ANTIDIABÉTICOS ORALES (ADO)

1. RECUERDO DE LA PATOGENIA DE LA DM-II

El problema fundamental que hay que controlar en la diabetes es la hiperglucemia,
ya que ésta es la responsable de la mayoría de las complicaciones.
La hiperglucemia existente en el diabético es producida fundamentalmente por tres
factores:
• Páncreas: producción insuficiente de insulina por parte de la célula beta
pancreática (al principio de la DM-II hay una producción normal pero, debido
a la resistencia periférica, no es suficiente), y además tiene alteraciones que
producen una disminución de su acción.
• Hígado: se produce un aumento de la producción de glucosa hepática (no
hay freno a la neoglucogénesis) por falta de insulina a lo que se le une un
aumento compensatorio del glucagón.
• Músculo y grasa periférica: la captación de glucosa está disminuida al no
ser suficiente la secreción de insulina.

A la hora de administrar tratamiento farmacológico oral, disponemos de diferentes

tipos de éstos que actúan de diferente forma:
• Aumentando la secreción de insulina pancreática: sulfonilureas,
secretagogos.
• Actuando sobre el hígado (disminuyendo la producción de glucosa) y el
músculo (aumentando la captación de glucosa): metformina (grupo de las
biguanidas9, tiazolidinedionas.

2. METFORMINA
2.1. Mecanismo de acción
Mejora la sensibilidad hepática hacia la insulina disminuyendo la producción de
glucosa mediante el bloqueo de la neoglucogénesis y la glucogenolisis. Además, mejora
la utilización de la glucosa en el músculo esquelético y en tejido adiposo aumentando
el transporte de la glucosa a través de la membrana celular, disminuye la producción de
ácidos grasos libres (mejora el perfil lipídico), reduce la captación intestinal de glucosa (en
internet he encontrado que esto sólo se ha visto en animales) y no produce un aumento
de la producción de insulina (a diferencia de las sulfonilureas, prácticamente no ocasiona
hipoglucemias ya que no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina; esta
propiedad de no aumentar los niveles de insulina es importante en el tratamiento de los
diabéticos obesos con diabetes no insulino-dependiente).

2.2. Indicaciones
La utilización de metformina se usará en casos de DM tipo 2 de inicio reciente e
incluso antes del inicio (pacientes obesos con muchas posibilidades de padecerla).
También cuando hayan fracasado los intentos de controlar la enfermedad con dieta sólo, o
con dieta más sulfonilureas.
La utilización de la metformina incluso antes del inicio de la DM tipo 2 se debe a
que aumenta la sensibilidad periférica a la insulina y, debido a esto, puede preservar la
célula beta pancreática, ya que ésta no tiene que “esforzarse tanto” en la producción de
insulina extra.
Se administra en comprimidos de 850 mg que se toman 2 o 3 veces al día (lo
normal es la toma de un comprimido cada 12 horas).
El estudio UKPDS ha demostrado que este fármaco consigue disminuir las
complicaciones microvasculares y macrovasculares propias de la diabetes.

2.3. Efectos indeseables

La metformina es bien tolerada en general. Se han descrito algunos casos de
intolerancia digestiva: (náuseas, vómitos, diarrea) durante los primeros días de
tratamiento, de carácter leve y que no han exigido la interrupción de la medicación. Estos
efectos secundarios suelen desaparecer comenzando la administración del medicamento
con la toma de media dosis (así el paciente se “acostumbra”) o tomando la medicación
durante o después de las comidas.

2.4. Contraindicaciones
Aún cumpliéndose las condiciones señaladas en las indicaciones, la metformina
está estrictamente contraindicada en: El 50% del
• Insuficiencia hepática fármaco se
elimina vía
• Insuficiencia renal (el nivel de creatinina en suero debe ser normal y hepática, y el
otro 50% vía
vigilada periódicamente) renal
 • Insuficiencia cardiaca, coronariopatías o arterioesclerosis avanzada
• Insuficiencia respiratoria
• Alcoholismo
• Embarazo
• Enfermos de edad muy avanzada (a no ser que mantengan un aclaramiento
renal mayor a 50 ml/minuto) o muy debilitados
• Exploración radiológica con administración intravenosa de medios de
contraste (UIV, angiografía).
• Patología aguda que implique riesgos de alteración de la función renal:
deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos graves y/o
hipóxicos graves (shock, septicemias, infección urinaria, neumopatía).
• Precirugía

Hay que tener en cuenta que esta medicamento puede interferir en la absorción de
la vitamina B12 (en aproximadamente el 7% de los pacientes que reciben metformina) y
reducir el ácido fólico sérico.
La acidosis láctica es una complicación metabólica grave, mortal en el 50% de los
casos, que puede aparecer cuando existe acumulación de metformina (cuando
metformina es la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de la droga se
encuentran > 5 mcg/ml generalmente). Se caracteriza por diseña acidótica, dolor
abdominal e hipotermia, seguida de coma.

3. TIAZOLIDENIONAS (TZDs) o GLITAZONAS

Las TZDs o glitazonas son agonistas del receptor PPARγ (Peroxisome Proliferation
Activated Receptor). Este receptor de localización nuclear y se encarga de la regulación
de genes implicados en el metabolismo de los lípidos y los CH en tejido adiposo,
páncreas, músculo esquelético, corazón, hígado,...
La primera glitazona introducida en la clínica fue la Troglitazona seguida de cerca
por la Rosiglitazona y la Pioglitazona, ambas de una mayor eficacia clínica. Además, la
Troglitazona administrada durante períodos prolongados aumenta las transaminasas y
debe ser administrada con precaución y frecuentes controles de la función hepática,
efectos no observados en las glitazonas de segunda generación.
3.1. Mecanismo de acción
Las glitazonas ejercen su efecto hipoglucemiante sin estimular la secreción de
insulina de las células pancreáticas y necesitan de la presencia de insulina para ejercer su
efecto. Producen una disminución de la resistencia periférica a la insulina y una mayor
captación y utilización de la misma en los tejidos periféricos (músculo esquelético, tejido
adiposo,...), mejorando la eficiencia con la que la insulina ejerce su acción, lo que se
traduce en un “ahorro” de insulina. El páncreas se ve necesitado de excretar menos
insulina y, por lo tanto, menos “estresado”. Esto se traduce en una regranulación de los
islotes, restaurando los niveles de insulina.
Las glitazonas también muestran un efecto hipolipemiante (disminuyen la síntesis y
liberación de ácidos grasos). La característica más notable es el efecto sobre los
triglicéridos, lo cual puede tener importante repercusiones clínicas dados los riesgos
cardiovasculares presentes en la diabetes de tipo 2. También regulan los niveles de
colesterol y de LDL y VLDL, aunque en menor grado. Estos efectos se deben a una
reducción de la síntesis hepática de ácidos grasos, al mismo tiempo que se incrementa el
consumo periférico de los mismos.
Presentan otros efectos interesantes: efectos cardiovasculares, hepáticos, sobre la
coagulación,... aunque aún no se utilizan para estos fines (en investigación).

En la práctica clínica encontramos dos tipos:

En la práctica
• Rosiglitazona: presenta una mayor afinidad por el receptor PPARγ. clínica no hay
Se utiliza en dosis de 4-8 mg al día. Suele combinarse con metformina. diferencias entre
ambas
• Pioglitazona: en dosis de 15-30 mg.

3.2. Indicaciones
El uso de glitazonas está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 que no consiguen un control adecuado con medidas higiénico-dietéticas.
También se puede asociar a sulfonilureas o metformina (lo más normal) para conseguir
los objetivos terapéuticos deseados.
En situaciones de “preDM” lo primero (tras el tratamiento higiénico-dietético) es la
administración de metformina, y si esto no es suficiente se le añade una glitazona.
 Cabe añadir que la Rosiglitazona se puede emplear en pacientes con insuficiencia
renal leve y moderada, y la Pioglitazona en ancianos y en personas con insuficiencia
renal.
3.3. Contraindicaciones
Está contraindicado en pacientes con daño hepático (valores de GOT 2,5 veces
superiores a la normalidad) y cuando hay insuficiencia cardiaca (grados I/IV de la NYHA).
En España también está contraindicado su uso con insulina.
A la hora de administrar este tipo de ADO, hay que hacer una determinación de las
transaminasas previas al tratamiento y después cada 2-3 meses durante el primer año de
tratamiento con glitazonas.
Los efectos secundarios más frecuentes son los edemas (4%) sin aumento de la
tensión arterial y el aumento de peso (aunque a expensas de redistribución de grasa
visceral a subcutánea). Sólo se han descrito 3 casos de hepatitis que obligaron a la
retirada del fármaco.

4. SECRETAGOGOS
Su descubrimiento data desde la Segunda Guerra Mundial. Son derivados de las
sulfamidas.
Existen sulfonilureas de tres generaciones:
• Primera generación: Clorpropamida (en desuso)
• Segunda generación:
o Glibenclamida
Lo que las diferencia es su
o Glipicida
diferente tiempo de acción
o Glicacida
o Gliquidona
• Tercera generación: Glimepirida (se administra 1 o 2 veces al día).

Las glinidas (meglitinidas) tienen el mismo mecanismo de acción que las

sulfonilureas, pero actúan sobre una proteína diferente. Sus principales ventajas sobre las
sulfonilureas son:
1. Actúan sobre la fase precoz de la secreción de insulina y, por lo tanto, son
capaces de disminuir la hiperglucemia postprandrial.
 2. Nos dan la posibilidad de emplearlos en pacientes con insuficiencia renal por su
mecanismo de eliminación biliar.
3. Permiten un horario más flexible de comidas, por lo que están indicadas en
pacientes que no siguen patrones de alimentación regulares.
El efecto de las glinidas dura sólo unas horas, por lo que se dan antes de la comida
para “exprimir” la secreción del páncreas al máximo en el periodo postprandial.

4.1. Indicaciones
Sólo son útiles en pacientes al inicio de una diabetes tipo 2 o una diabetes tipo 1
en la que aún exista reserva de células beta pancreáticas.

4.2. Efectos adversos

Entre los efectos adversos que podemos encontrar destacan: hipoglucemia,
aumento de peso, náuseas, vómitos, dolor abdominal, cuadro pseudogripal, rinitis,
bronquitis y aumento de transaminasas (que suele ser transitorio).

4.3. Contraindicaciones
Su uso está contraindicado en la DM tipo 1, gestación, lactancia, alteraciones
graves de la función hepática y renal (excepto la Gliquidona el resto, si se administran en
el ámbito de una insuficiencia renal, aumentan el riesgo de sufrir una acidosis y
sobredosis, lo que deriva en una hipoglucemia), alergias a sulfamidas, fallo secundario de
sufonilureas / glinidas (por pérdida de la capacidad de producción de insulina por parte de
la célula beta; en este caso lo que nos queda es insulinizar al paciente), menores de 12
años.

5. INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
La alfa-glucosidasa es una enzima que se encuentra en el intestino que interviene
en la absorción de glucosa.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa actúan en el intestino produciendo que la
absorción de glucosa se realice de forma más lenta (los CH más pequeños se absorben
muy rápido, produciendo un pico de hiperglucemia). De esta manera provocan una
disminución de las elevaciones de la glucemia que se producen después de la comida
(hiperglucemia postprandial) en los pacientes con diabetes tipo 2.
 Como efecto secundario más notable nos encontramos ante la producción de
intolerancia digestiva (sensación de plenitud, hinchazón abdominal,...) debido a que la
glucosa no se absorbe a la velocidad habitual y está “dando vueltas” en el intestino más
tiempo.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa se presentan en dos compuestos:
ACARBOSA y MIGLITOL.

A continuación os pongo un cuadro resumiendo los diferentes tipo de

hipoglucemiantes orales:
MECANISMO DE
TIPO DE ADO RECOMENDACIONES CONTRAINDICACIONES OBSERVACIONES
ACCIÓN
El tipo de
DM tipo 1, alergia a medicamento más
Estimulan la secreción de DM tipo 2, pacientes
Sulfonilureas sulfonamidas, embarazo, recomendado de
insulina por el páncreas con peso normal
lactancia este grupo es la
Gliclacida
Reducen la producción Insuficiencia hepática o El único fármaco
hepática de glucosa y DM tipo 2, pacientes renal, predisposición a recomendado de
Biguanidas
aumentan su utilización obesos acidosis láctica, embarazo, este grupo es la
por el tejido muscular lactancia,... Metformina
El medicamento
Secretagogos no Estimulan la secreción de Diabetes pancreática (tipo más representativo
DM tipo 2
sulfonilureas insulina por el páncreas 1), embarazo, lactancia de este grupo es:
Repaglidina
DM tipo 2, coadyuvante
Reducen la resistencia a al tratamiento con El medicamento
la insulina en el tejido metformina o DM tipo 1, hepatopatía, más representativo
Tiazolidenionas
adiposo, músculo e sulfonilureas si con embarazo, lactancia,... de este grupo es la
hígado monoterapia no hay Rosiglitazona
buena respuesta
Retardan el paso de CH a Coadyuvante a terapia El más
Inhibidores de las
través de la barrera con dieta en la DM tipo Alergia al fármaco, niños,... representativo es la
alfa-glucosidasas
intestinal 2 Acarbosa

6. FACTORES QUE FAVORECEN EL EMPEORAMIENTO GLUCÉMICO

Son factores que, desgraciadamente, se presentan de forma muy común:
• Incumplimiento terapéutico: dieta, tratamiento, aumento de peso, ejercicio,...
• Enfermedades intercurrentes con la diabetes o toma de sustancias que
interfieren con la acción de lo ADO* (sustancias que interfieren en la
liberación de insulina o que fomentan la producción de glucosa en el
hígado,...).
• Progresión natural de la enfermedad con la edad (con la edad la producción
de insulina va descendiendo).
 • Tratamiento médico inadecuado.

*Sustancias que pueden alterar el control de la glucemia: glucocorticoides,

anticonceptivos orales, tracolimus y ciclosporina, ácido nicotínico, tiazidas, inhibidores de
las proteasas, beta-bloqueantes, clonidina, calcio-antagonistas, alcohol,...

El tratamiento con ADO tiene unas limitaciones:

- la hipoglucemia que producen los secretagogos
- el efecto gastrointestinal de la metformina
- no respuesta del paciente por mala indicación
- aumento de peso (glitazonas: edemas)
- restricciones en la población: insuficiencia renal, hepática, otros fármacos,...

7. DATOS DE MALA RESPUESTA ANTE LOS ADO

- Administración de dos ADO a dosis máximas y, a pesar de ello, continúa
produciendo hiperglucemias cada vez mayores con síntomas debidos a
éstas (por ejemplo pérdida de peso).
- Elevación de la glucemia en ayunas superior a 200 mg/dl.
- Diabetes mellitus de más de cinco años de evolución.
- Péptido C bajo.
- Estrés psicológico.

Ante estos datos que determinan una mala respuesta del paciente hacia el
tratamiento, podemos hacer lo siguiente:
- Añadir un tercer fármaco (se suele añadir exanatida, que se trata de
una insulina especial), ó
- Insulinizar al paciente.

8. ACTUALIDAD
En la actualidad están apareciendo nuevos fármacos
 El islote pancreático tiene células alfa (producen glucagón) y beta (producen
insulina). En la diabetes hay una disminución en la producción de insulina y un exceso de
glucagón. Esta situación si se mantiene de forma crónica hace que el islote valla
haciéndose cada vez más pequeño (“desgastándose”).
Cuando comemos se producen una sustancias llamadas integrinas (son
hormonas; se conocen dos tipos, la GLP-1 (sintetizada por las células L del íleon) y la GIP
sintetizada por las células K del yeyuno)). Estas hormonas actúan en el páncreas en
presencia de glucosa produciendo:
- Aumento de la producción de insulina
- Aumento de la sensibilidad periférica de los tejidos a la insulina
(músculo, tejido adiposo,...) y una disminución en la producción de
glucagón por parte de la célula alfa pancreática
- Disminución de la producción de glucosa en el hígado
El problema que tienen estas hormonas es que se degradan muy rápido. Los
nuevos fármacos actúan inhibiendo la enzima que degrada estas hormonas (llamada
DPP-IV) haciendo que su acción perdure durante más tiempo.
Algunos de estos nuevo fármacos son: SITAGLIPTINA, EXENATIDE.

Una vez que se ha producido en fracaso del tratamiento con la administración de

tres fármacos a dosis máximas, sólo nos cabe la posibilidad de insulinizar al paciente (el
tratamiento con insulina para la DM-2 tiene las mismas características que el de la DM-1).
El objetivo principal de la insulinoterapia es conseguir unos niveles de insulina lo
más parecidos posible a los endógenos normales. Para esto se utiliza el sistema bolus-
basal, que consiste en la administración de una inyección de insulina lenta que dure 24
horas o 2 que duren 12 horas más un bolo de insulina ultrarrápida antes de cada comida.

El futuro de la insulinización gira en torno a las insulinas inhaladas (Exubera de la

casa comercial Pficer, retirada del mercado por “poco rentable”; aerosol líquido,...).
9. RESUMEN DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
-10 -5 0 5 10 15
INSULINA INHALADA INSULINA

GLP-1, GIP, INHIBIDORES DPP-IV

COMBINACIÓN FÁRMACOS ADO

MONOTERAPIA

DIETA-EJERCICIO

PREDIABETES DIAGNÓSTICO DM TIPO 2

• AÑO 0: diagnóstico de la DM-2 por el comienzo de la producción de síntomas.

Inicio del tratamiento farmacológico con ADO (Metformina) (se puede iniciar incluso
algo antes de que comience a manifestarse en pacientes con predisposición a
padecer esta enfermedad).
• AÑO –5: inicio de la enfermedad. Dieta y ejercicio en población no
enferma (población general) para
• AÑO –10: pre-DM o intolerancia a los CH prevenir la DM-2

Si no mejora con la administración de un solo ADO, inmediatamente se añade un

segundo (no esperar más de 6 meses): secretagogo, glitazona, nuevos análogos,...
La administración de alguno insulina inhalada junto al tratamiento farmacológico
con ADOs ayuda (2-5 años).
Si con 2-3 fármacos no se controla al paciente, hay que pasar irremediablemente al
tratamiento mediante la inyección de insulina subcutánea (aproximadamente a los 10
años).
Como objetivos se tienen: que la Hb A1c esté por debajo de 7, control de la TA,
abandono de hábitos tóxicos (tabaco,...),...
Para terminar cabe mencionar algo sobre la propuesta actual de algunos expertos
para la realización de cirugía bariátrica en enfermos muy obesos (obesidad mórbida) en
los que la resistencia a la insulina es tan importante que no se puede controlar con ADO.
Se propone esta cirugía para producir una pérdida de peso para mejorar la resistencia a la
insulina (entre –5 a 15 años).
Salvador Amor Jiménez