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Revista Neurolgica Argentina - VolumenISSN N 1, 2007 32 - 0325-0938

GUAS DE EPILEPSIA

Revista Neurolgica Argentina 2007; 32: 56-62

STATUS EPILPTICO: CONSIDERACIONES CLNICAS Y GUAS TERAPUTICAS

GRUPO DE TRABAJO DE EPILEPSIA DE LA SOCIEDAD NEUROLGICA ARGENTINA M. BELN VIAGGIO1, RICARDO D. BERNATER2, VERNICA CAMPANILLE3, M. ELENA FONTELA1
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Seccin Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital Francs. Buenos Aires. Argentina; 2Consultorio de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital General de Agudos Dr. Jos M. Penna, Buenos Aires. Argentina; 3 Consultorio de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Alvarez. Buenos Aires. Argentina Introduccin: El status epilptico es uno de los mayores problemas en la salud pblica de todo el mundo. Constituye una emergencia mdica frecuente, con costos elevados para la salud y elevada morbimortalidad. Objetivo: Establecer guas teraputicas dirigidas a los mdicos que participan en el tratamiento de los status epilpticos en base a la evidencia mdica disponible. Material y mtodos: Se seleccionaron artculos de relevancia clnica de bases MEDLINE y Cochrane que incluyeron: estudios clnicos aleatorizados, metaanlisis, guas teraputicas, revisiones sistemticas, estudios no aleatorizados, estudios de casos y opiniones de expertos. Se consideraron los aspectos ms importantes del uso racional de medidas diagnsticas y teraputicas para el status epilptico. Resultados: Luego del anlisis individualizado de las distintas drogas utilizadas para el tratamiento de los status epilpticos se establecieron y seleccionaron aquellas ms eficaces para crisis que perduran ms all de los 5 minutos. Se evalu la diferencia de eficacia y tolerabilidad entre los diferentes frmacos. En base a los resultados obtenidos se dise un algoritmo diagnstico y teraputico que tambin incluye al status refractario, teniendo en cuenta los tiempos evolutivos, la respuesta clnica y el monitoreo electroencefalogrfico. Conclusin: Existe consenso sobre el tratamiento inicial del status epilptico, recomendndose iniciar la teraputica a partir de los 5 minutos de actividad ictal continua. El tratamiento del status refractario se estableci en base a la evidencia clnica actual pero an no contamos con suficientes estudios comparativos entre los distintos frmacos utilizados en estas instancias. El monitoreo electroencefalogrfico continuo es necesario para un mejor manejo teraputico del status epilptico en etapas avanzadas. La alarmante tasa de mortalidad del status epilptico enfatiza la necesidad de un alto ndice de sospecha con rpido reconocimiento e inicio de la teraputica. Palabras claves: Status epilptico, tratamiento, diagnstico, drogas antiepilpticas Status Epilepticus: Clinical considerations and therapeutic guidelines. Introduction: Status epilepticus is a major public health problem along the world. It represents a frequently medical emergency with elevated costs and high morbimortality. Objective: To establish therapeutic guidelines for those physicians who treat status epilepticus according to medical evidence available to date. Material and methods: We selected articles of clinical relevance from databases MEDLINE and Cochrane. Randomized clinical trials, meta - analyses, therapeutic guidelines, systematic reviews, cases series and experts opinions were included. We considered the more important features of rational diagnosis and therapeutic of status epilepticus. Results: After an individualized assessment of different drugs useful for treatment of status epilepticus, we selected those more efficacious for seizures lasting 5 minutes. We considered particularly characteristics and differences in efficacy and tolerability between drugs. After the analysis, we designed an algorithm according to time of evolution, clinical response and electroencephalography monitoring. Conclusion: Consensus has emerged concerning initial treatment of status epilepticus. For practical purposes treatment should be started after 5 minutes of continuous seizure activity. Treatment of refractory status was established according to the evidence available but the are not enough randomized trials that compare different therapeutic agents for this instance. Continuous EEG monitoring is needed for better management of status epilepticus in advance stages. The alarming high mortality rate of status epilepticus emphasizes the need of an high suspicion index with rapid recognition and urgent treatment. Key words: Status epilepticus, treatment, diagnosis, antiepileptic drugs Summary Resumen

Recibido: 09/10/06 Correspondencia a: M. Beln Viaggio. Seccin Epilepsia Hospital Francs. La Rioja 951, Buenos Aires. Tel. 4959-1500

Aceptado: 03/11/06

e-mail: grudy@intramed.net.ar

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Introduccin
El status epilptico (SE) es uno de los mayores problemas en la salud pblica de todo el mundo. La cifra estimada de incidencia en EE.UU. es de 152.000 casos por ao con una mortalidad anual de 42.000 y un costo de 3.8 a 7 billones de dlares al ao. En nuestro medio estos datos se desconocen pero se estima que constituye una emergencia mdica frecuente con altos costos para la salud y elevada morbimortalidad. Esta revisin se va a concentrar en actualizar aspectos clnicos y teraputicos en base a recomendaciones basadas en consensos y evidencia mdica disponible.

I - Convulsivo Generalizado: Tnico-clnico, tnico, clnico, mioclnico. Parcial: Simple motor, afsico, epilepsia parcial continua. II - No Convulsivo Generalizado: Status de ausencia Parcial: Complejo, simple sensitivo Por lo tanto a la hora de clasificar el SE recomendamos considerar: - Si es convulsivo o no convulsivo (SENC): basndose en la presencia o no de elementos clnicos semiolgicos evidentes o sutiles respectivamente. El SE convulsivo en general es de fcil reconocimiento. El SENC requiere de un mayor ndice de sospecha y ocurre en situaciones clnicas como: pacientes con ruptura de contacto y/o sndromes confusionales inespecficos (estos suelen presentar mejores resultados teraputicos) y otra como pacientes en coma, gravemente comprometidos cuyo pronstico es desalentador9, 10, 11. - Si es parcial o generalizado: Si es parcial, segn halla o no ruptura de contacto con el medio ser parcial complejo o parcial simple respectivamente. En caso de SE generalizados el diagnstico diferencial ms importante y con connotaciones teraputicas ser entre los SE generalizados convulsivos (Ej: Tnico - clnicos) y el SE de ausencias.

Definicin
El grupo de trabajo sobre SE de la Epilepsy Fundation of America (EFA) y la Liga Internacional contra la Epilepsia describen al SE como a la persistencia de actividad ictal continua de 30 minutos o ms, o, 2 o ms crisis sin recuperacin total de la conciencia entre ellas1, 2, 3, 4. Lowenstein y cols. proponen una definicin operativa para el SE generalizado convulsivo de 5 minutos, tiempo en el cual la crisis debiera ser interrumpida para evitar mayor morbimortalidad y que derive en un SE refractario5. Para definir status refractario se suelen utilizar conceptos temporales y/o farmacolgicos. Este ltimo permite en la prctica un manejo ms concreto para la instauracin del tratamiento establecido para dicha etapa. Las definiciones de SE refractario incluyen crisis que persistan por ms de 60 a 90 minutos luego de iniciada la terapia (concepto temporal), o luego del tratamiento adecuado con Benzodiacepinas ms una dosis de carga de Fenitona o Fenobarbital (Concepto farmacolgico)6, 7. Por lo tanto, recomendamos que en la prctica se considere SE si la crisis persiste por ms de 5 minutos. Solo un bajo porcentaje de crisis que se van a autolimitar se extienden ms all de este lapso de tiempo y sugerimos utilizar el concepto farmacolgico para la consideracin del status como refractario.

Objetivo
Orientar a los profesionales en la toma de decisiones clnicas y eleccin de estrategias teraputicas para el mejor manejo del status epilptico segn los siguientes tpicos a analizar: a. Frmacos ms eficaces en las diferentes etapas del SE b. Complicaciones asociadas a la administracin de frmacos antiepilpticos utilizados para el tratamiento del status epilptico c. Diferencias de eficacia y tolerabilidad entre los distintos frmacos

Clasificacin
An no hay consenso general sobre una clasificacin sistematizada de SE y desde lo terico habra tantos tipos distintos de SE como tipos de crisis epilpticas. Sin embargo sera de mucha utilidad contar con una clasificacin para un mejor y adecuado manejo teraputico, dado que el pronstico vara segn los distintos tipos de SE. Una de las clasificaciones vigentes es la siguiente segn Gastaut8:

Material y mtodos
Bsqueda bibliogrfica Medline: Palabras clave: Status epilepticus: Estudios clnicos aleatorizados, metaanlisis, revisiones sistemticas, estudios no aleatorizados, estudios de casos y opinin de expertos Cochrane: Estudios clnicos aleatorizados

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Niveles de evidencia12, 13 1++ Metaanlisis de gran calidad, revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos. 1+ Metaanlisis de gran calidad, revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o ensayos clnicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos. 1- Metaanlisis de gran calidad, revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o ensayos clnicos aleatorizados con alto riesgo de sesgos. 2++ Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos-controles, o estudios de cohortes o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal. 2+ Estudios de cohortes o de casos-controles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal 2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo 3 Estudios no analticos, como informe de casos y series de casos 4 Opinin de expertos Fuerza de las recomendaciones. Grados A. Al menos un metaanlisis, revisin sistemtica o ensayo clnico aleatorizado calificado como 1++ y directamente aplicable a la poblacin objeto, o una revisin sistemtica de ensayos clnicos aleatorizados o un cuerpo de evidencia consistente principalmente en estudios calificados como 1+ directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados. B. Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados como 2++ directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados, o extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+. C. Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados como 2+ directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados, o extrapolacin de estudios calificados como 2++. D. Niveles de evidencia 3 o 4, o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 2+.

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Etapa en la UTI (Mas de los 30 minutos de iniciada la crisis) Status Epilptico Refractario (Grado A) Midazolm Tiopental Pentobarbital Propofol Otras opciones teraputicas (Grado C-D) Acido Valproico IV Lidocana Ketamina Anestsicos inhalatorios Levetiracetam Topiramato B. Complicaciones asociadas con el tratamiento de crisis que duran ms de 5 minutos La depresin respiratoria es ms frecuente en pacientes con crisis persistentes que en pacientes que recibieron Benzodiazepinas por dichas crisis15. Por lo tanto el no tratar acarreara mayor riesgo de compromiso respiratorio. No hay diferencias entre Lorazepn, Diazepn, Fenitona o Fenobarbital en la incidencia de reacciones adversas respiratorias o cardacas15. C. Diferencias en eficacia y tolerabilidad Diazepn versus Lorazepn Leppik y colaboradores17 compararon Lorazepm (4 mg.) versus Diazepn (10 mg.) intravenoso como drogas de primera lnea para el tratamiento del SE en un trabajo aleatorizado doble ciego. No hubo diferencias significativas en la eficacia. Las crisis fueron controladas en el 76% de los episodios en pacientes que recibieron Diazepn y en 89% de los episodios de pacientes que recibieron Lorazepn. No hubo diferencias significativas en la latencia para el comienzo de accin. En otro estudio prehospitalario16 el SE fue controlado a la llegada a la sala de emergencias en ms pacientes tratados con Lorazepn (59.1%) que con Diazepn (42.6) y menos con placebo (21.1%). Se concluye que ambas drogas son aceptadas como de primera lnea para el tratamiento del SE prefirindose el Lorazepn (Grado A)7. El estudio cooperativo de veteranos15 compar la respuesta a 4 tratamientos diferentes en 384 pacientes con SE evidente y 134 pacientes con SE sutil. Las 4 ramas de tratamiento fueron: Diazepn 0.15 mg/ kg ms Fenitona 18 mg/kg, Lorazepn 0.1 mg/kg, Fenobarbital 15 mg/kg o Fenitona 18 mg/kg.

Resultados
A. Frmacos ms eficaces segn las etapas del SE Etapa prehospitalaria41, 42: Lorazepn IV (Grado A) Diazepn IV (Grado A) Otra opcin: Diazepn rectal (Grado A) Etapa Hospitalaria (Dentro de los 30 minutos de iniciada la crisis) Lorazepn (Grado A) Diazepn ms Fenitona (Grado A) Fenobarbital (Grado B) Las 3 lneas de tratamiento son establecidas como eficaces para controlar crisis con duracin a 5 minutos en adultos15, 16, 17.

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Para SE evidente la mayor respuesta fue para el Lorazepn (64.9%), seguida de Fenobarbital (58.2%), Diazepn ms Fenitona (55.8%) y luego monoterapia con Fenitona (43.6%)(16). El SE sutil o no convulsivo tuvo una respuesta menor en todas las lneas de tratamiento. Fenobarbital 24.2%, Lorazepn 17.9%, Diazepn ms Fenitona 8.3% y monoterapia con Fenitona 7.7%. Las diferencias no fueron estadsticamente significativas entre los distintos tratamientos, tanto para el SE evidente como sutil. Tampoco hubo diferencias con respecto a la recurrencia o a la incidencia de eventos adversos. Diferencias entre Lorazepn y Diazepn en adultos con crisis de duracin mayor a 5 minutos: En adultos no hay diferencias entre Lorazepn y Diazepn en eficacia y tolerabilidad (Grado A). Lorazepn tiene mayor duracin de accin (Grado D)15, 16, 17. En adultos la Fenitona intravenosa est ms frecuentemente asociada con15, 18, 19: Irritacin venosa Flebitis

Protocolo de tratamiento sugerido de Status Epilptico

Etapas de tratamiento del SE41, 42 Prehospitalaria Hospitalaria Unidad de cuidados intensivos (UCI) Etapa Prehospitalaria Lorazepn: 2 Mg. IV o Diazepn: 5mg IV o Diazepn rectal 10-20 Mg. Si las crisis persisten por ms de 4 minutos se puede repetir las dosis. Etapa Hospitalaria Mantenimiento de la circulacin y Oxigenoterapia. Acceso Venoso. Determinar la etiologa. Laboratorio. Importancia de contar con registro electroencefalogrfico. Inicio de tratamiento1, 18, 20, 21, 22 Minuto 0 Mantenimiento de la va area. Respiracin (Oxgeno nasal, Tubo de mayo, ARM)

Soporte hemodinmico (Monitoreo ECG, control de presin arterial y temperatura) Obtener historia Examen neurolgico Acceso venoso: Solucin salina isotnica Administrar 100 mg. de tiamina ms suero glucosado hipertnico. Debern realizarse controles de glucemia peridicos mientras persistan las crisis ya que hay una tendencia a la hiperglucemia en esta fase inicial del status, pero posteriormente, puede haber una tendencia a la hipoglucemia que debe ser corregida. Extraccin sangunea y orina: Hemograma, urea, glucemia, electrolitos, creatinina, hepatograma, calcio, fsforo, magnesio, gases arteriales, txicos. Toma de muestra para dosaje de niveles sricos DAE en pacientes que vienen medicados con dichos frmacos, cuando se sospechan interacciones farmacodinmicas o cinticas relevantes, pacientes embarazadas o con patologa concomitante que interfiera con los frmacos antiepilpticos (Ej. insuficiencia heptica, insuficiencia renal) El EEG permite confirmar la naturaleza epilptica de las crisis (Diagnstico de status convulsivos y no convulsivos), y evaluacin de la respuesta al tratamiento antiepilptico. Estudios por imgenes (TC y/o resonancia magntica): Su indicacin quedar supeditada a las potenciales causas que llevaron al paciente al status. Si al cabo de 5 minutos la crisis persiste Iniciar tratamiento A. Lorazepn: 0,1-0,15 mg/kg IV, con un tiempo de infusin de 1-2 mg/minuto o B. Diazepn: 0.2 - 0,3 mg/kg IV con un tiempo de infusin de 2 - 5 mg/minuto + Fenitona: Dosis de carga: 20 mg/kg IV con un tiempo de infusin de 50 mg/minuto Se recomienda realizar la infusin con monitoreo ECG continuo y control de presin arterial (Por la posibilidad de desarrollo de arritmias y /o hipotensin o hipertensin) Otras opciones previo al inicio del tratamiento de Status Epilptico Refractario C. Fenobarbital 10-20 mg/kg diluido en fisiolgico o dextrosa 5% a pasar 100 mg/min (1000 mg. en 15) o D. Acido Valproico: 25 -30 mg/kg IV

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Velocidad de infusin: Aprobado hasta 3 mg/kg/minuto. Probablemente seguro hasta 5-6 mg/Kg/minuto. Esta opcin puede considerarse en especial en casos de status no convulsivos (Grado D) Etapa en UCI Status epilptico refractario Tubo endotraqueal Sonda vesical Control de presin arterial y temperatura Si transcurridos 30 minutos desde el inicio de la actividad epilptica, no se ha conseguido controlar las crisis, se debe considerar el ingreso a terapia intensiva. Es recomendable que la infusin de Fenobarbital ya se realice en terapia intensiva. 40 - 60 minutos Midazoln: dosis inicial: 0,2 mg/kg IV Mantenimiento: 0,05 mg. - 0.2 mg /kg/hora o Propofol: 1-2 mg/kg 2-4 mg/kg/hora (Hasta 15 mg/kg/hora o Coma barbitrico23, 24, 26 Pentobarbital: carga: 5-20 mg/kg Mantenimiento: 1 - 3 mg/kg/hora

Precaucin: depresin miocrdica y edema pulmonar. Tiopental: 100-250 Mg. en 2 minutos, aadiendo bolos de 50 Mg. cada 2-3 minutos hasta el control de las crisis o patrn brote supresin. Mantenimiento: 3-5 mg/kg/hora

Monitoreo EEG El control electroencefalogrfico es imprescindible para evaluar el nivel de induccin del coma barbitrico; la referencia bsica es el trazado llamado paroxismo supresin22, 24, 25. Este trazado se define por la presencia de periodos entre 2 a 10 segundos de actividad de fondo plana o casi plana, menor a 5 microvoltios, interrumpidos por una actividad irregular de ondas lentas y punta onda de gran voltaje, de pocos segundos de duracin. La supresin dura aproximadamente 5 segundos y los brotes incluyen una irregular y amplia variedad de formas de espigas, ondas agudas y ondas lentas. La infusin se contina durante 4 horas, luego se desciende la velocidad y se controla con un EEG. Si la actividad epileptiforme an persiste se repite el procedimiento por otras 4 horas. Si no, se suspende la droga en 12-24 horas gradualmente25, 28, 29. En el Cuadro 1 se resumen los estadios y las pautas de tratamiento de SE.

CUADRO 1. Estadios del Status Epilptico y pautas de tratamiento Estadios Premonitorio

Prehospitalario

Lorazepn IV

Diazepn IV

Diazepn Intrarectal Diazepn IV + Fenitona Si no se puede conseguir acceso venoso como alternativa: Midazoln IM Monitoreo EEG

Temprano

Hospitalario

Dentro de los 30 min. de iniciado el SE

Lorazepn IV

Establecido

Unidad de cuidado intensivos Unidad de cuidados intensivos

Ms de 30 min de iniciado el SE Midazolm IV

Fallan los Fenobarbital IV tratamientos o previos cido Valproico IV Coma Propofol VIV e Barbitrico: infusin Pentobarbital o Tiopental VIV e infusin

Refractario

Otras opciones: Lidocana, Ketamina, Anestsicos inhalatorios, Levetiracetam, Topiramato

Monitoreo EEG

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Recomendaciones generales
Considerar diagnsticos diferenciales con eventos no epilpticos Utilizar dosis adecuadas segn Kg. de peso Estar preparado para asistencia respiratoria inminente Determinar y tratar la etiologa del status Tratar las complicaciones del status a la brevedad Recordar que cuanto ms se prolongue el status, mayor es la posibilidad de evolucionar hacia la refractariedad Considerar la evolucin hacia un status no convulsivo en: Pacientes con deterioro de sensorio prolongado, automatismos, mioclonas sutiles, trastorno del lenguaje persistente, movimientos oculares involuntarios Individualizar casos que requieran terapia crnica con DAEs.

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Conclusin
El status epilptico es una emergencia neurolgica frecuente cuyo diagnstico temprano y rpido inicio del tratamiento son tan importantes como la eleccin del frmaco a utilizar. La evidencia clnica en los ltimos aos nos provee informacin acerca del tratamiento inicial del SE convulsivo a travs de la comparacin de varias lneas teraputicas. Asimismo se promueve un tratamiento ms agresivo y se redefine cual debe ser la duracin de una crisis para ser considerada status epilptico. Toda crisis que se extienda ms all de los 5 minutos deber ser asumida como SE o potencial SE y deber iniciarse inmediatamente el tratamiento. An se requiere de estudios aleatorizados que determinen el mejor tratamiento para el status refractario as como para establecer los tiempos de la supresin electroclnica en estas instancias. La informacin y divulgacin acerca de la prevalencia y caractersticas del status epilptico no convulsivo es de suma importancia para evitar fallas o demoras diagnsticas que deriven en una mayor morbimortalidad. Los objetivos de futuros proyectos y lneas de investigacin debern contemplar: Mejorar la aproximacin y sospecha diagnstica. Fomentar la disponibilidad e interpretacin del electroencefalograma. Disear estudios aleatorizados que evalen el tratamiento prehospitalario, en la sala de emergencias y en terapia intensiva. Disear estudios que comparen frmacos utilizados en status epilpticos refractarios y status no convulsivos. Estrategias de neuroproteccin.

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