Dermatologa Rev Mex 2007;51(3):99-111

Artculo de revisin Farmacogenmica y sus aplicaciones clnicas

Gabriela Fras A,*** Sagrario Hierro O,** Jess Jimnez A,* Leonardo Moreno D,* Roberto Ruiz C,* RESUMEN
La farmacogenmica es la ciencia que estudia el resultado de una variacin en el genoma de un organismo y su respuesta a una droga especfica. Tiene como propsito estudiar los genes que influyen en la actividad, toxicidad y el metabolismo de una droga, y as proporcionar la informacin necesaria para prescribir un tratamiento a la dosis ms eficaz, menos txica y, adems, especfica para cada paciente. La farmacogenmica busca definir si la expresin del gen relacionado con la eficacia de una droga sucede en las enzimas responsables de su metabolismo, en las protenas relacionadas con la disponibilidad de la sustancia en el sitio de accin (farmacocintica), en los transportadores del frmaco o en la manera en que la droga se une a sus receptores (farmacodinmica). Nuestro organismo cuenta con tres sistemas enzimticos encargados del metabolismo de las drogas: el citocromo P-450, las N-acetiltransferasas tipo 1 y 2, y la tiopurin metiltransferasa. Existen factores no genticos con efecto sobre los frmacos, como edad, gnero, funcin orgnica, terapias concomitantes, interacciones medicamentosas, evolucin de la enfermedad, factores nutricionales, tabaquismo, alcoholismo, presencia de virus, entre otros. Palabras clave: farmacogenmica, farmacogentica, citocromo P-450, polimorfismo.

ABSTRACT
Pharmacogenomics studies the influence of hereditary factors in determining individual differences in response to drugs. Its main objective is the study of genes and their activity, toxicity and metabolism in drug reactions, as well as the righteous way to prescribe any treatment and its specific dosage with less toxicity for each patient. One of the goals of the pharmacogenomics is to determine whether the expression of the gene influences the efficacy of a drug by affecting its metabolism, availability at the site of action (pharmacokinetics), and by the way the drug binds to its target receptors and achieves a desired pharmacologic action (pharmacodynamics). There are three main enzyme systems in the human body in charge of drug metabolism: the Cytochrome P-450, N-acetyltransferases types 1 and 2, and thiopurine methyltransferase. Nevertheless, many non-genetic factors influence the effects of medications, including age, organ function, concomitant therapy, drug interactions, alcohol intake, smoking, infections, and the nature of the disease. Key words: Pharmacogenomics, pharmacogenetics, cytochrome P-450, polymorphism.

lrededor de 1950 se documentaron las primeras observaciones clnicas acerca de la relacin que existe entre la herencia y el efecto de una droga en el organismo.1 Posteriores investigaciones dieron origen a la farmacogentica, ciencia enfocada a las variaciones genticas
* ** *** Estudiante de la Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. Jefa del servicio de dermatologa, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE. Mdico adscrito del servicio de dermatologa, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE.

Correspondencia: Dra. Gabriela Fras A. Hroes del 47 nmero 86, col. Churubusco, CP 04221, del. Coyoacn, DF, Mxico. E-mail: sagangaf@yahoo.com Recibido: abril, 2007. Aceptado: mayo, 2007. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

relacionadas con el metabolismo y la eliminacin de frmacos en sus fases oxidativa y conjugativa.2 Despus surgi la farmacogenmica, que hace referencia a variaciones individuales en el genoma de un organismo y la consecuente respuesta a una droga especfica.3 Esta ciencia estudia la enorme cantidad de genes que influyen en la actividad, toxicidad y metabolismo de los frmacos4 y proporciona al mdico clnico la informacin necesaria para que prescriba tratamientos a las dosis ms eficaces y menos txicas pero especficas para cada paciente.5 Existen personas que al recibir una droga en dosis estndar muestran efectos adversos clnicamente significativos, mientras que otros no logran respuesta teraputica.6 De acuerdo con los resultados de un metanlisis en donde se revisaron 39 estudios prospectivos realizados en hospitales de Estados Unidos, se concluy

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que 6.7% de los pacientes hospitalizados manifest fuertes reacciones adversas a medicamentos, y 0.32% tuvo reacciones mortales, responsables de casi 100,000 decesos anuales en ese pas.7 Se estima que la informacin gentica es responsable de entre 20 y 95% de la variabilidad y los efectos que una droga pueda tener dentro del organismo.8 Pero tambin sabemos que existen factores no genticos que tienen efecto sobre los frmacos, por ejemplo edad, sexo, funcin orgnica, terapias concomitantes, interacciones medicamentosas, evolucin de la enfermedad, factores nutricionales, tabaquismo, alcoholismo, presencia de virus, entre otros.9 Claramente vemos que la ineficacia o toxicidad de una droga se deben a la interaccin de los genes con el medio ambiente. A diferencia de los factores externos que influyen en la respuesta a una droga, la herencia y sus determinantes genticos permanecen estables durante toda la vida,1 aunque su comportamiento vara con la edad. La farmacogenmica busca definir si la expresin del gen relacionado con la eficacia de una droga sucede en las enzimas responsables de su metabolismo, en las protenas relacionadas con la disponibilidad de la sustancia en el sitio de accin (farmacocintica), en los transportadores del frmaco o en la manera en que la droga se une a sus receptores (farmacodinmica).10
EL GENOMA

Con la culminacin del proyecto del genoma humano inicia una nueva rama de la medicina, enfocada principalmente a la prevencin. Con las nuevas investigaciones en este campo, comienza la era de la medicina predictiva e individualizada. El genoma es la secuencia completa de aminocidos que integran a un organismo. Uno de los primeros descubrimientos del proyecto genoma humano fue el nmero total de genes de nuestra especie. Un gen se define como un locus de exones transcritos que producen un pptido o protena.11 Antes de descifrar el genoma humano, se crea que el nmero de genes en un organismo era proporcional a la complejidad del mismo; por lo tanto, los cientficos calculaban que el humano deba poseer 100 mil genes o ms.12 Para

sorpresa de todos, nuestro genoma consta de aproximadamente 30 mil genes,13 de los cuales 10% tiene relacin con la farmacogenmica.10 Cabe destacar que el genoma humano tiene tan slo el doble de genes que el de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, que consta de 14 mil.14 Aproximadamente 1% del genoma est codificado en exones, cerca de 25% est contenido en intrones y 74% es ADN intergnico.15 Es notable que a pesar del gran nmero de genes, un porcentaje tan pequeo sea ADN funcional; eso podra explicar que los humanos compartamos 99.9% de la secuencia de cidos nucleicos.16 Existen dos mecanismos de duplicacin del genoma: uno a nivel de ADN, duplicacin segmental, y otro a nivel de ARN, retro-transposicin. Ambos mecanismos producen loci (grupo de genes) que aparecen en ms de una copia en el genoma.17 Se ha visto que ciertos genes causantes de enfermedades tienen locus en el segmento duplicable cuya relacin con el origen de la enfermedad an se desconoce.12 La forma ms comn de variaciones del ADN dentro del genoma se conoce como polimorfismos puntuales (SNP, single nucleotide polymorphism), los cuales se reparten a lo largo del genoma humano con periodicidad de un SNP cada 1,331 pares de bases.16 Menos de 1% de todos los SNP conocidos codifica un cambio directo en un aminocido del producto final de una protena dentro de un gen; por lo tanto, solamente existen miles y no millones de variaciones genticas que contribuyen directamente a la diversidad de las protenas estructurales que nos constituyen como seres humanos.13 Debido a la gran cantidad de SNP que existen dentro del genoma, se crearon dos formas de tratar de determinar cules son funcionales y cules no. Ambas se conocen como comparacin de un gen candidato (comparison of candidate gene) y desequilibrio de ligamiento (LD, linkage desequilibrium). El primero utiliza informacin o conocimiento a priori de la va de eliminacin de una droga, de su metabolismo o bien de la patognesis de una enfermedad, para as identificar los genes implicados en la respuesta a un frmaco. El LD consiste en un anlisis al azar de los SNP dentro de todo el genoma que se encuentren a distancia de entre 10 y 100 kilobases.18 Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

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MECANISMOS DE ACCIN

Las vas del metabolismo de las drogas se clasifican farmacolgicamente en reacciones de fase I (oxidacin, reduccin e hidrlisis) y reacciones de conjugacin o fase II (acetilacin, glucoronidacin y metilacin).19 Una vez administrada una droga, sta se absorbe y se transporta a su sitio de accin, donde interacta con enzimas y receptores, se metaboliza y posteriormente es excretada. La unin enzima-receptor tiene varias expresiones metablicas que pueden traducirse clnicamente en personas con pobre, intermedia, rpida y ultrarrpida capacidad para metabolizar drogas. De cinco a diez por ciento de la raza blanca tiene habilidad pobre para metabolizar.20 La finalidad del metabolismo es convertir las drogas en metabolitos con mejor solubilidad en agua, para facilitar su excrecin. Dicho metabolismo puede convertir pro-drogas en componentes teraputicamente activos y, a su vez, formar nuevos metabolitos. Se observan diferentes respuestas a un frmaco, tanto entre individuos (variabilidad interindividual), como en un mismo paciente al repetir un tratamiento
Cuadro 1. Sistemas enzimticos Gen APOE CYP2A6 Fenotipo

(variabilidad intraindividual).19 La unin intracelular del inductor (frmaco) con un receptor nuclear (por ejemplo el receptor PXR, del cual existen ms de 25 subtipos) sirve como mecanismo para incrementar o inhibir la sntesis y expresin de ciertos integrantes de la familia del citocromo P 450.1 As podremos observar que el mismo frmaco administrado a una dosis estndar puede causar una reaccin adversa, como el sndrome de Stevens-Johnson o la necrlisis epidrmica txica, trastornos con expresin cutnea y sistmica que pueden ser mortales y que se manifiestan en metabolizadores lentos.21 El organismo humano cuenta con tres sistemas enzimticos encargados del metabolismo de las drogas: el sistema enzimtico conocido como citocromo P 450, las N-acetiltransferasas tipos 1 y 2, y la tiopurin metiltransferasa (cuadro 1).10
CITOCROMO P 450

El cuerpo humano tiene un sistema enzimtico complejo, hasta hace poco denominado citocromo P 450

Gen X interaccin frmaco Polimorfismo E3, favorece ms la accin de inhibidores de la colinesterasa que el polimorfismo E4. Gen heterocigoto, se asocia con mayor consumo de tabaco y mejor respuesta a inhibidores de nicotina. Afecta el tratamiento con bupropion para dejar de fumar. Metabolizadores ultrarrpidos no logran efectos teraputicos con dosis estndar. Metabolizadores lentos tienen mayor riesgo de reacciones adversas a dosis estndar. Polimorfismos con actividad reducida aumentan el riesgo de toxicidad y efectos adversos.

Ciertos polimorfismos aumentan el riesgo de Alzheimer, hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular. Metaboliza nicotina a cotinina.

CYP2B6 CYP2D6

Metaboliza el bupropion en hidroxibupropion, nicotina en cotinina y es inducido por nicotina. Participa en el metabolismo oxidativo de ms de 100 drogas como fluoxetina, paroxetina, clozapina, haloperidol, amiodarona, timolol y codena. Participa en el metabolismo oxidativo de ms de 60 frmacos como tolbutamida, diazepam, warfarina e ibuprofn, en el tratamiento de diabetes, artritis y enfermedad cardiovascular. Participa en el metabolismo oxidativo de ms de 50 frmacos, incluyendo difenilhidantona, omeprazol, citalopram, proguanil y diazepam. Participa en la acetilacin de ms de 15 frmacos como isoniazida, procainamida, sulfonamidas e hidralazinas. Metila ms de 10 frmacos, incluyendo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina.

CYP2C9

CYP2C19

N-acetiltransferasa

Metabolizadores lentos experimentan mayor toxicidad y efectos adversos, debido a una ventana teraputica ms estrecha. Ciertos polimorfismos tanto en humanos como en Mycobacterium tuberculi afectan la eficacia de isoniazida y favorecen su resistencia. Mayor riesgo de toxicidad heptica en metabolizadores lentos.

Tiopurin metiltransferasa APOE: Apolipoprotena E.

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(CYP450), constituido por varias familias de citocromos localizados en el retculo endoplsmico de todas las clulas, aunque en mayor concentracin en las del hgado y en el borde en cepillo de la pared intestinal, donde tambin se localiza una protena transportadora de membrana conocida como glucoprotena P (Pgp), encargada del acarreo de molculas lipoflicas a travs de los enterocitos, lo cual tiene gran importancia en la farmacogenmica debido a que mltiples drogas son lipoflicas.22 Las enzimas individuales del CYP450 se clasifican por sus similitudes en aminocidos; se designan con un nmero de familia, una letra de la subfamilia, un nmero para cada enzima dentro de la subfamilia, y un asterisco seguido de otro nmero para cada variacin allica (cuadro 2).23
Cuadro 2. Nomenclatura Familia CYP2D6 2 Subfamilia D Enzima 6

enzimas individuales del CYP450 tienen especificidad nica al substrato, generalmente a una regin particular de la molcula de la droga, a un enantimero o protena contenida en el receptor especfico de la clula, o bien a ambos. De esta manera, una sola enzima del CYP450 puede ser responsable de todo el metabolismo oxidativo de un droga, o una subfamilia del citocromo puede contribuir al mismo.20
APLICACIONES CLNICAS Citocromo 2 o CYP2

Un miembro de esta familia, el citocromo P450 2D6 (CYP2D6), localizado en el cromosoma 22q13.1,24 es uno de los mejores ejemplos estudiados acerca de las variaciones farmacogenticas.25 Se conocen 78 va-

Variacin allica * 3-delecin A2637

Uso clnico Factor de riesgo para enfermedad de Parkinson

Las enzimas del CYP450 son las ms importantes en la biosntesis y degradacin de compuestos endgenos, como esteroides, lpidos y vitaminas; tambin metabolizan muchos qumicos presentes en la dieta y el microambiente, y reducen o alteran la actividad farmacolgica de muchas drogas, facilitando o impidiendo su eliminacin. En los humanos se han identificado 57 genes que regulan al CYP450, con 10 isoformas responsables del metabolismo oxidativo de la mayora de los medicamentos, cada uno con una especificidad selectiva de sustratos. Hasta el momento slo se conoce un pequeo nmero de las protenas codificadas, principalmente en las familias del CYP1, CYP2 y CYP3, que contribuyen en el metabolismo de las drogas.20 El efecto del polimorfismo gentico en la actividad cataltica es ms caracterstico para tres isoformas: CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, que en conjunto contribuyen aproximadamente al 40% de los frmacos metabolizados por el CYP450.6 Entre las diferentes enzimas del CYP450, la CYP2D6 es la ms estudiada; est relacionada con el metabolismo de aproximadamente 100 frmacos, incluyendo a los b-bloqueadores, antiarrtmicos, antidepresivos, neurolpticos y agentes opioides (cuadro 3). 10 Las

riantes del CYP2D6; algunas se encuentran inactivas, mientras que otras reducen la actividad cataltica de la enzima o bien la incrementan entre 3 y 13 copias.26 Dicho fenmeno sucede con mayor frecuencia (29%) en los habitantes del noreste de frica y se adjudica principalmente al efecto de los alimentos ingeridos en dicha regin. En pacientes con metabolismo pobre es de especial relevancia el polimorfismo del CYP2D6, ya que pueden padecer efectos adversos importantes a causa de las altas concentraciones plasmticas de la droga administrada; sucedera lo opuesto en pacientes con metabolismo ultrarrpido, debido a la disminucin de la concentracin plasmtica del frmaco.20 Entre otras funciones, el CYP2D6 es responsable de la conversin de codena a morfina (metabolito activo); por esto, pacientes con metabolismo lento manifestaran clnicamente pobre alivio del dolor. Ms de 100 drogas son metabolizadas por el CYP2D6, algunas de las cuales se muestran en el cuadro 3.27 La quinidina, fluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores del CYP2D6, y cada una de ellas es capaz de convertir el metabolismo extenso de una persona en metabolismo pobre, fenmeno denominado fenocopia.28 Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

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Cuadro 3. Substratos, inductores de drogas frecuentes e inhibidores clnicamente importantes del CYP2D6 Substratos b-bloqueadores Carvedilol Metoprolol Propranolol Timolol Antidepresivos tricclicos Amitriptilina* Clomipramina* Desipramina Imipramina* Nortriptilina Antiarrtmicos Propafenona Mexiletino Flecainida Antipsicticos e IRS** Fluoxetina Haloperidol Paroxetina Prefenazina Venlafaxina Opioides Codena Dextrometorfan Inhibidores Inductores

Citocromo 2C9

Clomipramina Propafenona Amiodarona Quinidina Fluoxetina Haloperidol Paroxetina Otros Terbinafina

Rifampicina

Este fenmeno es de relevancia clnica cuando inhibidores de la recaptura de serotonina son usados en combinacin con antidepresivos tricclicos. En esta situacin, los niveles plasmticos de agentes tricclicos pueden aumentar de dos a cuatro veces despus de la coadministracin de inhibidores de la recaptura de serotonina, teniendo un efecto ms prolongado como resultado de la inhibicin de las enzimas CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A.28,29 Dicha inhibicin puede durar varias semanas despus de la interrupcin de la fluoxetina, debido a la presencia de metabolitos inhibidores persistentes. Las tcnicas genticas moleculares dan por resultado la clonacin del gen que codifica para el CYP2D6.6,30 Estos avances hacen posible caracterizar una serie de variantes genticas responsables de niveles bajos de actividad o actividad nula del CYP2D6, lo que resulta en una gama de polimorfismos que actan: a) al alterar la secuencia de aminocidos de la protena codificada, b) al modificar el ensamblaje de ARN, y c) produciendo deleciones del gen que codifica al CYP2D6.31 Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

Debido a polimorfismos del CYP2C9 y del 2D6, existen pacientes que requieren dosis inusualmente bajas de difenilhidantona (DFH) para alcanzar niveles teraputicos.32 Los portadores homocigotos de dicho polimorfismo se encuentran en el grupo de metabolizadores lentos, lo cual les confiere una profunda alteracin en el metabolismo, no slo de la DFH sino tambin de otras drogas como la tolbutamida, la glipizida y la warfarina. La variabilidad gentica en el CYP2C9 que se encarga del metabolismo de la warfarina es un modificador sensible en la eficacia y toxicidad de sta, no as de otros anticoagulantes como la acenocumarina y sus derivados.33,34 Se conoce que potentes inhibidores del CYP2C9 como la fenilbutazona, sulfinpirazona, amiodarona, miconazol y fluconazol producen aumento casi inmediato del efecto de la warfarina, ya que aumentan su concentracin plasmtica efectiva y, por lo tanto, el riesgo de hemorragia. Las drogas que disminuyen el metabolismo de la R-warfarina, como la cimetidina y el omeprazol, tienen efectos potenciadores moderados en la anticoagulacin (cuadro 4).20
Cuadro 4. Substratos, inhibidores e inductores del CYP2C9 Substratos Fluvastatina Ibuprofeno Losartn Tolbutamida S-warfarina Inhibidores Amiodarona Cimetidina Cotrimaxazol Fluconazol Isoniazida Inductores Rifampicina Barbitricos

Citocromo 2C19

Las reacciones adversas a drogas ms frecuentes dependen de la funcin de CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C19, debido a su gran polimorfismo relacionado con algunos aspectos raciales.35 El CYP2C19 es importante en el metabolismo de inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol, los cuales pueden modificar su actuacin de geno o fenotipos y reflejar cambios en el pH gstrico directamente proporcionales a la tasa de curacin. Por ejemplo, en la infeccin por Helicobacter pylori, la efectividad de

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la unin del inhibidor de la bomba de protones con amoxicilina depender del genotipo de CYP2C1928,36 (cuadro 5).23
Cuadro 5. Substratos, inductores e inhibidores del CYP2C19 Substratos Citalopram Diazepam Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Inductores Fluconazol Fluoxetina Omeprazol Inhibidores Rifampicina Barbitricos

Citocromo 3A

El CYP3A es probablemente la enzima metabolizadora ms importante, ya que representa cerca de 50% de la actividad total de CYP450, que est implicado en el metabolismo de ms de la mitad de los agentes teraputicos que sufren alguna alteracin secundaria a la oxidacin.20 La familia de CYP3A consta de dos enzimas con especificidades de substrato tan similares que son prcticamente indistinguibles, CYP3A4 y CYP3A5. La actividad de los otros miembros de esta familia (CYP3A43, CYP3A7) slo est documentada en edad fetal. El CYP3A tambin es ejemplo de efecto multignico. Gran parte de la poblacin tiene pobre expresin gentica de CYP3A5 funcional, mientras que CYP3A4 se encuentra en forma universal.20,37 Para las drogas igualmente metabolizadas por ambas enzimas, la tasa neta de metabolismo es resultado de la sinergia entre CYP3A4 y CYP3A5. La existencia de esta va dual oscurece parcialmente los efectos clnicos del polimorfismo gentico de CYP3A5, pero contribuye a la actividad total de CYP3A.1 Las interacciones entre drogas pueden inhibir, reducir o inducir la actividad de CYP3A. Sin embargo, estos cambio metablicos, aunados a las concentraciones plasmticas de la droga, no se traducen en diferencias lineales, ya que esto depende de la concentracin de la droga y de sus efectos. Los substratos, inhibidores e inductores se muestran en el cuadro 6.20 Las variaciones de concentracin teraputica de la droga son un problema en la optimizacin de dosis. Tanto el jugo de toronja como las interacciones entre drogas pueden modificar el resultado de la dosis te-

raputica. Por ejemplo, un vaso de 250 ml de jugo de toronja puede inhibir el CYP3A entre 24 y 48 h. Por otro lado, la ciclosporina deber reducirse en 75% en pacientes que reciben concomitantemente el antifngico ketoconazol y, por el contrario, los pacientes tratados con ciclosporina requieren incremento de dosis si adems consume rifampicina.20 Asimismo, los niveles plasmticos de eritromicina, droga extensamente metabolizada por CYP3A, pueden aumentar con antifngicos, nitroimidazoles, diltiazem, verapamil y troleandomicina.38 Existen otros potentes inhibidores de CYP3A que incluso pueden utilizarse con efectos teraputicos a las dosis regulares, aumentando las concentraciones plasmticas de las drogas metabolizadas por las enzimas de CYP3A. Por ejemplo, el ritonavir reduce el primer paso metablico de ciertos inhibidores de la proteasa codificada por el VIH y aumenta sustancialmente su concentracin plasmtica. De hecho, este fenmeno es la base para combinar ritonavir con otro inhibidor de proteasa en el tratamiento del VIH tipo 1 (cuadro 6).39 La actividad de CYP3A es especialmente sensible a frmacos inductores, como algunos anticonvulsivos, barbitricos y corticosteroides. En esta situacin, la dosis de la droga previamente efectiva se hace inefectiva; por ejemplo, pacientes que toman anticonceptivos orales junto con antifngicos, pueden tener un incremento de estrgenos que provoque sangrado trasvaginal repentino, o bien se puede inhibir el efecto del anticonceptivo y ellas quedar embarazadas.20
TABAQUISMO

El placer de fumar tabaco reside en la conversin de nicotina a cotinina, la cual induce en los receptores de las neuronas dopaminrgicas la liberacin de dopamina, que estimula a sus receptores postsinpticos en el nucleus accumbens, localizado en el sistema mesolmbico.40 Se conocen varios tipos de polimorfismo asociados al hbito de fumar. Entre los ms destacables est el mencionado en un estudio realizado por Caporaso, quien encontr que un polimorfismo en la regin no transcrita 3 del gen del receptor D2 dopaminrgico (DRD2) es dos veces ms comn en fumadores que Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

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Cuadro 6. Substratos, inhibidores e inductores del CYP3A de acuerdo con la clase de droga Substratos CYP3 Bloqueadores de canales de calcio Diltiazem Felodipina Nifedipina Verapamil Agentes inmunosupresores Ciclosporina Tacrolimus Benzodiacepinas Alprazolam Midazolam Triazolam Estatinas Atorvastatina Lovastatina Macrlidos Claritromicina Eritromicina Agentes anti-HIV Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Otros Losartn Sildenafil Lidocana Inductores Bloqueadores de canales de calcio Diltiazem Verapamil Antifngicos azoles Itraconazol Ketoconazol Macrlidos Claritomicina Eritromicina Agentes anti-HIV Delaviridine Indinavir Ritonavir Saquinavir Otros Jugo de toronja Mifepristona Nefazodona Ciclosporina Inhibidores Rifamicinas Rifabutina Rifampicina Anticonavulsivos Carbamazepina Fenobarbital Fenitona Agentes anti-HIV Efavirenz Nevaripina Otras Hierba de San Juan Barbitricos Corticosterioides

en no fumadores.41 Dicho polimorfismo resulta de un cambio de citosina por timina en la posicin 32806 del gen DRD2. Otro estudio postula que personas con ms de una variante allica en el gen codificador de DRD2 tienen un nmero reducido de receptores de dopamina en el cuerpo estriado,42 lo que sugiere que un dficit dopaminrgico heredado puede ser sustituido con el uso de nicotina, ya que sta estimula la liberacin de dopamina restituyendo as su funcin.43 Debido a que la superfamilia de CYP450 es responsable del metabolismo de la nicotina, se ha visto que los fenotipos mencionados anteriormente (metabolizadores ultrarrpidos, rpidos, intermedios y lentos) tienen participacin decisiva en la adiccin al tabaco. Los metabolizadores lentos son menos propensos a fumar, porque son susceptibles a los efectos adversos Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

de la nicotina, como la nusea. Adems, debido a su lento metabolismo, no experimentan descenso rpido de la concentracin de nicotina, como los metabolizadores rpidos; lo cual aumenta la necesidad de consumir otro cigarro. Originalmente, CYP2D6 pareca ser responsable de la hidroxilacin de nicotina a cotinina,44 pero se ha visto que CYP2A6 desempea la funcin ms importante, por lo que se cree que frmacos inhibidores de ste, as como de CYP2D6 (por ejemplo, bupropin), son capaces de reducir el hbito del tabaquismo.45,46 La adiccin a fumar es poco probable que se deba a un solo gen; en este fenmeno est implicado gran nmero de genes susceptibles con poca penetrancia. Un estudio realizado por Bergen y colaboradores muestra que los cromosomas 6, 9 y 14 pueden tener participacin en la adiccin al tabaco. Sin embargo, Duggirala, con mayor grado de evidencia, establece que el tabaquismo tiene relacin con el locus 5q.47 En dicha regin se encuentra el gen del receptor dopaminrgico D1, propuesto como candidato para el desarrollo de la adiccin al tabaco.48 Cuando el consumo de nicotina se vuelve crnico, se generan ciertos cambios celulares debidos a la sntesis de nuevas protenas, como los factores de transcripcin de la familia Fos, que incrementan la respuesta a los efectos placenteros de la droga.49 Dichos cambios celulares coinciden con la depresin, la irritabilidad y la ansiedad manifestadas durante el periodo de abstinencia. Dentro de los tratamientos para dejar de fumar encontramos algunos antidepresivos y el remplazo de nicotina. Sin embargo, slo 20% de los pacientes con alguno de estos tratamientos responde favorablemente.50 Por eso la farmacogenmica es importante en el tratamiento de pacientes adictos al tabaco. Que un fumador logre sobreponerse a su adiccin depender de la determinacin de los polimorfismos que tenga, ya que con esa informacin sabremos qu tan vulnerable es a la nicotina o cul es el mejor tratamiento segn su metabolismo. Es decir, los fumadores con polimorfismo en el gen DRD2 C32806T responden mejor a frmacos que aumentan la funcin dopaminrgica, y aquellos con alelos inactivos de CYP2A6 es poco probable que respondan al remplazo de la nicotina.

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A pesar del placer que la nicotina produce en el cerebro, los efectos de la abstinencia son los principales responsables de la adiccin al tabaco. Vale la pena recalcar que varias personas experimentan efectos placenteros de drogas adictivas, pero slo algunas abusan persistentemente de ellas.51
FARMACOGENMICA E INFECCIONES

La aplicacin de la farmacogenmica en relacin con agentes infecciosos requiere considerar caractersticas tanto del patgeno como del husped. El genoma del patgeno facilita la identificacin de antgenos capaces de modificar la respuesta al frmaco, as como la resistencia a ste. Es, pues, indispensable reconocer las porciones antignicas especficas de los patgenos, sean bacterias, virus, hongos o parsitos. Asimismo, el polimorfismo gentico del husped nos explica su susceptibilidad para contraer y responder a las infecciones. Simultneamente a la decodificacin del genoma humano, se han secuenciado los genomas de unos 88 patgenos para nuestra especie, lo cual nos habla de la incipiente informacin conocida hasta el momento. Existen varias tcnicas para reconocer las partculas de ADN de un microorganismo patgeno de forma muy especfica. La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR, siglas en ingls) permite identificar fracciones de ADN de micobacterias como M. tuberculosis. Hay nuevas tcnicas, rpidas e igualmente sensibles, como la de las huellas digitales, basada en el polimorfismo de las enzimas de restriccin de algunas bacterias con patrones de nucletidos caractersticos. Otro aspecto fundamental en relacin con el patgeno es reconocer la carga gentica viral, algo ampliamente estudiado en portadores de SIDA y sus variadas respuestas a los tratamientos. Mediante electroforesis se amplifican enzimas de los cidos nucleicos o de sus seales de transmisin, donde se han observado de 200 a 10 mil copias de ARN del virus en un milmetro cbico de plasma.52 Esto tambin sirve para determinar la resistencia de ciertos frmacos en pacientes no inmunocomprometidos pero con grandes cargas virales no identificadas. Un ejemplo de esto son algunas formas de pnfigo relacionado con partculas virales, como el fogo selvagem (fuego fatuo en portugus) o el pnfigo vulgar, resistente a prednisona.

El uso indiscriminado de antimicrobianos incrementa la resistencia de patgenos como Staphylococcus aureus (meticilina-resistente), Streptococcus pneumoniae, Pseudomona aeruginosa y Escherichia coli, entre otros. Un mecanismo relacionado con la resistencia a las fluoroquinolonas resulta de una mutacin en el sitio de unin de la girasa del ADN o de la topoisomerasa IV, enzimas reconocidas en la replicacin del ADN bacteriano, cuya resistencia puede ampliarse cuando ambas mutan.52,53
DISCUSIN

Como hemos visto, reacciones impredecibles, como el sndrome de Stevens-Johnson, ocasionado por sulfas, estn en gran medida determinadas genticamente. De ah la importancia de conocer la bioqumica de semejantes respuestas en el marco de la farmacogenmica, cuyo conocimiento no debe ser exclusivo del experto en esta materia, sino de todo mdico que firme recetas. En sentido amplio, la farmacogenmica incluye cualquier variacin determinada genticamente en la respuesta a frmacos. El origen de los polimorfismos implicados en la respuesta, junto con los mecanismos por los que se lleva a cabo, son un interesante problema que no excluye la interaccin con el microambiente de cada paciente, ni las interacciones entre frmacos o la permanencia durante tiempo desconocido de la sustancia en el organismo. La respuesta del metabolismo a los frmacos incluye muchas reacciones bioqumicas y es posible que las enzimas participantes intervengan tambin en el metabolismo de alimentos, alcohol y tabaco. Se piensa que estos polimorfismos son resultado de las diferentes costumbres alimentarias en distintas poblaciones. La distribucin geogrfica de muchos de estos alelos apoya esa teora.20 Asumiendo entonces que existe una variacin normal en la respuesta a las drogas, los farmaclogos definen la potencia de un medicamento con base en la dosis que produce determinado efecto en 50% de la poblacin. Para los rasgos genticos, la variacin continua se explica mejor considerando la herencia multifactorial o la combinacin de factores genticos y ambientales; pero la respuesta a frmacos tambin Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

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puede variar de forma discontinua con diferencias graduales. Hallar en determinada poblacin una distribucin bimodal o trimodal en la actividad de una enzima que metaboliza un frmaco puede significar que la enzima est codificada por alelos en un solo locus polimrfico. El polimorfismo de la acetilacin se descubri durante el tratamiento de la tuberculosis con isoniazida, cuando se observ elevada incidencia de neuropata perifrica, lo que permiti identificar a individuos con acetilacin (inactivacin del frmaco) rpida y lenta. Hoy sabemos que los fenotipos de acetilacin rpida y lenta son debidos a diferencias allicas en un gen N-acetiltransferasa, el NAT2, que se mapea en el cromosoma 8. Se describen tres alelos principales de acetilacin lenta y gran nmero de alelos NAT2 variables. Los acetiladores lentos muestran sustancial descenso de la cantidad de N-acetiltransferasa heptica. Los acetiladores rpidos son homocigotos o heterocigotos normales. Los portadores de alelos de acetilacin lenta tienen marcadas diferencias tnicas, por ejemplo, entre 5 y 20% de asiticos tienen fenotipo de acetilacin lenta, mientras que 50% de afroamericanos y hasta 65% de caucsicos son homocigotos con acetilacin lenta. En algunas poblaciones mediterrneas la frecuencia de acetiladores lentos es superior a 90%. Los estudios del fenotipo de acetilacin implican amplia variedad de frmacos y xenobiticos. Por ejemplo, los acetiladores rpidos no slo muestran ms fallas en la terapia semanal antituberculosa, sino que necesitan dosis ms altas de hidralazina para controlar la hipertensin, y de dapsona para la lepra u otras infecciones. Por su parte los acetiladores lentos tienen ms riesgo de desarrollar un sndrome parecido al lupus eritematoso, reacciones hematolgicas adversas y reacciones adversas por sulfonamidas. Adems, los acetiladores lentos expuestos a arilaminas carcinognicas tienen mayor incidencia de cncer de vejiga, y en mujeres posmenopusicas, de cncer de mama. La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH), una enzima ligada al X ubicuo, es el defecto enzimtico ms comn de los que producen enfermedades en humanos. Se estima que afecta a 400 millones de personas en todo el mundo, alrededor de 10% de los varones afroamericanos son deficientes en G6PDH Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

y clnicamente susceptibles a hemlisis inducida por frmacos. Con ms de 400 variantes descritas, la deficiencia de G6PDH tambin es uno de los trastornos ms heterogneos que se conocen, desde el punto de vista gentico. Evidentemente, sin conocer el fenotipo o genotipo de los pacientes, los metabolizadores lentos pueden tener mayor riesgo de efectos adversos si el frmaco administrado contiene la sustancia activa; pero si el frmaco ingerido contiene una pro-droga que debe ser metabolizada en sustancia activa, la concentracin y, por lo tanto, el efecto teraputico disminuyen. Lo opuesto ocurre con los metabolizadores ultrarrpidos.6,54
CONCLUSIN

La farmacogenmica es una ciencia relativamente nueva de la que poco se sabe an. Una de sus metas es estudiar grandes grupos de poblacin, para detectar variaciones genticas tanto en respuesta al tratamiento e interaccin entre genes, como en interaccin de genes con el medio y quiz con otros factores como el gnero. Esto, tomando en cuenta que se pueden determinar asociaciones inexistentes, debido a la heterogeneidad tnica y geogrfica de la poblacin actual. Los pacientes deben saber que su determinacin gentica no los excluye de modificar su comportamiento preventivo ante la enfermedad, ya que los factores ambientales son tan importantes como los genticos. Saber que una variacin gentica especfica implica riesgo mayor hacia una enfermedad si se expone a condiciones ambientales especficas tiene utilidad clnica slo si el paciente modifica su comportamiento y ejerce acciones preventivas. La bsqueda y la posibilidad de descifrar genticamente las reacciones que los humanos pudieran tener a ciertos frmacos es una enorme y poderosa herramienta que, en poco tiempo, los mdicos podrn utilizar para curar a sus pacientes.
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EVALUACIN

1. A pesar de que actualmente los trminos farmacogentica y farmacogenmica se usan como sinnimos, cul es la frase que mejor describe a ambas ciencias? a) Ambas ciencias son una rama de la gentica b) La farmacogentica es una ciencia enfocada al estudio de las variaciones genticas involucradas en el metabolismo y la eliminacin de frmacos tanto en su fase oxidativa como en la conjugativa c) La farmacogenmica estudia el papel que desempea una variacin en el genoma de un organismo y cmo reacciona ste ante una droga especfica d) Todas son correctas 2. Segn la bibliografa mdica, en qu porcentaje ocurren los efectos no deseados de los medicamentos? a) 40 de cada 100,000 pacientes b) En el 39% c) En el 6.7% de los pacientes hospitalizados d) Slo el 0.32% 3. Qu es un SNP? a) Es la forma ms comn de variaciones del ADN dentro del genoma b) Es un polimorfismo puntual que aparece cada 1,331 pares de bases c) Es una mutacin en el genoma de alguien d) A y B son correctas 4. Todas las siguientes frases son correctas respecto del estudio de los SNPs, excepto: Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

a) Un ejemplo de comparacin de un gen candidato sera estudiar el locus 22q13.1 en diferentes individuos b) Todos los SNPs dentro del genoma y los descritos hasta ahora son funcionales c) Los SNPs se encuentran tanto en la secuencia de exones como en la de intrones d) El desequilibrio de ligamiento analiza los polimorfismos puntuales que se encuentran a una distancia entre 10 y 100 kilobases 5. De acuerdo con la capacidad para metabolizar a los frmacos, cmo se clasifican los genotipos de las personas? a) Susceptibles y no susceptibles b) En riesgo o sanos c) Lentos, rpidos y ultrarrpidos d) Con bajo, medio y alto grado de toxicidad 6. Cul es el principal sistema enzimtico encargado del metabolismo de la mayora de las drogas? a) Las N-acetiltransferasas tipos 1 y 2 b) El sistema enzimtico tiopurin metil transferasa c) El CYP2D6 d) El CYP450 7. Dnde se encuentra en mayor nmero y con mayor eficiencia el sistema del citocromo P 450? a) En el retculo endoplsmico de todas las clulas del organismo sin excepcin b) En las clulas del hgado

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c) En el borde en cepillo de la pared intestinal d) B y C son correctas 8. En caso de administrar una droga metabolizada por el CYP2D6, qu efectos tendr en un metabolizador ultrarrpido para dicha enzima? a) No alcanzar concentraciones teraputicas, por lo que la tasa de curacin disminuir b) Pueden haber efectos adversos importantes a causa de las altas concentraciones plasmticas de la droga administrada c) Alcanzar concentraciones plasmticas mayores a las teraputicas d) Debido a que metabolizarn ultrarrpido, habr un efecto ms rpido 9. Las enzimas del citocromo P 450 son las ms importantes en la biosntesis y degradacin de los compuestos endgenos como: a) esteroides b) lpidos c) vitaminas d) todo es cierto 10. En un paciente con enfermedad acidopptica resistente al tratamiento, cul de los siguientes miembros de la familia de los citocromos podemos inferir que tiene un polimorfismo? a) CYP2C19 b) CYP3A4 c) CYP2C9 d) CYP2D6 11. Debido a que un vaso de 250 mL de jugo de toronja es capaz de inhibir el CYP3A durante un periodo de 24 a 48 horas, con cules de los siguientes frmacos est contraindicada la ingestin del jugo? a) dapsona b) ebastina c) prednisona d) verapamil 12. Los pacientes que requieren dosis inusuales bajas de fenitona ahora se sabe que es por un polimorfismo gentico en el: a) CYP3A

b) CYP2C9 c) CYP2C19 d) se desconoce hasta la fecha 13. El CYP2C9 es responsable del incremento en el efecto de la warfarina unido a ciertos frmacos como: a) fenilbutazona b) miconazol c) fluconazol d) todas las anteriores 14. Cul es un mecanismo conocido por el que algunas bacterias se han hecho resistentes a las fluoroquinolonas? a) Una mutacin en la topoisomerasa II b) Una mutacin en el sitio de unin de la girasa del ADN c) Una mutacin en la subunidad 30S d) Ninguna de las anteriores 15. Con base en qu se determina la potencia de un frmaco? a) En su capacidad bacteriosttica b) En su capacidad bactericida c) En la dosis que produce un determinado efecto en el 50% de la poblacin d) En los efectos adversos 16. La asimilacin de la nicotina tambin depende de la superfamilia del citocromo P450, por lo que se explica lo siguiente: a) los acetiladores lentos tendrn nusea al prescindir de la nicotina b) los acetiladores ultrarrpidos tendrn mayor necesidad de nicotina c) la nicotina no se metaboliza en el citocromo P450 d) los acetiladores lentos necesitarn gran cantidad de nicotina 17. Qu entidades pueden manifestarse en acetiladores lentos a quienes se les administran sulfas o arilaminas? a) Un sndrome lupus like b) Sndrome de Stevens-Jhonson c) Mayor incidencia de cncer de vejiga Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

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d) Mayor incidencia de cncer de mama 18. Si un individuo es metabolizador ultrarrpido del CYP2D6, qu implicaciones clnicas tiene el hecho de que el frmaco administrado sea una prdroga o un metabolito activo? a) No importa, da lo mismo b) Si el paciente toma una prdroga es ms factible que manifieste efectos adversos y si toma el metabolito activo no ser capaz de alcanzar la dosis teraputica c) Si se administra una prdroga no alcanzar las concentraciones teraputicas en plasma y si el frmaco prescrito contiene la sustancia activa, tiene riesgo mayor de efectos no deseados d) Debido a aumento en la velocidad de su metabolismo, se debe aumentar la dosis en ambos casos

19. La efectividad de los anticonceptivos unidos a terbinafina a dosis habituales puede ocasionar alguno de los siguientes sucesos a) Alto riesgo de embarazo b) Mayor riesgo de efectos adversos por los anticonceptivos orales c) La dosis del antifngico deber reducirse d) La dosis del antifngico deber incrementarse 20. De los 30,000 cromosomas que hoy se sabe existen en los humanos, en qu porcentaje se cree que haya interaccin con los frmacos? a) 30% b) 50% c) 2 a 5% d) 10%

El Consejo Mexicano de Dermatologa, A.C. otorgar dos puntos con validez para la recertificacin a quienes enven las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada nmero de Dermatologa Revista Mexicana. El lector deber enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente direccin: Dermatologa Revista Mexicana Tzinnias 10, col. Jardines de Coyoacn, CP 04890, Mxico, DF. Fecha lmite de recepcin de evaluaciones: 31 de enero del 2008.

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