A Origem Pré-Natal Da Leucemia Infantil - Aplicações Potenciais para Epidemiologia e Triagem Neonatal - PMC

01/03/2023, 14:20 A origem pré-natal da leucemia infantil: aplicações potenciais para epidemiologia e triagem neonatal - PMC
Front Pediatr. 2021; 9: 639479. PMCID: PMC8102903

Publicado online em 23 de abril de 2021. doi: 10.3389/fped.2021.639479 PMID: 33968846
A origem pré-natal da leucemia infantil: aplicaçõ es potenciais para epidemiologia e

triagem neonatal
Erin L. Marcotte , 1, 2, * Logan G. Spector , 1, 2 Daniela P. Mendes-de-Almeida , 1, 3, 4 e Heather H. Nelson 2, 5
Abstrato
As leucemias infantis sã o doenças heterogê neas com taxas de incidê ncia amplamente difer‐
entes em todo o mundo. Como tumores circulantes, as leucemias agudas da infâ ncia sã o exclu‐
sivamente acessíveis e sua histó ria natural foi descrita com mais detalhes do que para tumores
só lidos. Por vá rias dé cadas, tem sido aparente que a maioria dos casos de leucemia
linfoblá stica aguda (LLA) e leucemia mieló ide aguda (LMA) na infâ ncia iniciam no útero.
Evidê ncias circunstanciais em apoio a essa afirmaçã o incluem a idade jovem de início e alta
taxa de concordâ ncia entre gê meos idê nticos. O “backtracking” de mutaçõ es somá ticas
leucê micas, particularmente translocaçõ es de genes, para sangue de cordã o e manchas de
sangue seco coletadas durante o período perinatal forneceu prova molecular de
leucemogê nese pré -natal. A detecçã o da translocaçã o de leucemia de um paciente em amostras
de nascimento facilmente acessíveis, como manchas de sangue seco, é direta com o conheci‐
mento de seus pontos de interrupçã o idiossincrá ticos. No entanto, para traduzir esses achados
em rastreamento populacional e prevençã o de leucemia, sã o necessá rios novos mé todos ca‐
pazes de detectar translocaçõ es em todos os pontos de interrupçã o possíveis quando pre‐
sentes em uma baixa frequê ncia de cé lulas. Vá rios estudos tentaram rastrear as translocaçõ es
leucê micas, principalmente as comunsETV6-RUNX1translocaçã o, em amostras de sangue do
cordã o umbilical de crianças saudáveis. A maioria dos estudos relatou encontrar translocaçõ es
em crianças saudáveis, mas as estimativas de prevalê ncia variaram muito e excederam muito a
incidê ncia de leucemia, levando a preocupaçõ es de que artefatos té cnicos ou contaminaçã o
produziram uma estimativa artificialmente inflada da prevalê ncia de translocaçã o no nasci‐
mento. Té cnicas de nova geraçã o que capturam a presença dessas translocaçõ es no nasci‐
mento tê m o potencial de aumentar enormemente nossa compreensã o da epidemiologia das
leucemias agudas. Por exemplo, se as translocaçõ es leucê micas estã o presentes no nascimento
em uma proporçã o muito maior de crianças do que eventualmente desenvolvem leucemia
aguda, quais sã o as exposiçõ es e eventos moleculares somá ticos que levam à doença? E
crianças com translocaçõ es presentes no nascimento poderiam ser alvo de prevençã o de
doenças? Essas perguntas devem ser respondidas antes que a triagem neonatal em larga es‐
cala para leucemia possa ocorrer como uma iniciativa de saú de pú blica. Aqui, revisamos a lit‐
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC8102903/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=pt&_x_tr_hl=pt-BR&_x_tr_pto=sc 1/25
eratura sobre o retrocesso das leucemias agudas e a prevalê ncia de translocaçõ es leucê micas
no nascimento. Sugerimos ainda uma agenda para pesquisa epidemioló gica usando novas fer‐
ramentas para triagem populacional de translocaçõ es leucê micas.
Palavras-chave: leucemia, triagem, recé m-nascidos, translocaçã o, epidemiologia, leucemia

infantil
Introduçã o
A leucemia é a neoplasia maligna mais comum diagnosticada na infâ ncia. A leucemia linfoblá s‐
tica aguda (LLA) compreende aproximadamente 80% de todos os diagnó sticos de leucemia
entre crianças de 0 a 19 anos, e a leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximada‐
mente 15 a 20%. ALL e AML demonstram diferenças substanciais nos padrõ es de incidê ncia
por idade ( 1 ), raça/etnia ( 2 ) e sexo ( 3). Alé m disso, as formas infantis de LLA e LMA sã o
distintas daquelas que ocorrem na idade adulta com relaçã o a características moleculares (por
exemplo, citogené ticas), características demográ ficas (por exemplo, incidê ncia de acordo com
grupo racial/é tnico), fatores de risco, suscetibilidade leucemogê nica associada a certas exposi‐
çõ es, e prognó stico. Avanços na compreensã o da imunologia e características
moleculares/gené ticas das leucemias agudas da infâ ncia, juntamente com melhorias laborato‐
riais na imunofenotipagem e caracterizaçã o citogené tica, levaram ao reconhecimento de subti‐
pos molecularmente definidos de ALL e AML, terapia direcionada e reconhecimento de grupos
prognó sticos distintos ( 4). Notavelmente, os ú ltimos 30 anos també m forneceram informa‐
çõ es sobre a histó ria natural e a etiologia das leucemias agudas, particularmente com a desco‐
berta de que muitas formas de leucemia infantil iniciam no útero ( 5 ). Este artigo analisa traba‐
lhos anteriores que identificam clones pré -leucê micos presentes no nascimento, tanto entre
crianças saudáveis quanto naquelas que mais tarde desenvolvem leucemia evidente, e sugere
uma agenda de pesquisa para capitalizar esse conhecimento.
Epidemiologia da Leucemia Infantil
Leucemia linfoblá stica aguda A ALL é o câ ncer infantil mais comum, com uma incidê ncia geral
de 42 casos por milhã o de crianças. Um pico de incidê ncia no início da vida é evidente entre 1
e 4 anos de idade, com taxas pró ximas de 100 casos por milhã o.figura 1). Os homens apresen‐
tam taxas de incidê ncia mais altas em comparaçã o com as mulheres em todas as idades até 19
anos ( 3 ), e tanto os hispâ nicos quanto os brancos nã o hispâ nicos tê m risco substancialmente
maior de LLA do que crianças afro-americanas ( 2 ). A sobrevida em 5 anos é alta em geral,
aproximadamente 87% para casos nos Estados Unidos ( 4 ), mas pode ser muito baixa com ci‐
togené tica desfavorável, como rearranjos KMT2A , translocaçã o BCR / ABL e amplificaçã o in‐
tracromossô mica do cromossomo 21 (iAMP21) ( 6). A mortalidade por LLA nã o descreve
completamente o ô nus da doença para a saú de pú blica, pois os sobreviventes apresentam ris‐
cos significativamente maiores de dé ficits cognitivos, obesidade, condiçõ es crô nicas debilitan‐
tes, insuficiê ncia cardíaca congestiva, segundas neoplasias e mortalidade precoce (7 ) .
figura 1
Taxas de incidência de leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia mieló ide aguda (LMA) do programa de
vigilância, epidemiologia e resultados finais dos EUA, 2000–2017.
Anormalidades cromossô micas e gené ticas adquiridas sã o uma característica da LLA, e nume‐
rosas aberraçõ es estruturais e de ploidia foram descobertas.Figura 2). Os dois eventos mole‐
culares mais frequentes que dominam o pico do início da vida incluem a hiperdiploidia e a
translocaçã o t (12;21) , que resulta na fusã o dos genes ETV6 / RUNX1 . Juntos, esses eventos so‐
má ticos estã o presentes em mais de 70% das LLAs diagnosticadas entre 1 e 4 anos de idade (
6 ). Por outro lado, a leucemia infantil é amplamente causada por rearranjos no gene KMT2A ;
a translocaçã o t (4;11) , que resulta na fusã o dos genes KMT2A / AFF1 , é a mais comum e está
presente em aproximadamente 2% da LLA infantil e em 32% da leucemia infantil ( 6 ).Figura 2
mostra a distribuiçã o dos perfis citogené ticos e moleculares entre os casos de LLA por idade
no momento do diagnó stico.
Figura 2
Distribuição dos subtipos citogenéticos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B por idade ao diag‐
nó stico. Dados adaptados de ( 6 ).
A etiologia da LLA permanece em grande parte obscura. A radiaçã o ionizante pré -natal é uma
causa aceita de LLA, mas é uma exposiçã o rara ( 8 – 11 ). Nenhum outro fator de risco ambi‐
ental emergiu como definitivamente causal. Por exemplo, meta-aná lises de uso materno de á l‐
cool, tabagismo paterno e exposiçã o moderada a campos eletromagné ticos relataram razõ es
de chances de 1,1, 1,11 e 1,25, respectivamente (12 – 16 ) . Fatores de risco intrínsecos mos‐
traram associaçõ es mais consistentes e fortes. O risco de ALL aumenta em cerca de 8% para
cada aumento de 5 anos na idade materna, enquanto os defeitos congê nitos estruturais estã o
associados a aumentos de cerca de 50% ( 17 , 18). A LLA també m aumenta independente‐
mente como uma funçã o linear do peso ao nascer ( 19 – 21 ). As síndromes hereditá rias de
alta penetrâ ncia estã o por trá s de cerca de 5% dos casos, enquanto as variantes comuns de
nucleotídeo ú nico (SNVs) descobertas por estudos de associaçã o do genoma sã o estimadas
como responsáveis por 24% da variaçã o total no risco de LLA (22 ) . As maiores magnitudes
de associaçã o sã o observadas com SNVs em ARID5B, IKZF1, CEBPE, GATA3 e CDK2NA ; associa‐
çõ es menores sã o vistas para SNVs em COMMD3 / BMI1 e PIP4K2A. Dados recentes de estu‐
dos, que examinaram a LLA por subtipos citogené ticos ou moleculares, encontraram heteroge‐
neidade nas associaçõ es com peso ao nascer e SNVs. Por exemplo, SNVs em GATA3 e PIP4K2A
nã o tê m associaçã o com ETV6 / RUNX1 ALL, enquanto SNVs em LHPP e ELK3 tê m efeitos mo‐
destos no risco de ETV6 / RUNX1 . Escores de risco poligê nico foram desenvolvidos para as va‐
riantes de risco de LLA, e aqueles no 1% superior do risco gené tico tê m um risco 6,2 vezes
maior de desenvolver LLA em comparaçã o com aqueles com o nível mediano de risco gené tico
( 23 , 24). Fatores de suscetibilidade adicionais provavelmente existem para ALL, mas sua des‐
coberta exigirá novos mé todos epidemioló gicos.
Leucemia mieló ide aguda A LMA é uma malignidade infantil rara que representa 15 a 20% de
todos os diagnó sticos de leucemia entre crianças e tem menor sobrevida relativa em 5 anos
(67%) do que a leucemia infantil em geral (85%) (25 ) . A taxa de incidê ncia de LMA ajustada
por idade foi de 8,4 por milhã o para crianças <19 anos de 2000 a 2017 usando dados do pro‐
grama de Vigilâ ncia, Epidemiologia e Resultados Finais (figura 1). A taxa de incidê ncia geral é
maior para os homens do que para as mulheres ( 3 ). Alé m disso, os habitantes das ilhas da
Á sia/Pacífico, os índios americanos/nativos do Alasca e os hispâ nicos apresentam taxas de in‐

cidê ncia mais altas do que os brancos nã o hispâ nicos ou afro-americanos. Finalmente, a inci‐
dê ncia é maior entre os lactentes em comparaçã o com grupos etá rios mais velhos. A incidê ncia
aumentou 0,7% ao ano de 2000 a 2017 ( 1 ). Poucos fatores de risco definitivos para LMA pe‐
diá trica surgiram e sua etiologia é amplamente desconhecida. Fatores de risco conhecidos
para LMA incluem raça, exposiçã o à radiaçã o ionizante no útero , agentes quimioterá picos an‐
teriores, distú rbios da medula ó ssea, como síndrome mielodisplá sica (SMD) e vá rias condiçõ es
gené ticas, incluindo síndrome de Down ( 25 , 26 ).
Mais da metade dos pacientes pediá tricos com LMA apresentam um carió tipo anormal, com
um subconjunto exibindo mú ltiplas anormalidades ( 27 , 28 ). Os mais comuns incluem trisso‐
mia 8 e 21, monossomia 5 e 7 e vá rios rearranjos como t (8;21) , t (15;17) e inv(16). Pacientes
com carió tipo normal geralmente apresentam mutaçõ es recorrentes, frequentemente em
NRAS, KRAS, NPM1 e FLT3 ( 29 ). Evidê ncias recentes mostram padrõ es distintos relacionados à
idade na citogené tica e mutaçõ es da LMA ( 29 ). Por exemplo, em contraste com crianças mais
velhas, a anormalidade mais comum em bebê s com LMA é a translocaçã o 11q23 envolvendo
ogene KMT2A .Figura 3mostra a distribuiçã o dos perfis citogené ticos e moleculares entre os
casos de LMA por idade no momento do diagnó stico.
Figura 3
Distribuição dos subtipos citogenéticos de leucemia mieló ide aguda (LMA) por idade no momento do diag‐
nó stico. Dados adaptados de ( 30 ) e ( 29 ).
Os diversos padrõ es de características moleculares observados na LMA pediá trica podem re‐
sultar de condiçõ es de exposiçã o específicas que dã o origem a subconjuntos etiologicamente,
clinicamente e biologicamente distintos de leucemia. A evidê ncia mais forte para essa teoria
vem de estudos de LMA relacionada à terapia, onde diferentes agentes citotó xicos estã o asso‐
ciados a padrõ es moleculares distintos ( 31 , 32 ). Outros estudos sugerem que a exposiçã o a
produtos químicos pode estar associada especificamente à LMA com mutaçã o RAS positiva (
33 , 34). Identificar o momento da ocorrê ncia da anomalia molecular e o tipo de anormalidade
pode fornecer informaçõ es sobre a etiologia da LMA. O reconhecimento de que o rearranjo

11q23 é característico da exposiçã o aos inibidores da topoisomerase II na LMA relacionada à
terapia levou à investigaçã o da exposiçã o materna aos inibidores dieté ticos e ambientais da to‐
poisomerase II em relaçã o ao risco de leucemia infantil (35 , 36 ) . Uma origem pré -natal tam‐
bé m foi demonstrada para t (8;21) em pacientes com LMA na infâ ncia ( 37 ), o que pode estar
relacionado a exposiçõ es pré -natais ( 38 ). Embora a maioria dos casos de LMA seja esporá ‐
dica, estudos de agrupamentos familiares identificaram subgrupos de casos associados a mu‐
taçõ es germinativas ( 39). A ediçã o de 2016 da classificaçã o de neoplasias hematopoié ticas da
Organizaçã o Mundial da Saú de criou uma categoria separada para neoplasias mieló ides com
uma predisposiçã o germinativa que inclui CEBPA, RUNX1, ETV6, GATA2, DDX41 e ANKRD26 ( 40
).
Iniciação no útero
estudos de gêmeos A evidê ncia anedó tica de uma origem pré -natal da leucemia infantil veio
pela primeira vez na forma de relatos de casos de gê meos e trigê meos concordantes para leu‐
cemia. Houve mais de 70 pares de gê meos com leucemia concordante relatados na literatura, o
primeiro dos quais foi publicado em 1882 ( 41 ). A primeira evidê ncia molecular para uma ori‐
gem pré -natal da leucemia infantil surgiu de estudos de gê meos de leucemia KMT2A rearran‐
jada e ETV6 / RUNX1 publicados na dé cada de 1990 ( 42 – 44 ). O primeiro estudo publicado
sobre este tó pico examinou trê s pares de bebê s gê meos idê nticos com LLA rearranjada por
KMT2A e mostrou que as cé lulas de leucemia de cada par de gê meos abrigavam KMT2Arear‐
ranjos que eram idê nticos dentro do par, mas distintos dos outros pares de gê meos, bem
como rearranjos KMT2A observados em oito casos infantis de ALL de nascimentos únicos. A pri‐
meira ilustraçã o da origem in utero da translocaçã o ETV6 / RUNX1 em gê meos apareceu na li‐
teratura alguns anos depois. Este estudo demonstrou que um par de gê meos monozigó ticos,
diagnosticados com ALL nas idades de 3 anos e 6 meses e 4 anos e 10 meses, respectivamente,
apresentavam um ponto de interrupçã o de fusã o ETV6 / RUNX1 idê ntico . Como os pontos de
interrupçã o para esta translocaçã o ocorrem dentro de uma regiã o de 14,7 kb de ETV6 (íntron
1) e uma regiã o de 166 kb de RUNX1(íntrons 1, 2 ou 3), seria quase impossível que um ponto
de interrupçã o idê ntico ocorresse por acaso. A evidê ncia fornecida por este estudo apó ia um
modelo de leucemogê nese no qual um ú nico clone pré -leucê mico surge in utero em um gê meo
e é compartilhado com o outro gê meo por meio do sangue placentá rio compartilhado. Desde
entã o, vá rias outras publicaçõ es estabeleceram translocaçõ es idê nticas compartilhadas entre
gê meos idê nticos.
Estudos de retrocesso As observaçõ es dos estudos com gê meos levaram a uma sé rie de estu‐
dos de “backtracking” que fornecem mais suporte para uma in uteroorigem de clones pré -leu‐
cê micos. Nesses estudos, as cé lulas de leucemia coletadas no momento do diagnó stico foram
avaliadas quanto a anormalidades citogené ticas e moleculares, incluindo a sequê ncia exata es‐
pecífica do paciente de quaisquer translocaçõ es de genes específicas para a leucemia. Usando
essas informaçõ es, os pesquisadores examinaram o DNA de cada paciente a partir de manchas
de sangue seco (DBS) coletadas no nascimento para fins de triagem neonatal. Estudos retros‐
pectivos revelaram que, para cada um dos eventos moleculares investigados, pelo menos uma
parte das crianças diagnosticadas com leucemia abrigava cé lulas pré -leucê micas no nasci‐
mento. A proporçã o de crianças cujo evento leucê mico ú nico foi detectado em sua amostra de
recé m-nascidos varia de acordo com o subtipo. Estudos de LLA hiperdiploide geralmente mos‐
traram que uma alta proporçã o (83% a 100%) de pacientes abrigava cé lulas pré -leucê micas
no nascimento.45 – 48 ), embora esses estudos tenham sido limitados no nú mero de crianças

rastreadas (tabela 1). Por outro lado, estudos anteriores relataram uma ampla gama de esti‐
mativas para a prevalê ncia de outros eventos de translocaçã o para ETV6 / RUNX1 (0–100%) (
47 – 49 , 54 , 55 , 62 ), KMT2A rearranjado (0% a 100%) ( 45 , 47 , 48 , 53 – 57 ), TCF3 / PBX1
(13% a 100%) ( 47 , 59 ) e BCR / ABL1 (0% a 100%) ( 48 , 60 ).
tabela 1
Estudos retrospectivos da leucemia infantil.
estudo, ano Doença Idade no N N % População Material Tela

diagnóstico, rastreado positivo Positivo de
intervalo início
ETV6/RUNX1 [ t (12;21) ]
Wiemels, BOLA 2–5 anos 11 8 73 Itália e Mancha DNA

1999 ( 49 ) Reino de
Unido sangue
recém-
nascido
Maia, 2001 ( BOLA 21 meses 2 2 100 nº Mancha DNA

50 ) de
sangue
recém-
nascido
Taub, 2002 ( BOLA 2 anos 11 1 1 100 Estados Mancha DNA

47 ) meses Unidos de
(Michigan) sangue
recém-
nascido
Hjalgrim, BOLA 2–6 anos 9 3 33 Dinamarca Mancha DNA

2002 ( 51 ) de
sangue
recém-
nascido
McHale, BOLA 2–6 anos 14 7 50 Estados Mancha DNA

2003 ( 52 ) Unidos de
(Califó rnia) sangue
recém-
nascido
Maia, 2004 ( BOLA 5–11 anos 7 3 43 Reino Mancha DNA

53 ) Unido, de
Itália, sangue
Alemanha, recém-
Estados nascido
Unidos,
Nova
Z l â di
nr, não reportado; dPCR, PCR digital; nPCR, PCR aninhado; snPCR, PCR semi-aninhada; ALL, leucemia linfoblás‐
tica aguda; LMA, leucemia mielóide aguda .
Estudos anteriores de triagem de recém-nascidos saudáveis
Há evidê ncias substanciais de que pelo menos algumas das translocaçõ es comuns da leucemia
nã o sã o necessariamente determinísticas para o desenvolvimento futuro da leucemia e estã o
presentes com prevalê ncia variável no sangue do cordã o umbilical (SCU) de recé m-nascidos
saudáveis (mesa 2) ( 62 – 70 , 73 , 74 ). A translocaçã o ETV6 / RUNX1 é de longe o evento pré -
leucê mico mais amplamente estudado entre um grupo nã o selecionado de recé m-nascidos
saudáveis. Pelo que sabemos, o TCF3 / PBX1, KMT2A / AFF1, BCR / ABL e RUNX1 / RUNX1T1
translocaçõ esmesa 2).
mesa 2
Estudos de recém-nascidos saudáveis que rastrearam translocaçõ es de leucemia.
estudo, N N % População Material Grupo de Tela Método

ano rastreado positivo Positivo de início idade de
detecção
ETV6/RUNX1 [ t (12;21) ]
Eguchi- 67 1 1,5 japonês Sangue do recém- ARN nRT-PCR

Ishimae, cordão nascidos
2001 ( 62 umbilical
)
Mori, 567 6 1.1 Britânico Sangue de recém- ARN nRT-PCR,

2002 ( 63 cordão nascidos qRT-PCR
) congelado
Lausten- 256 0 0,0 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

Thomsen, fresco do nascidos
2010 ( 64 cordão prematuros
) umbilical
Lausten- 1.417 0 0,0 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

Thomsen, fresco do nascidos
2011 ( 65 cordão
) umbilical
Zuna, 253 5 2.0 tcheco Sangue do recém- ARN qRT-PCR

2011 ( 66 cordão nascidos
) umbilical
Olsen, 1.258 3 0,2 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

2012 ( 67 fresco do nascidos
) cordão
umbilical
Ornelles, 210 5 2.4 Estados Sangue recém- ARN nRT-PCR

2015 ( 68 Unidos fresco do nascidos
) cordão
umbilical
Kosik, 500 nr 2.4 Slovak Cord Newborns RNA qRT-PCR

2017 blood
(including
Skorvaga
et al.)
(69)
nr, não reportado; FISH, hibridação fluorescente in situ .
* Entre as células CD19+ classificadas .
Estimativas de Prevalência de Translocação e Variação
As estimativas da prevalê ncia da translocaçã o ETV6 / RUNX1 entre todos os recé m-nascidos ao
nascimento variaram amplamente ( 75 ), de 0,01% a 5% ( 65 , 70 ). As fontes dessa variaçã o
podem ser devidas aos mé todos de detecçã o de translocaçã o e materiais usados (discutidos
abaixo). Diferenças nas populaçõ es testadas també m podem levar a variaçõ es na frequê ncia
populacional estimada. De fato, a literatura anterior sobre a distribuiçã o de anormalidades ci‐
togené ticas entre pacientes com LLA de vá rios grupos raciais e é tnicos sugeriu que a leucemia
ETV6 / RUNX1 é menos comum em populaçõ es hispâ nicas e do Leste Asiá tico em comparaçã o
com populaçõ es de ascendê ncia europeia ( 76 – 78).Figura 4mostra estimativas de frequê ncia
de anormalidades citogené ticas por país, a partir de publicaçõ es que relataram proporçõ es de
pelo menos quatro das anormalidades mais comuns ( 76 – 88 ). Até onde sabemos, dois estu‐
dos de triagem anteriores focaram em populaçõ es nã o-brancas. Eguchi-Ishimae et al. exami‐
nou amostras de sangue do cordã o umbilical de 67 recé m-nascidos japoneses e relatou um
(1,5%) como positivo para a translocaçã o ETV6 / RUNX1 ( 62 ). Ornelles et ai. conduziram o
ú nico estudo com uma populaçã o majoritariamente afro-americana e hispâ nica. Das 210
amostras de sangue de cordã o rastreadas, 148 eram de recé m-nascidos afro-americanos e 55
eram de recé m-nascidos hispâ nicos ( 68). Trê s (2,0%) amostras de crianças afro-americanas
foram positivas para a translocaçã o ETV6 / RUNX1 , enquanto duas (3,6%) amostras de crian‐
ças hispâ nicas foram positivas.
Figura 4
Proporção de anormalidades citogenéticas e moleculares comuns entre casos de leucemia linfoblástica aguda
(ALL) de diferentes grupos ou naçõ es raciais e étnicas. Estimativa da distribuição citogenética entre crianças
diagnosticadas nos seguintes países: crianças e adolescentes brancos e negros dos EUA (faixa etária não rela‐
tada) retirados de ( 79 ); EUA (Califó rnia) Crianças brancas hispânicas e não hispânicas (de 0 a 14 anos) reti‐
radas de ( 76 ); México (idade 0–18 anos) retirado de ( 80 ); Nicarágua (idade de 0 a 16 anos) tirada de ( 81 );
Brasil (idade de 0 a 17 anos) retirado de ( 82 ); Argentina (idade 0–16 anos) retirada de ( 83 ); Sérvia (idade
0–16 anos) tirada de ( 84); Arábia Saudita (idade 0–14 anos) tirada de ( 85 ); Índia (idade de 0 a 20 anos) reti‐
rada de ( 86 ); Taiwan (idade de 0 a 18 anos) retirado de ( 77 ); China (idade de 0 a 18 anos) tirada de ( 87 );
Cingapura e Malásia (idade de 0 a 16 anos) retirados de ( 88 ); Nova Zelândia (idade de 0 a 14 anos) retirado
de ( 78 ). Crianças taiwanesas (de 0 a 18 anos) retiradas de ( 77 ); estimativa da distribuição citogenética en‐
tre crianças chinesas (idade de 0 a 18 anos) extraída de ( 87 ).
É notável que as translocaçõ es associadas a ALL tenham sido relatadas mais comumente do
que aquelas associadas à AML, em ambos os retrocessos (tabela 1) e triagem (mesa 2) estu‐
dos. Existem vá rias explicaçõ es possíveis para esse fenô meno. A primeira é que a frequê ncia
relativa da infâ ncia ALL, e ETV6 / RUNX1 ALL em particular, em comparaçã o com a infâ ncia
AML levou a mais investigaçã o deste subtipo de leucemia. Na literatura publicada apresentada
emtabela 1, um total de 158 pacientes ú nicos com LLA foram examinados em estudos de re‐
trocesso, dos quais 76 [48% (intervalo de confiança de 95%, calculado pelo intervalo de pon‐
tuaçã o de Wilson (89): 40–56 %)] foram positivos para clones pré -leucê micos no nascimento .
Em contraste, um total de apenas 28 pacientes com LMA foram examinados em estudos de re‐
trocesso, dos quais sete [25% (intervalo de confiança de 95%, calculado pelo intervalo de pon‐
tuaçã o de Wilson (89): 13–43%)] foram positivos para clones pré - leucê micos no nascimento.
A aparente menor prevalê ncia de nascimento de clones pré -leucê micos entre crianças diag‐
nosticadas posteriormente com LMA é estatisticamente indistinguível daquela de crianças diag‐
nosticadas posteriormente com LLA e pode ser simplesmente devido ao pequeno nú mero de
pacientes examinados. Alé m disso, a presunçã o de um in uteroorigem é a mais forte para câ n‐
ceres que ocorrem perto do nascimento e diminui com a idade. Como a LMA é menos incli‐
nada para uma idade de início mais jovem do que a LLA (figura 1), a detecçã o observada de
clones em amostras de nascimento pode refletir verdadeiras diferenças na frequê ncia de inici‐
açã o in utero . Examinamos se os dados disponíveis suportam a hipó tese de que as curvas de
incidê ncia específicas da idade de ALL e AML indicam uma frequê ncia provavelmente menor
de iniciaçã o in utero de AML. Nó s abstraímos a idade no momento do diagnó stico e a presença

de clones pré -leucê micos no nascimento para todos os 158 casos de LLA relatados em publi‐
caçõ es emtabela 1, com exceçã o de 15 casos t(1;19)+ B-ALL em Wiemels et al. ( 59 ) porque
nã o foi possível determinar quais dos pacientes apresentados na publicaçã o foram incluídos
na aná lise do cartã o Guthrie.Figura 5mostra o nú mero de casos de ALL testados por idade no
momento do diagnó stico e a proporçã o daqueles com clones pré -leucê micos detectáveis ao
nascimento. Conduzimos uma regressã o logística simples para determinar se a idade no mo‐
mento do diagnó stico (em meses) estava associada à probabilidade de presença de clone pré -
leucê mico no nascimento e nã o observamos relaçã o (razã o de probabilidade = 0,99; intervalo
de confiança de 95%: 0,98–1,01). Outra explicaçã o é que as translocaçõ es associadas à AML
sã o mais difíceis de detectar do que as translocaçõ es comuns associadas à ALL. De fato, en‐
quanto os rearranjos ETV6 / RUNX1 ocorre em regiõ es previsíveis dos genes envolvidos, os
pontos de interrupçã o ocorrem dentro de uma regiã o de 14,7 kb de ETV6 (íntron 1) e uma re‐
giã o de 166 kb de RUNX1 (íntron 1, 2 ou 3) ( 90 )—Os rearranjos KMT2A incluem mais de 90
genes parceiros de translocaçã o conhecidos, 35 dos quais sã o conhecidos por ocorrerem re‐
correntemente ( 91 ). Alé m disso, o mais comum deles, a translocaçã o KMT2A / AFF1 , ocorre
mais frequentemente entre pacientes com leucemia infantil com LLA do que com LMA ( 91 , 92
). As outras translocaçõ es recorrentes comuns associadas à AML, incluindo RUNX1 / RUNX1T1,
PML / RARA e inv(16), foram investigadas em poucos estudos de retrocesso (tabela 1); e ape‐
nas um deles, o RUNX1 / RUNX1T1 , foi investigado em um estudo de triagem publicado em
2002 (mesa 2). Assim, sã o necessá rias mais pesquisas sobre o início in utero da LMA para de‐
terminar sua frequê ncia, tanto em crianças que mais tarde desenvolvem LMA quanto na popu‐
laçã o geral de recé m-nascidos saudáveis.
Figura 5
Nú mero de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) testados em estudos retroativos, por idade ao diag‐
nó stico (eixo esquerdo) e proporção de casos positivos para clones pré-leucêmicos ao nascer, por idade ao
diagnó stico (eixo direito).
Métodos e Materiais Utilizados
A incerteza em torno dessas estimativas de prevalê ncia, tanto em casos quanto em controles
saudáveis, está relacionada à capacidade de detectar um evento raro em um grande excesso
de cé lulas normais. A detecçã o de translocaçõ es raras pode ser obtida usando DNA se a trans‐
locaçã o exata for conhecida, como é o caso do rastreamento de casos conhecidos de LLA ( 37 ,
41 , 49 , 52 , 93 ). No entanto, essa abordagem nã o é viável para triagem, a menos que a regiã o
do ponto de interrupçã o seja pequena, o que nã o é o caso de ETV6 / RUNX1 ; os pontos de in‐
terrupçã o para esta translocaçã o ocorrem dentro de uma regiã o de 14,7 kb de ETV6 (íntron 1)
e uma regiã o de 166 kb de RUNX1(íntron 1, 2 ou 3). Portanto, abordagens de RNA tê m sido ti‐
picamente empregadas para a detecçã o do produto de translocaçã o ETV6 / RUNX1 em amos‐
tras de nascimento. A pesquisa anterior baseou-se fortemente no uso de PCR de transcriptase
reversa aninhada ou RT-PCR quantitativo para detectar o sinal de có pia baixa, e isso é proble‐
má tico, pois os mé todos de PCR baseados em RNA sã o propensos a contaminaçã o e resultados
falso-positivos. Para limitar a contribuiçã o de falsos positivos, a maioria dos estudos anteriores
usou pelo menos um mé todo de validaçã o (mesa 2), mas permanecem dú vidas sobre a varia‐
çã o na prevalê ncia entre os estudos. Mé todos de RNA para detecçã o do ETV6 / RUNX1 produ‐
zem o mesmo transcrito para cada ponto de interrupçã o, o que diminui a capacidade de identi‐
ficar contaminantes. Alé m disso, resultados falso-negativos sã o possíveis com material de en‐
trada de baixa qualidade.
Estudos anteriores basearam-se em SCU ou cé lulas B classificadas por fluxo do sangue do cor‐
dã o umbilical. Existem també m diferenças no processamento e armazenamento de SCU em es‐
tudos anteriores, alguns dos quais usaram sangue fresco do cordã o umbilical processado até
24 horas apó s o nascimento, enquanto outros usaram SCU congelado. Ambos os mé todos sã o
problemá ticos para estudos populacionais maiores, pois o SCU nã o é coletado rotineiramente
apó s o nascimento e requer recursos substanciais para coleta, processamento e armazena‐
mento. Assim, os mé todos baseados em UCB nã o sã o escaláveis para estudos populacionais
muito grandes ou implementaçã o na triagem neonatal.
O desenvolvimento de mé todos baseados em DNA altamente sensíveis para detecçã o de trans‐

locaçã o é um passo desejável para este trabalho. O DNA é muito mais estável do que o RNA, e a
detecçã o de translocaçã o baseada em DNA facilitaria a identificaçã o da contaminaçã o, uma vez
que os produtos de amplificaçã o específicos do paciente podem ser comparados com relaçã o
ao tamanho e à sequê ncia exata. De fato, dadas essas vantagens, os mé todos baseados em
DNA tê m sido utilizados clinicamente no monitoramento mínimo da doença residual ( 94 ). Re‐
centemente, um mé todo baseado em DNA para detecçã o de eventos de translocaçã o no nasci‐
mento foi descrito, GIPFEL, e entre 1.000 recé m-nascidos nã o selecionados produziu a maior
estimativa para a prevalê ncia de nascimento da translocaçã o ETV6/RUNX1 (50/1.000; 5 % ) (
70). Embora um mé todo baseado em DNA tenha muitas vantagens em relaçã o aos mé todos
baseados em RNA, a literatura publicada usando esse mé todo també m exigia SCU processado
dentro de 24 horas apó s o nascimento como material de entrada para permitir o enriqueci‐
mento de seleçã o por fluxo de cé lulas B CD19+ (95 ) . Atualmente, nã o é viável para uso na tri‐
agem de toda a populaçã o; no entanto, se o mé todo for otimizado para usar sangue total com
menores requisitos de material de entrada, pode ser possível 1 dia implantar DBS em recé m-
nascidos.
Agenda de pesquisa futura
Avanço de novos métodos de triagem de translocação

Utilidade de manchas de sangue seco recém-nascido A triagem neonatal é um programa obri‐

gató rio de saú de pú blica nos Estados Unidos e na maioria dos países com alto índice de desen‐
volvimento em todo o mundo ( 96 ). De acordo com o programa dos EUA, DBS sã o coletados
dentro de 24 a 48 horas apó s o nascimento para >98% dos quase 4 milhõ es de bebê s nasci‐
dos a cada ano ( 97 , 98 ). Os DBS sã o enviados a laborató rios estaduais para testar bebê s
quanto a erros inatos do metabolismo e outros distú rbios gené ticos e endó crinos seleciona‐
dos. Apó s a conclusã o da triagem, os DBS residuais sã o armazenados para confirmaçã o de re‐
sultados positivos ou novos testes, conforme necessá rio. Alguns estados també m retê m DBS
residual para fins de pesquisa, embora a duraçã o do armazenamento varie muito de acordo
com o estado, de 30 dias a indefinido, e as políticas relacionadas à retençã o e uso de DBS em
pesquisa continuam a evoluir rapidamente ( 99).
O DBS representa uma amostra ideal para a triagem de clones pré -leucê micos. Eles sã o facil‐
mente armazenados, coletados rotineiramente para cada criança e, em alguns estados, disponí‐
veis para estudos de pesquisa de base populacional. Apesar de seus muitos benefícios, tam‐
bé m existem barreiras ao uso do DBS para essa finalidade, como a variaçã o nas condiçõ es de
armazenamento entre os diferentes estados. Por exemplo, enquanto alguns estados armaze‐
nam DBS residual a -20°C, outros estados armazenam DBS sem controle de temperatura ou
umidade ( 99 ). Isso representa um desafio para mé todos baseados em RNA, pois o RNA pode
se degradar rapidamente em DBS, particularmente aqueles armazenados em condiçõ es de
temperatura nã o controladas ( 100). Alé m disso, enquanto o UCB fornece amplo material de
entrada para muitas aplicaçõ es, o DBS fornece uma quantidade limitada de cé lulas. Cada ponto
do cartã o Guthrie tem aproximadamente 6 a 10 mm de diâ metro e pode ser preenchido de
forma desigual com sangue ( 101 ). Quando um ponto está completamente preenchido até as
bordas, ele conté m aproximadamente 50 μL de sangue total, e a quantidade de DNA ou RNA
que pode ser extraída varia de acordo com as condiçõ es de armazenamento e duraçã o ( 102 ,
103). Apesar dessas limitaçõ es, a ampla disponibilidade e facilidade de coleta e armazena‐
mento do DBS o tornam um alvo atraente para o desenvolvimento de novos mé todos e even‐
tual aplicaçã o translacional. Alé m disso, estudos recentes demonstraram que os DBS arquiva‐
dos sã o adequados para algumas aplicaçõ es baseadas em RNA, incluindo perfis de expressã o
gê nica ( 104 – 106 ).
Novos métodos de detecçã o À medida que a tecnologia evolui, ela pode permitir novos mé to‐
dos de detecçã o de translocaçã o de leucemia. A detecçã o de translocaçõ es raras pode ser ob‐
tida usando DNA se a regiã o do ponto de interrupçã o for pequena, colocando primers de PCR
em ambos os genes parceiros de translocaçã o para criar um produto de PCR específico de
translocaçã o. No entanto, os pontos de interrupção para a maioria das translocações, incluindo o
ETV6 / RUNX1 mais comum , ocorrem dentro de uma grande regiã o do genoma (descrito na
seçã o Estimativas de Prevalência de Translocação e Variação ), e isso tem impulsionado o uso de
mé todos baseados em RNA. O sequenciamento de pró xima geraçã o (NGS) é pouco explorado
para a detecçã o de translocaçõ es em amostras de recé m-nascidos. A utilizaçã o de uma aborda‐
gem NGS exigirá o enriquecimento da sequê ncia alvo. Por exemplo, para detectar ETV6/
RUNX1 exigiria enriquecimento de cDNA específico de RUNX1 usando oligos específicos de
sequência que são colocados nos exons 2, 3 e 4 em um ensaio de transcrição reversa ( 107 ). Este
procedimento criaria um pool de cDNA contendo o tipo selvagem RUNX1 e ETV6 /
RUNX1transcriçõ es de fusã o. Todo o pool de cDNA pode ser usado para criaçã o de biblioteca
usando a transposase Nextera XT, que é ideal para uso com entradas de DNA baixas. No en‐
tanto, uma abordagem NGS tem muitos desafios, incluindo baixa qualidade ou degradaçã o do
RNA de entrada, cDNA específico do gene insuficiente, a necessidade de profundidades de se‐

quenciamento altas e alto custo, o que limita a viabilidade da implementaçã o em larga escala.
Alé m disso, essa abordagem exigiria recursos bioinformá ticos extensos.
Outra possível abordagem inovadora inclui a aplicaçã o de PCR digital (dPCR), que foi recente‐
mente utilizada em um estudo retrospectivo da infâ ncia ALL ( 55 ). A dPCR é um alvo atraente
para triagem de translocaçã o devido à sua sensibilidade e especificidade e ao desempenho ex‐
cepcional da dPCR para eventos com baixo nú mero de có pias. No entanto, essa abordagem re‐
quer um projeto cuidadoso de primers e sondas para permitir a detecçã o de translocaçã o em
vá rios pontos de interrupçã o e exigiria a determinaçã o de um limiar de gotícula positivo para
determinar amostras verdadeiras positivas. O procedimento inovador GIPFEL, que utiliza DNA
e PCR inverso, supera tanto o problema de qualidade/quantidade de RNA quanto o problema
do “grande intervalo de ponto de interrupçã o”; é um desenvolvimento empolgante na detecçã o
de translocaçõ es no ambiente de pesquisa.
Estudos epidemioló gicos possibilitados por novos métodos de triagem
O desenvolvimento de mé todos robustos de detecçã o de translocaçã o utilizando DBS abriria

vá rias oportunidades para futuros estudos epidemioló gicos e de histó ria natural da leucemia
infantil. Primeiro, grandes estudos sobre a prevalê ncia de translocaçõ es na populaçã o geral de
recé m-nascidos poderiam determinar rapidamente se a frequê ncia das mutaçõ es varia em
conjunto com fatores de risco conhecidos para LLA evidente. Em segundo lugar, esses mé to‐
dos permitiriam o estabelecimento dos primeiros estudos epidemioló gicos prospectivos do
risco de LLA, concentrando-se em crianças com translocaçõ es presentes no nascimento para
determinar os fatores do início da vida que promovem ou interrompem sua expansã o. Com
amostragem em sé rie, os pesquisadores també m podem examinar a persistê ncia da transloca‐
çã o em vez da leucemia evidente como resultado do estudo. Se esses estudos sugerirem uma
intervençã o, eles poderiam motivar o início da triagem neonatal e a prevençã o da leucemia in‐
fantil. O sucesso desses estudos depende de um ensaio robusto que capture o status de trans‐
locaçã o em DBS recé m-nascido, mesmo aqueles nã o armazenados em condiçõ es ideais.
Triagem Neonatal para Leucemia Infantil
Embora haja evidê ncias de que algumas translocaçõ es leucê micas, como ETV6 / RUNX1 , ocor‐
rem em taxas substancialmente mais altas in utero do que a taxa de leucemia manifesta ( 70 ),
pode haver translocaçõ es cuja frequê ncia de iniciaçã o in utero é pró xima à do subtipo especí‐
fico de leucemia a que dã o origem. Por exemplo, embora os estudos que examinaram a preva‐
lê ncia de KMT2A / AFF1 em recé m-nascidos saudáveis fossem limitados no tamanho da amos‐
tra (mesa 2), eles sugerem que essa translocaçã o ocorre com pouca frequê ncia na populaçã o
de recé m-nascidos nã o selecionados. Se a incidê ncia do KMT2Arearranjos é pró ximo ao da
leucemia infantil, eles podem ser quase determinísticos para o desenvolvimento da leucemia
infantil e a triagem neonatal pode ser necessá ria. De fato, a leucemia infantil é um alvo atra‐
ente para a triagem neonatal, uma vez que é uma doença grave com início no primeiro ano de
vida para a qual existem tratamentos disponíveis. Apesar dos benefícios potenciais da detec‐
çã o precoce e intervençã o para leucemia infantil, um programa de triagem neonatal para leu‐
cemia infantil apresenta vá rios desafios. Primeiro, dependendo do mé todo de detecçã o de fu‐
sã o, a adiçã o de triagem para clones pré -leucê micos pode ser proibitiva em termos de custo
para toda a populaçã o. Alé m disso, um resultado positivo provavelmente provocaria uma
quantidade considerável de ansiedade dos pais relacionada ao bem-estar do recé m-nascido.

Finalmente,108 ), recaída e emergê ncia de populaçõ es de cé lulas quimiorresistentes ( 109 ),
particularmente entre LLA rearranjada com KMT2A . Portanto, a utilidade clínica da interven‐
çã o precoce possibilitada pela triagem neonatal nã o é clara para essa populaçã o e requer pes‐
quisas adicionais.
Conclusã o
Mais de 70% dos casos de leucemia infantil e >40% dos casos de LLA diagnosticados na idade
de 1 a 9 anos contê m perfis citogené ticos que ocorreram in utero por meio de retrospectiva e
estudos de gê meos e foram identificados positivamente em manchas de sangue de recé m-nas‐
cidos. Isso inclui rearranjos KMT2A , comuns na leucemia infantil, que conferem sobrevida
muito baixa, e ETV6 / RUNX1 e hiperdiploidia, que representam a maioria das LLA diagnostica‐
das entre 1 e 9 anos de idade.
Resolver a incerteza sobre a prevalê ncia de translocaçã o no nascimento é um importante pro‐

blema de saú de pú blica com implicaçõ es potenciais para a triagem neonatal. No entanto, estu‐
dos anteriores entre casos de leucemia conhecidos exigem a determinaçã o do ponto de inter‐
rupçã o exato da translocaçã o a partir de amostras de diagnó stico, enquanto os mé todos usa‐
dos em estudos anteriores de recé m-nascidos saudáveis sã o complicados e requerem o uso de
SCU. Desenvolver um mé todo robusto usando DBS recé m-nascido que possa identificar clones
raros sem falsos positivos terá alto valor para futuros esforços de pesquisa sobre a etiologia
da leucemia.
Contribuiçõ es do autor
ELM e LGS: conceito e design do artigo. ELM: redaçã o do manuscrito e aná lise estatística. To‐
dos os autores: revisõ es críticas do manuscrito para conteú do intelectual importante. Todos os
autores listados fizeram uma contribuiçã o substancial, direta e intelectual para o trabalho e o
aprovaram para publicaçã o.
Conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausê ncia de quaisquer relaçõ es comerci‐
ais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
notas de rodapé
Financiamento. Este trabalho foi financiado pelo Children's Cancer Research Fund (Minneapolis, MN).
Referências
1. Programa de Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) de Vigilância, Banco de Dados SEER*Stat: Incidência - Dados de
Pesquisa SEER 18 Regs + Casos de Louisiana Impactados pelo Furacão Katrina Nov 2016 Sub (2000-2014) <Ajuste da
População Katrina/Rita> - Vinculado aos Atributos do Condado - Total dos EUA, 1969-2015 Condados . Bethesda, MD:
Instituto Nacional do Câncer. [ Google Acadêmico ]
2. Chow EJ, Puumala SE, Mueller BA, Carozza SE, Fox EE, Horel S, et al.. Câncer infantil em relação à raça e etnia dos
pais: uma análise combinada de 5 estados . Câncer. (2010) 116 :3045–53. 10.1002/cncr.25099 [ PMC free article ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Williams LA, Richardson M, Marcotte EL, Poynter JN, Spector LG. Proporção de sexo entre cânceres infantis por um
ú nico ano de idade . Câncer de Sangue Pediátrico. (2019) 66 :e27620. 10.1002/pbc.27620 [ PMC free article ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Fome SP, Mullighan CG. Redefinindo a classificação ALL: para detectar ALL de alto risco e implementar medicina de
precisão . Sangue. (2015) 125 :3977–87. 10.1182/blood-2015-02-580043 [ PMC free article ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Scholar ]
5. Greaves M. Origens pré-natais da leucemia infantil . Rev Clin Exp Hematol . (2003) 7 :233–45. [ PubMed ] [ Google
Acadêmico ]
6. Moorman AV. A relevância clínica das anormalidades cromossô micas e genô micas na leucemia linfoblástica aguda
precursora de células B. Sangue Rev. (2012) 26 :123–35. 10.1016/j.blre.2012.01.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
7. Norsker FN, Pedersen C, Armstrong GT, Robison LL, McBride ML, Hawkins M, et al.. Efeitos tardios em sobreviventes
de câncer infantil: estudos iniciais, coortes de sobreviventes e contribuiçõ es significativas para o campo dos efeitos
tardios . Pediatr Clin North Am. (2020) 67 :1033–49. 10.1016/j.pcl.2020.07.002 [ PMC free article ] [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Axelson O, Fredrikson M, Akerblom G, Hardell L. Leucemia na infância e adolescência e exposição à radiação

ionizante em residências construídas com concreto de xisto de alume contendo urânio . Epidemiologia. (2002) 13 :146–
50. 10.1097/00001648-200203000-00008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Hsu WL, Preston DL, Soda M, Sugiyama H, Funamoto S, Kodama K, et al.. A incidência de leucemia, linfoma e
mieloma mú ltiplo entre os sobreviventes da bomba atô mica: 1950-2001 . Radiat Res. (2013) 179 :361-82.
10.1667/RR2892.1 [ PMC free article ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Kendall GM, Little MP, Wakeford R, Bunch KJ , Miles JC, Vincent TJ, et al. -2006 . Leucemia. (2013) 27 :3–9.
10.1038/leu.2012.151 [ PMC free article ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Krille L, Dreger S, Schindel R, Albrecht T, Asmussen M, Barkhausen J, et al.. Risk of cancer incidence before the age
of 15 years after exposure to ionising radiation from computed tomography: results from a German cohort study. Radiat
Environ Biophys. (2015) 54:1–12. 10.1007/s00411-014-0580-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Latino-Martel P, Chan DS, Druesne-Pecollo N, Barrandon E, Hercberg S, Norat T. Maternal alcohol consumption
during pregnancy and risk of childhood leukemia: systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. (2010) 19:1238–60. 10.1158/1055-9965.EPI-09-1110 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Klimentopoulou A, Antonopoulos CN, Papadopoulou C, Kanavidis P, Tourvas AD, Polychronopoulou S, et al..
Maternal smoking during pregnancy and risk for childhood leukemia: a nationwide case-control study in Greece and
meta-analysis. Pediatr Blood Cancer. (2012) 58:344–51. 10.1002/pbc.23347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Liu R, Zhang L, McHale CM, Hammond SK. Paternal smoking and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia:
systematic review and meta-analysis. J Oncol. (2011) 2011:854584. 10.1155/2011/854584 [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Greenland S, Sheppard AR, Kaune WT, Poole C, Kelsh MA. A pooled analysis of magnetic fields, wire codes,
childhood leukemia. Childhood Leukemia-EMF Study Group. Epidemiology. (2000) 11:624–34. 10.1097/00001648-
200011000-00003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Jaffa KC. Pooled analysis of magnetic fields wire codes childhood leukemia. Epidemiology. (2001) 12:472–4.
10.1097/00001648-200107000-00021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Botto LD, Flood T, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al.. Cancer risk in children and adolescents with
birth defects: a population-based cohort study. PLoS ONE. (2013) 8:e69077. 10.1371/journal.pone.0069077 [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Johnson KJ, Carozza SE, Chow EJ, Fox EE, Horel S, McLaughlin CC, et al.. Parental age and risk of childhood cancer: a
pooled analysis. Epidemiology. (2009) 20:475–83. 10.1097/EDE.0b013e3181a5a332 [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
19. Caughey RW, Michels KB. Birth weight and childhood leukemia: a meta-analysis and review of the current evidence.
Int J Cancer. (2009) 124:2658–70. 10.1002/ijc.24225 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Hjalgrim LL, Westergaard T, Rostgaard K, Schmiegelow K, Melbye M, Hjalgrim H, et al.. Birth weight as a risk factor
for childhood leukemia: a meta-analysis of 18 epidemiologic studies. Am J Epidemiol. (2003) 158:724–35.
10.1093/aje/kwg210 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Koifman S, Pombo-de-Oliveira MS L. Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute. High birth weight as an
important risk factor for infant leukemia. Br J Cancer. (2008) 98:664–7. 10.1038/sj.bjc.6604202 [PMC free article]
22. Hsu LI, Briggs F, Shao X, Metayer C, Wiemels JL, Chokkalingam AP, et al.. Pathway analysis of genome-wide
association study in childhood leukemia among Hispanics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2016) 25:815–22.
10.1158/1055-9965.EPI-15-0528 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Vijayakrishnan J, Kumar R, Henrion MY, Moorman AV, Rachakonda PS, Hosen I, et al.. A genome-wide association
study identifies risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia at 10q26.13 and 12q23.1. Leukemia. (2017)
31:573–9. 10.1038/leu.2016.271 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Enciso-Mora V, Hosking FJ, Sheridan E, Kinsey SE, Lightfoot T, Roman E, et al.. Common genetic variation
contributes significantly to the risk of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. (2012)
26:2212–5. 10.1038/leu.2012.89 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, Spector LG. Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood
Cancer. (2013) 60:728–33. 10.1002/pbc.24464 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Smith MA, Ries LAG, Gurney JG, Ross JA. Leukemia. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, Linet M, Tamra T, Young JL,
Jr., Bunin GR. editors. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-
1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute, SEER Program; (1999). p. 17–34. [Google Scholar]
27. Manola KN. Cytogenetics of pediatric acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. (2009) 83:391–405. 10.1111/j.1600-
0609.2009.01308.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Mrozek K, Heinonen K, Bloomfield CD. Clinical importance of cytogenetics in acute myeloid leukaemia. Best Pract
Res Clin Haematol. (2001) 14:19–47. 10.1053/beha.2000.0114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Bolouri H, Farrar JE, Triche T, Jr.., Ries RE, Lim EL, et al.. The molecular landscape of pediatric acute myeloid
leukemia reveals recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions. Nat Med. (2018) 24:103–12.
10.1038/nm.4439 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, Rasche M, von Neuhoff C, Alpermann T, et al.. Changes in cytogenetics and
molecular genetics in acute myeloid leukemia from childhood to adult age groups. Cancer. (2016) 122:3821–30.
10.1002/cncr.30220 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Qian Z, Joslin JM, Tennant TR, Reshmi SC, Young DJ, Stoddart A, et al.. Cytogenetic and genetic pathways in therapy-
related acute myeloid leukemia. Chem Biol Interact. (2010) 184:50–7. 10.1016/j.cbi.2009.11.025 [PMC free article]
32. Pedersen-Bjergaard J, Andersen MK, Andersen MT, Christiansen DH. Genetics of therapy-related myelodysplasia and
acute myeloid leukemia. Leukemia. (2008) 22:240–8. 10.1038/sj.leu.2405078 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Taylor JA, Sandler DP, Bloomfield CD, Shore DL, Ball ED, Neubauer A, et al.. ras oncogene activation and
occupational exposures in acute myeloid leukemia. J Natl Cancer Inst. (1992) 84:1626–32. 10.1093/jnci/84.21.1626
34. Barletta E, Gorini G, Vineis P, Miligi L, Davico L, Mugnai G, et al.. Ras gene mutations in patients with acute myeloid
leukaemia and exposure to chemical agents. Carcinogenesis. (2004) 25:749–55. 10.1093/carcin/bgh057 [PubMed]
35. Spector LG, Xie Y, Robison LL, Heerema NA, Hilden JM, Lange B, et al.. Maternal diet and infant leukemia: the DNA
topoisomerase II inhibitor hypothesis: a report from the children's oncology group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
(2005) 14:651–5. 10.1158/1055-9965.EPI-04-0602 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, Brandalise S, Cabrera ME, Chan LC, et al.. Transplacental chemical exposure and
risk of infant leukemia with MLL gene fusion. Cancer Res. (2001) 61:2542–6. [PubMed] [Google Scholar]
37. Wiemels JL, Xiao Z, Buffler PA, Maia AT, Ma X, Dicks BM, et al.. In utero origin of t(8;21) AML1-ETO translocations
in childhood acute myeloid leukemia. Blood. (2002) 99:3801–5. 10.1182/blood.V99.10.3801 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
38. Lafiura KM, Bielawski DM, Posecion NC, Jr., Ostrea EM, Jr., Matherly LH, Taub JW, et al. Association between
prenatal pesticide exposures and the generation of leukemia-associated T(8;21). Pediatr Blood Cancer. (2007) 49:624–8.
10.1002/pbc.21283 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. West AH, Godley LA, Churpek JE. Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and
utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci. (2014) 1310:111–8. 10.1111/nyas.12346 [PMC free article]
40. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al.. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. (2016) 127:2391–405. 10.1182/blood-
2016-03-643544 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, Ford AM. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood. (2003) 102:2321–
33. 10.1182/blood-2002-12-3817 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Ford AM, Bennett CA, Price CM, Bruin MC, Van Wering ER, Greaves M. Fetal origins of the TEL-AML1 fusion gene in
identical twins with leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. (1998) 95:4584–8. 10.1073/pnas.95.8.4584 [PMC free article]
43. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, Mahmoud H, Steel CM, Chan LC, et al.. In utero rearrangements in the trithorax-
related oncogene in infant leukaemias. Nature. (1993) 363:358–60. 10.1038/363358a0 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
44. Gill Super HJ, Rothberg PG, Kobayashi H, Freeman AI, Diaz MO, Rowley JD. Clonal, nonconstitutional
rearrangements of the MLL gene in infant twins with acute lymphoblastic leukemia: in utero chromosome
rearrangement of 11q23. Blood. (1994) 83:641–4. 10.1182/blood.V83.3.641.bloodjournal833641 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
45. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, Kuriyama K, Teramura T, Hashida T, et al.. Detection of clonotypic IGH and TCR
rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic
leukemia. Blood. (2000) 96:264–8. 10.1182/blood.V96.1.264.013k08_264_268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Panzer-Grumayer ER, Fasching K, Panzer S, Hettinger K, Schmitt K, Stockler-Ipsiroglu S, et al.. Nondisjunction of
chromosomes leading to hyperdiploid childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia is an early event
during leukemogenesis. Blood. (2002) 100:347–9. 10.1182/blood-2002-01-0144 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
47. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, Naber JM, Scott JS, Matherly LH, et al.. High frequency of leukemic clones in newborn
screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. (2002) 99:2992–6.
10.1182/blood.V99.8.2992 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Gruhn B, Taub JW, Ge Y, Beck JF, Zell R, Hafer R, et al.. Prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia,
association with birth weight and hyperdiploidy. Leukemia. (2008) 22:1692–7. 10.1038/leu.2008.152 [PubMed]
49. Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, Eden OB, Addison GM, Masera G, et al.. Prenatal origin of acute lymphoblastic
leukaemia in children. Lancet. (1999) 354:1499–503. 10.1016/S0140-6736(99)09403-9 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
50. Maia AT, Ford AM, Jalali GR, Harrison CJ, Taylor GM, Eden OB, et al.. Molecular tracking of leukemogenesis in a
triplet pregnancy. Blood. (2001) 98:478–82. 10.1182/blood.V98.2.478 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Hjalgrim LL, Madsen HO, Melbye M, Jorgensen P, Christiansen M, Andersen MT, et al.. Presence of clone-specific
markers at birth in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Cancer. (2002) 87:994–9. 10.1038/sj.bjc.6600601
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. McHale CM, Wiemels JL, Zhang L, Ma X, Buffler PA, Guo W, et al.. Prenatal origin of TEL-AML1-positive acute
lymphoblastic leukemia in children born in California. Genes Chromosomes Cancer. (2003) 37:36–43.
10.1002/gcc.10199 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Maia AT, Koechling J, Corbett R, Metzler M, Wiemels JL, Greaves M. Protracted postnatal natural histories in
childhood leukemia. Genes Chromosomes Cancer. (2004) 39:335–40. 10.1002/gcc.20003 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
54. Burjanivova T, Madzo J, Muzikova K, Meyer C, Schneider B, Votava F, et al.. Prenatal origin of childhood AML occurs
less frequently than in childhood ALL. BMC Cancer. (2006) 6:100. 10.1186/1471-2407-6-100 [PMC free article]
55. Taylan F, Bang B, Ofverholm II, Tran AN, Heyman M, Barbany G, et al.. Somatic structural alterations in childhood
leukemia can be backtracked in neonatal dried blood spots by use of whole-genome sequencing and digital PCR. Clin
Chem. (2019) 65:345–7. 10.1373/clinchem.2018.293548 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Gale KB, Ford AM, Repp R, Borkhardt A, Keller C, Eden OB, et al.. Backtracking leukemia to birth: identification of
clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci U S A. (1997) 94:13950–4.
10.1073/pnas.94.25.13950 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Fasching K, Panzer S, Haas OA, Marschalek R, Gadner H, Panzer-Grumayer ER. Presence of clone-specific antigen
receptor gene rearrangements at birth indicates an in utero origin of diverse types of early childhood acute
lymphoblastic leukemia. Blood. (2000) 95:2722–4. 10.1182/blood.V95.8.2722.008k09_2722_2724 [PubMed]
58. Maia AT, Tussiwand R, Cazzaniga G, Rebulla P, Colman S, Biondi A, et al.. Identification of preleukemic precursors of
hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia in cord blood. Genes Chromosomes Cancer. (2004) 40:38–43.
10.1002/gcc.20010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Wiemels JL, Leonard BC, Wang Y, Segal MR, Hunger SP, Smith MT, et al.. Site-specific translocation and evidence of
postnatal origin of the t(1;19) E2A-PBX1 fusion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A.
(2002) 99:15101–6. 10.1073/pnas.222481199 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Cazzaniga G, van Delft FW, Lo Nigro L, Ford AM, Score J, Iacobucci I, et al.. Developmental origins and impact of
BCR-ABL1 fusion and IKZF1 deletions in monozygotic twins with Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Blood. (2011)
118:5559–64. 10.1182/blood-2011-07-366542 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. McHale CM, Wiemels JL, Zhang L, Ma X, Buffler PA, Feusner J, et al.. Prenatal origin of childhood acute myeloid
leukemias harboring chromosomal rearrangements t(15;17) and inv(16). Blood. (2003) 101:4640–1. 10.1182/blood-
2003-01-0313 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Eguchi-Ishimae M, Eguchi M, Ishii E, Miyazaki S, Ueda K, Kamada N, et al.. Breakage and fusion of the TEL (ETV6)
gene in immature B lymphocytes induced by apoptogenic signals. Blood. (2001) 97:737–43. 10.1182/blood.V97.3.737
63. Mori H, Colman SM, Xiao Z, Ford AM, Healy LE, Donaldson C, et al.. Chromosome translocations and covert
leukemic clones are generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A. (2002) 99:8242–7.
10.1073/pnas.112218799 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Lausten-Thomsen U, Madsen HO, Vestergaard TR, Hjalgrim H, Lando A, Schmiegelow K. Increased risk of ALL
among premature infants is not explained by increased prevalence of pre-leukemic cell clones. Blood Cells Mol Dis.
(2010) 44:188–90. 10.1016/j.bcmd.2009.12.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Lausten-Thomsen U, Madsen HO, Vestergaard TR, Hjalgrim H, Nersting J, Schmiegelow K. Prevalence of t(12;21)
[ETV6-RUNX1]-positive cells in healthy neonates. Blood. (2011) 117:186–9. 10.1182/blood-2010-05-282764
66. Zuna J, Madzo J, Krejci O, Zemanova Z, Kalinova M, Muzikova K, et al.. ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent
prenatal first hit in childhood leukemia. Blood. (2011) 117:368–9. 10.1182/blood-2010-09-309070 [PubMed]
67. Olsen M, Hjalgrim H, Melbye M, Madsen HO, Schmiegelow K. RT-PCR screening for ETV6-RUNX1-positive clones in
cord blood from newborns in the Danish National Birth Cohort. J Pediatr Hematol Oncol. (2012) 34:301–3.
10.1097/MPH.0b013e3182332268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Ornelles DA, Gooding LR, Garnett-Benson C. Neonatal infection with species C adenoviruses confirmed in viable
cord blood lymphocytes. PLoS ONE. (2015) 10:e0119256. 10.1371/journal.pone.0119256 [PMC free article] [PubMed]
69. Kosik P, Skorvaga M, Durdik M, Jakl L, Nikitina E, Markova E, et al.. Low numbers of pre-leukemic fusion genes are
frequently present in umbilical cord blood without affecting DNA damage response. Oncotarget. (2017) 8:35824–34.
10.18632/oncotarget.16211 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Schafer D, Olsen M, Lahnemann D, Stanulla M, Slany R, Schmiegelow K, et al.. Five percent of healthy newborns
have an ETV6-RUNX1 fusion as revealed by DNA-based GIPFEL screening. Blood. (2018) 131:821–6. 10.1182/blood-
2017-09-808402 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Kim-Rouille MH, MacGregor A, Wiedemann LM, Greaves MF, Navarrete C. MLL-AF4 gene fusions in normal
newborns. Blood. (1999) 93:1107–8. 10.1182/blood.V93.3.1107 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Hein D, Dreisig K, Metzler M, Izraeli S, Schmiegelow K, Borkhardt A, et al.. The preleukemic TCF3-PBX1 gene fusion
can be generated in utero and is present in approximately 0.6% of healthy . Blood. (2019) 134:1355–8.
10.1182/blood.2019002215 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Skorvaga M, Nikitina E, Kubes M, Kosik P, Gajdosechova B, Leitnerova M, et al.. Incidence of common preleukemic
gene fusions in umbilical cord blood in Slovak population. PLoS ONE. (2014) 9:e91116. 10.1371/journal.pone.0091116
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Lausten-Thomsen U, Hjalgrim H, Marquart H, Lutterodt M, Petersen BL, Schmiegelow K. ETV6-RUNX1 transcript is
not frequent in early human haematopoiesis. Eur J Haematol. (2008) 81:161–2. 10.1111/j.1600-0609.2008.01091.x
75. Brown P. TEL-AML1 in cord blood: 1% or 0.01%? Blood. (2011) 117:2–4. 10.1182/blood-2010-09-304337
76. Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, Ma X, Loh ML, Metayer C, et al.. Cytogenetics of Hispanic and White children with
acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2006) 15:578–81. 10.1158/1055-
9965.EPI-05-0833 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Liang DC, Shih LY, Yang CP, Hung IJ, Liu HC, Jaing TH, et al.. Frequencies of ETV6-RUNX1 fusion and hyperdiploidy in
pediatric acute lymphoblastic leukemia are lower in far east than west. Pediatr Blood Cancer. (2010) 55:430–3.
10.1002/pbc.22628 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Pettit T, Cole N, Leung W, Ballantine K, Macfarlane S. Analysis of common cytogenetic abnormalities in New
Zealand pediatric ALL shows ethnically diverse carriage of ETV6-RUNX1, without a corresponding difference in
survival. Pediatr Blood Cancer. (2017) 64:e26676. 10.1002/pbc.26676 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Rivera GK, Howard SC, Ribeiro RC, et al.. Results of therapy for acute lymphoblastic
leukemia in black and white children. JAMA. (2003) 290:2001–7. 10.1001/jama.290.15.2001 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
80. Bekker-Mendez VC, Miranda-Peralta E, Nunez-Enriquez JC, Olarte-Carrillo I, Guerra-Castillo FX, Pompa-Mera EN, et
al.. Prevalence of gene rearrangements in Mexican children with acute lymphoblastic leukemia: a population study-
report from the Mexican Interinstitutional Group for the identification of the causes of childhood leukemia. Biomed Res
Int. (2014) 2014:210560. 10.1155/2014/210560 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Ceppi F, Brown A, Betts DR, Niggli F, Popovic MB. Cytogenetic characterization of childhood acute lymphoblastic
leukemia in Nicaragua. Pediatr Blood Cancer. (2009) 53:1238–41. 10.1002/pbc.22169 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
82. Mesquita DR, Cordoba JC, Magalhaes IQ, Cordoba MS, Oliveira JR, Goncalves A, et al.. Molecular and chromosomal
mutations among children with B-lineage lymphoblastic leukemia in Brazil's Federal District. Genet Mol Res. (2009)
8:345–53. 10.4238/vol8-1gmr582 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Alonso CN, Gallego MS, Rossi JG, Medina A, Rubio PL, Bernasconi AR, et al.. RT-PCR diagnosis of recurrent
rearrangements in pediatric acute lymphoblastic leukemia in Argentina. Leuk Res. (2012) 36:704–8.
10.1016/j.leukres.2011.12.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Lazic J, Tosic N, Dokmanovic L, Krstovski N, Rodic P, Pavlovic S, et al.. Clinical features of the most common fusion
genes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Oncol. (2010) 27:449–53. 10.1007/s12032-009-9232-x
85. Al-Sudairy R, Al-Nasser A, Alsultan A, Al Ahmari A, Abosoudah I, Al-Hayek R, et al.. Clinical characteristics and
treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia in Saudi Arabia: a multi-institutional retrospective
national collaborative study. Pediatr Blood Cancer. (2014) 61:74–80. 10.1002/pbc.24584 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
86. Siraj AK, Kamat S, Gutierrez MI, Banavali S, Timpson G, Sazawal S, et al.. Frequencies of the major subgroups of
precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in Indian children differ from the West. Leukemia. (2003) 17:1192–3.
10.1038/sj.leu.2402931 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Chen B, Wang YY, Shen Y, Zhang WN, He HY, Zhu YM, et al.. Newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia in China
(I): abnormal genetic patterns in 1346 childhood and adult cases and their comparison with the reports from Western
countries. Leukemia. (2012) 26:1608–16. 10.1038/leu.2012.26 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Ariffin H, Chen SP, Kwok CS, Quah TC, Lin HP, Yeoh AE. Ethnic differences in the frequency of subtypes of childhood
acute lymphoblastic leukemia: results of the Malaysia-Singapore Leukemia Study Group. J Pediatr Hematol Oncol.
(2007) 29:27–31. 10.1097/MPH.0b013e318030ac4c [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat Med.
(1998) 17:857–72. [PubMed] [Google Scholar]
90. von Goessel H, Jacobs U, Semper S, Krumbholz M, Langer T, Keller T, et al.. Cluster analysis of genomic ETV6-
RUNX1 (TEL-AML1) fusion sites in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. (2009) 33:1082–8.
10.1016/j.leukres.2008.11.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Meyer C, Burmeister T, Groger D, Tsaur G, Fechina L, Renneville A, et al.. The MLL recombinome of acute leukemias
in 2017. Leukemia. (2018) 32:273–84. 10.1038/leu.2017.213 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Britten O, Ragusa D, Tosi S, Kamel YM. MLL-Rearranged Acute Leukemia with t(4;11)(q21;q23)-Current Treatment
Options. Is there a role for CAR-T cell therapy? Cells. (2019) 8:1341 10.3390/cells8111341 [PMC free article] [PubMed]
93. Greaves MF, Wiemels J. Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer. (2003)
3:639–49. 10.1038/nrc1164 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Hovorkova L, Zaliova M, Venn NC, Bleckmann K, Trkova M, Potuckova E, et al.. Monitoring of childhood ALL using
BCR-ABL1 genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology. Blood. (2017) 129:2771–81.
10.1182/blood-2016-11-749978 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Fueller E, Schaefer D, Fischer U, Krell PF, Stanulla M, Borkhardt A, et al.. Genomic inverse PCR for exploration of
ligated breakpoints (GIPFEL), a new method to detect translocations in leukemia. PLoS ONE. (2014) 9:e104419.
10.1371/journal.pone.0104419 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Howson CP, Cedergren B, Giugliani R, Huhtinen P, Padilla CD, Palubiak CS, et al.. Universal newborn screening: a
roadmap for action. Mol Genet Metab. (2018) 124:177–83. 10.1016/j.ymgme.2018.04.009 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
97. Martin JA, Hamilton BE, Osterman MJK. Births in the United States, 2019. Atlanta, GA: NCHS Data Brief; (2020). p. 1–
8. [Google Scholar]
98. Ribeiro KB, Buffler PA, Metayer C. Socioeconomic status and childhood acute lymphocytic leukemia incidence in
São Paulo, Brazil. Int J Cancer. (2008) 123:1907–12. 10.1002/ijc.23738 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Linabery AM, Slater ME, Spector LG, Olshan AF, Stork SK, Roesler MA, et al.. Feasibility of neonatal dried blood spot
retrieval amid evolving state policies (2009-2010): a Children's Oncology Group study. Paediatr Perinat Epidemiol.
(2011) 25:549–58. 10.1111/j.1365-3016.2011.01228.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Wei C, Lu Q, Khoo SK, Lenski M, Fichorova RN, Leviton A, et al.. Comparison of frozen and unfrozen blood spots
for gene expression studies. J Pediatr. (2014) 164:189–91.e1. 10.1016/j.jpeds.2013.09.025 [PMC free article] [PubMed]
101. Alsous MM, Hawwa AF, McElnay JC. Hematocrit, blood volume, and surface area of dried blood spots - a
quantitative model. Drug Test Anal. (2020) 12:555–60. 10.1002/dta.2776 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. McDade TW, Williams S, Snodgrass JJ. What a drop can do: dried blood spots as a minimally invasive method for
integrating biomarkers into population-based research. Demography. (2007) 44:899–925. 10.1353/dem.2007.0038
103. Pedersen L, Andersen-Ranberg K, Hollergaard M, Nybo M. Quantification of multiple elements in dried blood spot
samples. Clin Biochem. (2017) 50:703–9. 10.1016/j.clinbiochem.2017.01.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Haak PT, Busik JV, Kort EJ, Tikhonenko M, Paneth N, Resau JH. Archived unfrozen neonatal blood spots are
amenable to quantitative gene expression analysis. Neonatology. (2009) 95:210–6. 10.1159/000155652 [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. Ho NT, Busik JV, Resau JH, Paneth N, Khoo SK. Effect of storage time on gene expression data acquired from
unfrozen archived newborn blood spots. Mol Genet Metab. (2016) 119:207–13. 10.1016/j.ymgme.2016.08.001 [PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Ho NT, Furge K, Fu W, Busik J, Khoo SK, Lu Q, et al.. Gene expression in archived newborn blood spots
distinguishes infants who will later develop cerebral palsy from matched controls. Pediatr Res. (2013) 73:450–6.
10.1038/pr.2012.200 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Pallisgaard N, Clausen N, Schroder H, Hokland P. Rapid and sensitive minimal residual disease detection in acute
leukemia by quantitative real-time RT-PCR exemplified by t(12;21) TEL-AML1 fusion transcript. Genes Chromosomes
Cancer. (1999) 26:355–65. [PubMed] [Google Scholar]
108. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, Hann I, De Rossi G, Felice M, et al.. A treatment protocol for infants younger
than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised
trial. Lancet. (2007) 370:240–50. 10.1016/S0140-6736(07)61126-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Driessen EM, de Lorenzo P , Campbell M, Felice M, Ferster A, Hann I, et al . Leucemia. (2016) 30 :1184–7.
10.1038/leu.2015.246 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

A Origem Pré-Natal Da Leucemia Infantil - Aplicações Potenciais para Epidemiologia e Triagem Neonatal - PMC

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01/03/2023, 14:20 A origem pré-natal da leucemia infantil: aplicações potenciais para epidemiologia e triagem neonatal - PMC

Front Pediatr. 2021; 9: 639479. PMCID: PMC8102903

A origem pré-natal da leucemia infantil: aplicaçõ es potenciais para epidemiologia e

Palavras-chave: leucemia, triagem, recé m-nascidos, translocaçã o, epidemiologia, leucemia

Epidemiologia da Leucemia Infantil

Á sia/Pacífico, os índios americanos/nativos do Alasca e os hispâ nicos apresentam taxas de in‐

pode fornecer informaçõ es sobre a etiologia da LMA. O reconhecimento de que o rearranjo

no nascimento.45 – 48 ), embora esses estudos tenham sido limitados no nú mero de crianças

Estudos retrospectivos da leucemia infantil.

estudo, ano Doença Idade no N N % População Material Tela

Wiemels, BOLA 2–5 anos 11 8 73 Itália e Mancha DNA

Maia, 2001 ( BOLA 21 meses 2 2 100 nº Mancha DNA

Taub, 2002 ( BOLA 2 anos 11 1 1 100 Estados Mancha DNA

Hjalgrim, BOLA 2–6 anos 9 3 33 Dinamarca Mancha DNA

McHale, BOLA 2–6 anos 14 7 50 Estados Mancha DNA

Maia, 2004 ( BOLA 5–11 anos 7 3 43 Reino Mancha DNA

Estudos anteriores de triagem de recém-nascidos saudáveis

Estudos de recém-nascidos saudáveis ​que rastrearam translocaçõ es de leucemia.

estudo, N N % População Material Grupo de Tela Método

Eguchi- 67 1 1,5 japonês Sangue do recém- ARN nRT-PCR

Mori, 567 6 1.1 Britânico Sangue de recém- ARN nRT-PCR,

Lausten- 256 0 0,0 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

Lausten- 1.417 0 0,0 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

Zuna, 253 5 2.0 tcheco Sangue do recém- ARN qRT-PCR

Olsen, 1.258 3 0,2 dinamarquês Sangue recém- ARN qRT-PCR

Ornelles, 210 5 2.4 Estados Sangue recém- ARN nRT-PCR

Kosik, 500 nr 2.4 Slovak Cord Newborns RNA qRT-PCR

nr, não reportado; FISH, hibridação fluorescente in situ .

* Entre as células CD19+ classificadas .

Estimativas de Prevalência de Translocação e Variação

de iniciaçã o in utero de AML. Nó s abstraímos a idade no momento do diagnó stico e a presença

Métodos e Materiais Utilizados

O desenvolvimento de mé todos baseados em DNA altamente sensíveis para detecçã o de trans‐

Agenda de pesquisa futura

Avanço de novos métodos de triagem de translocação

Utilidade de manchas de sangue seco recém-nascido A triagem neonatal é um programa obri‐

RNA de entrada, cDNA específico do gene insuficiente, a necessidade de profundidades de se‐

Estudos epidemioló gicos possibilitados por novos métodos de triagem

O desenvolvimento de mé todos robustos de detecçã o de translocaçã o utilizando DBS abriria

Triagem Neonatal para Leucemia Infantil

quantidade considerável de ansiedade dos pais relacionada ao bem-estar do recé m-nascido.

Resolver a incerteza sobre a prevalê ncia de translocaçã o no nascimento é um importante pro‐

8. Axelson O, Fredrikson M, Akerblom G, Hardell L. Leucemia na infância e adolescência e exposição à radiação

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