algumas células B voltam para o folículo linfoide e começam a se proliferar rapidamente, por conta dos sinais
das células T foliculares. A região em que ocorre esse processo é chamada de centro germinativo.

 Mudança de isótipo (classe) de cadeia pesada

As células T auxiliares estimulam a progênie de IgM e IgD (ig presentes na superfície dos linfócitos B) para que os linfócitos B
produzam cadeias pesas diferentes, a fim de haver uma resposta imune mais específica.

Essa troca é iniciada pela combinação de CD40L com citocinas, que estimulam essa troca pelso linfócitos B.

Na ausência de CD40 ou CD40L, os linfócitos B expressam somente IgM.

Uma enzima chamada de desaminase induzida por ativação (AID, do inglês, activation-induced deaminase), que é induzida pelos
sinais do CD40, desempenha um grande papel nesse processo. A AID converte as citosinas (C) no DNA em uracil (U). A ação
sequencial de outras enzimas resulta na remoção dos U e na criação de cortes no DNA. Esse tipo de processo em ambas as fitas
leva a quebras do DNA de fita dupla. Quando as quebras do DNA de fita dupla em duas regiões de troca são unidas e reparadas,
o DNA interveniente é excluído, e um éxon VDJ rearranjado, que estava originalmente próximo ao Cm, agora pode ser trazido
imediatamente a montante da região constante de um isótipo diferente (p. ex., IgG, IgA, IgE). Esse processo é chamado de
recombinação de troca. (Tudo do livro!!)

Com isso, as células B passam a produzir uma nova cadeia pesada, porém com a mesma especificidade da anterior, pois essa é
definida pelo éxon VDJ rearranjado.

As citocinas produzidas pela scélulas T é que determinam a classe do anticorpo.

: Síndrome da hiper-IgM ligada ao X

 Mutações nos genes de CD40L que se localiza no cromossomo X

 Resulta em formas não funcionais do CD40L
 Muita IgM no sangue
 Imunidade defeituosa contra microrganismos intracelulares
  Maturação da afinidade (aula)

Mutações somáticas nos genes V das imunoglobulinas, que são realizadas pela AID. Essas mutações não tem o objetivo de mudar
a afinidade, apenas de aumentar a afinidade do anticorpo ao antígeno.

Por que é importante ter uma afinidade maior? Porque o sistema precisa ser eficiente.

No centro germinativo, há vários clones sendo produzidos. Algumas células estão sofrendo essas hipermutações somáticas e
outras não. Então, há a produção de anticorpos com diferentes afinidades.

N imagem abaixo, é possível ver muitas células já morreram, elas vão morrer muito, pois as células que não têm contato com o
antígeno morrem. Havendo o contato com o antígeno elas podem sofrer ou não hipermutação, os que sofrerem mais mutações, vão
ter maior afinidade com o antígeno e são selecionados, a fim deque se diferencie em plasmócito produtor de um anticorpo com
alta afinidade.

Como ele seleciona?

No centro do folículo, tem-se as células dendríticas foliculares que têm em sua superfície complexo antígeno-anticorpo. No
decorrer da resposta, menos antígenos vão estar viáveis para se ligar às células dendríticas foliculares. Quem será capaz de se ligar
ao antígenos escassos na superfície das células dendríticas foliculares são os linfócitos B que possuem maior afinidade, sendo um
sinal para ele sobreviver e formar células de memória.

Esse plasmócito será capaz de migrar para a medula óssea e lá vai produzir anticorpos em níveis menores.

Como a célula vai saber que vai virar um linfócito B de vida longa ou célula B de memória?

O T helper folicular que vai determinar isso, mas não se sabe como.
  Polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não proteicos
 Como a composição desses antígenos possuem uma variedade multivalente do mesmo epítopo, os antígenos são capazes
de realizar ligação cruzada com vários receptores de antígeno em uma célula B.
Essa grande quantidade de ligações tem capacidade de ativar as células B com intensidade suficiente para estimular a
sua proliferação e diferenciação sozinhas.

 As células B de zonas marginais do baço são as maiores contribuintes para essa resposta independente de T ao antígenos
presentes no sangue
 As células B-1 fazem essa resposta nos tecidos mucosos e no peritônio,

Esse processo em que os anticorpos ligados aos antígenos inibem ainda mais a produção de anticorpos é chamado de
retroalimentação de anticorpo.

Esse mecanismo serve para terminara s respostas imunes assimq eu quantidades suficientes de anticorpos forem produzidas.

Memória sorológica: Os números de linfócito B e anticorpos caíram, mas ainda há um número de anticorpos no sangue que é
protetor.

A manutenção dessa memória é explicada por 3 modelos:

1. Plasmócitos de vida longa, que vão para a medula, via gradiente de quimiocinas e vão produzir anticorpos,
independente da presença de antígenos.
2. O linfócito B de memória circulando seria reativado e essa reativação matéria a sua multiplicação e diferenciação em
plasmócito. Essa ativação não seria pelo antígeno, mas pelos sinais de ativação de moléculas Toll.
3. Mecanismo de vida longa do linfócito B de memória circulante para isso acontecer ele teria que ter uma ativação
baixa, mas persistente como antígeno, o que implica que o antígeno teria que ser exposto o tempo todo para o linfócito.
(muitas dúvidas sobre isso ainda)- pouco aceito

Essa sobrevivência está muito ligada à expressão de genes anti- apoptóticos.

Fases da resposta imune humoral

1. Reconhecimento pelo recepto do antígeno. A célula é ativada, ou seja, entra em proliferação e vai se diferenciar em
plasmócito  produção de IgM é a primeira
Com a presença de linfócito T helper vão acontecer outro processos: troca de classe , maturação da afinidade, formação
das células de memória

O antígeno entra pelos vasos linfáticos aferentes, que podem se ligar aos anticorpos ligados ou não ao complemento. O antígeno
solúvel vai entrar entre as células ou juntos com os imuno complexos, pois os macrófagos possuem receptores específicos de
anticorpo-complemneto, afzendo a transcitose para dentro dos folícuos primários.

Esses antígenos podem ser reconhecidos pelo linfócito B ou podem ser reconhecidos por células dendríticas foliculares e essa
célula pode transferir esse complexo imune para o linfócito B.

O linfócito B que já fez contato com o antígeno, via fab, e endocita o antígeno, começando a ativação do linfócito B

1. reconhecimento do antígeno
A ligação cruzada de receptores de células B por antígenos inicia uma cascata de sinais intracelulares
O fatores de transcrição vão para o núcleo e vão expressar genes que estavam silenciados
O linfócito B não precisa ter um segundo sinal, mas pode ter.

Esse segundo sinal amplifica a sinalização feita pelo BCR, uma vez que o antígeno microbiano possui um C3d, que pode ser
ligado ao CR2, que gera com outras proteínas a amplificação desse sinal. Ou seja, quando há a ligação do C3d com o CR2, há uma
mudança de conformação, que lava a ativação de TAPA-1 e CD19 (moléculas coestimulatórias), que juntos com o CR2 vão
amplificar a ação do BCR

2. Início da interação LB-LT

As células foram ativadas cada uma em sua zona e depois disso vão para a borda do folículo primário e se encontram.

O linfócito T que está nesse processo é o linfócito T helper folicular.

Com o início da interação na borda do folículo, há efeito na respsta de anticorpos, pois os linfócitos T possuem citoninas que
causam a mudança de classe dos anticorpos. Com isso, há a diferenciação dos linfócitos de B em plasmócitos de vida curta, a fim
de começar a resposta. esses plasmócitos voltam para o folículo junto com a célula T auxiliar, formando a reação do centro
germinativo.
Expressão d emolécuulas características da ThF estimulada pela interação com os Lb

Lt auxiliares foliculares

Quando essa célual passa a produzir

Reação do centro germinativo

Síndrome de DiGeorge

Síndrome da hiper-IgM ligada ao X

Essa síndrome é causada por mutações no gene CD40L que se localiza no cromossomo X, que resulta na produção de
formas não funcionais de CD40L.  só produzem IgM

Os pacientes também têm imunidade defeituosa mediada por células contra os microrganismos intracelulares,
porque o CD40L é importante para a ativação mediada pela célula T dos macrófagos e para a amplificação das
respostas da célula T pelas células dendríticas

Após ter a ligação da célula B com um antígeno há uma sinalização bioquímica que é traduzida por moléculas de sinalização
associadas ao receptor.

Para que haja a transdução do sinal, é preciso que haja a união da célula B com duas moléculas ou mais moléculas de antígeno,
que se liguem às moléculas de imunoglobulina presentes na membrana da célula. Tanto antígenos polissacarídeos, lipídios e
outros antígenos não proteicos quanto antígenos proteicos conseguem realizar essa ligação cruzada, os primeiros com mais
facilidades e os segundos (proteicos) com mais dificuldade.

No entanto, somente a ligação do antígeno às imunoglobulinas não é o suficiente para que aconteça a transdução, tendo em vista
que essas Ig têm caudas citoplasmáticas curtas. Com isso, é preciso que os receptores façam ligação covalente com duas proteínas
Igα e Igβ, a fim de formar o complexo receptor da célula B (BCR). Assim, é possível com que haja a sinalização completa.

O resultado líquido da sinalização induzida por receptores nas células B é a ativação dos fatores de transcrição que mudam na
expressão de genes cujos produtos proteicos estão envolvidos na proliferação e na diferenciação das células B.
 P1 (Prova com consulta a qualquer material impresso (incluindo livro) ou escrito a mão) + ponto bônus das
monitorias. A professora tira muito ponto se só transcrever do Abbas kkkkk (não façam isso). Respostas
retiradas do livro-texto base: Imunologia celular e molecular – Abbas 8ªEd.

1) Explicar a função do HLA - DM e a consequência de um problema na formação dessa molécula na

resposta imune. Uma pessoa com deficiência na expressão da HLA-DM, o que iria acontecer com a
resposta imune? Justifique. Quais suas consequências?
Questão 1: página 130

O HLA-DM atua como um permutador de peptídios, facilitando a remoção do CLIP e a adição de outros peptídios às moléculas do MHC
da classe II. Sendo assim, uma deficiência em sua produção acarretaria em uma menor apresentação de antígenos, pois ocorreria uma
menor expressão do cocmplexo peptídeo-MHCII na superfície celular, diminuindo drasticamente, portanto, a resposta imune adaptativa.

197
 2) Explicar a seleção positiva de linfócitos T e o processo de comprometimento com CD4+ ou 8+
Questão 2: página 195
A seleção positiva é o processo que preserva as células T que reconhecem MHC próprio (com peptídios próprios) com baixa afinidade.
Este reconhecimento preserva as células que podem ver antígenos apresentados por moléculas de MHC deste mesmo indivíduo. Ao
mesmo tempo, as células tornam-se comprometidas com a linhagem de células CD4 ou CD8 com base em se o TCR em uma célula
reconhece, respectivamente, moléculas de MHC classe II ou MHC classe I. Além disso, em cada indivíduo, as células T que reconhecem
antígenos próprios com alta afinidade são potencialmente perigosas, porque este reconhecimento pode desencadear uma
autoimunidade.
O processo de comprometimento com a linhagem relacionado à seleção positiva não é um processo aleatório, mas é conduzido por
sinais específicos que instruem a célula T a se tornar CD4+ ou CD8+. Modelos de instrução sugerem que os TCRs restritos ao MHC classe I
e pelo MHC classe II emitem diferentes sinais que induzem ativamente a expressão do correceptor correto e desligam a expressão do
outro correceptor. Sabe-se que células duplamente positivas passam por um estágio de alta expressão de CD4 e baixa expressão de CD8.
Se o TCR nesta célula for restrito ao MHC de classe I, quando identificar o MHC classe I adequado e o peptídio próprio, ele receberá um
sinal fraco porque os níveis do correceptor CD8 serão baixos e, além disso, o CD8 associa-se em menor extensão à tirosinoquinase Lck
do que o CD4. Estes sinais fracos ativam fatores de transcrição, tais como Runx3, que mantêm o fenótipo de células T CD8 + por meio da
regulação da expressão de CD8 e de fatores de transcrição inferiores, e comprometem a célula T CD8+ a se tornar um linfócito T
citotóxico após a maturação completa e ativação por antígeno. Por outro lado, se o TCR da célula for restrito ao MHC classe II, quando
identificar o MHC classe II, receberá um sinal mais forte porque os níveis de CD4 serão elevados e o CD4 associa-se relativamente bem à
Lck. Estes sinais fortes ativam o fator de transcrição GATA3, o que compromete as células a se tornarem CD4 + e induz a expressão de um
repressor denominado ThPoK, que impede a expressão de genes de definição das células T CD8+.

3) Tratamento hipotético para esclerose múltipla relacionando com processo de ativação e diferenciação
dos linfócitos Th1 e Th17, uma vez que ativam inflamação constante.

4) Relacionar problemas no fator H e no MCP/CD46 com dano endotelial. (Tinha que saber que ambas
estão relacionadas com o fator I que inibe a cascata de ativação do complemento e etc)
Questão 4: tabela 13-9 regulação do complemento 281
A montagem dos componentes das convertases de C3 e de C5 é inibida pela ligação de proteínas
reguladoras para C3b e C4b depositados nas superfícies das células.
Se C3b for depositado sobre as superfícies de células normais de mamífero, ele pode se ligar
a várias proteínas de membrana, incluindo a proteína de cofator de membrana (MCP ou
CD46), o receptor do complemento do tipo 1 (CR1), o fator de aceleração do decaimento
(DAF) e uma proteína plasmática chamada Fator H. O C4b depositado na superfície celular é
ligado de maneira semelhante por DAF, CR1, MCP e uma outra proteína plasmática
denominada proteína ligadora de C4 (C4BP, do inglês C4-binding protein). Ao se ligar a C3b
ou C4b, essas proteínas inibem competitivamente a ligação de outros componentes da C3-
convertase, como Bb da via alternativa e C2a da via clássica, bloqueando, assim, a
progressão da cascata do complemento. (O Fator H inibe somente a ligação de C3b a Bb e é,
assim, um regulador da via alternativa, mas não da via clássica.) MCP, CR1 e DAF são
produzidas por células de mamíferos, mas não por microrganismos. Dessa maneira,
esses reguladores do complemento inibem seletivamente a ativação dessa cascata sobre
células hospedeiras e permitem que a ativação do complemento prossiga em
microrganismos. Além disso, as superfícies celulares ricas em ácido siálico favorecem a
ligação da proteína reguladora Fator H em relação à proteína da via alternativa conhecida
como Fator B. As células de mamíferos expressam níveis mais elevados de ácido siálico que a maioria dos microrganismos,
o que é outra razão pela qual a ativação do complemento é evitada nas células normais do hospedeiro e permitida sobre os
microrganismos. DAF é uma proteína de membrana ligada a glicofosfatidilinositol expresso em células endoteliais e os eritrócitos. Uma
deficiência em células-tronco hematopoéticas da enzima necessária para formar essas ligações lipoproteicas resulta na incapacidade de
expressar muitas proteínas de membrana ligadas ao glicofosfatidilinositol, incluindo DAF e CD59 (ver a seguir) e provoca uma doença
chamada hemoglobinúria paroxística noturna. Essa doença é caracterizada por episódios recorrentes de hemólise intravascular, pelo
menos parcialmente atribuíveis à ativação desregulada do complemento na superfície de eritrócitos. A hemólise intravascular
recorrente, por sua vez, leva a anemia hemolítica crônica e trombose venosa. Uma característica incomum dessa doença é que a mutação
do gene causador não é herdada, mas trata-se de uma mutação adquirida em células-tronco hematopoéticas.

O C3b associado à célula é degradado proteoliticamente por uma serinoprotease plasmática

chamada Fator I, que só é ativa na presença de proteínas reguladoras.
MCP, Fator H, C4BP e CR1, todos servem como cofatores para clivagem de C3b (e C4b) mediada por Fator I. Assim, essas proteínas
reguladoras das células hospedeiras promovem a degradação proteolítica das proteínas do complemento; como discutido
anteriormente, as mesmas proteínas reguladoras provocam a dissociação dos complexos contendo C3b (e C4b). A clivagem de
C3b mediada pelo Fator I gera os fragmentos chamados iC3b, C3d e C3dg, que não participam na ativação do complemento, mas são
reconhecidos por receptores em fagócitos e linfócitos B.

198
 5) Explicar agamaglobulimemia ligada ao X. Descreva os mecanismos moleculares da doença
Questão 5: página 445

Agamaglobulinemia Ligada ao X: Um Defeito na Sinalização pré-BCR Ligada ao X

A agamaglobulinemia ligada ao X, também chamada de agamaglobulinemia de Bruton, é causada por
mutações ou deleções no gene que codifica uma enzima chamada tirosinoquinase de Bruton (Btk), que
resultam na falha de amadurecimento das células B após a fase de pré-células B na medula óssea.
A doença é caracterizada pela ausência de gamaglobulina no sangue, conforme indica o nome. É uma das imunodeficiências congênitas
mais comuns e o protótipo de uma falha de maturação das células B. A Btk está envolvida na transdução de sinais pré-BCR que são
necessários para a sobrevivência e diferenciação de células pré-B (Cap. 8). Em mulheres portadoras da doença, apenas as células B
que inativaram o cromossomo X portador do alelo mutante amadurecem. Pacientes com agamaglobulinemia geralmente apresentam
quantidade de Ig sérica baixa ou indetectável, número de células B reduzido ou ausente no sangue e tecidos linfoides periféricos,
inexistência de centros germinativos dos linfonodos, e ausência de plasmócitos nos tecidos. A maturação, o número e as funções das
células T geralmente estão normais, embora alguns estudos tenham revelado redução do número de células T ativadas nestes pacientes,
o que pode ser uma consequência da apresentação de antígenos reduzida causada pela falta de células B. Por razões desconhecidas, há o
desenvolvimento de doenças autoimunes em quase 20% dos pacientes. As complicações infecciosas da agamaglobulinemia ligada ao X
são muito reduzidas com a administração de injeções periódicas (p. ex., semanal ou mensal) de preparações de gamaglobulina em pool.
Estas preparações contêm anticorpos pré-formados contra patógenos comuns e fornecem uma imunidade passiva eficaz. Camundongos
knockouts sem Btk, bem como camundongos Xid naturalmente mutantes para Btk, exibem um defeito menos grave na maturação das
células B do que os seres humanos o fazem, porque uma tirosinoquinase semelhante à Btk (Btk-like) chamada de Tec está ativa nas
células pré-B dos camundongos que não possuem Btk e compensam parcialmente a Btk mutante. As principais alterações em
camundongos Xid são as respostas por anticorpos defeituosas para alguns antígenos polissacarídicos e deficiência de células B
foliculares maduras e células B-1.

6) Vantagens e desvantagens da inibição da expressão de MHC classe I pelo HIV

Questão 6: desvantagem é que a NK ataca e a vantagem é que a TCD8 não é ativada e não sofre
expansão clonal

P2 e P3

Foram trabalhos. Era para gravar um vídeo sobre um tema das aulas do bloco. A prof fazia perguntas sobre o
assunto abordado para o grupo. (A Alessandra é carrasco, a Wânia é tranquila e a Lucimar é um meio termo
kkk)

Estudem bem o tema abordado pelo grupo, porque algumas perguntas feitas foram bem difíceis, a maior
parte da turma tirou uma boa nota, mas existiram notas ruins

199
P1 – Imunidade Inata e Adaptativa
 UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA I (FCM 07-13951) – 2021/2
CURSO DE MEDICINA

1ª AVALIAÇÃO – 16/03/2022

ALUNOS: _____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________

1 (2,5 pontos) - A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por mutações em

componentes do complexo enzimático da oxidase dos fagócitos (phox) que afetam a
produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) por estas células. Esta doença é
caracterizada por infecções recorrentes de natureza bacteriana ou fúngica, geralmente
começando no início da infância. Com base no texto e nos seus conhecimentos sobre
fagocitose e killing dos microrganismos pelo sistema imune, realize as questões abaixo:

a) Quais são as células do sistema imune que se destacam como fagócitos? Cite ao
menos duas moléculas exógenas e endógenas capazes de ativar os processos de
fagocitose e killing de microrganismos nestes tipos celulares.

b) Discuta o papel das ERO no processo de killing dos microrganismos, citando exemplos
destas moléculas, e ressaltando como falhas na sua produção estão relacionadas à
recorrência de infecções em pacientes com DGC.

c) Descreva outros mecanismos microbicidas utilizados pelos fagócitos.

2 (2,5 pontos) - Considere um indivíduo com deficiência na expressão de TAP1/2

(Transportador Associado ao Processamento de antígenos). Nesta situação, o que se
espera em relação à ativação das células T CD4+ e T CD8+? Explique.
 3 (5,0 pontos) - Elabore um mapa completo da resposta imune a vírus, mostrando:
- As células envolvidas na resposta antiviral e as interações entre os diferentes tipos
celulares;
- As principais moléculas (receptores de superfície celular e citocinas) envolvidas na
ativação de cada tipo celular, assim como suas funções;
- As citocinas: pontuar os efeitos produzidos por cada citocina, as células que as
produzem e as células que sofrem suas ações;
- Os mecanismos de ação das células efetoras.
A representação gráfica pode ser em forma de esquema de palavras e/ou desenhos.
Pode ser feita em aplicativo (power point, word, etc) ou desenhada à mão e fotografada
(certifique-se de que tudo está legível).
Exemplo de representação:

Célula S

Mecanismos de ação:
1. xxxxxxxx
2. xxxxxxxx

Célula R Mecanismos
de ação:
1. xxxxxxxx
Vírus 1. Receptor A + Mecanismos
2. xxxxxxxx
Ligante A’; de ação:
função Receptor + 1. xxxxxxxx
Receptor
2. Rec B + Lig B’; Ligante; função 2. xxxxxxxx
+ Ligante
função Citocina; função
Célula X -------------------------- Célula Y Célula Y ativada Célula Z Vírus

Citocinas
Citocinas produzidas
Citocinas produzidas e seus
produzidas e seus efeitos
e seus efeitos
efeitos: Célula W Mecanismos
Citocina Z; Citocinas de ação:
efeito. produzidas 1. xxxxxxxx
Citocina Y; e seus 2. xxxxxxxx
efeito. efeitos
Durante o seu desenvolvimento no timo, as células T passam por diferentes
processos. Identifique as sentenças como verdadelras ou falsas, e marque a
opção correta:

) Durante o processo de seleção negativa, as células T em desenvolvimento

que reconhecem peptideo-MHC próprios com alta afinidade são deletadas.
OTanto a cadeia a quanto a cadeia B do receptor de células T são codificadas a
partir do arranjo aleatório dos segmentos gênicos V (variável), D (diversidade) ej
Cjunção).
ODurante o processo de seleção positiva, as células T que reconhecem
peptideo-MHC próprios com baixa afinidade são selecionadas para sobrevive.
ODurante o processo de seleção positiva, ocorre a determinação da
especificidade do correceptor da célula T.
0A proteina AIRE (autoimune
regulator protein) é responsável por promover a
expressão de proteinas restritas aos tecidos periféricos no timo, participando
dessa forma do processo de seleção negativa dos timócitos.

a. F, F,V, F, F

b. V,V, F, V, F

o.F,V,F, F,V
d. V,F, F, V, V

e.
V,F V, V, V
Qual dos seguintes pares é Incompatível?

a. Lectina ligadora de manose (MBL): principal ativador da via

alternativa do complemento.

Complexo de ataque a membrana (MAC): pode ser gerado na ausência

Ou presença de anticorpos.

C. C3b: importante para a remoção de complexos imunes e como

opsonina.

Anafilatoxinas (C5a, C3a, C4a): induzem respostas inflamatórias locais e

sistêmicas.

Properdina: protege a C3 convertase da via alternativa da degradação

por protease.
Combine o anticorpo na coluna A com sua descrição ou função na coluna B.
Pode haver mais de uma resposta para cada anticorpo.

cOLUNA A COLUNA B
a. gA2 1. opsonina

. IgD 2. ativação do complemento

CgE 3. transporte através da placenta

gG 4. Imunidade aos helmintos

(citotoxidade celular poreosinófilos)

gM 5. mais abundante nas secreções

externas, p.ex. cólon intestinal

gA1 6. Participação nas reações alérgicas

7. Receptor de antigenos nos LBs
virgens ou naives

8. Subclasse que predomina no soro

e secreções glandulares
9. Sensibilização de células infectadas
por virus para morte por células NK

a. (8//714,7/2,3/2,7/5,8)

b. (5/7/4,6/1,2,3,9/2,7/8)

C.(4/7/5,6/1,2,3,9/2,7/8)
d. (8/714,6/1,2,3,9/2,7/5)

e. (5/7/4,6/1,2,3/2,9/8)
Dos fenomenos que na reaço do centro germinativo qual dos
acontecem
seguintes pares é Incompativel:

d.
Maior a afinidade do anticorpo: mais rápida e eficiente será a resposta
secundaria dos LB.

b. Células dendríticas foliculares: seleção de LB com alta afinidade

Troca de isotipos ou classe de anticorpos: processamento do RNA

transcrito a partir dos genes das imunoglobulinas.

d. Maturação da afinidade: hipermutação somática nos genes V da cadeia

pesada e leve da molécula de anticorpo.
e. Troca (Switch) de classe de imunoglobulina: produção de IgG, IgA Ou lgE
Todos os itens a seguir ocorrem depois que as células B deixam a medula
óssea, exceto:

a. edição do receptor
b. diferenciação em células plasmáticas
C. tolerância periférica

d. maturação da afinidade da molécula de anticorpo

Cprodução de células B de memórla

Assinalar a alternativa Incorreta:

dA classe de anticorpo é determinada pela sequência de aminoácidos

nas reglões constantes da cadela pesada.

p.
A porção Fc da molécula de anticorpo é importante pois confere
várias funções biológicas à molécula, p ex., reconhecimento de
antigeno na membrana do LB.

Existem 2 tipos de cadelas leves possiveis para formar a molécula de

anticorpo: kappa ou lambda.

O sitio de ligação ao antigeno (Fab) de uma imunoglobulina é formado a

partir de regiões varláveis (V) emparelhadas de uma única cadeia
pesada e uma única cadela leve.

CA molécula de anticorpo é formada por 2 cadelas pesadas e 2 cadelas

leves.
Assinalar a alternativa incorreta:

a. Antigenos multivalentes com determinantes repetitivos, como

polissacarideos, podem ativar as células B sem ajuda da célula T. Esses
antigenos são chamados T-independentes.

b. Proteinas são os antigenos com maior potencial imunogênico.

C. As células B tipo B1 e da zona
marginal (B2) são importantes por
reconhecer antigenos polissacarídicos e produzir lgA.

d. As respostas aos antigenos proteicos requerem ajuda da célula T, de

modo que esses antigenos são chamados T-dependentes.

e. Aresposta imune secundária a um antigeno proteico é mais rápida,

mais potente e varia a classe de imunoglobulina produzida.
Sobre as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC),
Identifique as sentenças como verdadelras ou falsas, e marque a opço correta:
)São codificadas por genes altamente polimórficos e expressos de forma
codominante, o que permite a expressão de um grande número de moléculas
diferentes.

OOs antigenos endocitados são apresentados via MHC l para as células T

CD8.
(0Aapresentação cruzada de antigenos consiste na apresentação de antigenos
endocitados via MHCI para as células T CD8.
0Os peptídeos que chegam ao retículo endoplasmático não podem se associar
às moléculas de MHC II por elas estarem com sua fenda ocupada pela cadela
invariante.

A s moléculas de MHC II são expressas em todas as células nucleadas, pois

Sua principal função ésinalizar para as células T CD8 um processo infeccioso.

a. V, F, F, V, V

Ob. F,F,V, F, V
C.V, F, V,V, F
d. F,V,V, F, F

e. V,V, F, V, V
Em relação as células do sistema imune, qual dos seguintes pares é
Incompatível?

Oa. Célula plasmática: secreção de anticorpos.

b. Célula B efetora: célula plasmática.
C. Células NK: apresentação de antigenos virais aos LT.

d. Célula dendrítica: excelente em apresentar antigeno aos linfócitos T

(LT)
e. Célula Th folicular: facilita a diferenciação das células B.
Sobre as células T CD8, identifique a opção incorreta:

aNecessitam de citocinas como a IL-10 para completar seu processo

de ativação.

DQuando ativados, expressam o ligante de Fas (Fasl) em sua superficle,

que pode se ligar ao receptor Fas em outra célula induzindo sua morte

Assim como as células Th1, são importantes fonte de IFN-y.

d.
dSão importantes no combate ao
desenvolvimento tumoral.

e. Secretam granulos contendo granzimas e perforinas, levando à

apoptose da célula-alvo.
Qual das alternativas a seguir não é uma característica da inflamação pelo novo
coronavirus (SARS-CoV-2):

dINF-a e INF-B produzidos pelas células infectadas e por células da

são
munidade inata Importantes para inibir a replicação viral e há um
debate se há uma produção diferenciada entre pacientes graves e não
graves.

Pacientes sintomåticos graves montam uma resposta inflamatória

ao virus, com infiltrado de monócitos, macrófagos e LT
excessiva
(linfócitos T)e outras células.

N a infecção grave há uma produção excessiva de citocinas

inflamatórias, como, TNF, TGF-B, IL-1 e lL-10.

dApós a entrada na célula eucariótica o virus é reconhecido por

receptores padrões (PRRs) que reconhecem RNA estranho, incluindo
TLR3 e TLR7/8 endossômicos, bem como, outros receptores de RNA no
citoplasma.

N o s casos graves há alterações significativas do conteúdo celular na

resposta inflamatória sistêmica: aumento dos neutrófilos imaturos e
disfuncionais, aumento de monócitos disfuncionais, aumento de células
NK exaustas, etc.
Em relação a formação de memória imunológica na imunidade humoral é
Incorreto afirmar:

dNa ausêncla das células dendriticas foliculares os LTh foliculares

executam suas funções não havendo, portanto, prejuízo a
imunidade humoral.

OLTh folicular fornece diversos sinais ao LB, Via contato célula-célula ou

via produção de moléculas solúveis, p. ex. IL-21, que aumenta a
sobrevida dos LB.

Acontece nofinal da reação do

centrogerminativo onde os LB que
sofreram switch (ou no) e que foram selecionados pela maior
afinidade de seus anticorpos se diferenciam em plasmócitos de vida
longa ou LB de memória.

dOs plasmócitos de vida longa se alojam na medula óssea e continuam

produzindo anticorpos que caem na circulação, gerando a memória
Sorológica.

O s LB de memória de vida longa, circulantes, é outro mecanismo de

memórla imunológica, mas pouco se sabe sobre os sinais externos e/ou
a expresso diferencial de genes pró-sobrevivência ou anti-apoptócticos
nestas células.
Sobre funções efetoras das células T, identifique a opção Incorreta:

As células Th2 produzem citocinas que induzem a troca de classe de

anticorpos para igE.

A s células Th17 diferenciam-se na presença de IL-22 e são

importantes no combate a infecções fúngicas.

As células Th1 produzem IFN-Y sendo importantes no combate a

infecções causadas por bactérias intracelulares.

d. As células T citotóxicas apresentam mecanismos importantes no

combate a infecções virais.

A s células Th2 produzem lL-4 e atuam no combate a infecções causadas

por helmintos.
Em relação a Imunidade Inata, assinale a alternativa incorreta:

Seus receptores são codificados na linhagem germinal, apresentam

diversidade limitada pois não sofrem mutações ou recombinações e
são denominados receptores de reconhecimento padr o (RRPs ou
PRRds).

b. Os receptores de reconhecimento padrão (RRPS) estão localizados

apenas na superficie celular e medeiam a fagocitose.

Entre os receptores das células da Im. Inata estão, as moléculas Toll,

que serão importantes deflagradores de reações inflamatórias.

d. Os macrófagos podem ser de dois tipos: inflamatórios ou o oposto,

anti-inflamatórios.

Suas células reconhecem estruturas compartilhadas por classes de

microrganismos (PAMPS) ou células danificadas (DAMPS).
Quanto a imunidade humoral, assinalar a alternativa Incorreta:

a. OLT que auxilla a resposta humoral é o LT helper folicular, pois esse, é

capaz de entrar dentro do folículo linfoide, região de LB, e interagir com
esses.

b. Os LB maduros expressam mais lgD que lgM na membrana

citoplasmáticas. Ambas as classes tem a mesma especificidade para o
antigeno.
C.Em uma resposta de anticorpos T-dependente todas as interações
entre os LBe LT ocorrerão dentro do folículo linfoide secundário ou
centro germinativo.

d. A importäncia dos LT na resposta dos LB é evidenciada em pacientes

com a Sindrome de DiGeorge, os quais pela ausência do timo só
produzem lgM de baixa afinidade.
e. Os LB reconhecem antigenos solúveis puros ou na forma de
imunocomplexos. Esses podem ser solúveis ou estarem ancorados na
superficie da célula dendrítica folicular.
Entre os mecanismos efetores da imunidade inata é Incorreto afirmar:

a. Os microrganismos apresentam diversos mecanismos de escape da

imunidade inata, p. ex., resistência a fagocitose pela expressão de
capsula polissacaridica na parede celular
A s células NK são importantes na imunidade viral pois matam a célula
infectada e produzem INF-gama.

C.
Uma vez fagocitados os microrganismos podem escapar da morte nos
fagócitos pela degradação dos produtos reativos do oxigênio.

Os macrófagos são células efetoras com diversas funções biológicas,

entre elas se destacama fagocitose e morte dos microrganismos.
Mas, diferente das células NK, no produzem citocinas.

Os leucócitos polimorfonucleares são os primeiros a responder no

processo inflamatório e também geram mais inflamação ao liberar seu
DNA durante a morte regulada (netose).
Todas as afirmações a seguir são verdadeiras para algumas ou todas as
proteinas do complemento, exceto:

d São solúveis e se ligam às superfícies do patógeno.

b. Estão presentes nos fluidos extracelulares, sangue e linfa.

São reguladoras da ativação do sistema complemento.

Faclitam a fagocitose de patógenos.

Participam apenas da imunidade inata.

Um epítopo de proteina formado como resultado do enovelamento
tridimensional da proteina, e que é destruido se a proteina se desnatura, é
chamado de epítopo:

a. linear

b. neoepitopo.

C . Conformacional

d. multivalente

e. complementaridade
Na resposta inflamatória induzida pelas células da imunidade inata é incorreto
afirmar

CMacrófagos ativados por INF-gama são mais eficientes nos mecanismos

microbicidas e de apresentação de antigenos aos LT.

DAs células da imunidade inata interagem entre si através da produção

de citocinas, p. ex, macrófagos e células NK.

As células linfoides inatas são um tip0 especial de linfócito T efetor

de vida longa.

d. A sinalização celular via receptores de reconhecimento padrão (RRPs)

leva a produção de citocinas inflamatórias, moléculas de adesão,
moléculas co-estimulatórias iniciando o processo inflamatório.

e. A ação das citocinasé dose-dependente. Concentrações elevadas de

citocinas inflamatórias podem gerar danos irreversíveis e morte do
paciente, p. ex. o choque séptico.
No que diz respeito à resposta imune celular, identifique a opção Incorreta:

O s sinais fornecidos pela ligação de receptores coestimuladores

durante a ativação da célula T incluem o aumento da expressão da
molécula anti-apoptótica Bcl-2 e da secreção de IL-2.

A s células T helper ativadas expressam CD40L, que se liga ao CD40

expresso na superficie das APCs, tornando-as células apresentadoras
de antigenos mais eficientes.

O s macrófagos ativados por citocinas como IL-4e lL-13 apresentam

sua atividade microbicida potencializada e são denominados
macrófagos classicamente ativados.

dAs células T de memória central apresentam grande resposta

proliferativa após reencontro com o antigeno.

CCélulasTh17 secretam IL-22, que estimula a produção de peptideos

antimicrobianos e potencializa o efeito de barreira.
P1 – Imunologia – 2013

1- Explique 4 funções dos macrófagos com papel na imunidade inata, na

imunidade adquirida celular e/ou na imunidade adquirida humoral.
Resposta: Eliminação de patógenos extracelulares através do processo de
fagocitose (imunidade inata), eliminação de patógenos opsonizados por
anticorpos (identificação de domínio Fc) ou sistema complemento
(C3b)(imunidade adquirida celular/imunidade inata), apresentação de
antígenos para linfócitos T/B (imunidade adquirida humoral), ativação de
novos macrófagos (produção de IFN-γ)

2- Explique a importância da imunidade inata.

Resposta: Proteção contra a invasão de patógenos através de barreiras
físicas (epitélios) e químicas (mucos, proteases, etc.); fagócitos, vão agir
diretamente através da destruição de células infectadas ou em patógenos
livres; linfócitos NK, ataque inespecífico à patógenos intracelular através do
não reconhecimento da ptn MHC I em células próprias (geralmente causado
por vírus) ou por associação à região Fc de anticorpos pela ptn CD16,
provocando ADCC; proteínas do sangue (sistema complemento) e citocinas
que estimularão resposta imune inespecífica. É uma imunidade ativada
rapidamente, mas com baixa especificidade e que serve de primeira etapa
para a imunidade adquirida.

3- Explique 4 mecanismos de ação dos anticorpos que sejam

relacionados à defesa contra infecções e cite o(s) isotipo(s) que os
possuem.
Resposta:
● Ativação de linfócitos B em plasmócitos (IgM, IgD) através da
identificação do antígeno específico, promovendo a conversão e
produção de anticorpos livres pelo plasmócito.
● Neutralização de patógenos livres através do processo de opsonização,
impedindo a ação deles no organismo. (IgA, IgG, IgM e IgE)
● ADCC mediada por IgE (eosinófilos em helmintos)e IgG (NK em células
infectadas)
● Ativação dos sistema complemento (via clássica) através do domínio Fc –
necessita de 2 domínios Fc para que haja a associação da C1 (IgG é um
 monômero, precisa de 2 IgGs e IgM é um pentâmero, uma molécula já
pode ativar)

4- Explique as funções efetoras de Th1 e Th2.

Resposta:
● Th1: Tem como principal função a produção das citocinas IFN-γ e IL-12
que vão promover a ativação de macrófagos, estimulação da produção de
anticorpos por linfócitos B e ativação de neutrófilos. Todos esses
mecanismos são essenciais na eliminação de patógenos intracelulares.

● Th2: Produz as citocinas IL-10 (inibidora da produção de Th1), IL-4,

IL-5 e IL-13. IL-4 vai estimular a produção de IgE pelos linfócitos B,
secreção de muco intestinal, aumento do peristaltismo e ativação de
macrófago M2 junto com o IL-13 (reparo de tecido). IL-5 vai ser
essencial na ativação de eosinófilos. Esses mecanismos são para defesa
do organismo contra helmintos. IgE é o principal anticorpo contra
helmintos e, com o auxílio dos eosinófilos, vão promover a eliminação

dos vermes.
 5- Descreva 2 processos que acontecem no centro germinativo e qual
sua importância. Não se esqueça de incluir citocinas e moléculas
envolvidas neste processo.
Resposta: No centro germinativo vai ocorrer a ativação e proliferação dos
linfócitos B. Células apresentadoras de antígenos (APC) e linfócitos T helper
vão promover a mudança de classe desses linfócitos através do MHC. Os T
helper através das citocinas IL-4 e IFN-γ e da ligação entre as proteínas de
membrana MHC II (LB)/TCR(LT) e CD40L (LT)/CD40 (LB) vão promover a
ativação em plasmócitos e aumento da produção de anticorpos, ativando
então a resposta humoral. Esse processo vai provocar também um aumento
da mutação somática, gerando variedades que vão ser selecionadas pelas
células dendríticas e LT de forma a gerar LB mais afins possíveis do
patógeno.
Ocorre formação de linfócitos B de memória através do aumento da
produção de proteína Bcl-2 (antiapoptótica)

6- Em que consiste o processo de apresentação cruzada de antígenos?

Descreva sucintamente como ela ocorre e qual sua importância.
Resposta: Consiste na apresentação de antígenos exógenos que foram
endocitados pelo MHC de classe I ao invés de classe II como seria o normal.
A teoria mais provável que explica esse fenômeno é de que ao ser
endocitado, a proteína conseguiria sair do endossomo por uma proteína de
canal Sec61 antes de se unir ao lisossomo. No citoplasma, esse antígeno
seria então degradado por um proteossoma e seus resquícios levados ao RE
aonde seria unido ao MHC I e posteriormente apresentado na membrana.
Esse processo é importante em células tumorais que, dessa forma, poderão
ser identificadas por T CD8+ e poderão ser eliminadas.

7- Descreva a resposta das células imunológicas do GALT contra um

antígeno.
Resposta: O patógeno pode ativar o sistema imune do GALT de 2 formas:
captação por células M, vão endocitar o patógeno, fazer transcitose e levar
até as células dendríticas abaixo do epitélio ou captação por células
dendríticas que tenham expansões no epitélio ou na lâmina própria. Nas
duas formas, a célula dendrítica vai processar o antígeno e migrar para a
placa de Peyer ou linfonodo mais próximo. Nessa região, ocorrerá a
apresentação do antígeno para LT e LB (foram atraídos por quimiocinas
CCL19 e CCL21). Quando ativados, esses linfócitos vão começar a expressar
CCR9 e α4β7 e vão cair na circulação linfática até chegar na sanguínea.
Esses dois receptores vão se ligar à integrina MAdCam, existente nas
vênulas da lâmina própria sistema digestório, e fazer diapedese no
endotélio, chegando ao local aonde vão atuar efetivamente. LT vão atuar
regulando os fagócitos e LB e os LB vão produzir anticorpos,
principalmente IgA, que vão sofrer trascitose pelas células epiteliais e
serem lançados no lúmen.
Thiago Branco – MedUERJ2019
Resolução P1 imuno – 2012

1) Sobre as células Natural Killer, responda:

a) Seu principal alvo

Células Natural Killer atacam células tumorais ou infectadas com micro-organismos intracelulares,
de forma que, quando ocorre o contato, a capacidade de inibição do NK pela célula lesada esteja
comprometida.

b) Como este é identificado

A célula NK não possui receptor TCR, embora possua um receptor semelhante. Dessa forma, este
detecta células lesadas pelo desbalanço de receptores de ativação/inibição relacionados a ausência
do complexo MHC1 nessas células. Além disso, as células NK reconhecem células recobertas com
moléculas de IgG.

c) O que acontece após a identificação

Ocorre exocitose de grânulos de perforina, proteína que cria pequenos poros na membrana da célula
infectada que permite a entrada de outra proteína, a granzina, que desencadeará um processo de
apoptose.

2) Papel dos macrófagos na imunidade inata e adquirida

Considerando a imunidade inata, os macrófagos são importantes células fagocíticas. Processo que
consiste em englobar o microorganismo em em fagossos, que ao se unir a lisossomos formam os
fagolisossomos. Neste, ocorre a destruição do mo por espécies reativas de oxigênio, em pH ácido. O
reconhecimento do invasor é dado pelo receptor de reconhecimento padrão (PRR). Na imunidade
adquirida, atuam como células apresentadoras de antígenos (APCs). Fragmentam o patógeno e o
associam ao MHC2, de forma que promova a interação com o TCR dos linfócitos T Helper. Ocorre
diferenciação na célula T que culmina na produção de INF-gama, que além de ativar linfócitos T
citotóxicos, incrementa a atividade microcítica dos macrófagos. Por fim, os macrófagos ainda
eliminam antígenos estranhos devido a presença de receptores para a porção FC de IgG e
reconhecem micro-organismos opsonizados por C3b.

3) Mecanismo de ação de 3 funções dos anticorpos envolvidas na defesa contra micro-organismos e

isotipos que as desempenham

IgG : Neutraliza toxinas e combate os micro-organismos principalmente nos líquidos

extravasculares, pois fixa o complemento através da via de C1 ( clássica) e facilita a ligação com as
células fagocíticas por receptores para C3b e Fcy. Cruza placenta (imunidade fetal) e também está
presente nos intestinos do neonato.

IgA : Presente principalmente nas secreções seromucosas (IgA2) e no plasma (IgA1). Neutraliza
LPS (componente de membrana bacteriano) com a vantagem de não ativar o sistema complemento,
o que poderia gerar uma resposta inflamatória excessivamente forte que comprometeria as bactérias
comensais.

IgM : Essencialmente intravascular e precursora das outras Igs. Possui alta valência que permite ser
um aglutinador bacteriano muito eficaz e mediador da citólise dependente de complemento. Defesa
de primeira linha poderosa contra a bacterimia. Também atua com o IgD nos linfócitos B, como
receptor de antígenos.

IgD : Abundante em linfócitos B, atua com o IgM como receptor de antígenos.

IgE : Liga-se firmemente a mastócitos e o contato com o antígeno leva ao recrutamento local de
agentes antimicrobianos através da desgranulação dos mastócitos e liberação de mediadores
inflamatórios. Permite ligação do eosinófilo ao helminto, sendo ativado por IL5 secretada por TH2.
É importante, portanto em infecções parasitárias.

4) Funções efetoras de TH1 e TH2

TH1 : Envolvido no combate de patógenos intracelulares por secreção de INF-gama, que é ativador
e potencializador da atividade dos macrófagos, bem como contribuidor para a adesão de células
endoteliais e linfócitos.
TH2 : Relacionado ao ataque a patógenos extracelulares, secreta IL10, que inibe a resposta
inflamatória clássica dos macrófagos. Secreta IL4 e 5 qu ativam mastócitos, eosinófilos e células B,
aumentando a secreção de Ig. Auxilia indiretamente no combate a parasitas (secreção de Ig2)

5) Alguns vírus possuem a capacidade de inibir a atividade de TAP1/2. Nesta situação, o que você
poderia esperar em relação a ativação de TCD4 e TCD8?

A atividade TAP1/2 está envolvida com a ligação antígeno-MHC1 realizada no ambiente

intracelular. Elas formam um canal para a entrada do antígeno no retículo endoplasmático, onde
ocorre a formação do MHC e consequente associação entre os dois componentes. Na ausência das
TAPs, não haveria esta ligação e portanto a apresentação do antígeno na superfície celular, o que
comprometeria a ativação de LTCD8, cujo receptor TCR e co-receptor CD8 reconhecem MHC1.
As células LTCD4 possuem ativação através da apresentação do antígeno por moléculas MHC2
presentes em APCs. Como TAP1/2 não está envolvida na via de formação do complexo AG-MH2,
a ativação de LTCD4 Nnão seria comprometida.

6) O que ocorre na resposta de um indivíduo deficiente para o ligante cd40, considerando processo
de ativação de células B2?

A ligação CD40l, produzida pelas células T e CD40, produzida pelas células B, é o segundo
estímulo para a diferenciação e proliferação das células B em plasmócitos e células de memória. O
primeiro estímulo seria o receptor TCR interagindo com o MHC2 e o terceiro, e último, a produção
de citocinas pelas células T se ligando a receptores de citocinas das células B. O indivíduo sem
produção de CD40l apresentará, então, comprometimento na ativação da imunidade humoral. A
formação do centro germinativo, gerando ausência de plasmócitos de vida longa e células de
memória, e não haverá formação de plasmócitos de vida curta nas foos extrafoliculares.
Obs: A ausência desta ligação compromete a transformação de IgM em outros subtipos de
anticorpos.

7a) Cite 2 vantagens imunológicas sobre o fato de IgA2 ser a imunoglobulina predominantemente
produzida e secretada pelos plasmócitos da lâmina própria da mucosa intestinal especificos contra
antigenos da flora comensal

A IgA é vantajosa pela possibilidade de sua produção independente de células T. Normalmente, a

interação CD40-CD40l entre células B e T permite a expressão da enzima AID que propicia a troca
de classes de anticorpos. Porém, há outra via, em que o próprio epitélio intestinal produz uma
molécula chamada de TSLP que sinaliza para a células dendríticas a produção de citocinas APRIL e
BAFF. Estas sinalizam a indução da troca de IgM para IgA nas células B.
Além desta vantagem, as IgA não ativam o complemento, o que garante que a resposta inflamatória
não seja exarcebada e comprometa as bactérias comensais.

b) Crie um texto utilizando apropriadamente os termos:

GALT
Tecido linfoide difuso da lâmina própria
Bactérias comensais
Células T reguladoras
Células T efetoras

Exemplo (sei lá se tá bom) :

O GALT é o mais abundante tecido linfóide associado às mucosas. É composto por diversos
elementos, como o apêndice, as tonsilas e as placas de peyer. Esse tecido é encontrado na lâmina
própria e na submucosa, havendo predominantemente linfócitos T, especialmente os reguladores
que são importantes no controle da inflamação e na tolerância oral. Na resposta celular, células T
virgens são estimuladas por CCL19 e CCL21 a chegar na placa, sendo ativadas e diferenciadas em
T efetoras, contribuindo na imunidade celular.
Monitoria Imunologia – 1

1. Caracterize a resposta imune inata a partir de: tempo para ocorrência, presença de memória e
tipos celulares envolvidos.
A resposta imune inata é rápida, demorando dias para ocorrer, não cria memória e os tipos celulares
são os fagócitos (macrófagos e células dendríticas).
2. Caracterize a resposta imune adaptativa a partir de: tempo para ocorrência, presença de
memória e tipos celulares envolvidos.
A resposta imune adaptativa é demorada, levando semanas para ocorrer, pois é única para
determinado estímulo, cria memória e os tipos celulares envolvidos são os linfócitos.
3. O que é imunidade celular? Qual sua principal finalidade?
A imunidade celular é a imunidade mediada por células, como macrófagos e linfócitos T, que ativam
os macrófagos, e tem como finalidade o combate a microorganismos intracelulares.
4. O que é imunidade humoral? Qual sua principal finalidade?
A imunidade humoral é aquela que envolve os anticorpos, produzidos por linfócitos B, que
apresentam toxinas e marcam microorganismos extracelulares na sua membrana.
5. Anticorpos são efetivos contra microorganismos intracelulares?
Não, pois eles sua ação não envolve entrar na célula.
6. O que é imunidade ativa? Cite um exemplo.
É aquela obtida pela exposição ao patógeno e produção própria da resposta imune. A vacinação é um
exemplo de imunização ativa.
7. O que é imunização passiva? Cite um exemplo.
É a imunização que ocorre por transferência de anticorpos, para a neutralização rápida de toxinas.
Um exemplo é o uso de soro antiofídico.
8. O que são APCs e qual a sua função? Quais tipos celulares compões esse grupos de células e
qual o principal representante desse grupo?
São células apresentadoras de antígenos, que fagocitam microorganismos invasores e expõe seu
antígeno, que o identifica como um corpo estranho, ativando o linfócito T. As APCs são os linfócitos
B, macrófagos e as células dendríticas, que são as mais importantes, pois possuem MHC de classe 2,
possuindo mais locais para exposição do antígeno e sinalizando melhor.
9. O que acontece com a resposta imune após a eliminação do antígeno? Quais tipos celulares
sobram?
A resposta imune decai rapidamente, mas há formação de memória, que mantém uma resposta a um
nível basal para o resto da vida e, caso ocorra nova infecção, terá menor tempo de reação e maior
força. Sobram os linfócitos T e B de memória.
10. O que faz da pele e das mucosas tecidos considerados grandes barreiras microbianas da
imunidade inata?
Pele: tem o pH ácido, possui microbiota natural, que mata outras bactérias, e o próprio epitélio
estratificado pavimentoso queratinizado serve como barreira física, dificultando a penetração.
Mucosa: também possui sua microbiota natural, que produz toxinas, possui ácidos e lisozima, que
destroem a parede bacteriana e possui um fluxo de substâncias na mucosa (de urina, nutrientes e
demais fluidos), que criam atrito com as bactérias.
11. Como as células do sistema imune inato reconhecem os microorganismos?
Os receptores TOLL reconhecem itens comuns à parede desses microorganismos, e tem seus
receptores sensibilizados, que desencadeiam a resposta celular. O corpo reconhece PAMPs (padrões
moleculares associados a patógenos) e DAMPs (padrões moleculares associados a danos, substâncias
que deveriam estar no meio intracelular mas, de alguma forma, estão expostas no meio), que são
sinais descarados que atraem as células de resposta imunológica. Os TOLL irão sinalizar o que está
errado, por meio de citocinas que atraem as demais células para o local afetado.
Monitoria Imunologia – 2

1. O que é o sistema complemento? Qual sua Função? Suas proteínas fazem parte da imunidade
inata ou adaptativa?
É um sistema da imunidade inata que induz resposta inflamatória. São proteínas plasmáticas ativadas
por microrganismos, que promovem sua destruição e a inflamação, opsoinizando os microrganismos
e induzindo a fagocitose.
2. Descreva a via alternativa de ativação do complemento
É o reconhecimento de estruturas da superfície microbiana. Ocorre a clivagem espontânea de C3 no
plasma e ligação de C3b ao patógeno, recrutando o fator B, que é ativado pelo fator D, formando
C3bBb, que é a C3 convertase da via alterativa. C3bBb3b é C5 convertase, que catalisa a clivagem
de C5.
3. Descreva a via clássica de ativação do complemento
C1 se liga a imunoglobulinas ligadas a antígenos, dependendo de anticorpos para isso. C1q se liga à
porção Fc dos anticorpos, ativando C1s e C1r, iniciando uma cascata proteolítica, clivando C4 a C4a
e C4b, clivando C2 a C2b e C2a, e, nesse caso, C2a é quem se junta ao complexo. C4bC2a é a C3
convertase, e quando houver C3b ela vai se juntar e formar C4bC2aC3b que é a C5 convertase da via
clássica.
4. Descreve a via das lectinas de ativação do complemento
Possui as mesmas etapas da via clássica, mas é ativada na ausência de anticorpos (! A única que é
assim).
A lectina é uma proteína ligante de carboidrato (MBL: lectina ligante de manose), que se liga a
glicoproteínas da membrana de microrganismos, ativando Masp1 (serina protease da lectina), que
cliva Masp2, que cliva C4 e C2, prendendo C4b e C2a. é formada a C5 convertase (C4bC2aC3b), e
C5 recruta outras proteínas, como C6, C7, C8, até C9, formando o MAC, um complexo de ataque à
membrana, o qual une C9s para a formação de poros, que permitem a entrada de íons e água
culminando no edema osmótico e a lise da célula.
5. Quais são as principais formas de regulação do complemento e quais são seus alvos?
C1 INH, retira as porções C1r e C1s do complexo C1, inativando-o e impedindo a via clássica de
ocorrer. Também atua sobe Masp2, inativando-o e inibindo a via das lectinas.
Proteínas reguladoras da família RCA (MCP, CRI e DAF, Fator H), inibem a formação de
complexo C3 e C5 convertase, impedindo que C2a se ligue a C4b para formas C3 convertase da via
clássica e impedindo que o Fator B se ligue a C3b para formar a C3 convertase da via alternativa.
Fator I, capaz de clivar C3b e quebrá-lo em ICB3, C3d, Cd3g, sendo essas porções inativas para a
cascata do complemento e usadas como ligantes ao Cr1, Cr3, Cr4, presente em fagócitos.
Carboxipeptidases plasmáticas, atuam clivando C3a e C5a, diminuindo sua capacidade de gerar
inflamação.
Cd59, impede o recrutamento de C9 ao complexo formado por C5-C8, não formando o complexo de
ataque à membrana (MAC).
Proteína S, atua impedindo a aderência de C5-C7 à membrana, impedindo também a formação do
MAC.
6. Quais são as primeiras células a chegar ao sítio da inflamação?
Neutrófilos. Eles fagocitam patógenos e liberam mediadores, que atuam na sinalização.
7. Quais são as etapas do recrutamento dos leucócitos? Quais moléculas são as principais em cada
estágio? Como a célula sai do vaso e entra no tecido?
Marginalização e recrutamento, histamina e outros agentes vasodilatadores aumentam a
permeabilidade capilar, quimiocinas atraem os leucócitos ao sítio de inflamação, através de seu
gradiente de concentração
TNF e IL-1 sinalizam para o início da sequência de eventos para a migração dos leucócitos.
 Rolamento, expressão de moléculas de adesão (E-selectina, especialmente), ligantes de selectina.
Ativação das integrinas pelas quimiocinas, expressão de integrinas (LFA-1 e VLA-4) e
quimiocinas, que estimulam o aumento da afinidade da integrina dos leucócitos pelos seus ligantes
na superfície endotelial.
Adesão firme, LFA-1, MCA-1, se ligam ao ICAM-1 endotelial numa ligação forte, que cessa a
movimentação do leucócito.
Migração, as quimiocinas também são quem estimula a motilidade dos leucócitos, assim como os
produtos bacterianos e os produtos de ativação do complemento, complexo VE-caderina, que leva ao
rompimento reversível dos complexos aderentes, possibilitando a passagem dos leucócitos.
A célula realiza diapedese, migrando entre as células endoteliais, através da parede dos vasos, ao
longo do gradiente de concentração desses quimioatratores, até o local da infecção.
8. Onde, na microcirculação, se dá a passagem de leucócitos ao tecido?
Na vênula pós-capilar.
9. Como os fagócitos combatem os microrganismos? Sua ativação pode comprometer o tecido em
que se encontram?
Eles realizam a fagocitose, que é a ingestão de partículas por meio do englobamento de
microrganismos que se ligam aos receptores de fagócitos. O microrganismo, que é então ingerido no
fagossomo, que se funde ao lisossomo com enzimas, que irão matar os microrganismos, nesses
fagolisossomos. A ativação excessiva dessas células (estimulada por IFN-gama) pode aumentar
muito a quantidade de espécies reativas de oxigênio no tecido, sendo capaz de gerar danos a sua
própria arquitetura, destruindo células residentes saudáveis.
10. Qual o papel das células NK? Como elas são ativadas?
Combate a células infectadas por vírus, células tumorais e outros microrganismos intracelulares,
quando mediada por IgG.
Elas são ativadas por meio de distúrbios no equilíbrio dos estímulos ativadores e inativadores de seus
receptores. São ativadores IgG, alterações no MHC1, e inativadores, MHC1 sem alterações.
11. Quais são as principais citocinas: inflamatórias, antivirais, anti-inflamatórias?
Inflamatórias: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IFN-gama
Antivirais: IFN tipo I (alfa e beta)
Anti-inflamatórias: TGF-beta, IL-10 (exceção: Th17 é inflamatório e ativado por TGF-beta)
12. Por qual motivo é possível falar que a imunidade inata e adaptativa possuem cooperação
bidirecional?
Segundos sinais, que estimulam a imunidade adaptativa e orientam a sua ação. A imunidade inata
fornece sinais que estimulam a imunidade adaptativa de diferentes formas, por meio da apresentação
de antígenos pelas APCs, que produzirão anticorpos (linfócitos B) mais capazes de combater agentes
infecciosos, perfil efetor Th1, Th2, Th17 ou Treg (linfócitos T helper), indução de citotoxicidade
(linfócito T citotóxico).
As respostas imunes inatas fornecem sinais que atuam juntamente aos antígenos para ativar linfócitos
B e T. Esses segundos sinais asseguram que a imunidade adaptativa será ativada, provocada pelos
indutores do sistema imune inato os microrganismos, e não por substâncias não microbianas
(naturais do organismo, pois uma resposta imunológica indesejada pode acarretar em doenças
autoimunes).
Exemplo: macrófagos (resposta inata) ingerem microrganismos e induzem segundos sinais que
estimulam a resposta das células T (resposta adaptativa). Ao mesmo tempo, os microrganismos
transmitidos pelo sangue ativarão o sistema complemento (resposta inata), que estimula a ativação
das células B e a produção de anticorpos (resposta adaptativa).
O contrário também pode acontecer, quando a imunidade adaptativa estimula a atividade de
fagócitos ao serem ativadas, produzindo enzimas como a óxido nítrico sintase, e estimulando a
produção de mais leucócitos na medula óssea, e aumenta a expressão de moléculas MHC1 e MHC2.
Monitoria Imunologia – 3

Antígenos e anticorpos

1.  Qual a diferença entre imunógeno e antígeno? Para que haja resposta imune, o que é necessário fazer?

Um imunógeno necessariamente ativa a produção de anticorpos pelos Linfócitos B, enquanto um

antígeno pode ser muito pequeno ou insuficiente para ativar essa produção. O imunógeno precisa se ligar
ao receptor e ativar a função da célula.

1.  O que são antígenos T dependentes? No que diferem dos T independentes?

Os antígenos T dependentes são polissacarídeos capazes de gerar memória e sua composição

obrigatoriamente possui proteínas (tipo IgG). Os antígenos T independentes são polissacarídeos que não
são capazes de gerar memória (tipo IgM).

1.  Qual a função dos anticorpos?

Eles devem reconhecer, neutralizar e marcar (opsonizar) antígenos para que eles sejam eliminados ou
fagocitados pelos fagócitos.

1.  Qual a função a porção FC do anticorpo?

É a porção responsável por definir a função dos anticorpos, e diferenciam as classes.

1.  Qual é a função da a porção FAB do anticorpo?

É a porção variável, responsável pelo reconhecimento dos antígenos, e diferenciam anticorpos de uma
mesma classe.

1.  Quais são as principais classes de anticorpos presentes em humanos? No que elas diferem entre si?

IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. A diferenç está na porção Fc (cadeia pesada).

1.  O que é reatividade cruzada?

São células do organismo que são semelhantes a patógenos, e os anticorpos criados para atacar, por
exemplo, uma bactéria, mas que, devido à semelhança, acabam atacando o próprio corpo.

1.  Qual a diferença de afinidade para avidez?

Afinidade é a força da ligação entre a porção Fab e o epítopo de um antígeno, enquanto a avides é a soma
das afinidades, que indica quão eficiente é a ligação de cada anticorpo ao antígeno. Como exemplo, a
afinidade pode ser baixa, mas se houverem muitos anticorpos se ligando ao antígeno, a avidez pode ser
alta.

1.  Quais anticorpos tem função de ativar o complemento? E transferência placentária? E relação com
respostas alérgicas?

IgG e IgM ativam complemento, IgG possui transferência placentária e IgE tem relação com respostas
alérgicas.

1.  O que determina o papel efetor do anticorpo?

A porção Fc determina o papel efetor do anticorpo.

MHC

1.  Qual a função do MHC? A qual tipo de antígeno esse se encontra ligado? Qual linfócito T reagirá com o
MHC1? Quais células o expressam? Qual linfócito T reagirá com o MHC2? Quais células o expressam?
MHC é o complexo de histocompatibilidde principal, que é um locus que contém genes que codificam
proteínas especializadas em exibir antígenos, para reconhecimento pelos linfócitos T.

MHC de classe 1: está presente em todas as células nucleadas, expõe proteínas endógenas, que estão
presentes o interior das células, sejam elas próprias ou não, reagindo com  os linfócitos TCD8.

MHC de classe 2: está presente nas APCs (células apresentadoras de antígenos) e expõe proteínas
extracelulares, fagocitando microorganismos, degradando-os e expondo os antígenos, reagindo com os
linfócitos TCD4.

1.  Moléculas de MHC são diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie?

Sim são diferentes, e por isso que podem ocorrer, por exemplo, a rejeição de órgãos transplantados.

1.  Como se dá a montagem do MHC1? 

O MHC de classe I possui uma cadeia alfa associada de forma não covalente a uma proteína chamada
beta2-microglobulina. A cadeia alfa possui 3 domínios extracelulares, e na porção 1 e 2 estão os
aminoácidos que diferem entre as moléculas de MHC dos indivíduos, e a porção 3 é invariante, e contém
o local de ligação para as células TCD8.

Essas moléculas adquirem peptídeos de proteínas do citosol, que seguiram a digestão pela via da
ubiuitina-proteassoma. A TAP (transportador associado com processamento de antígeno) ajuda na
formação do complexo peptídeo-MHC.

1.  Como se dá a montagem do MHC2?

O MHC de classe II possui uma cadeia alfa e outra beta, ambas com duas porções. Os domínios alfa 2 e
beta 2 são quem contém o local de ligação para as células TCD4.

Essas moléculas adquirem peptídeos de proteínas internalizadas a partir do ambiente extracelular, que
serão digeridas no fagossomos e se ligam às moléculas de MHC nas vesículas especializadas.

1.  Como se dá a reação cruzada, presente nas células dendríticas?

As células dendríticas fagocitam a célula infectada (mais fraca) e expõe MHC1.

Monitoria Imunologia - 4

1.  Como se dá a diversidade do TCR?

A diversidade se dá pela recombinação de segmentos VDJ, que ocorre no DNA. No início da formação da
célula T, há o corte de diferentes blocos, sejam eles V, D ou J, e manutenção daquilo que interessa. Depois,
esses blocos serão unidos, formando um “novo” DNA, que codifica o receptor. Além disso, a variação da
sequênvia de nucleotpideos que serão inseridas na junção desses blocos (chamada de diversidade
juncional) também contribui para essa diversidade.

1.  Quais enzimas são necessárias para que haja essa recombinação? O que ativa tais enzimas?

Enzimas RAG 1 e RAG 2. Sua ativação necessita a presença de uma sequência sinal de recombinação
(formada por um heptâmero, + 12 a 23 nucleotídeos + monômero – não precisa saber!).

1.  O que é maturação dos timócitos? Onde esse processo ocorre? Que gene é importante para o processo e
qual o motivo de sua importância?

É o processo de formação das células T, que ocorre no timo até a puberdade, quando ele involui.

O gene é o gene AIRE, responsável pela apresentação de diferentes antígenos corporais a essas células T
em formação, por meio das células do timo.

1.  O que é seleção positiva dos linfócitos T? E negativa?

A seleção positiva é a seleção das células T restritas ao MHC.

A seleção negativa é a seleção de timócitos com capacidade de ligação intermediária ao antígeno.

1.  O que é necessário para ativação dos linfócitos T naive? Onde esse processo ocorre e quais são as células
que participam do processo?

A ativação só ocorre se tiverem 2 sinais.

Ocorre nas zonas de células T do linfonodo drenante, e participam do processo células T naive e APCs
(células dendríticas, que podem apresentar células T efetoras e T regs que estão próximas), direcionando o
perfil efetor dessa célula T naive.

1.  Quais são os componentes do primeiro sinal? E do segundo?

O 1º sinal é o MHC unido ao peptídeo + TCR, enquanto o 2º sinal é CD28 + B7-1 + B7-2.

1.  Qual a importância da ligação CD40+CD40L para as células apresentadoras de antígeno?

Essa ligação aumenta a expressão de MHC, a expressão de moléculas coestimuladoras e a liberação de

citocinas, amplificando o sinal fundamental para a ativação dos linfócitos T naive.

1.  O que determina qual perfil efetor a célula TCD4 naive vai adquirir?

O microambiente no qual a célula está sendo ativada o que envolve citocinas e células próximas. Existem
preferências, uma “predisposição” a seguir um determinado perfil efetor, com indivíduos com maior
direcionamento a Th2, por exemplo, aumentando a possibilidade de resposta alérgica. Isso varia de
indivíduo para indivíduo.

A hanseníase pode apresentar 2 perfis, justamente por causa dessa característica. Se forem produzidos
Th1, será desenvolvida a hanseníase tuberculosa, com perfil pro-inflamatório que isola e mata as bactérias,
enquanto se for Th2, será hanseníase lepromatosa, com um perfil destrutivo, mais suscetível à instalação
de bactérias.

1.  Como se dá a ativação das células TCD8 e qual sua ação no combate de vírus?
Células nucleadas que expressam MHC1 apresentam antígenos estranhos, secretando perforinas e
granzimas que direcionam as células infectadas para apoptose.

1.  Qual perfil TH é usado no combate a bactérias intracelulares? Qual a citocina que medeia essa ação?

Th1. Principalmente IFN-gama, mas também IL-1.

1.  Qual o perfil usado para o combate de helmintos e fungos? Quais são suas citocinas?

Th2. IL-4, IL-5, IL-10 E IL-13.

1.  O que permite com que algumas células T se mantenham vivas por mais tempo, além do fim do estímulo
antigênico? Qual sua importância no combate a uma segunda exposição do mesmo antígeno?

A produção de proteínas antiapoptóticas. Essas células conseguem responder de forma mais forte e
intensa a uma segunda apresentação de um mesmo antígeno.
Monitoria Imunologia - 5

1.  O que é necessário para que haja uma ativação dos linfócitos B, em respostas T-dependentes? E nas T-
independentes?

T dependentes: ligação do BCR ao antígeno + CD40 ligado ao CD40L + citocinas. Exige antígenos
proteicos e precisa do linfócito T.

T independentes: BCR e antígeno. Só essa ligação já é eficiente, pois possui inúmeros epítopos, com
repetição, mas proteínas do sistema complemento e TLRs podem amplificar essa resposta.

1.  Qual a diferença do reconhecimento do antígeno entre linfócitos T e B?

Os linfócitos T reconhecem apenas antígenos proteicos em sua forma linear, já processado e unido ao
MHC II, enquanto os linfócitos B reconhecem o antígeno em sua forma natural, de qualquer natureza e
sem necessidade de processamento.

1.  Quais são as etapas seguidas pelo linfócito B pós-reconhecimento de antígeno?

Ativação (com endocitose, digestão e exposição do MHC II), proliferação e diferenciação. Destaque para
os processos de troca de isotipo e maturação da afinidade.

1.  Qual a importância do Linfócito B apresentar antígenos ao linfócito T ativado?

Para que o linfócito T possa se ligar seu CD40L ao CD40 e liberar citocinas, ativando o infócito B e
permitindo sua proliferação e diferenciação.

1.  Qual a importância da ligação do CD40L no linfócito B?

É importante para que o linfócito B possa proliferar e se diferenciar, além de ativar a enzima AID, que
atua na maturação de afinidade e troca de isotipo.

1.  Qual a diferença entre plasmócitos de vida curta e de vida longa? Como são seus anticorpos secretados?

Os plasmócitos de vida curta são células que secretam anticorpos com menor afinidade pelos antígenos, e
com menor taxa de isotipos trocados, além de serem T independentes.

Os plasmócitos de vida longa são células eu secretam anticorpos com maior afinidade e isotipo já trocado,
possuindo maior tempo de vida e sendo T dependentes.

1.  O que é uma célula T folicular? Qual seu papel na imunidade humoral?

É uma célula TCD4 que se diferencia em TFH (célula folicular) após se ligar ao antígeno, tanto nas
células dendríticas quanto na célula B (expressa BCL-6 e pouca IL-2).

A ligação do ICOS-L da célula B no ICOS da célula T induz essa diferenciação.

Seu papel é a formação do centro germinativo, junto a células B e células dendríticas foliculares,
produzindo anticorpos com maior afinidade ao antígeno, de classes diferentes e plasmócitos de vida
longa.

1.  O que é centro germinativo? Qual a consequência do seu acontecimento aos anticorpos produzidos? Em
qual tipo de resposta de célula B esse se encontra presente?

É uma região do folículo germinativo rica em células B em proliferação, além de células T foliculares
(TFH) e células dendríticas. Nele ocorrem reações que geram maior afinidade dos anticorpos pelos
antígenos, além da troca de isotipo e a produção de plasmócitos de vida longa. Na resposta T dependente.

1.  Como os linfócitos T ativados e os linfócitos B ativados se encontram? Onde eles se encontram? Como
esse encontro inicial tornaria possível a geração do centro germinativo?
Eles se encontram através da expressão de receptores para quimiocinas, que fazem com que o linfócito T
migre das zonas de célula T para o folículo e que o linfócito B migre do folículo até a

zona de células T, se encontrando, na borda do folículo. Esse encontro inicial, extrafolicular, possibilita a
ativação dos linfócitos B, que secretarão anticorpos contra o antígeno apresentado, que virarão
imunocomplexos. Eles serão captados pelas células dendríticas foliculares, que liberam quimiocinas,
atraindo células B para dentro do folículo e formando mais células TFH, que vão migrar para dentro do
folículo para a gerar o centro germinativo.

1.  Que imunoglobulinas a célula B apresenta em sua superfície? O que determina a expressão de um ou de
outro?

IgM e IgD. O processamento do transcrito de RNA primário em mRNA.

1.  A célula B ativa pode se tornar quais tipos celulares? O que determina qual tipo celular ela vai se tornar?

Plasmócito ou célula B de memória.

A estimulação ou supressão de certos fatores de transcrição, por meio de fatores supressores ou

ativadores. Ex: para se tornar um plasmócito, a célula B precisa ter alta expressão de fatores BLIMP-1 e
IRF4. Ainda não se sabe o que determina quando vai virar célula B de memória, mas a baixa expressão
de IRF4 é uma possibilidade.

1.  O que é mudança de isotipo da cadeia pesada? Qual sua função para a imunidade humoral?

É o processo de alterações da porção C da cadeia pesada, fazendo com que um anticorpo passe a ter uma
função efetora diferente, de acordo com sua classe. Seu papel na imunidade humoral é justamente alterar a
função eu determina a ação desses anticorpos no organismo, podendo direcioná-los a uma ação maior
sobre certos tipos de células, que vão ajudar a combater a infecção de forma mais eficiente, bem como
melhorar a fagocitose, ancorar ao complemento.

1.  O que é maturação da afinidade? Qual sua função para a imunidade humoral?

É o processo de aumento da afinidade dos anticorpos presentes no corpo pelo antígeno, a partir da
geração de anticorpos com porções Fab mais ou menos específicas àquele antígeno. São selecionadas as
que se ligam com maior afinidade.

Sua função é de produzir anticorpos que se liguem melhor ao antígeno, melhorando a rapidez da resposta.

1.  Qual a principal enzima envolvida nesses dois processos? O que a ativa?

Enzima AID, sua ativação é dada a partir da ligação CD40-CD40L.

1.  O que é feedback de anticorpos? Qual anticorpo está envolvido no processo?

É o processo em que o IgG inibe a produção de mais anticorpos, caso ele esteja ligado a um antígeno. O
excesso de plasmócitos e de IgG é desnecessário, então esse IgG, que tem um receptor específico
(FCRgama2B – não precisa saber!), atua como sinalizador desse excesso, interrompendo a ativação de
linfócitos B pela ligação do antígeno ao BCR. É muito útil para o tratamento da eritoblastose fetal, para
impedir a produção de anticorpos pela mãe e evitar uma reação a um possível segundo filho Rh+.
 Estudo Dirigido - P1 de Imunologia
Respostas por Gabriela Yang – Medicina UERJ 2020

(Proposto por Wânia Manfro)

1. Descreva a estrutura de uma molécula de anticorpo.

Os anticorpos ou imunoglobulinas são uma família de glicoproteínas globulares com função imunitária,
relacionados e produzidos na forma ligada à membrana ou secretadas pelos linfócitos B e, principalmente, por
plasmócitos, em resposta ao estímulo imunogênico. Estruturalmente, a imunoglobulina é formada por duas
cadeias leves idênticas e por duas cadeias pesadas, também idênticas. Cada cadeia leve está ligada a uma
cadeia pesada por pontes dissulfídricas, cujo número exato e posições diferem entre as classes e subclasses
de imunoglobulina. Além disso, ambas as cadeias, leves e pesadas, possuem uma região variável, região
aminoterminal de ligação e reconhecimento do antígeno com ampla variabilidade e de diferentes
especificidades, e outra constante, região carbonoterminal com mediação das funções efetoras.

2. Caracterize antígenos timo-independentes (TI) e antígenos timo-dependentes (TD). Diferencie a resposta

imune induzida por cada um deles.

Antígeno dependente de T ou timo-dependente se refere a um antígeno que necessita de ambas as células B

e T auxiliar para estimular uma resposta de anticorpo. São antígenos proteicos que contêm alguns epítopos
reconhecidos pelas células B. As células T auxiliares produzem citocinas e moléculas de superfície celular que
estimula o crescimento e a diferenciação das células B em células secretoras de antígenos. As respostas imunes
humorais aos antígenos T dependentes são caracterizadas pela troca de isotipo, maturação de afinidade e
memória.

Antígeno T independentes ou timo-independentes se refere a antígenos não proteicos, como polissacarídeos

e lipídeos, que podem estimular respostas de anticorpo sem a necessidade de linfócitos T auxiliares específicos
para antígenos, podendo ativar diretamente linfócitos B. esses antígenos normalmente contêm múltiplos
epítopos idênticos que podem fazer ligação cruzada com Ig da membrana das células B e, assim, ativar as células.
As respostas imunes humorais aos antígenos T independentes mostram relativamente pouca troca de isotipo
de cadeia pesada ou maturação de afinidade, dois processos que necessitam de sinais das células T auxiliares.

3. Diferencie: antígeno, imunógeno e hapteno.

Antígeno é qualquer substância solúvel, celular ou particulada que pode ser especificamente ligada por um
anticorpo ou por um receptor de antígeno de célula T (TCR). Os antígenos possuem duas propriedades: a da
imunogenicidade, que é a capacidade de induzir uma resposta imune específica, e a da antigenicidade, que é a
capacidade de interagir com os linfócitos T ou linfócitos B já sensibilizados.

Imunógeno é antígeno que desencadeia uma resposta imune. Todas as substâncias imunogênicas são também
antigênicas, mas nem todos os antígenos são imunógenos. Por exemplo, compostos de baixo peso molecular
(haptenos) podem se ligar aos anticorpos, mas não estimularão uma resposta imune a menos que estejam
ligados a macromoléculas (carreadores).
Hapteno é pequena substância química que pode se ligar a um anticorpo, mas não é capaz de estimular uma
resposta imune. Para ter capacidade de induzir uma resposta imune adaptiva especifica, deve estar acoplada
uma macromolécula (carreadora).

4. Diferencie o processamento de antígenos via MHC I e MHC II.

Processamento e apresentação de antígenos via MHC I: Antígenos apresentados pelas moléculas de MHC
de classe I são, na maioria das vezes, gerados dentro da mesma célula que a produziu. Os peptídeos gerados
são derivados de proteínas que se encontram no citosol da célula, que podem ser da própria, de origem viral,
tumoral ou de outros microrganismos intracelulares. Esses antígenos, presentes no citoplasma, são degradados
em peptídeos por proteassomo (complexo multiproteolítico); transportados do citoplasma para o retículo
endoplasmático rugoso por intermédio de uma proteína transportadora de antígeno (TAP); e, se ligam à
molécula nascente do MHC classe I, tornando-a estável. Assim, o complexo resultante (MHC classe I e peptídeo)
deixa o RE e se move para o complexo de Golgi, do qual é transportado para a superfície da célula, onde é
reconhecido pelo linfócito T CD8.

Processamento e apresentação de antígenos via MHC II: As moléculas do MHC de classe II também se ligam
a peptídeos originados da degradação proteica, resultantes, geralmente, da proteólise de moléculas
endocitadas ou partículas fagocitadas pelas APC. As proteínas extracelulares são internalizadas em endossomas,
onde estas proteínas são proteoliticamente clivadas por enzimas com ação ótima em condições ácidas. As
moléculas do MHC da classe II recém-sintetizadas associadas à cadeia invariante (Ii) são transportadas do RE
para as vesículas endossomais. Ali, a Ii é clivada proteoliticamente e um pequeno peptídeo remanescente do Ii,
chamado de CLIP, é removido da fenda de ligação dos peptídeos da molécula do MHC pelas moléculas HLA-
DM. Os peptídeos gerados a partir de proteínas extracelulares ligam-se, em seguida, à fenda disponível da
molécula do MHC da classe II e o complexo trimérico (as cadeias α e β do MHC da classe II e o peptídeo) move-
se para superfície da célula, sendo apresentado e reconhecido pelo linfócito T CD4.

5. No que consiste o processo de apresentação cruzada de antígenos e qual sua importância?

Apresentação cruzada consistem em um mecanismo pelo qual uma célula dendrítica ativa (ou dispara) uma CTL
CD8+ virgem específica para antígenos de uma terceira célula (a exemplo um vírus infectado ou uma célula
tumoral). Ocorre quando, por exemplo, quando uma célula infectada (com frequência apoptótica) é ingerida
pela célula dendrítica e os antígenos microbianos são processados e apresentados em associação com
moléculas de MHC de classe I, ao contrário da regra geral para antígenos fagocitados, que são apresentados
em associação de MHC de classe II.

Importância: Esse processo tem algumas vantagens no desencadear da resposta imunitária. Por exemplo,
permite capturar vírus por endocitose ou fagocitose e ativar células T citotóxicas que podem eliminar as células
infectadas pelo vírus, antes de a infecção se generalizar. Sem recorrer à apresentação cruzada, a via
citossólica, por intermédio de moléculas MHC da classe I, só se poderia ativar linfócitos T citotóxicos a partir
do processamento de proteínas produzidas pelas células, ou seja, após a usurpação da maquinaria celular
pelo vírus, uma fase mais avançada da infecção viral.

6. Discuta três características dos genes que codificam as moléculas de MHC bem como suas vantagens e
desvantagens.

As três características dos genes do MHC são: poligenia, genes altamente polimórficos e co-dominância.
Poligenia: Característica fenotípica determinada pela (inter-) relação ou ação de vários genes. Os genes que
codificam as moléculas do MHC estão localizados no cromossomo 6 humano. O MHC pode ser dividido em
quatro subconjuntos de genes ou classes: classes I, II, III e IV, sendo os de classe I e II ligados ao processamento
e apresentação de antígenos, enquanto os genes que compõem as classes III e IV codificam para outras
proteínas, estando algumas relacionadas com a resposta imune, tais como componentes do sistema
complemento, algumas citocinas, etc. Em humanos, existem três loci que codificam as moléculas de classe I, os
quais sªo denominados HLA-A, HLA-B e HLA-C, e três loci gênicos do MHC de classe II, que são denominados
HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Normalmente, um indivíduo herda duas cópias de cada lócus gênico (um de cada
progenitor). Assim, em humanos, temos seis loci de classe I e seis loci de classe II.

Polimorfismo: Formas múltiplas, alternativas ou variantes de alelos, presentes em frequências estáveis na

população. É devido a diferenças de um ou poucos aminoácidos, e está localizado principalmente no sulco de
ligação do peptídeo. Além disso, essas variações nas moléculas de MHC (representando o polimorfismo)
resultam da herança de distintas sequências de DNA e não são induzidas por recombinação genética. Os
resíduos polimórficos determinam a especificidade da ligação de peptídeos e o reconhecimento de antígenos
pelas células T, bem como garante a diversidade da resposta imune.

Co-dominância: Expressão de ambos os alelos (haplótipos) herdados de cada um de seus progenitores. Para o
indivíduo, isso aumenta o número de moléculas do MHC disponível para ligarem-se a peptídeos para
apresentação aos linfócitos T. E a probabilidade de compartilhamento de um mesmo haplótipo é de 25%.

As vantagens são maior probabilidade de MHC se ligar a diferentes peptídeos e aumento da capacidade de
resposta do sistema imune. Em relação à desvantagem, consiste na dificuldade de encontrar doador compatível.

7. Descreva todo o processo de ativação de uma célula T virgem até a diferenciação em uma célula Th17.

As células Th17 é um subgrupo funcional dos linfócitos T CD4+ auxiliares principalmente envolvido no
recrutamento de leucócitos (destaca-se neutrófilos) e na indução da inflamação, mediando a defesa contra
infecção dos fungos e bactérias extracelulares, assim como proteção contra reações autoimunes. O seu
desenvolvimento é estimulado pelas citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e IL-1), em conjunto com TGF-β,
produzidos pelas APCs em resposta às bactérias e fungos. As citocinas (IL-17 e IL-22) produzidas pelas células
TH17 estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos (indução da
inflamação), aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas), e promovem as funções de
barreiras epiteliais.

8. Caracterize células T de memória central e células T de memória efetora.

As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade para sobrevier em um estado
quiescente após a eliminação do antígeno e preparar respostas maiores e melhores para antígenos do que
células imaturas. As células T CD4+ e CD8+ de memória são heterogêneas e podem ser subdivididas em
subconjuntos com base em suas propriedades de endereçamento e em suas funções.

As células T de memória central expressam o receptor de quimiocina CCR7 e L-selectina e residem

principalmente nos gânglios linfáticos. Elas têm uma capacidade limitada para executar as funções efetoras
quando encontram um antígeno, mas sofrem respostas proliferativas intensas e geram muitas células efetoras
quando são desafiadas pelo antígeno.

As células T efetora de memória não expressam CCR7 ou L-selectina e residem nos locais periféricos,
especialmente tecidos de mucosas. Com a estimulação antigênica, as células T efetoras de memória produzem
citocinas efetoras, tais como IFN-γ, ou tornam-se citotóxicas rapidamente, mas não proliferam muito. Este
subconjunto está, portanto, pronto para uma resposta rápida a uma exposição repetida a um microrganismo,
mas a erradicação completa da infecção também pode exigir um grande número de efetores gerados a partir
do conjunto de células T de memória central.

9. Explique duas funções das células Th1, Th2, Th17 e T CD8+.

TH1: Principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos (reação central
da imunidade mediada por células). Tem como papeis: reconhecer antígenos; ativar macrófagos (fagócitos)
para ingerir e destruir microrganismos (principal função), por ações de espécies reativas de oxigênio e de
nitrogênio e enzimas lisossomais (ativação clássica dos macrófagos); estimular a produção de anticorpos IgG,
que opsonizam os microrganismos para fagocitose, mediadas pelo IFN- γ secretado e interação de CD40L-
CD40; e, produzir o TNF, o qual ativa neutrófilos (recrutamento dos leucócitos) e promove a inflamação. Os
macrófagos ativados também estimulam a inflamação e podem danificar os tecidos.

TH2: Mediador da defesa independente de fagócitos, estimula reações para erradicar infecções por helmintos
mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos. Tem entre os papeis: reconhecer os antígenos produzidos pelos
helmintos e antígenos ambientais associados a alergias; promover a comutação de IgE (que pode recobrir os
helmintos e mediar a degranulação dos mastócitos e a inflamação) via IL-4 secretada por células TH2 ou TFH
ativadas; ativar os eosinófilos (para liberar conteúdo dos grânulos) via IL-5 secretada; fornecer proteção em
barreiras epiteliais e induzir de forma alternativa de ativação dos macrófagos (relacionada ao controle da
inflamação e reparo tecidual e fibrose) via IL-4 e IL-13, em conjunto.

TH17: Principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos (destaca-se neutrófilos) e na indução da

inflamação, mediando a defesa contra infecções fúngicas e bacterianas extracelulares, bem como na
proteção contra reações das doenças autoimunes. As citocinas (IL-17 e IL-22) produzidas pelas células TH17
estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos (indução da
inflamação), aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas), e promovem as funções de
barreiras epiteliais.

CTLs: Células efetoras da linhagem T CD8+, apresenta atividade citolítica para erradicar reservatório de
infecção por micróbios intracelulares (especialmente, os vírus). Os CTLs matam as células que expressam os
peptídeos derivados de antígenos citossólicos que são apresentados em associação com moléculas MHC de
classe I. A morte é mediada principalmente por exorcitose de grânulos, que liberam granzimas e perforina.
A perforina facilita a entrada da granzima no citoplasma das células-alvo, e as granzimas iniciam diversas vias
que levam a apoptose. As células T CD8+ também secretam IFN- γ e, portanto, podem participar na defesa
contra micróbios fagocitados e em reações de DTH (hipersensibilidade do tipo tardia). Além disso, os CTLs
são importantes mediadores da imunidade contra tumores e na rejeição e transplantes de órgãos.

10. Explique todo o processo de ativação de uma célula B2 por um antígeno proteico.

Resposta a antígenos T-dependentes: a resposta de anticorpos aos antígenos proteicos precisa da ajuda das
células TCD4. A célula B ingere o antígeno, o processa e o expõe na membrana apresentando-o para a célula
TDC4. A célula T e a célula B não necessariamente reconhecem os mesmos epítopos. Porém estes epítopos
necessitam estar fisicamente associados. Há uma endocitose da partícula pela célula B virgem e apresentação
de um antígeno na sua superfície (que pode ser diferente daquele reconhecido por ela) para a célula T. A célula
T, então, ativa a célula B para que ela produza anticorpos de maior afinidade, melhorando a resposta
imunológica. A célula B é, portanto, também uma APC. Esse princípio de apresentação de moléculas para a
célula T que não necessariamente foram as mesmas reconhecidas pela célula B é o princípio da vacina conjugada.

As células B, depois de ativadas, se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos e em células de

memória de vida longa. A mudança de isotipo da cadeia pesada e maturação da afinidade são respostas imunes
humorais dependentes de células TCD4. Isso ocorre, pois, as células T ativadas secretam citocinas e ligantes de
CD40.

11. Qual a importância da conjugação de uma proteína carreadora a um antígeno polissacarídeo, como o que
ocorre nas vacinas conjugadas atualmente utilizadas?

Vacinas eficazes contra microrganismos e toxinas microbianas devem induzir tanto maturação de afinidade
quanto formação de células B de memória e estes eventos só ocorrerão se as vacinas forem capazes de ativar
as células T auxiliares. Este conceito vem sendo aplicado no desenvolvimento de vacinas para algumas infecções
bacterianas nas quais os antígenos de interesse é um polissacarídeo capsular, incapaz de estimular as células T.
Nesses casos, o polissacarídeo é ligado covalentemente a uma proteína estranha para formar o equivalente a
um conjugado hapteno-carreador, capaz de ativar as células T auxiliares, são chamadas de vacinas conjugadas.

(Proposto por Rafael Valente)

1. Qual a diferença entre órgãos linfoides primários e secundários?

Os órgãos linfoides são tecidos organizados que contêm grandes quantidades de linfócitos em um ambiente
de células não linfoides. Nesses órgãos, as interações que os linfócitos têm com as células não linfoides são
importantes, tanto para o desenvolvimento dos linfócitos e o início da resposta imune adaptativa, como para a
sua manutenção.

Tais órgãos podem ser divididos em órgãos linfoides centrais ou primários (medula vermelha e timo),
produtores de linfócitos; e, órgãos linfoides periféricos ou secundários (nódulos linfáticos, baço e vários
tecidos associados às superfícies da mucosa), especializados na captura do antígeno e que desempenham a
função de maximizar o encontro entre os linfócitos e os produtos processados pelas células apresentadoras de
antígenos, dando início à resposta imune.

2. Quais fatores determinam a diferenciação celular de células tronco durante a hematopoese?

A hematopoese depende de microambiente adequado (células do estroma) e fatores de crescimento (ou

fatores estimuladores de colônias, CSF). O microambiente é constituído por uma rede microfibrilar reticulínica
complexa, células endoteliais, fibroblastos, células gordurosas, macrófagos, células intersticiais e linfócitos, que
tem por função a sustentação das células hematopoiéticas e a produção de fatores estimulantes, ligantes e de
outras substâncias, algumas das quais com funções depressoras sobre a produção hematopoiética. A
hematopoese está sob controle de substâncias estimuladoras e bloqueadoras, provendo o organismo com uma
quantidade de células estável para a manutenção da homeostase.

A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea, por sua vez, são estimuladas pelas citocinas,
muitas das quais são chamadas de fatores estimulantes de colônias. Os nomes e propriedades da maioria das
citocinas hematopoiéticas são listadas abaixo:
Sobre os inibidores da hematopoese, destaca-se o fator ß transformador de crescimento (TNF-ß), a proteína a
inibidora de macrófagos (MIPIa) e, o fator de necrose tumoral a (TNF-a). Este apresenta ação depressora sobre
a eritropoiese, embora apresente ação estimulante sobre a linhagem granulopoética.

Além dos fatores de crescimento já referidos, outras substâncias também parecem ser importantes para a boa
hematopoese, destacando-se o hormônio de crescimento (GH), o hormônio tireoidiano, os corticosteroides e a
insulina, dentre outros.

3. Como é possível o transporte da linfa de membros inferiores até o coração?

O líquido intersticial é produzido continuamente pela passagem de água e solutos de baixo peso molecular
através das paredes vasculares que penetram no espaço intersticial, pela secreção celular e outros fatores de
excreção. Ao ser parcialmente drenado para os vasos linfáticos, passa a ser chamado de linfa. A linfa flui
lentamente pelos vasos linfáticos primários, deságua em vasos linfáticos de calibre progressivamente maior, que
convergem para o ducto torácico, desemboca na junção entre veias subclávia e jugular interna, e,
posteriormente, veia cava superior e no átrio direito do coração, que, por sua vez, devolve todo o volume para
a corrente sanguínea.

Vale ressaltar que o ducto torácico é responsável pela drenagem linfática de todo o corpo, exceto pela metade
direita da cabeça, pescoço e tórax, assim como o membro superior correspondente, cuja drenagem é feita pelo
ducto linfático direito.

4. Qual a importância da segregação espacial de células B e T no baço e linfonodos?

A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de linfócito esteja em contato com
as APCs apropriadas, que são células B com FDCs e células T com células dendríticas. Além disso, por causa
desta segregação precisa, as populações de linfócitos B e T são mantidas separadas até que seja o momento
de interagirem de maneira funcional.

A segregação anatômica dos linfócitos B e T nas áreas distintas do nódulo é dependente de citocinas que são
secretadas pelas células estromais do linfonodo em cada área e que direcionam a migração dos linfócitos.

5. Quais as diferenças entre imunidade inata e adquirida?

 Características da Imunidade Inata e Adaptativa
Inata Adaptativa
Características
Especificidade Para moléculas compartilhadas por grupos Para microrganismos e antígenos não
de microrganismos relacionados e microbianos
moléculas produzidas por células
danificadas do hospedeiro
Diversidade Limitada; células germinativas codificadas Muito grande; receptores são
produzidos por recombinação
somática de segmentos de genes
Memória Não Sim
Não reatividade ao próprio Sim Não
Componentes
Células e barreiras químicas Pele, epitélio mucoso, moléculas Linfócitos nos epitélios, anticorpos
antimicrobianas secretados nas superfícies epiteliais
Proteínas sanguíneas Complemento, outros Anticorpo
Células Fagócitos (macrófagos, neutrófilos), Linfócitos
células NK, células linfoides inatas

6. Que processo está relacionado com o início da resposta imune adaptativa? Quais os tipos celulares
envolvidos?

O início e desenvolvimento das respostas imunes adaptativas necessitam que os antígenos sejam capturados
e apresentados aos linfócitos específicos. As células que servem a este papel são as células apresentadoras
de antígenos (APCs). As APCs mais especializadas são as células dendríticas, que capturam antígenos
microbianos que se originam do ambiente externo, transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e
apresentam os antígenos aos linfócitos T imaturos para iniciar a respostas imunes. Outros tipos celulares
funcionam como APCs em diferentes estágios de respostas imunes mediada por célula ou humoral.

7. Quais são as características do processo inflamatório? Quais as diferenças entre inflamação aguda e crônica?

A inflamação é o processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos
tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. Muitas dessas reações envolvem citocinas que são
produzidas pelas células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células durante as reações imunes inatas. Os
principais leucócitos recrutados na inflamação são os fagócitos, neutrófilos (que tem vida curta nos tecidos) e
monócitos (que se desenvolvem em macrófagos teciduais). Os fagócitos ingerem os microrganismos e células
mortas, destruindo-os nas vesículas intracelulares.

A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dias. A inflamação crônica é um
processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual
for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de
inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose.
Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também
pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores da inflamação.

8. Descreva o que são os processos de seleção positiva e negativa durante a maturação de Linfócitos T.
A seleção das células T em desenvolvimento é dependente do reconhecimento de antígeno (complexos
peptídeo-MHC) no timo, levando à maturação de timócitos duplo-positivos que expressam TCR e moldando o
repertório de células T para restrição ao MHC próprio e autotolerância (assegurar que o sistema imunológico
não responda a antígenos próprios).

A seleção positiva é o processo em que os timócitos cujos TCRs se ligam com baixa afinidade a compexos
MHC próprio- peptídeo próprio são estimulados para sobreviver, levando a um resgaste das células da
morte programada. Ao mesmo tempo, é acompanhada do comprometimento da linhagem, conforme os
timócitos TCR se amadurecem, migram para a medula e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Isso resulta na
combinação dos TCRs que reconhecem o MHC classe I com expressão de CD8 e silenciamento de CD4; e, os
que reconhecem o MHC classe II, combinados com a expressão de CD4 e a perda de expressão de CD8.

A seleção negativa é o processo em que os timócitos cujos TCRs se ligam fortemente aos antígenos
peptídeos próprios em associação a moléculas de MHC próprias são eliminadas, por apoptose. Esse
processo é responsável pela tolerância a vários antígenos próprios. Diferentemente, o fenômeno de morte por
negligencia ocorre na ausência de seleção positiva.

9. Explique se é possível que um único linfócito B possa produzir dois tipos de anticorpos diferentes.

É possível que um linfócito B produza mais de um tipo de anticorpo durante sua vida funcional através da
mudança da troca de isotipos das imunoglobulinas. Inicialmente, todos os linfócitos B secretam IgM, mas eles
podem passar pelo processo de mudança de classe da cadeia pesada através da influência de citocinas
específicas e, assim, passam a secretar outros anticorpos, como IgE, IgA, IgG e IgD.

10. O que são e qual a função das proteínas RAG?

São gene ativador a recombinação, específicos das células linfoides e expressas somente nas células B e T em
desenvolvimento, principalmente nos estágios G0 e G1. Seus produtos formam um complexo contendo duas
moléculas de cada proteína, que desempenha um papel essencial na recombinação V(D)J. A Rag-1 e Rag-2
contribuem para manter os segmentos gênicos unidos durante o processo de dobramento ou sinapse
cromossômica e antes da modificações das extremidades codificadoras do processo de ligação, além de
gerarem as quebras da dupla fita.