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Disfunção autonômica na doença de Parkinson: implicações para a

fisiopatologia, diagnóstico e tratamento
Zhichun Chen, Guanglu Li, Jun Liu
PII: S0969-9961(19)30375-4
DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104700
Referência: YNBDI 104700
Aparecer em: Neurobiologia da Doença
Data de recebimento: 14 de setembro de 2019
Data revisada: 13 de novembro de 2019
Data aceita: 2 de dezembro de 2019
Por favor, cite este artigo como: Z. Chen, G. Li e J. Liu, Disfunção autonômica na doença de
Parkinson: Implicações para fisiopatologia, diagnóstico e tratamento,Neurobiologia da
Doença(2019),https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104700
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© 2019 Publicado pela Elsevier.

Disfunção autonômica na doença de Parkinson: implicações para
fisiopatologia, diagnóstico e tratamento
Zhichun Chen, Guanglu Li, Jun Liu*
Departamento de Neurologia e Instituto de Neurologia, Hospital Ruijin afiliado ao Shanghai
Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong, Xangai, China.
* Autor correspondente: Prof. Dr. Jun Liu
Tel.: 86-21-34187643; E-mail: jly0520@hotmail.com
io
Abstrato
ár
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa com uma pesquisa de 200 anos
di
história. Nosso entendimento sobre seu fenótipo clínico e patogênese permanece limitado,
embora a terapia de reposição dopaminérgica tenha melhorado significativamente os resultados dos pacientes.
do
A disfunção autonômica é uma categoria essencial de fenótipos não motores que recentemente
tornar-se um campo de ponta que direciona a pesquisa de fronteira em DP. Nesta revisão, inicialmente
va
descrevem a epidemiologia dos sintomas disautonômicos na DP. Em seguida, realizamos um meticuloso
análise da fisiopatologia da disfunção autonômica na DP e propõem que a

o
pr
sistema nervoso autônomo pode ser uma via chave para a propagação da patologia α-sinucleína a partir do
periferia ao sistema nervoso central. Além disso, recomendamos que constipação,

é-
hipotensão ortostática, disfunção urinária, disfunção erétil e insuficiência autonômica pura

Pr
devem ser vistos como marcadores disautonômicos prodrômicos na previsão e diagnóstico de DP. Finalmente, nós
resumir as estratégias atualmente disponíveis para o tratamento da disfunção autonômica na DP
e sugerem que ensaios clínicos randomizados de alta qualidade e melhor desenhados devem ser conduzidos em
o futuro.
Palavras-chave:disfunção autonômica; Mal de Parkinson; epidemiologia; fisiopatologia;
diagnóstico; tratamento
1
1. Introdução
A disfunção autonômica é um importante fenótipo não motor da doença de Parkinson (DP)
(Schapira et al., 2017). Recentemente, um número crescente de estudos enfocou o papel da
disfunção autonômica na predição e diagnóstico precoce da DP, tornando-a uma das principais
fronteiras de pesquisa no campo de DP (Berg et al., 2015; Fereshtehnejad et al., 2019; Schrag et al.,
2015).A disfunção autonômica na DP inclui mau funcionamento gastrointestinal, cardiovascular
desregulação, distúrbios urinários, disfunção sexual, aberrações termorregulatórias e
anormalidades pupilomotoras e lacrimais (Berg et al., 2015; Postuma et al., 2013; Schrag et al., 2015).
de
Nosso conhecimento da epidemiologia dos sintomas disautonômicos na DP é limitado por insuficiência
atenção, falta de definições inequívocas e a inadequação de metodologias objetivas para
mensurá-los (Schapira et al., 2017).

l
na
Embora a patologia da α-sinucleína e a denervação do nervo autônomo tenham sido amplamente
observados nos sistemas nervoso simpático periférico, parassimpático e entérico, o

or
culpado ou mecanismo específico que leva à falha autonômica na DP ainda não foi identificado
oj
(Orimo et al., 2008b; Phillips et al., 2008). A insuficiência autonômica pura (FAP) é uma rara
doença que recentemente revelou ter um alto risco de levar ao desenvolvimento de

.d
Neuropatologia relacionada à DP e disfunção motora durante a progressão da doença (Kaufmann et al.,

pr
2017; Singer e outros, 2017).A descoberta sugeriu que a disfunção autonômica pode ser uma
das origens etiológicas da fisiopatologia da DP, embora a maioria dos casos de DP possa não ser
Re
associada à disfunção autonômica.
Nas décadas anteriores, a International Movement Disorder Society (MDS) recomendava
que várias escalas de classificação clínica (mostradas na Tabela 1 e na Seção 4) devem ser usadas para o
avaliação da disfunção autonômica na DP que pode melhorar a medição de
sintomas disautonômicos na DP (Evatt et al., 2009; Pavy-Le Traon et al., 2011; Pavy-Le Traon et al.,
2018). No entanto, apenas avaliações objetivas limitadas de sintomas disautonômicos estão disponíveis
em estudos anteriores, destacando a importância da aplicação funcional, de imagem, patológica e
técnicas eletrofisiológicas em estudos futuros de disfunção autonômica na DP. Embora
disfunção autonômica é um dos fenótipos não motores mais comuns na DP, é muito
desafiador gerenciá-lo (Palma e Kaufmann, 2018). As limitadas opções de tratamento disponíveis

2
para a disfunção autonômica na DP fazem dela uma das questões-chave no manejo da DP. Nesta revisão,
fazemos um resumo sofisticado do progresso recente da pesquisa sobre disfunção autonômica na DP
com a esperança de fornecer um quadro integrado e prospectivo para futuros cuidados básicos e clínicos
pesquisar.
2. Epidemiologia
Pelo menos quatro categorias de sintomas disautonômicos ocorrem em pacientes com DP, que incluem
mau funcionamento gastrointestinal, desregulação cardiovascular, distúrbios urinários,
disfunção, aberrância termorregulatória e anormalidades pupilomotoras e lacrimais (Figura 1). Em
f
Além disso, anormalidades pupilo-motoras e lacrimais devido à destruição da autonômica ocular
r
sistema nervoso também são prevalentes na DP (Figura 1). Nesta seção, descrevemos a epidemiologia
-p
de sintomas disautonômicos em pacientes com DP para estabelecer a importância e a necessidade de estudar
ré
disfunção autonômica na DP.
2.1. Disfunção gastrointestinal

lP
A frequência de sintomas gastrointestinais é muito alta na DP, mesmo durante o período pré-motor.
fase da doença. Foi relatado que 88,9% dos pacientes com DP desenvolverão problemas gastrointestinais.
da
antes do início dos sintomas motores parkinsonianos (Sung et al., 2014).

a
rn
Jo
3
io
ár
di
do
o va
pr
é-
Pr
Figura 1. Distribuição e frequência de sintomas disautonômicos em pacientes com DP.Esta figura
ilustra os sintomas disautonômicos mais comuns observados em pacientes com DP. Nossas descobertas
indicam que a disfunção autonômica deve ser vista como um fenótipo importante no
definição e caracterização da DP.
2.1.1. Perda de peso
Quase metade dos pacientes com DP apresentam perda de peso durante a progressão da doença (Cersosimo et al.,
2018). No entanto, a perda de peso pode estar associada ao uso de levodopa, rigidez, tremor e outros
fatores; assim, avaliar a frequência da perda de peso devido à progressão da doença pode ser muito
4
mais preciso durante o diagnóstico inicial da doença, quando os pacientes ainda não iniciaram o tratamento medicamentoso
terapia. Devido à falta de atenção suficiente, nenhuma avaliação precisa da frequência de
perda de peso que ocorre durante o pré-diagnóstico ou fase pré-motora da DP está disponível.
2.1.2. Sialorréia
A sialorréia ocorre em mais de 50% dos pacientes com DP inicial (Malek et al., 2017). A sialorréia pode causar
baba diurna e noturna. Na DP, a frequência de salivação varia de 32% a 74%, e
a prevalência combinada de salivação foi estimada em 56% em uma revisão sistemática (Kalf et al., 2009).
A salivação frequente aparece em aproximadamente 25% dos pacientes com DP. Mais de 20% dos pacientes com DP apresentam
io
baba diurna. A baba causa constrangimento social e aumenta o risco de aspiração
ár
pneumonia; portanto, é uma questão clínica chave no tratamento de pacientes com DP.
di
2.1.3. Disfagia
do
De acordo com uma revisão sistemática, a disfagia ocorre em 11 -81% dos pacientes com DP (Takizawa et al.,
2016). Entre os pacientes com DP recém-diagnosticados, mais de 15% podem ter disfagia (Owolabi et al., 2014).
va
À medida que a doença progride, a frequência e a gravidade da disfagia aumentam. Sexo, idade, doença
o
duração e demência são relatados como independentemente associados com a ocorrência de

pr
Distúrbios da deglutição na DP. A disfagia prejudica significativamente a qualidade de vida do paciente e é um

é-
preditor de resultados ruins na DP em estágio avançado.

Pr
2.1.4. Gastroparesia
A prevalência exata de gastroparesia na DP ainda é desconhecida. Entre as causas que podem levar
à gastroparesia, a DP representa 7,5% de todos os casos (Marrinan et al., 2014). Uma revisão sistemática
relataram que a prevalência de atraso no esvaziamento gástrico na DP variou de 70% a 100%, embora
muitos casos podem ser assintomáticos (Heetun e Quigley, 2012). Na fase pré-motora,
pode ocorrer gastroparesia; entretanto, sua prevalência não é significativamente diferente da
população média. A gastroparesia tem o potencial de afetar a nutrição e a qualidade de vida. Tem
também foram relatados como causadores de retardo no pico de levodopa no plasma, o que seria uma consequência inevitável
preocupação na DP.
5
2.1.5. Síndrome de supercrescimento bacteriano do intestino delgado
O supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO) é definido como uma quantidade excessiva de bactérias no
o intestino delgado. A frequência de SIBO na DP varia de 20% a 60% (Niu et al., 2016; Tan et
al., 2014). SIBO pode exacerbar sintomas gastrointestinais e funções motoras, tornando-se uma chave
problema na gestão de DP.
2.1.6. Constipação
De acordo com estudos anteriores, 20% a 70% dos pacientes diagnosticados com DP têm constipação
io
sintomas (Kaye et al., 2006; Malek et al., 2017). Como a constipação também ocorre frequentemente em
ár
o estágio pré-motor da DP, foi incorporado aos critérios diagnósticos MDS de prodrômico
di
DP (Berg et al., 2015). Múltiplos fatores podem contribuir para a constipação na DP; esses incluem
ingestão de água reduzida, mobilidade e progressão da doença (Ueki e Otsuka, 2004).

do
va
2.1.7. disfunção defecatória
A disfunção defecatória tem sido relatada há décadas em pacientes com DP (Mathers et al., 1989).
o
A prevalência de disfunção defecatória em pacientes com DP é de quase 77% (Edwards et al., 1994). DP
pr
pacientes com disfunção defecatória geralmente apresentam desconforto abdominal inferior difuso,
é-
constipação e incontinência fecal.

Pr
2.2. disfunção cardiovascular
2.2.1. Hipotensão Ortostática
A hipotensão ortostática (OH) é um sintoma cardiovascular frequente da DP. De acordo com um
revisão sistemática e metanálise, a prevalência estimada de HO é de aproximadamente 30% na DP
(Velseboer e outros, 2011). Em outro estudo, 40% dos pacientes com DP em estágio inicial sem medicação prévia
tratamento foram relatados como tendo OH (Bae et al., 2011). Assim, OH é prevalente no estágio inicial da DP
pacientes. HO pode ter influência negativa na progressão da doença e na qualidade de vida na DP
pacientes, nos quais aumenta a utilização de cuidados de saúde, interrompe as habilidades cognitivas, prejudica a
6
atividades de vida e aumenta a taxa de quedas medicamente atendidas. Além disso, pacientes com DP com
OH tem função motora mais severamente prejudicada. Mesmo na fase assintomática, a OH é
associados a atividades de vida diária prejudicadas.
2.2.2. Hipotensão pós-prandial
A hipotensão pós-prandial ocorre precocemente na DP, na qual a prevalência de hipotensão pós-prandial
hipotensão é superior a 30% (Yalcin et al., 2016). A razão de chances (OR) de hipotensão pós-prandial em
PD é 3,49 de acordo com uma recente revisão sistemática e metanálise (Pavelic et al., 2017). O
prevalência de hipotensão pós-prandial na DP foi maior em pacientes com HO do que naqueles
sem (Yalcin et al., 2016). A hipotensão pós-prandial está associada a um agravamento acentuado da
f
ro
sintomas motores parkinsonianos e é considerado um preditor de mortalidade por todas as causas em idosos,
residentes de cuidados de baixo nível.

-p
2.2.3. sem imersão

re
Nondipping é definido como a perda ou qualquer diminuição na queda noturna da pressão arterial.
lP
Atualmente, apenas alguns estudos relataram o nodipping na DP. Um relatou que 88% da DP
os pacientes têm nondipping (Sommer et al., 2011), e o nondipping foi considerado mais prevalente
rn
em pacientes com DP com OH do que naqueles sem (Sommer et al., 2011), consistente com um estudo
conduzido por Berganzo et al (Berganzo et al., 2013). Em um estudo recente, mais de 80% dos pacientes com DP
Ju
foram revelados como dippers patológicos (Arici Duz e Helvaci Yilmaz, 2019). Adicionalmente,
o mergulho reverso demonstrou ser um biomarcador de disautonomia na DP, indicando que
a pressão arterial noturna está desregulada na DP (Milazzo et al., 2018).
2.2.4. Hipertensão Supina
A hipertensão supina é uma característica comum da disfunção autonômica cardiovascular
que muitas vezes acompanha a OH (Goldstein et al., 2003). Prevalência de hipertensão supina na DP
é de 34% (Fanciulli et al., 2016). A hipertensão supina está associada à ocorrência de
comorbidades cardiovasculares, disfunção cognitiva e maior queda na pressão sistólica e diastólica
pressão arterial ortostática. A hipertensão supina também aumenta o risco de acidente vascular cerebral, demência e
7
infarto do miocárdio a longo prazo.
2.3. disfunção urogenital
2.3.1. disfunção urinária
De acordo com estudos anteriores, a disfunção urinária ocorre em 27 -85% dos pacientes com DP, com
maioria dos sintomas classificados como irritativos (McDonald et al., 2017; Winge e Nielsen, 2012). Tem
Estima-se que 64% dos pacientes com DP se queixam de sintomas urinários (Uchiyama et al., 2011).
A disfunção urinária também ocorre no estágio inicial da DP. O sintoma irritativo mais comum em
A DP é a noctúria, seguida de polaciúria e incontinência urinária. Aproximadamente 25% dos afetados
io
os doentes apresentam sintomas obstrutivos funcionais (Campos-Sousa et al., 2003). A maioria
ár
O sintoma obstrutivo frequente é o esvaziamento incompleto da bexiga. Um aumento no pós-vazio
di
volumes residuais de urina foram observados em uma pequena porcentagem de pacientes com DP precoces virgens de drogas (Lee
e outros, 2018b). A disfunção urinária está associada a quedas, comprometimento cognitivo e pior
do
comprometimento motor e não motor em pacientes com DP. Sintomas urinários do trato inferior podem comprometer
relacionamentos, intimidade e participação em atividades sociais e causam constrangimento, todos

va
que têm um impacto profundo na qualidade de vida.

o
pr
2.3.2. Disfunção Sexual

é-
A disfunção sexual ocorre em mais de 50% dos pacientes com DP em estágio inicial (Malek et al., 2017).
Hipersexualidade induzida pela reposição de dopamina e comportamento sexual aberrante, que não são devidos
Pr
à disautonomia em si, mas ao controle de impulso prejudicado, também foram relatados na DP
(Giladi e outros, 2007; Meco e outros, 2008). Uma apresentação comum de disfunção sexual na DP
pacientes de ambos os sexos é reduzido desejo sexual e excitação. Hipersexualidade, disfunção erétil,
e anormalidade da ejaculação ocorrem especificamente em pacientes com DP do sexo masculino, enquanto pacientes do sexo feminino podem
experimentar perda de lubrificação e micção involuntária durante o sexo. A disfunção sexual produz
uma influência extremamente negativa na qualidade de vida e humor emocional dos pacientes com DP.
2.4. Disfunção termorreguladora
A hiperidrose, especialmente a sudorese noturna, é uma das características mais comuns da

8
disfunção termorreguladora na DP (Schestatsky et al., 2006; van Wamelen et al., 2019). Pacientes
com hiperidrose geralmente exibem maior carga de disautonomia do que aqueles sem (van
Wamelen et al., 2019). Eles também tendem a apresentar sintomas de discinesia mais altos e têm uma pior
qualidade de vida e níveis mais elevados de ansiedade e depressão (van Wamelen et al., 2019).
2.5. Anormalidades pupilomotoras e lacrimais
O reflexo pupilar à luz é conhecido por estar prejudicado na DP há décadas (Giza et al., 2011).
A inquietação pupilar também foi associada a características motoras e não motoras da
DP (Jain et al., 2011). Supersensibilidade pupilar a agentes parassimpaticomiméticos e
agentes simpaticomiméticos foram relatados na DP (Hori et al., 2008). A função lacrimal prejudicada foi
relatado pela primeira vez em pacientes com DP em 2005 (Tamer et al., 2005). O significado clínico da pupila e da lágrima
al
anormalidades na DP são desconhecidas.
ur
3. Patogênese
aJ
3.1. neuropatologia
As duas principais características da neuropatologia autonômica na DP são

ov
destruição e acúmulo de α-sinucleína. A destruição neuronal é caracterizada pela perda de neurônios,

pr
degeneração das fibras nervosas e perda de sinapses. O acúmulo de α-sinucleína é caracterizado por
a formação de corpos de Lewy. Os centros centrais de controle autônomo incluem o córtex, a ínsula,
é-
hipotálamo, tronco cerebral e medula espinhal, e destruição neuronal e α-sinucleína

Pr
acúmulo foram observados nessas regiões (Christopher et al., 2014; De Pablo-Fernandez
e outros, 2017; Del Tredici e Braak, 2012; Muntane et al., 2008; Oinas et al., 2010; Orimo et al.,
2008 b). No sistema nervoso autônomo periférico, estruturas como o nervo vago,
fibras nervosas simpáticas e plexo neural entérico exibem destruição neuronal e α-sinucleína
a patologia também é comum e pode até preceder a neuropatologia central (Bloch et al., 2006;
Braak et al., 2007; Gold et al., 2013; Orimo et al., 2008b).
A neuropatologia do sistema autonômico, incluindo o acúmulo de α-sinucleína e
destruição neuronal, foi reproduzida em modelos animais de DP. Exposição crônica a
rotenona induziu um aumento robusto em agregados de α-sinucleína que eram semelhantes ao entérico
Corpos de Lewy encontrados na DP idiopática (Drolet et al., 2009). Além disso, uma DP induzida por rotenona
9
modelo exibiu uma perda significativa nos neurônios mioentéricos do intestino delgado, o que também ocorre na DP
pacientes (Drolet et al., 2009). Neuropatologias relacionadas à DP, incluindo agregação de α-sinucleína e
a neurodegeneração entérica também foi replicada em um modelo de camundongo com DP que expressava
α-sinucleína (Chen et al., 2018; Kuo et al., 2010), um
Modelo de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidroxipiridina (MPTP) (Anderson et al., 2007; Lai et al.,
2018) e um modelo de macaco Rhesus de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (Shultz et al., 2016). Em
Além disso, 6-OHDA induziu uma redução nas fibras nervosas simpáticas cardíacas em primatas não humanos
(Joers e outros, 2014).
io
3.2. Fatores genéticos
ár
Fatores genéticos afetam múltiplos fenótipos de DP, incluindo motores e não motores
di
sintomas. Alguns estudos relataram que a disfunção autonômica está associada a alterações genéticas
fatores.As variantes genéticas que causam a DP familiar estão associadas à disfunção autonômica na DP.
do
Pacientes familiares com DP geralmente apresentam disfunção autonômica na fase inicial da doença, em
alguns casos na fase pré-motora. Foi relatado que a duplicação do gene SNCA e
va
a triplicação está associada à denervação simpática cardíaca na DP (Orimo et al., 2008a;

o
Singleton e outros, 2004). Além disso, portadores de SNCA E46K sintomáticos e assintomáticos
pr
exibem denervação simpática cardíaca (Tijero et al., 2013a; Tijero et al., 2010). Em pacientes com
Mutações de GBA, tanto a patologia do corpo de Lewy colônica quanto a denervação simpática cardíaca têm
é-
observado (Brockmann et al., 2011; Lebouvier et al., 2014). Ao contrário, autônomo

Pr
a disfunção é menos prevalente e grave ao longo do curso da doença na DP familiar
pacientes comPARK2 (parkin RING-Between-RING E3 ubiquitin protein ligase) e PARK9 (ATPase
Cation Transporting 13A2) mutações (Kanai et al., 2009; Tijero et al., 2015). Para portadores do
LRRK2, os estudos anteriores relataram que eles tendem a exibir maior captação cardíaca de MIBG,
menos disfunção gastrointestinal e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) relativamente intacta em comparação
com pacientes com DP idiopática (Tijero et al., 2013b; Trinh et al., 2014; Visanji et al., 2017). No entanto,
estudos recentes mostraram que os portadores da mutação LRRK2 G2019S tinham aumento da VFC batimento a batimento e
Os portadores da mutação LRRK2 R1441G tiveram pontuações mais altas de disautonomia em comparação com os não portadores
(Carricarte Naranjo et al., 2019; Pont-Sunyer et al., 2017). Mais estudos foram necessários para esclarecer
10
como as variantes LRRK2 afetam as funções autonômicas na DP. Portanto, a disfunção autonômica em
A DP pode ser modificada por fatores genéticos.
3.3. Fatores Ambientais
Apenas alguns estudos investigaram como as toxinas ambientais causam patologia semelhante à DP e
Disfunção autonômica relacionada à DP. O trato gastrointestinal é a principal interface onde
fatores interagem com o ambiente interno. As alterações da microbiota intestinal desempenham um papel fundamental no
patogênese da DP. O desequilíbrio da microbiota gastrointestinal tem sido relatado na DP
pacientes usando análise de sequenciamento de gene de RNA ribossômico 16s (Barichella et al., 2019;
io
Li et al., 2019; Pietrucci et al., 2019; Scheperjans et al., 2015). Scheperjans et al. (2015) relatou
ár
que o microbioma intestinal foi alterado na DP e associado ao fenótipo motor
di
(Scheperjans e outros, 2015). Barichella et ai. (2019) descobriram que a diminuição de Lachnospiraceae e
aumento de Lactobacillaceae e Christensenellaceae foram significativamente associados com pior

do
comprometimento cognitivo, distúrbios da marcha e instabilidade postural em pacientes com DP (Barichella et al.,
2019). Pietrucci et ai. (2019) relataram redução de Lachnospiraceae e aumento

va
Famílias de Enterobacteriaceae foram correlacionadas com pior gravidade da doença e comprometimento motor
(Pietrucci et al., 2019). No entanto, a maioria dos estudos não encontrou correlação entre
o
pr
microbiota e sintomas gastrointestinais, portanto, se a disbiose da microbiota afeta
sintomas gastrointestinais em pacientes com DP permanecem desconhecidos. Em um modelo crônico de MPTP,

é-
pesquisadores descobriram que a disfunção gastrointestinal e a patologia intestinal ocorreram antes

Pr
disfunção motora (Lai et al., 2018). Eles encontraram mudanças significativas na abundância de
Lachnospiraceae, Erysipelotrichaceae, Prevotellaceae, Clostridiales, Erysipelotrichaceae e
Proteobactérias (Lai et al., 2018). No modelo de DP induzido por rotenona, os traços do microbioma semelhantes ao PD têm
foram identificados (Johnson et al., 2018). Também foi revelado que a microbiota intestinal era necessária para
déficit motor, ativação da microglia e patologia da α-sinucleína (Sampson et al., 2016). No entanto,
todos eles não demonstraram que alterações na microbiota intestinal estavam associadas a
disfunção gastrointestinal em modelos animais. Anteriormente, uma sobreposição epidemiológica e genética
entre DP e doença inflamatória intestinal (DII) foi relatado (Hui et al., 2018; Park et al.,
2019; Villumsen et al., 2019; Zhu et al., 2019). Foi demonstrado que os pacientes com DII tiveram 22% de
11
risco aumentado de DP em comparação com indivíduos sem DII (HR = 1,22) (Villumsen et al., 2019). Em
Nas últimas décadas, foi demonstrado que as alterações da microbiota na DII perturbam o funcionamento intestinal.
barreira, desencadear inflamação intestinal e induzir resposta autoimune (Chu et al., 2016; Iyer
e outros, 2018; Levy et al., 2015), portanto, é muito provável que a disbiose da microbiota também possa induzir
inflamação gastrointestinal e comprometimento funcional na DP. Estudos futuros são necessários para
identificar as correlações entre disfunção gastrointestinal e dishomeostase da microbiota em
PD.
A SIBO está entre os fenótipos gastrointestinais mais comuns da DP e pode estar associada
com disfunção gastrointestinal. No entanto, foi relatado que SIBO não está relacionado a pior
f
sintomas gastrointestinais, indicando que SIBO é provavelmente uma consequência paralela, mas não a causa
ro
sintomas gastrointestinais (Tan et al., 2014). Curiosamente, a anormalidade dos ácidos biliares e
metabolismo lipídico na DP foi associado à disbiose da microbiota intestinal (Hasuike

-p
e outros, 2019). Assim, existe a possibilidade de que a microbiota intestinal possa induzir disfunção gastrointestinal
re
afetando o metabolismo bioquímico do trato intestinal de pacientes com DP.
A questão de saber se a infecção gastrointestinal está associada à disfunção autonômica

P
na DP permanece sem solução. Um estudo conduzido por Tan et al. (2014) relataram que quase um terço
al
dos pacientes com DP estão infectados comHelicobacter pylori(HP) (Tan et al., 2015). Embora eles tenham encontrado
que a positividade do HP foi associada a pior função motora, a infecção pelo HP não teve efeito sobre o
rn
sintomas gastrointestinais dos pacientes (Tan et al., 2015). Recentemente, Gram-negativos intestinais
u
Foi demonstrado que a infecção bacteriana induz a apresentação de antígeno mitocondrial e

Jo
Células T CD8+ específicas de mitocôndrias citotóxicas na periferia e no cérebro em Pink1- /-ratos
(Matheoud e outros, 2019). Assim, é possível que as respostas autoimunes e inflamatórias possam
mediam a disfunção intestinal e a disfunção autonômica na DP.
3.4. Mecanismos e hipótese
3.4.1 Disfunção do nervo periférico
A maioria dos sintomas disautonômicos pode ser atribuída ao comprometimento funcional ou estrutural
dos nervos periféricos do sistema nervoso autônomo, incluindo o sistema nervoso simpático,
o sistema nervoso parassimpático e os plexos neurais entéricos. Em um ambiente clínico, a DP
pacientes com disfunção autonômica geralmente apresentam degeneração extremamente grave de

12
fibras nervosas autonômicas e neurônios nos estágios inicial e tardio da doença.
No que diz respeito à disfunção gastrointestinal, os sintomas disautonômicos podem ser atribuídos ao
degeneração do sistema nervoso autônomo que inerva o intestino, incluindo o periférico
nervo simpático, nervo vago, nervo parassimpático sacral e plexos entéricos. Maioria
disfunção gastrointestinal observada na DP pode refletir um prejuízo na mobilidade do
tratos digestivos da saída oral à saída anal; essas deficiências podem incluir disfagia,
retardo no esvaziamento da gastrina, gastroparesia, dismotilidade intestinal, constipação e assim por diante. Geralmente,
o sistema nervoso parassimpático impulsiona a mobilidade gastrointestinal, e o simpático
sistema nervoso antagoniza a mobilidade induzida pelo sistema nervoso parassimpático. O
O sistema nervoso vago é o principal sistema nervoso parassimpático importante para a regulação da
a
funções de motilidade gastrointestinal.Em pacientes com DP, a degeneração do nervo vago é muito comum e
ov
tem sido associado ao desenvolvimento de DP (Breen et al., 2019; Pelz et al., 2018; Phillips et al.,
al., 2008; Tsukita et al., 2018). Pelz et al (2018) revelou que os axônios do nervo vago (VN) foram
pr
significativamente menor em pacientes com DP do que em controles usando ultrassom de alta resolução (Pelz et al.,
e-
2018), que também foi encontrado por Walter et al (2018) (Walter et al., 2018). O depoimento de
α-sinucleína foi observada no nervo vago em pacientes com DP e modelos animais de DP (Kalaitzakis et
lr
al., 2008; Mu et al., 2013; Noorian et al., 2012; Phillips e outros, 2008; Uemura et al., 2018). Em
experimentos com animais, o nervo vago demonstrou ser uma via essencial para o
n
transmissão da patologia α-sinucleína da periferia para o sistema nervoso central ou de

ur
regiões centrais ao sistema nervoso periférico (Holmqvist et al., 2014; Kim et al., 2019; Uemura et al.,
Jo
al., 2018; Ulusoy et al., 2017; Van Den Berge e outros, 2019). A neuropatologia entérica observada
em pacientes com DP foi reproduzido em modelos de DP e acredita-se que esteja associado a
disfunção gastrointestinal (Colucci et al., 2012; Greene et al., 2009; Zhang et al., 2015). Em um
No modelo de camundongo MPTP, alterações na motilidade do cólon foram associadas à perda de
neurônios dopaminérgicos (Anderson et al., 2007). Em um modelo de DP induzido por rotenona, o retardo gástrico
esvaziamento foi relatado como sendo mediado pela disfunção do sistema nervoso entérico (Greene et al.,
2009). Em um modelo de rato com DP induzida por 6-OHDA, a dismotilidade intestinal mostrou estar relacionada a
alterações neuroquímicas no sistema entérico (Colucci et al., 2012).
No que diz respeito à disfunção cardiovascular, a destruição tanto do sistema nervoso simpático
e o sistema nervoso parassimpático podem contribuir para os desequilíbrios observados na

13
pressão arterial e variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Em condições fisiológicas, o barorreflexo
modula a homeostase da pressão arterial em situações de estresse, como aumento da
volemia ou choque. No entanto, o barorreflexo não é o único mecanismo envolvido na
manter a pressão arterial estável dentro de uma faixa fisiológica. Contração cardíaca equilibrada e
relaxamento, volume sanguíneo normal, resistência vascular periférica suficiente e elasticidade
capacidade de reservatório da aorta contribuem para a manutenção e estabilidade da pressão arterial.
A mudança da posição supina para a posição em pé causa uma diminuição no volume de
sangue que flui de volta para o coração direito dos órgãos periféricos, resultando em um subsequente
diminuição do débito cardíaco e diminuição da pressão arterial. Em uma situação fisiológica, o
o barorreceptor do seio carotídeo detecta que menos pressão mecânica é produzida pelo sangue e
va
Isso resulta em uma redução na atividade parassimpática e um aumento na atividade simpática em
o sistema cardiovascular. Redução da transmissão aferente do barorreflexo e aumento

ro
na atividade simpática complementam o declínio da pressão arterial causado pelo movimento ortostático
mudança de posição. Na DP, a HO pode estar relacionada à resposta anormal do sistema cardiovascular
r-p
centro regulador para uma redução da pressão arterial devido a uma mudança de posição do corpo.Goldstein e outros.
(2005) propuseram que menor ganho cardiovagal barorreflexivo durante a manobra de Valsalva e
P
ortostatismo, insuficiência simpatoneural e denervação noradrenérgica cardíaca e extracardíaca

al
revelado por miocárdica septal18A radioatividade da F-dopamina e os níveis plasmáticos de norepinefrina são
fortemente relacionado com OH na DP ( Goldstein e outros, 2005). De fato, foi demonstrado que baixo barorreflexo
rn
sensibilidade está fortemente associada com hipertensão supina e OH em pacientes com DP (Blaho et al.,
Jo
2017). Nakamura et ai. (2014) demonstraram que a falha em aumentar o total periférico
resistência que resulta da inervação simpática prejudicada leva a grandes reduções na pressão sistólica
pressão arterial em OH na DP (Nakamura et al., 2014). Além do sistema simpático cardíaco,
um estudo também revelou que a disfunção parassimpática cardíaca é observada na DP e
associada ao desenvolvimento de HO, indicando que a disfunção parassimpática cardíaca e
denervação simpática cardíaca são concomitantes entre si (Shibata et al., 2009).
O plexo pélvico periférico e o plexo hipogástrico inferior controlam tanto a bexiga quanto a função sexual.
funcionam, respectivamente, em humanos. Ainda não se sabe como a disfunção desses sistemas simpáticos
e nervos parassimpáticos, que inervam a bexiga e os órgãos reprodutivos, contribui
à disfunção urinária. A degeneração do plexo pélvico periférico e hipogástrico inferior

14
plexo raramente foram estudados na DP.
A disfunção termorreguladora observada na DP pode ser mediada por
mecanismos. Os sistemas nervosos simpático e parassimpático periférico participam
na manutenção da estabilidade da temperatura corporal. Em pacientes com DP, sudomotor simpático e
funções vasoconstritoras tornam-se prejudicadas em paralelo com uma redução no nervo intraepidérmico
densidade da fibra e um aumento na deposição de α-sinucleína na pele (Asahina et al., 2014; Kass-Iliyya et al.,
2015; Kuzkina et al., 2019). Portanto, a neuropatia cutânea pode ser uma causa potencial de
disfunção termorregulatória na DP.
Na função pupilar, deficiências pós-ganglionares simpáticas e parassimpáticas pupilares
va
ambos ocorrem na DP (Hori et al., 2008), e acredita-se que sejam o mecanismo que medeia
anormalidades pupilares nesta população de pacientes.

p ro
3.4.2. Desregulação autonômica central
é-
A disfunção autonômica observada na DP pode ser causada pela degeneração do

Pr
núcleos ou redes neurais centrais que controlam as funções autonômicas fisiológicas. Ambos corticais
e estruturas subcorticais estão envolvidas na regulação da função autonômica em humanos. O

l
da
a degeneração dos centros reguladores autônomos centrais foi revisada recentemente (Coon et al.,
2018). O córtex insular desempenha um papel fundamental na integração autonômica e límbica, e

na
estudos neuropatológicos revelaram que a patologia da α-sinucleína ocorre na ínsula na DP
pacientes (Papapetropoulos e Mash, 2007). Papapetropoulos et al. (2007) descobriram que o

r
Jo
a gravidade da neuropatologia relacionada à DP no córtex insular foi associada à OH na DP
(Papapetropoulos e Mash, 2007), indicando o envolvimento de mecanismos centrais na
disfunção cardiovascular da DP. Na medula espinhal, patologia de α-sinucleína foi encontrada em
neurônios da lâmina I do cordão, nos neurônios de projeção pré-ganglionares parassimpáticos do
nervo, e em neurônios pré-ganglionares simpáticos da medula espinhal (Braak et al., 2007; Del Tredici
e Braak, 2012).Um novo estudo publicado em 2019 revelou que a rede central que
modula o fluxo parassimpático foi prejudicado na DP inicial, combinando a variabilidade da frequência cardíaca
métodos baseados e fMRI em estado de repouso (Tessa et al., 2019). A degeneração do nigroestriatal
rede pode participar da ocorrência de disfunção autonômica na DP. Anselmi et ai. (2017)
15
identificaram uma via monossináptica nigro-vagal que regula o tônus e a motilidade gástrica.
Curiosamente, esta via nigro-vagal foi prejudicada em um modelo induzido por paraquat de
Parkinsonismo (Anselmi et al., 2017).Estudos recentes mostraram que a ativação cortical prejudicada
e a conectividade funcional mostrada na fMRI estão associadas à disautonomia na DP. Suntrup et ai.
(2013) forneceu a primeira evidência mostrando que a ativação cortical associada à deglutição
é significativamente reduzido em pacientes com DP (Suntrup et al., 2013), um achado que foi ainda mais apoiado
por um estudo recente que mostrou que mudanças na conectividade funcional em deglutição
córtices podem contribuir para a disfagia na DP (Gao et al., 2019). Além disso, colinérgicos centrais
foi relatado que a disfunção está associada à disfagia no início da DP (Lee et al., 2015).
io
Portanto, mecanismos centrais podem estar envolvidos no sistema cardiovascular e gastrointestinal.
ár
disfunção observada na DP.
A disfunção urinária é causada principalmente por mecanismos centrais na DP. sob fisiológica
di
Nessas condições, o circuito dos gânglios basofrontais controla o reflexo miccional sacral inferior. No entanto,
do
na DP, o circuito dopaminérgico D1 dos gânglios da base frontal está comprometido. Essa alteração resulta na
desinibição do reflexo miccional e subsequente hiperatividade e hiperatividade do detrusor

va
sintomas da bexiga (Sakakibara et al., 2014; Winge et al., 2005). Em um estudo realizado por Kitta et
al. (2006), os pesquisadores usaram tomografia por emissão de pósitrons para identificar as regiões do cérebro que
o
foram ativados durante a hiperatividade do detrusor na DP. Eles descobriram que uma ativação significativa ocorreu
pr
na substância cinzenta periaquedutal, área motora suplementar, verme cerebelar, ínsula, putâmen e
é-
tálamo (Kitta et al., 2006). As funções urinárias também eram controladas pelos núcleos inferiores do tronco cerebral,
Pr
incluindo o centro pontino da micção e o centro pontino da continência. Roy et ai. (2019)
descobriram que as alterações degenerativas do tronco cerebral em torno do centro de continência pontina podem ser
associado a sintomas de armazenamento da bexiga na DP (Roy et al., 2019). A disfunção sexual é uma
característica clínica comum na DP, que é caracterizada por desejo sexual reduzido e excitação sexual.
O impulso sexual e a excitação sexual são regulados por neurobiológicos, endocrinológicos e
mecanismos psicológicos. Os mecanismos de como os centros reguladores centrais estão envolvidos em
essas mudanças de comportamento sexual na DP permanecem desconhecidas. Os níveis de testosterona foram relatados
reduzidos na DP e estão associados a sintomas não motores (Okun et al., 2004a; Okun et
al., 2004b). Assim, níveis reduzidos de testosterona podem contribuir para a disfunção sexual na DP.
No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos patológicos envolvidos na disfunção sexual na DP.
16
3.4.3. α-sinucleína e outras toxicidades
A patologia associada à α-sinucleína ou α-sinucleína fosforilada no sistema autonômico
sistema nervoso e suas regiões inervadas é a marca registrada da disfunção autonômica na DP.
No entanto, o mecanismo de como a α-sinucleína ou a α-sinucleína fosforilada exerce neurotoxicidade
no sistema nervoso autônomo permanece desconhecida. Geralmente, a α-sinucleína pode induzir múltiplos
fenótipos patológicos neuronais, incluindo disfunção nuclear, disfunção mitocondrial,
retículo endoplasmático/disfunção de Golgi, autofagia/disfunção lisossômica e sináptica
disfunção (Wong e Krainc, 2017). Assim, é muito provável que a disfunção nervosa autonômica
também pode compartilhar estescomum mecanismos de toxicidade de α-sinucleína. Orimo et al. (2008)
demonstraram que a agregação axonal de α-sinucleína pode preceder a degeneração de

of
nervos simpáticos cardíacos na DP, indicando uma relação causal entre a patologia da α-sinucleína
e denervação simpática cardíaca (Orimo et al., 2008b). Além disso,

r
-p
Camundongos transgênicos com superexpressão de α-sinucleína mostraram acúmulo intestinal de proteinase
Alfa-sinucleína insolúvel em K e déficits autonômicos (Hallett et al., 2012).Além disso, a α-sinucleína

Pr
deposição nos neurônios noradrenérgicos simpáticos de biópsias de pele tem sido associada com
deficiência noradrenérgica cardíaca medida por18Radioatividade de F-dopamina em OH neurogênico,

al
apoiando ainda mais a noção de que a patologia da α-sinucleína desempenha um papel fundamental no nervo cardíaco
rn
denervação (Isonaka et al., 2019). Dados neuropatológicos acumulados apresentados no
literatura demonstra que a patologia dos corpos de Lewy ocorre nos plexos entéricos e
Jo
trato gastrointestinal (Gold et al., 2013). Embora as patologias da α-sinucleína tenham sido localizadas em
plexos entéricos e tratos gastrointestinais, quer estejam associados a disfunção intestinal em
A DP não foi demonstrada. Curiosamente, um estudo realizado por Lee et al. (2018) mostrou que
a deposição de α-sinucleína na mucosa do sistema nervoso entérico não foi associada com o
comprometimento funcional do segmento intestinal afetado, indicando que a patologia da α-sinucleína não é
provavelmente a causa da disfunção gastrointestinal (Lee et al., 2018a).
3.4.4. Intestino ou rota autônoma de propagação de α-sinucleína
A patologia da α-sinucleína e a degeneração do sistema nervoso autônomo são os dois
características da disautonomia na DP. Estudos anteriores mostraram que a patologia da α-sinucleína ocorre
17
em paralelo com a degeneração de neurônios autônomos e fibras nervosas (Orimo et al., 2008b).
Também há consenso de que a patologia da α-sinucleína é um indicador de neurodegeneração e
neurônios degenerados geralmente exibem patologia de α-sinucleína. Na última década, um sucesso duplo
hipótese foi proposta pelo grupo de Braak para explicar melhor a distribuição de
Patologia da α-sinucleína durante o desenvolvimento da DP. Nesta hipótese, um patógeno neurotrópico
(provavelmente viral) é pensado para entrar no cérebro através de duas vias: uma via nasal, com anterógrada
progressão para o lobo temporal e via intestinal ou autonômica, com propagação retrógrada
na medula, ponte e mesencéfalo (Hawkes et al., 2007). Porque a segunda rota neste
hipótese está principalmente envolvida no sistema nervoso autônomo em tratos gastrointestinais, este
hipótese sugere que a disfunção autonômica desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de
of
neuropatologia na DP. Estudos neuropatológicos anteriores sugerem que a patologia da α-sinucleína, para
alguma extensão, pode ocorrer inicialmente em nervos periféricos autônomos, incluindo

pr
plexo simpático, nervo vago e outros plexos parassimpáticos, bem como neural entérico
e-
plexos antes de ascender gradualmente aos núcleos inferiores do tronco encefálico, substância negra, corpo estriado,
e córtex (Del Tredici e Braak, 2012). Este paradigma de transmissão periférica para central de
Pr
A patologia da α-sinucleína é suportada pelo achado de que em pacientes com DP, insuficiência cardíaca periférica
axônios simpáticos exibem neurodegeneração mais cedo do que o observado no

al
somata neuronal ou neurites nos gânglios simpáticos paravertebrais (Orimo et al., 2008b). Isso é
rn
também apoiado por evidências diretas mostrando que os lisados cerebrais humanos com DP contendo
diferentes conformações de α-sinucleína podem ser transportadas para o sistema nervoso central através do
Jo
nervo vago após sua injeção na parede intestinal (Holmqvist et al., 2014). O
propagação de α-sinucleína do núcleo motor dorsal do nervo vago para a ponte,
mesencéfalo e prosencéfalo foi demonstrado em outro estudo. Ulusoy et al. (2013) mostrou que o
injeção seletiva de vetores virais adeno-associados transportando α-sinucleína humana no vago
nervo no pescoço do rato pode levar à propagação progressiva da patologia da α-sinucleína para mais
regiões cerebrais rostrais, incluindo o complexo coeruleus-subcoeruleus ipsilateral, rafas dorsais,
hipotálamo e amígdala (Ulusoy et al., 2013). Estudos recentes também mostraram que o tratamento de
As fibrilas pré-formadas por α-sinucleína no trato gastrointestinal de camundongos causaram
agregados se formem no tronco encefálico através do nervo vago, e esse efeito pode ser prevenido por
vagotomia antes da inoculação (Kim et al., 2019; Uemura et al., 2018). Em pacientes com DP, o dorso
18
núcleo motor do nervo vago mostra patologia inicial de α-sinucleína; assim, o nervo vago pode
ser a rota mais provável para a transmissão de α-sinucleína do sistema autônomo periférico para
o cérebro (Uemura et al., 2018). Curiosamente, uma vagotomia troncular completa está associada a uma redução
risco de DP, apoiando ainda mais a possibilidade de que a propagação de α-sinucleína induzida pelo nervo vago
ocorre na DP (Liu et al., 2017; Svensson et al., 2015).Apêndice é inervado pelo nervo vago,
Killinger et ai. (2018) mostraram que o apêndice humano saudável continha agregados de α-sinucleína e
Produto de truncamento de α-sinucleína associado à DP cts (Killinger et al., 2018). Além disso, a remoção do
apêndice foi associado a um menor risco de DP e atraso na idade de início da DP (Killinger et al.,
2018; Mendes e outros, 2015). De acordo com um estudo recente, o nervo vago também pode ser uma via para o
propagação de α-sinucleína do cérebro para a periferia (Van Den Berge et al., 2019). Van Den Berge
de
e outros (2019) relataram que a α-sinucleína pode se propagar do duodeno para o tronco cerebral, depois do
tronco cerebral para o estômago através do nervo vago (Van Den Berge et al., 2019). Uma via intestinal ou autonômica
-r
para transmissão de patologia de α-sinucleína pode ser ainda mais apoiada por achados relacionados a raros puros
insuficiência autonômica (PAF), que foi recentemente reconhecida como um novo marcador prodrômico de DP
re
(Kaufmann et al., 2017; Singer et al., 2017). Pacientes com PAF apresentam patologia grave de α-sinucleína em
tanto o sistema nervoso autônomo simpático quanto o parassimpático (Hague et al., 1997). O
lP
a patologia da α-sinucleína observada na periferia também ocorre antes da patologia observada
no sistema nigroestriatal central na FAP (Arai et al., 2000). À medida que a doença progride, o
na
neuropatologia do sistema nervoso central torna-se evidente. Portanto, os achados no PAF
sugerem que, em alguns casos de DP, a neurodegeneração pode se originar inicialmente no sistema autonômico
Ju
sistema nervoso e depois se propagam para o sistema nervoso central.Embora a maioria das evidências
apoiando a propagação autonômica da α-sinucleína focada no nervo vago, é possível que
outras vias parassimpáticas e simpáticas também podem ser rotas possíveis para a α-sinucleína
propagação. Orimo et al. (2008) descobriram que o acúmulo de agregados de α-sinucleína na porção distal
axônios dos nervos simpáticos cardíacos precedem os dos somatos neuronais ou neurites (Orimo et
al., 2008b). Den Berge et ai. (2019) revelou que gânglios autônomos, nervos autônomos cardíacos,
núcleo motor dorsal do vago e plexo entérico, todos participaram da propagação de
patologia da α-sinucleína (Van Den Berge et al., 2019). Aqui, propomos uma autonômica
modelo de propagação de α-sinucleína mediada por nervos para explicar como o sistema nervoso autônomo
contribui para o crescimento da árvore patológica da α-sinucleína na DP (Figura 2). estudos futuros
19
realizados em modelos animais pré-clínicos e pacientes com DP são necessários para confirmar a confiabilidade de
propagação de α-sinucleína mediada por nervos autônomos não vagais.
a
ov
pr
é-
Pr
Figura 2. Crescimento da árvore “patologia da α-sinucleína” na DP.Nesta figura, propomos uma
modelo de propagação autonômica mediada por nervos para ilustrar como a patologia da α-sinucleína se origina
al
no sistema nervoso autônomo periférico e se propaga para o sistema nervoso central.
De acordo com a hipótese do dual-hit, as vias nasal e intestinal podem representar duas vias possíveis
ur
para a transmissão de α-sinucleína na DP. Como nossa revisão se concentrou no sistema nervoso autônomo,
a via nasal não é discutida em detalhes. Com base em nossa análise nesta revisão, acreditamos que há
Jo
evidências suficientes para demonstrar que a propagação da patologia da α-sinucleína pode ser parcialmente
mediada pelo nervo vago. Se outros sistemas nervosos autônomos também participam do
a propagação da patologia da α-sinucleína deve ser mais investigada em estudos futuros.
20
4. Avaliação clínica
tabela 1
As escalas para avaliação da disfunção autonômica na DP
Disfunção autonômica escalas Referências
Avaliação global SCOPA-AUT Evatt e outros, 2009
Questionário de sintomas não motores
Sialorréia Escala de Gravidade e Frequência da Baba Evatt e outros, 2009
io
Escala de classificação de baba
ár
Escala Clínica de Sialorréia para DP
Disfagia Questionário de Distúrbios de Deglutição Evatt e outros, 2009

di
Escala de qualidade de vida específica para disfagia
do
Pontuação da Avaliação Clínica de Deglutição
Constipação Critérios de Roma III ou Critérios de Roma II Evatt e outros, 2009

va
Hipotensão ortostática SCOPA-AUT Pavy-Le Traon et
Escala composta de sintomas autonômicos al., 2011

o
pr
Escala de classificação ortostática
Nova escala de sintomas não motores

é-
disfunção urinária Pontuação de sintomas prostáticos dinamarqueses Pavy-Le Traon et

Pr
Consulta Internacional para al., 2018
Questionário de Incontinência para Homens
Sintomas do Trato Urinário Inferior
Questionário de Bexiga Hiperativa
(OABq)/Formulário Resumido da OABq/OABq de 8 itens
pontuação/pontuação de sintomas de OAB
disfunção sexual Questionário de Qualidade de Vida Sexual Moore e outros,
Escala de experiências sexuais do Arizona 2002
Inventário de Disfunção Sexual
21
4.1. Escalas de classificação clínica
As escalas de classificação global recomendadas usadas para a avaliação da disfunção autonômica por
MDS internacionais são as Escalas para Resultados em DP-Autonômico (SCOPA-AUT) e o
Questionário de sintomas não motores para DP (Evatt et al., 2009). As escalas sugeridas para
A avaliação da sialorréia inclui a Escala de Severidade e Frequência de Drooling, a Escala de Avaliação de Drooling,
e a Escala Clínica de Sialorréia para DP. As escalas sugeridas para avaliar a disfagia incluem a
Questionário de Distúrbios da Deglutição, a escala de Qualidade de Vida Específica para Disfagia e o
Escore de Avaliação Clínica da Deglutição na Doença de Parkinson. Embora os critérios de Roma III sejam
f
amplamente utilizada para o diagnóstico de constipação, a versão inicial de Roma II também é usada em estudos de DP
ro
(Evatt e outros, 2009). Para a avaliação da HO, a força-tarefa do MDS recomendou o SCOPA-AUT
e a Escala composta de sintomas autonômicos (Pavy-Le Traon et al., 2011). Eles também sugeriram
-p
a Nova Escala de Sintomas Não Motores e a Escala de Graduação Ortostática para avaliação da HO na DP
re
(Pavy-Le Traon et al., 2011). Em relação à triagem de sintomas ortostáticos na DP, os critérios
sugerem o Questionário de Sintomas Não Motores Autopreenchido (Pavy-Le Traon et al., 2011). O
P
As escalas de classificação recomendadas pelo MDS para avaliação urinária incluem a escala dinamarquesa
al
Pontuação de sintomas, o questionário de consulta internacional para incontinência para homens
Sintomas do Trato Urinário, o Questionário de Bexiga Hiperativa (OABq), o Formulário Resumido do OABq,
rn
a pontuação OABq de 8 itens e a pontuação de sintomas OAB (Pavy-Le Traon et al., 2018). A maioria destes
u
escalas são bem validadas em configurações urológicas, mas nenhuma é validada especificamente na DP. Portanto,
Jo
eles devem ser mais estudados e validados especificamente na DP. A qualidade da vida sexual
Questionário (QoSL-Q) é o primeiro questionário utilizado para a avaliação da qualidade de vida sexual em
pacientes com DP (Moore et al., 2002). A Escala de Experiências Sexuais do Arizona e o
O Inventário de Disfunção também pode ser utilizado para avaliar a disfunção sexual na DP. As escalas clínicas
usado para avaliar a disfunção autonômica na DP foi resumido na Tabela 1.
4.2. exames objetivos
4.2.1. Funções gastrointestinais
4.2.1.1. Função da glândula salivar
22
A coleta e análise de saliva é a metodologia mais direta para avaliar a sialorreia na DP
(Tiigimae-Saar et al., 2018). A saliva do participante s é coletada em um copo por 5 min em ambos
situações de repouso e estimulação. As amostras são geralmente coletadas 2 horas após o café da manhã e
os pacientes são orientados a não escovar os dentes antes do procedimento de coleta. Medir
a quantidade de saliva sob condições estimuladas, os pacientes mastigaram um pedaço de cera por 5 min
antes da coleta de saliva, e isso levou ao acúmulo de saliva na cavidade oral
(Tiigimae-Saar et al., 2018). Após a coleta da saliva, a quantidade e a capacidade tampão do
saliva foi medida. A composição da saliva pode ser analisada usando um Saliva-Check BUFFER in Vitro
Teste ou outros testes comerciais de saliva (Tiigimae-Saar et al., 2018). A cintilografia foi
desenvolvido para avaliar a sialorreia na DP (Nicaretta et al., 2008). Neste estudo, a captação e
distribuição intraglandular de Tc-99m (pertecnetato) na glândula parótida não foram significativamente
alterada na DP, mas a velocidade de excreção da parótida foi maior em pacientes com DP do que em saudáveis
de
(Nicaretta et al., 2008).
r
4.2.1.2. Motilidade faringoesofágica

-p
A avaliação endoscópica por fibra óptica da deglutição (FEES) é uma abordagem objetiva para medir
ré
disfagia. Blumin et ai. (2004) avaliaram pela primeira vez as funções laríngeas usando FESS em pacientes com DP. Eles
descobriram que pacientes com DP apresentavam curvatura significativa das pregas vocais (Blumin et al., 2004). Um subseqüente
lP
estudo utilizou o FEES revelou distúrbios de deglutição em pacientes com DP (Manor et al., 2007). No
última década, a FEES tem sido usada para avaliar a gravidade da disfagia, para avaliar a eficácia
Jr
tratamento da disfagia e estudar a fisiopatologia da disfagia em pacientes com DP. O
O estudo videofluorscópico da deglutição (VFSS) também é amplamente utilizado para avaliar a capacidade de deglutição em
DP (Fukuoka et al., 2019). Nas imagens VFSS, os pacientes com DP mostram bradicinesia orofaríngea,
incoordenação, redução do movimento do osso hioide anterior e diminuição do ângulo de rotação epiglótica
durante a deglutição. VFSS também pode ser usado para prever pneumonia por aspiração, validar classificação clínica
escalas, e estudar os mecanismos da disfagia na DP. A manometria de alta resolução (HRM) pode ser
usado para avaliar a capacidade de deglutição e motilidade esofágica em pacientes com DP. Os pesquisadores têm
usaram HRM para avaliar a motilidade faringoesofágica de pacientes com DP em ensaios clínicos randomizados
(Derrey et al., 2015). A cintilografia com radioisótopos pode ser usada para avaliar a disfagia. Potulska
23
e outros (2003) relataram que quando a disfagia foi avaliada com cintilografia esofágica, foi
observada em todos os 18 pacientes com DP (Potulska et al., 2003). O estudo eletrofisiológico é uma alternativa
teste para avaliar a disfagia orofaríngea na DP. Frequentemente anormalidades eletrofisiológicas
ocorrem na DP e foram correlacionados com sintomas e fisiopatologia da doença (Ertekin,
2014).
4.2.1.3. Esvaziamento gástrico
A cintilografia gástrica é a metodologia padrão-ouro para a medida objetiva da
tempo de esvaziamento gástrico (GET). Em uma revisão sistemática recente, em comparação com controles saudáveis
indivíduos, os pacientes com DP apresentaram um atraso GET não significativo. No entanto, quando excluíram um
va
estudo atípico, um atraso significativo foi encontrado (Knudsen et al., 2018). O13Teste respiratório do C-octanoato
também tem sido usado para medir GET. De acordo com a mesma revisão sistemática, o13C-octanoato
ro
o teste respiratório revelou um atraso GET altamente significativo em pacientes com DP (Knudsen et al., 2018).
r-p
Além disso, amplitudes significativamente menores de contrações peristálticas foram detectadas no
estômago por ressonância magnética funcional em indivíduos com DP (Unger et al., 2010).
P
4.2.1.4. Motilidade intestinal

al
A técnica do marcador radiopaco (ROM) é uma abordagem usada para medir

rn
tempo de trânsito. Um estudo recente revelou disfunção colônica no estágio inicial a moderado da DP
pacientes (Knudsen et al., 2017a). Além da técnica ROM, volumes colônicos derivados de
Jo
Tomografias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas têm sido usadas para avaliar as funções colônicas. Em pacientes com DP, o volume colônico é
freqüentemente aumentada, e isso é especialmente pronunciado nos segmentos colônicos distais (Knudsen et al.,
2017a). Um sistema de rastreamento magnético foi projetado para medir o tempo de trânsito gastrointestinal.
Knudsen et ai. (2017) usaram um sistema ambulatorial de trânsito 3D para mostrar que o intestino delgado
o tempo de trânsito foi significativamente maior em pacientes com DP (Knudsen et al., 2017b). Cintilografia intestinal
também tem sido utilizado para a avaliação da dismotilidade intestinal na DP, e a duração de pequenos
passagem intestinal foi significativamente mais longa em pacientes com DP do que em controles saudáveis
(Dutkiewicz e outros, 2015).
24
4.2.1.5. função anorretal
A manometria anorretal é a técnica mais comum para avaliar as funções anorretais em
PD. Os pacientes com DP geralmente exibem comprometimento do aperto voluntário do esfíncter (Ashraf et al., 1994). Stocchi
e outros (2000) usaram manometria anorretal para mostrar que o padrão de esforço era anormal e
que o tônus anal estava diminuído em pacientes com DP (Stocchi et al., 1999). Recentemente, alta resolução
a manometria anorretal foi aplicada em pacientes com DP para avaliar a disfunção defecatória (Su et al.,
2016). Os pacientes com DP podem apresentar dissinergia defecatória, anormalidades na expulsão do balão,
diminuição da sensação e ausência de reflexo inibitório retoanal (Su et al., 2016).
A eletromiografia (EMG) é outra técnica usada para medir a função anorretal. EMG
gravações geralmente mostram recrutamento reduzido do esfíncter anal externo e puborretal
músculos em pacientes com DP (Ashraf et al., 1995). A defecografia também é uma metodologia utilizada para avaliar
e
disfunção defecatória na DP. Pacientes com DP geralmente exibem alargamento retal aumentado, puborretal
rd
disfunção muscular, anormalidades musculares esfincterianas, esvaziamento incompleto e elevação
volume residual pós-defecação em estudos de defecografia.

r-p
4.2.2. funções cardiovasculares

P
4.2.2.1. Testes funcionais autonômicos cardiovasculares

al
Os testes de função autonômica cardiovascular (CVTs) incluem testes ortostáticos, a inclinação da cabeça para cima
rn
teste, o teste pressor frio, testes de respiração profunda, manobras de Valsalva, a contração isométrica
teste, monitoramento ambulatorial da pressão arterial 24h, monitoramento Holter 24h, testes de hiperventilação,
Jo
e assim por diante. Todos esses testes têm sido usados para avaliar as funções autonômicas cardíacas em pacientes com DP.
A variação do intervalo RR (IVRR) é um indicador essencial da função autonômica cardíaca. RRIV tem
foram investigados durante a respiração profunda, manobras de Valsalva e em pé na DP (Bordet et al.,
1996). Pacientes com DP podem apresentar IVRR mais baixo durante a respiração profunda e a manobra de Valsalva.
A VFC pode ser medida por ecocardiografia. Ambos espectrais tradicionais (frequência muito baixa, VLF;
baixa frequência, LF; alta frequência, HF) e componentes não espectrais podem ser obtidos. O
Razão de Valsalva, sensibilidade do barorreflexo e coeficiente de variação dos intervalos RR no repouso
estado (repouso-CVRR) e durante a respiração profunda (DB-CVRR) são utilizados por pesquisadores para estudar
funções parassimpáticas cardíacas na DP. Nesses testes funcionais, os pacientes com DP geralmente apresentam
25
diminuição dos parâmetros parassimpáticos cardíacos, e repouso-CVRR e DB-CVRR são significativamente
reduzida na fase inicial da DP.
4.2.2.2. Cardíaco123I-MIBG ou18captação de F-dopamina
O exame mais utilizado para a avaliação da inervação simpática é o cardíaco
metaiodobenzilguanidina marcada com iodo-123 (123I-MIBG). A proporção do pixel médio
contagem correspondente do coração à do mediastino (H/M) é definida como
123Captação de I-MIBG. cardíaca reduzida123A captação de I-MIBG é frequente em pacientes com DP. Além disso,
reduzido123A captação de I-MIBG está intimamente relacionada com funções cardíacas prejudicadas durante o exercício,
a
indicando que a denervação simpática desempenha um papel crítico na patogênese da
ov
disfunção na DP.18A F-dopamina também é um radiofármaco usado para a medição da
pr
disfunção em pacientes com DP (Goldstein et al., 2018). Tem sido usado para avaliar o simpático cardíaco
denervação em indivíduos de alto risco com história familiar de disfunção olfatória na DP,
é-
comportamento de execução, ou OH.

Pr
al
4.2.2.3.11C-donepezil PET/CT
O rastreador PET11C-donepezil foi validado para a quantificação in vivo de

ad
densidade de acetilcolinesterase em órgãos periféricos. Gjerløff et al. (2015) realizaram o primeiro estudo
rn
avaliar a densidade da acetilcolinesterase nos órgãos periféricos de pacientes com DP. Eles descobriram que
11A ligação de C-donepezil foi significativamente diminuída no intestino delgado e no pâncreas da DP

Jo
pacientes (Gjerloff et al., 2015). Em um segundo estudo, Fedorova et al. (2017) descobriram que pacientes com DP
mostrou significativamente reduzido11Captação de C-donepezil no intestino delgado, cólon e rins
(Fedorova e outros, 2017).
4.2.2.4. Resposta simpática da pele
A resposta simpática anormal da pele (SSR) observada em pacientes com DP foi relatada pela primeira vez em
década de 1990. Nesse estudo, 14,5% dos pacientes com DP apresentavam um SSR anormal (Wang et al., 1993). O
prolongamento da latência e amplitudes reduzidas são as duas principais apresentações em um
SSR na DP. Um estudo recente demonstrou que o SSR da testa foi mais sensível para a avaliação
26
de disfunção autonômica nos estágios inicial e tardio da DP (Sariahmetoglu et al., 2014).
4.2.3. funções urinárias
4.2.3.1. Exames urodinâmicos
Pacientes com DP podem apresentar hiperreflexia detrusora (67%), hiporreflexia ou arreflexia (16%),
hiperreflexia com função contrátil prejudicada (9%) e hiperreflexia com detrusor-esfíncter
dissinergia (3%) em exames urodinâmicos. Tem sido relatado que mais de 80% dos pacientes com DP têm
achados anormais em testes urodinâmicos (Uchiyama et al., 2011). Atualmente, o exame urodinâmico é
usado para avaliar a epidemiologia da disfunção urinária e a eficácia da terapia subtalâmica profunda
f
estimulação cerebral (DBS) na função da bexiga e para estudar os mecanismos subjacentes
oo
disfunção na DP (Herzog et al., 2006). pr
4.2.3.2. Ultrassonografia urinária
e-
Para avaliar a retenção urinária, a ultrassonografia da bexiga é realizada antes e após a

P
anulação. Hahn et ai. (2005) relataram inicialmente que a retenção urinária era normal em pacientes com DP, mas
não naqueles com atrofia de múltiplos sistemas (Hahn e Ebersbach, 2005). Lee e outros. (2018) relatou
al
que os volumes urinários residuais pós-miccionais foram maiores em pacientes com DP (Lee et al., 2018b). Avançar
n
estudos são necessários para investigar se a retenção urinária pode ser avaliada com base na bexiga
ur
alterações ultrassonográficas na DP.

Jo
4.2.4. Funções termorreguladoras
Resposta simpática da pele, resposta do suor, reflexo vasomotor da pele e resposta simpática da pele
a atividade nervosa pode ser medida nos nervos fibulares por microneurografia e tem sido utilizada
avaliar a função neural simpática sudomotora e vasoconstritora na DP (Shindo et al.,
2008). As amplitudes das respostas do suor palmar à inspiração profunda, aritmética mental e
exercício são geralmente menores em pacientes com DP. Esses pacientes também exibem uma redução vasomotora da pele.
reflexos e diminuição das funções neurais sudomotoras e vasoconstritoras simpáticas.
27
4.2.5. função pupilar
Respostas pupilares a vários estímulos (adaptação ao escuro/luz, reflexo à luz, reação de visão de perto
e estimulação elétrica sural) são sabidamente prejudicados na DP há décadas (Giza et al.,
2011; Micieli et al., 1991). Se a resposta pupilar observada na DP é específica e
merece investigação deve ser explorada em estudos futuros.
5. O utilitário para previsão e diagnóstico de DP
5.1. utilitário de previsão
Como vários sintomas autonômicos ocorrem antes do comprometimento motor na DP,
sintomas disautonômicos podem ser utilizados para prever a ocorrência de DP. Nos critérios diagnósticos
f
para DP prodrômica publicado em 2015 pela MDS, sintomas disautonômicos, incluindo constipação,
ro
hipotensão sintomática, disfunção erétil grave e disfunção urinária, foram
recomendados como marcadores prodrômicos de DP (Berg et al., 2015). Em um estudo recente realizado pelo
r-p
Schrag, vários sintomas disautonômicos foram usados para estabelecer um algoritmo de risco para prever
o diagnóstico de DP; estes incluíram constipação, disfunção urinária, hipotensão e

lP
hipersalivação (Schrag et al., 2019).
De acordo com uma revisão sistemática e meta-análise, em comparação com indivíduos sem
a
constipação, aqueles com constipação tiveram um OR combinado de 2,27 (95% CI 2,09 a 2,46) para
ur
desenvolvimento de DP (Adams-Carr et al., 2016). Recentemente, Fereshtehnejad et al. (2019) relatou que
a constipação ocorre 10-16 anos antes da fenoconversão da DP (Fereshtehnejad et al., 2019).

Jo
A constipação é uma característica frequente de pacientes com iRBD e pode aumentar significativamente o risco de
fenoconversão (Postuma et al., 2019). Além disso, a constipação também ocorre no pré-motor
estágio de pacientes com doença de Gaucher (DG) e em portadores heterozigotos de GBA positivos para mutação
(Gatto et al., 2016).
cardíaca reduzida123A captação de I-MIBG também é um marcador prodrômico de DP (Kashihara et al., 2010;
Tijero et al., 2013a; Tijero et al., 2010). Em pacientes com iRBD, uma redução acentuada na frequência cardíaca123I-MIBG
foi observada captação, semelhante aos achados em pacientes com DP em estágio inicial (Kashihara et al., 2010). Em
Pacientes SCA2 com maior risco de ocorrência de parkinsonismo,123Cintilografia miocárdica com I-MIBG
também mostrou captação cardíaca reduzida (Miyaue et al., 2017). Em indivíduos assintomáticos com SNCA
28
mutações, a redução123A captação de I-MIBG precede a perda nigroestriatal e o comprometimento motor
(Tijero et al., 2013a; Tijero et al., 2010). porque reduzido123A captação de I-MIBG implica comprometimento
função cardiovascular, a disfunção cardiovascular pode ser um marcador prodrômico da DP. Na verdade, o
a razão de risco para pacientes com hipotensão desenvolverem DP foi de 3,23 em um estudo conduzido por Schrag et
al (Schrag et al., 2015). Assim, a disfunção cardiovascular tem um valor substancial na previsão da DP.
A incontinência urinária tem sido associada ao parkinsonismo incidente e ao cérebro relacionado à DP.
patologia (Buchman et al., 2017). Uma bexiga hiperativa demonstrou ser um
biomarcador pré-motor da DP. A disfunção erétil foi incorporada aos critérios diagnósticos de
DP prodrômica proposta por MDS (Berg et al., 2015). A disfunção erétil pode ocorrer 10-16 anos
io
antes da fenoconversão da DP. Além disso, a disfunção erétil também aumenta acentuadamente a taxa de
ár
fenoconversão em pacientes com iRBD (Postuma et al., 2019).
A FAP é uma doença disautonómica com maior risco de conversão em DP. No entanto, não foi
di
reconhecido como um marcador prodrômico de DP nos critérios diagnósticos de SMD de 2015. PAF mostrou um
do
padrão de deposição de corpos de Lewy semelhante ao da DP. Foi relatado que os corpos de Lewy
pode ser observado na substância negra, locus coeruleus, gânglios simpáticos, axônios autônomos
va
inervação de tecidos cardíacos, tecido adiposo periadrenal e bexiga urinária de pacientes com FAP
(Hague e outros, 1997). Arai et al. (2000) relatou pela primeira vez a associação entre PAF e
o
sinucleinopatia. Eles mostraram que pacientes com FAP apresentam um aumento acentuado de α-sinucleína
pr
depósito em ambas as lesões pré e pós-ganglionares do simpático e parassimpático

é-
sistemas nervosos, enquanto as lesões da substância negra estavam ausentes, e nenhum corpo de Lewy cortical foi
Pr
observado (Arai et al., 2000). Orimo et al. (2002) revelou que a denervação simpática cardíaca
foi semelhante entre pacientes com PAF e DP, indicando ainda que a PAF compartilha uma
neurofisiologia semelhante à da DP (Orimo et al., 2002). Seus resultados foram validados em
estudos subsequentes que mostraram que tanto os pacientes com DP quanto os pacientes com PAF reduziram
inervação noradrenérgica no coração e órgãos extracardíacos (Kashihara et al., 2006; Tipre e
Goldstein, 2005). Mais interessante, Goldstein et al. (2008) mostraram que PAF e PD exibiram
denervação dopaminérgica central global e nigral semelhante. No entanto, a denervação dopaminérgica
foi mais grave na DP do que na FAP, e a denervação noradrenérgica simpática foi mais grave
na FAP do que na DP (Goldstein et al., 2008).De acordo com um estudo recente, Kaufmann et al. (2017)
revelou que 6 de 74 (8,1%) pacientes com FAP desenvolveram DP em um período de acompanhamento de 4 anos
29
(Kaufmann e outros, 2017). A idade média dos pacientes com FAP no início da dor ortostática sintomática
hipotensão foi de 65 anos, e obtiveram o diagnóstico de PD/DLB após 9,5 anos. Eles também
revelou que pacientes com PAF com frequência cardíaca supina acima de 70 bpm e resposta da frequência cardíaca à inclinação
<10 bpm tiveram maior risco de fenoconversão PD/DLB (Kaufmann et al., 2017). Em outro estudo,
Singer e outros (2017) relataram que 11 de 318 (3,5%) pacientes com FAP converteram-se em DP ou demência
com corpos de Lewy (Singer et al., 2017). Eles revelaram redução total do Composite Autonomic
Pontuação de gravidade (CASS) e níveis de norepinefrina ortostática em conversores PD/DLB em comparação
com pacientes com PAF estável (Singer et al., 2017). Eles também descobriram que um CASS total inferior a 7 e
um aumento ortostático na norepinefrina acima de 65 pg/mL teve o maior risco de desenvolver PD/DLB
va
(Singer e outros, 2017). A discrepância da taxa de conversão PD/DLB nesses dois estudos pode ser
devido a diferenças na precisão diagnóstica da FAP, diferentes durações de acompanhamento e
ro
diferenças nas condições médicas presentes nos pacientes com FAP (Kaufmann et al., 2017; Singer et
p
al., 2017). Em resumo, a FAP é uma nova DP prodrômica caracterizada por comprometimento autonômico clínico
é-
disfunção.
Pr
5.2. utilitário de diagnóstico

l
da
A DP é uma doença neurodegenerativa caracterizada por comprometimento motor e não motor
disfunção. Nos critérios diagnósticos de DP propostos pelo MDS em 2015 (Postuma et al., 2015),
na
denervação simpática cardíaca diagnosticada com base em123A cintilografia I-MIBG é listada como suporte
critério que pode aumentar a precisão diagnóstica da DP (Postuma et al., 2015). No entanto, estes
r
Jo
critérios diagnósticos não incluem outras disfunções autonômicas, como constipação, HO,
disfunção erétil e disfunção urinária, como critérios de suporte, embora também fossem
prevalente na DP (Postuma et al., 2015). Em contraste, eles excluíram aqueles pacientes que exibiram
insuficiência autonômica grave nos primeiros 5 anos de doença, incluindo aqueles com OH e grave
incontinência urinária ou retenção urinária (Postuma et al., 2015). Isso ocorreu porque os pacientes com MSA
geralmente desenvolvem disfunção autonômica grave antes do comprometimento motor, e123I-MIBG
a cintilografia é especificamente alterada na DP, mas não em pacientes com AMS (Kashihara et al., 2006). Por
excluindo indivíduos com insuficiência autonômica grave, eles aumentaram significativamente o diagnóstico
precisão da DP estabelecida para mais de 90% e da DP provável para mais de 80%. Este diagnóstico
30
critério pode ser preciso; no entanto, também pode excluir pacientes com DP com disfunção autonômica precoce
disfunção autonômica e aqueles que podem apresentar disfunção autonômica grave concomitante com
imparidade. Como discutido acima, múltiplos sintomas disautonômicos foram reconhecidos como
marcadores prodrômicos da DP, e não sabemos por que esses sintomas disautonômicos não são usados
para apoiar o diagnóstico de DP. Mesmo os pacientes com FAP, que apresentam insuficiência autonômica precoce e grave,
disfunção, pode se converter em DP durante a progressão da doença (Kaufmann et al., 2017; Singer et al.,
2017). Portanto, temos evidências suficientes para demonstrar que outras disautonômicas
fenótipos diagnosticados apesar de123A cintilografia I-MIBG pode ser usada para apoiar o diagnóstico de DP em
prática clínica. Estudos futuros podem ser necessários para examinar a possibilidade de que outras
io
fenótipos disautonômicos, como constipação, HO, disfunção erétil e
ár
disfunção, podem estar apoiando os critérios diagnósticos para DP.
di
do
o va
pr
é-
Pr
Figura 3. Algoritmo para avaliação e manejo da disfunção autonômica na DP.

31
A figura mostra a população-alvo e a avaliação e possíveis terapias para
disfunção autonômica na DP desde o estágio pré-clínico até o estágio diagnosticado. No pré-clínico
estágio, deve-se sugerir que os membros familiares da DP e outros indivíduos de alto risco devem ser
rastreados para disfunção potencial do sistema nervoso autônomo usando
exames, pois isso ajudaria a identificar aqueles com patologia precoce de α-sinucleína ou autonômica
anormalidades funcionais e o desenvolvimento e planejamento de terapias preventivas para elas. No
fase pré-motora, a DP prodrômica apresentava sintomas não motores e alto risco de conversão para DP.
Pacientes com disfunção autonômica e outros fenótipos não motores, como indivíduos
com hiposmia, iRBD e depressão, devem ser direcionados. Nesta fase, os sintomas autonômicos
devem ser tratados, e terapias para prevenção e conversão podem ser exploradas. Em diagnosticado
va
pacientes com DP, bom manejo dos sintomas disautonômicos, incluindo disfunção urinária e
disfunção sexual, deve ser alcançado. Abreviações: CVTs: Testes funcionais cardiovasculares; DBS:
ro
Estimulação cerebral profunda; EMSS: Treinamento de força muscular expiratória; FESS: Endoscopia Fibrótica
avaliação da deglutição; GET: Tempo de esvaziamento da gastrina; PET: Tomografia por emissão de pósitrons; RBD:
r-p
distúrbio comportamental do sono REM; ROM: Marcador radiopaco; VFSS: Deglutição videofluoroscópica
estudar.
P
al
6. Tratamentos
rn
A disfunção autonômica é frequente e pode ocorrer em todas as fases da DP. Ao ser reconhecido,
pacientes com disfunção autonômica podem ser direcionados, avaliados e tratados. Nesta seção, nós
Jo
propor um algoritmo para auxiliar no futuro reconhecimento, avaliação e tratamento de
disautonomia em pacientes em diferentes estágios da DP (Figura 3). Como mostramos nesta figura,
identificar a população com maior risco de DP é a prioridade deste algoritmo. em diferentes
estágios da doença, várias abordagens podem ser usadas para avaliar alterações precoces na autonômica
funções. Depois que as populações com disfunção autonômica precoce são rastreadas, as terapias preventivas
pode ser explorado tanto para disautonomia quanto para DP em ensaios clínicos. Isso seria inestimável para
estudos translacionais da DP prodrômica. A consideração inicial para o manejo de doenças autonômicas
disfunção na DP prodrômica ou DP é identificar se a disfunção autonômica observada é
devido ao desenvolvimento de doenças ou outras condições ambientais ou médicas. Se autônomo
32
a disfunção não é primária, é secundária a medicamentos causadores/agravantes ou outros não relacionados à DP
doenças. A descontinuação de medicamentos causadores/agravantes relacionados e o tratamento de outros
doenças devem ser consideradas em primeiro lugar. Ensaios clínicos projetados para tratar a disfunção autonômica na DP
são difíceis de realizar. Atualmente, apenas algumas opções terapêuticas são apoiadas por grandes,
randomizados, controlados por placebo (RCTs). De acordo com estudos clínicos anteriores, pacientes
educação, abordagens não farmacológicas e terapia medicamentosa demonstraram ser
eficaz para a melhora da disfunção autonômica na DP. Aqui, na última seção,
resumir as opções para o tratamento da disfunção autonômica em pacientes com DP, incluindo
estratégias terapêuticas não farmacológicas e farmacológicas, com a esperança de que esta revisão
io
fornecerá um algoritmo prático para o gerenciamento da disfunção autonômica na DP.
ár
6.1. Disfunção gastrointestinal
di
6.1.1. Perda de peso
do
A perda de peso ocorre em muitas condições médicas. Em pacientes com DP, a avaliação regular de
o peso é necessário para manter a homeostase energética. Se for identificada perda de peso clínica,
va
abordagens são necessárias para evitar mais perda de peso. O ajuste da dieta é o mais útil
o
abordagem para manter o peso corporal. Uma dieta balanceada com fatores nutricionais saudáveis é
pr
recomendado para pacientes com DP (Maraki et al., 2019). Se sintomas gastrointestinais, incluindo
disfagia, gastroparesia ou dismotilidade intestinal afetam a ingestão de alimentos em um paciente com DP, esses
é-
os sintomas devem ser controlados. Atualmente, poucos ensaios clínicos estão avaliando os efeitos da droga
Pr
terapias na perda de peso em pacientes com DP. Exenatida é um medicamento utilizado para o tratamento de diabetes em
prática clínica. Aviles-Olmos et al. (2013) relataram que a exenatida não melhorou significativamente
perda de peso em pacientes com DP (Aviles-Olmos et al., 2013). Considerando que a perda de peso nem sempre é
ruim (por exemplo, em pacientes com DP com excesso de peso), futuros ensaios clínicos são necessários para tratar a perda de peso com um
concentra-se em pacientes com perda de peso dramática, o que pode produzir benefícios médicos significativos.
6.1.2. Sialorréia
A neurotoxina botulínica demonstrou ser eficaz no tratamento da sialorréia ou salivação em
testes clínicos. Uma revisão sistemática publicada por Egevad et al. (2014) concluíram que botulínica
33
neurotoxina foi eficaz para o tratamento da sialorreia na DP com base em dados obtidos de 12
(Egevad et al., 2014). Ruiz-Roca et al. (2019) relataram uma nova revisão sistemática de 21
estudos demonstram que a toxina botulínica é uma estratégia ou opção terapêutica eficaz para o
tratamento da sialorréia em pacientes com DP (Ruiz-Roca et al., 2019). Em uma revisão sistemática relatada em
2018, os pesquisadores descobriram que entre as intervenções farmacêuticas publicadas anteriormente para
sialorréia usada na DP, apenas a toxina botulínica foi associada a efeitos terapêuticos significativos
(Sridharan e Sivaramakrishnan, 2018). A radioterapia tem sido utilizada para o tratamento de
sialorréia em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA). Uma série de estudos mostrou que
A radioterapia das glândulas salivares melhorou efetivamente a sialorreia em pacientes com ELA (Slade e Stanic,
2015). Para pacientes com parkinsonismo, apenas um estudo avaliou a eficácia da glândula salivar
de
radioterapia para tratamento de sialorréia. Postma et al. (2007) relataram que a aplicação de radioterapia
às glândulas salivares maiores foi um tratamento de longo prazo eficaz e seguro para pacientes com sialorréia
r
com parkinsonismo (Postma et al., 2007). Assim, a radioterapia pode realmente ter algum potencial para
-p
auxiliar no tratamento da sialorréia em pacientes com DP.
ré
Agentes anticolinérgicos foram considerados eficazes para a sialorréia em pacientes com DP;
no entanto, o tratamento sistemático de drogas anticolinérgicas pode produzir efeitos colaterais centrais,
p
especialmente deficiência cognitiva. Thomsen et ai. (2007) relataram os efeitos da terapia sublingual
al
aplicação de um spray de brometo de ipratrópio para terapia de sialorréia e descobriu que não
reduzir significativamente o peso da saliva de pacientes com DP (Thomsen et al., 2007).

rn
Jo
6.1.3. Disfagia
A terapia medicamentosa tem sido utilizada para o tratamento da disfagia na DP. A levodopa tem como alvo principal
ao comprometimento motor em pacientes com DP; no entanto, também foi demonstrado que melhora a deglutição
capacidade em DP (Warnecke et al., 2016). Por outro lado, de acordo com uma revisão sistemática anterior de 7
estudos, a ingestão de levodopa não melhorou a disfunção de deglutição em pacientes com DP (Menezes e
Melo, 2009). Mais estudos são necessários para confirmar a eficácia da levodopa para o tratamento de
disfagia na DP. Em um estudo piloto, um adesivo transdérmico de rotigotina mostrou melhorar
deglutição em pacientes com DP (Hirano et al., 2015).
O treinamento de força muscular expiratória (EMST) demonstrou melhorar a deglutição e
34
funções da tosse em pacientes com disfagia. Também foi relatado para melhorar a tosse e
funções de deglutição em pacientes com DP (Pitts et al., 2009). No entanto, esse estudo descobriu que o
os efeitos benéficos do EMST na deglutição não foram continuados após o treinamento; assim, uma manutenção
programa destinado a sustentar a função após EMST é necessário. Terapia de deglutição videoassistida
é outra abordagem para tratar distúrbios da deglutição. Manor et ai. (2013) mostrou que
A terapia de deglutição videoassistida foi associada à melhora da qualidade da deglutição
vida e menos resíduos de alimentos na faringe (Manor et al., 2013).
Foi demonstrado que a DBS melhora a disfagia, o esvaziamento gástrico, a constipação e a dificuldade
com a defecação em pacientes com DP, modulando o sistema neural que controla o
funções (Arai et al., 2012; Krygowska-Wa js et al., 2016). No entanto, alguns estudos produzidos
va
resultados incertos sobre a eficácia do DBS como um tratamento de disfagia. Interessantemente,
A estimulação magnética transcraniana repetitiva de alta frequência demonstrou melhorar

ro
disfagia na DP (Khedr et al., 2019). Além disso, a estimulação elétrica demonstrou aumentar o hióide
movimento ósseo e aspiração reduzida na DP (Park et al., 2018).

r-p
O aumento das pregas vocais com laringoplastia por injeção (LI) está bem estabelecido como tratamento
para insuficiência glótica. IL pode melhorar os sintomas de disfagia na DP com insuficiência glótica
P
(Howell e outros, 2019). O treinamento de habilidades de deglutição também pode ajudar a reabilitar as habilidades de deglutição
al
em DP. Athukorala et ai. (2014) mostraram que uma abordagem de treinamento baseada em habilidades melhorou significativamente
qualidade de vida relacionada à deglutição (Athukorala et al., 2014).

rn
Jo
6.1.4. Gastroparesia
Na literatura sobre DP, ainda faltam ECRs bem desenhados voltados para o estudo do
tratamento da gastroparesia na DP. A domperidona é um bloqueador periférico da dopamina que pode
aumentam a motilidade gastrointestinal superior e o esvaziamento gástrico em pacientes com DP (Soykan et al., 1997).
O citrato de mosaprida é um agonista seletivo do receptor 5-HT4 que demonstrou subjetivamente
melhorar a frequência intestinal (Liu et al., 2005). A nizatidina é um receptor seletivo de histamina H2
antagonista e um colinomimético. Nizatidina pode encurtar o tempo de esvaziamento gástrico em pacientes com DP
(Doi e outros, 2014). A toxina botulínica tipo A demonstrou melhorar os sintomas de gastroparesia em dois
casos de DP (Gil et al., 2011) e, em um estudo piloto, também melhorou a gastroparesia para
35
até vários meses (Triadafilopoulos et al., 2017).
6.1.5. SIBOs
Antes de considerar o tratamento da SIBO, os médicos devem confirmar se a SIBO
é causada por fatores secundários, pois a correção de causas secundárias é a opção inicial para o
tratamento de SIBO. Reduzir o conteúdo bacteriano intestinal e a produção de gás são dois
objetivos do tratamento SIBO. A terapêutica tradicional para SIBO é antibióticos; no entanto,
antibióticos não foram usados anteriormente para tratar SIBO na DP. Estudos futuros devem considerar a
uso de antibióticos para a terapia de SIBO em pacientes com DP. Os probióticos também são uma escolha potencial para
o tratamento de SIBO (Zhong et al., 2017). Probióticos podem melhorar SIBO e constipação
sintomas na população em geral, mas o valor dos probióticos para tratamento de SIBO na DP não foi
rf
avaliado. Estudos futuros são necessários para determinar se os probióticos podem melhorar a SIBO em
-p
pacientes com DP. Atualmente, o tratamento da SIBO é muito exigente devido à falta de
ensaios clínicos bem desenhados na literatura anterior.

P re
6.1.6. Constipação
A constipação é um dos sintomas não motores mais comuns na DP. A prioridade para
al
O tratamento da constipação na DP é a modificação do estilo de vida. Aumentar a ingestão de fibras e água e

rn
atividade física é geralmente recomendada para pacientes com DP na prática clínica; no entanto, se
Jo
essas modificações no estilo de vida são eficazes para o tratamento da constipação em pacientes com DP é desconhecida.
Antes que a constipação na DP possa ser tratada, quaisquer causas secundárias que possam induzir a constipação,
como tumor gastrointestinal e doença inflamatória intestinal, devem ser tratados. Na anterior
anos, múltiplas estratégias, como bisacodil, leite de magnésia, lactulose e produtos senna,
têm sido tentados para tratar a constipação na DP. Os laxantes formadores de massa são os mais comuns
prescrição para o tratamento da constipação na população em geral. Laxantes formadores de massa
contêm psílio, policarbofila, dextrina de trigo, metilcelulose e fibra dietética solúvel. Tudo de
esses ingredientes podem promover a motilidade intestinal e aumentar o tempo de trânsito intestinal. Psyllium tem
demonstrou ser eficaz no tratamento da constipação na DP (Ashraf et al., 1997). Laxantes osmóticos
são outro tipo de opção de tratamento de constipação. Os laxantes osmóticos podem aumentar a retenção hídrica
36
retenção nas fezes e, assim, aumentar a frequência das fezes. O polietileno glicol (PEG) é um agente osmótico
agente laxante usado para tratamento de constipação. PEG melhorou os sintomas de constipação na DP
pacientes em um RCT (Zangaglia et al., 2007). Ativadores de canais de cloreto podem estimular o cloreto
canais no lúmen intestinal e, assim, aumentar a secreção de fluidos intestinais e a motilidade intestinal.
Ondo et al. (2012) relataram que a lubiprostona parecia ser eficaz para o curto prazo
tratamento da obstipação na DP (Ondo et al., 2012). A mosaprida é um agonista do receptor 5-HT4 que
demonstrou ser benéfico para a melhora da constipação em pacientes com DP (Liu
e outros, 2005). Além disso, os probióticos demonstraram melhorar a consistência das fezes e
hábitos em pacientes com DP (Cassani et al., 2011). A toxina botulínica é benéfica para gastroparesia e
disfagia, e um estudo também mostrou que pode aliviar os sintomas de constipação em pacientes com DP
(Albanese et al., 1997). Além disso, verificou-se que a levodopa atenua a constipação
rf
sintomas de pacientes com DP (Tateno et al., 2011). Finalmente, a estimulação magnética funcional tem sido
relatou reduzir o tempo de trânsito colônico e melhorar a motilidade colônica em pacientes com DP (Chiu et al.,
-p
2009).
re
6.1.7. disfunção defecatória

lP
A injeção endoscópica de neurotoxina botulínica é a única terapêutica que foi examinada
para o tratamento da disfunção defecatória na DP (Triadafilopoulos et al., 2017). A injeção de

ra
neurotoxina botulínica no canal é segura e bem tolerada e produz significante
melhora sintomática por até vários meses (Triadafilopoulos et al., 2017). estudos futuros
Jo
podem ser necessários para confirmar este resultado, e RCTs bem desenhados são necessários para examinar o
valor terapêutico de outras abordagens para a disfunção defecatória na DP.
6.2. disfunção cardiovascular
6.2.1. OH
Diretrizes estão disponíveis para o tratamento de HO em pacientes com DP. O principal objetivo do tratamento
OH na DP é reduzir a carga de sintomas, melhorar a qualidade de vida e diminuir a morbidade associada
e mortalidade. Atualmente, os tratamentos disponíveis para HO incluem a correção de fatores agravantes,
implementação de medidas não farmacológicas e terapias medicamentosas. Drogas que podem agregar OH
37
incluem diuréticos, sildenafil, nitratos, α-bloqueadores, α2-agonistas de ação central e tricíclicos
antidepressivos (Palma e Kaufmann, 2018). Todos esses medicamentos devem ser evitados no tratamento
OH (Palma e Kaufmann, 2018). Aumentar a ingestão de água e sal pode ser útil para o
tratamento de OH na DP (Palma e Kaufmann, 2018). L-dopa ou agonistas da dopamina também podem
exacerbar a HO e, portanto, um ajuste de dose de levodopa e agonistas da dopamina pode ser
considerado em pacientes com OH (Palma e Kaufmann, 2018). Para pacientes com DP com OH, gradual
mudanças de posição e sentar-se brevemente antes de se levantar são recomendados. Fudrocortisona pode
aumentar o volume intervascular e demonstrou ser um fármaco eficaz
tratamento para OH na DP (Schoffer et al., 2007). A midodrina e a droxidopa podem aumentar a
resistência vascular e têm sido usados com sucesso para o tratamento de OH na DP (Hauser et al.,
2015). De acordo com uma revisão sistemática, a droxidopa foi considerada uma droga segura e eficaz para
e
o tratamento de curto prazo dos sintomas de OH. No entanto, a eficácia da droxidopa em longo prazo
rd
uso não foi demonstrado (Elgebaly et al., 2016). O brometo de piridostigmina é um
inibidor da colinesterase que pode aumentar a neurotransmissão colinérgica tanto no simpático quanto no
r-p
terminais parassimpáticos. Foi demonstrado que melhora os sintomas de OH em pacientes com DP
(Schreglmann et al., 2017).

P
al
6.2.2.hipertensão supina
rn
As diretrizes para o tratamento da hipertensão supina associada à OH neurogênica
foram publicados recentemente (Jordan et al., 2019). O objetivo para o tratamento de supino
Jo
hipertensão em pacientes com DP é reduzir os danos aos órgãos-alvo sem exacerbar a HO.
Anti-hipertensivos, incluindo captopril, nebivolol, clonidina, hidralazina, losartana e
adesivos de nitroglicerina, podem ser prescritos para o tratamento da hipertensão supina em pacientes com DP
(Palma e Kaufmann, 2018). No entanto, os pacientes devem ser instruídos sobre o risco de
hipotensão e quedas ao tomar esses anti-hipertensivos.
6.3. disfunção urogenital
6.3.1. Sintomas urinários
Em relação ao tratamento da hiperatividade da bexiga, poucos ECRs grandes foram conduzidos neste
38
campo. Em uma revisão sistemática recente, os autores concluíram que, atualmente, há pouco ou nenhum
evidências mostrando que a terapêutica atual melhora os resultados urinários em pacientes com DP (Takahashi
e outros, 2014). É amplamente reconhecido que as drogas dopaminérgicas podem melhorar ou piorar a
sintomas em pacientes com DP (Sakakibara et al., 2016). Por exemplo, a rotigotina, um dopaminérgico
agonista, mostrou-se eficaz para o tratamento de sintomas urinários (Brusa et al., 2017).
Embora agentes antimuscarínicos tenham sido usados para o tratamento de sintomas urinários, eles devem ser
alertados quando os pacientes apresentavam comprometimento cognitivo. Agentes antimuscarínicos incluem darifenacina,
tróspio, solifenacina, oxibutinina, tolterodina e fesoterodina. Em um ensaio piloto, a solifenacina foi
encontrado para melhorar a incontinência urinária na DP (Zesiewicz et al., 2015) e foi pensado para ser
realizado com viés de menor risco (Peyronnet et al., 2018). Os agonistas β-3 adrenérgicos são outro
va
potencial opção de tratamento para hiperatividade do detrusor em pacientes com DP porque eles não têm
ro
efeitos cognitivos. Mirabegron é o único agonista β-3 adrenérgico examinado na DP que foi
demonstrou efetivamente aliviar os sintomas de urgência em pacientes idosos com DP ou outros

-p
doenças neurológicas (Peyronnet et al., 2018).
A toxina botulínica A demonstrou ser eficaz para o tratamento de

ré
sintomas (Kulaksizoglu e Parman, 2010). Devido ao envolvimento da via nigroestriatal

lP
na disfunção urinária na DP, a aplicação de DBS nos núcleos subtálamo demonstrou
melhorar a disfunção da bexiga e os sintomas urinários, e este efeito foi relacionado com a facilitação
na
processamento de informações aferentes da bexiga (Herzog et al., 2008).

Jo
6.3.2. disfunção sexual
Poucas opções de tratamento foram examinadas para a terapia da disfunção erétil em homens
pacientes com DP. O sildenafil é um potente inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e tem sido
aprovado para tratamento de disfunção sexual pelo FDA. Em 2002, demonstrou ser
eficaz para o tratamento da disfunção erétil na DP (Raffaele et al., 2002). mesilato de pergolida
é um agonista da dopamina que demonstrou melhorar substancialmente a disfunção sexual na DP
pacientes (Pohanka et al., 2005). Porque o sildenafil geralmente atende às contraindicações para DP
indivíduos, acredita-se que o mesilato de pergolida seja a melhor escolha para o tratamento da disfunção erétil.
(Pohanka et al., 2005). Se outras opções terapêuticas, como intracavernosa
39
terapia de injeção, dispositivos de bomba de vácuo e supositórios de prostaglandina intrauretral também são
eficaz para o tratamento da disfunção erétil na DP permanece desconhecida (Bronner e Vodusek,
2011; Palma e Kaufmann, 2018). Terapêuticas para disfunção sexual em pacientes do sexo feminino são
também limitado, e o uso de lubrificação vaginal, terapia hormonal e psicoterapia podem ser
validado em futuros RCTs.
7. Conclusão
A disfunção autonômica é um sintoma não motor comum na DP. Prejudica significativamente o
qualidade de vida dos pacientes, exacerba a disfunção motora e aumenta o ônus econômico de
pacientes com DP. Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à disfunção autonômica subjacente são amplamente
desconhecidos e merecem ser explorados em estudos futuros. A avaliação objetiva da autonômica
f
A disfunção na DP é essencial para a avaliação, previsão, diagnóstico e tratamento da doença. Como
ro
um importante marcador prodrômico de DP, o valor da disfunção autonômica na previsão de DP e
diagnóstico merece uma investigação mais aprofundada. O manejo da disfunção autonômica na DP é muito
r-p
RCTs desafiadores e limitados, bem desenhados devem ser realizados em estudos futuros.
lP
Conflito de interesses
Nenhum dos autores tem conflitos de interesse a divulgar.

ra
Reconhecimentos
Ju
Esta pesquisa foi apoiada por doações do National Key Research and Development
Programa (2016YFC1306505); a Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81873778;
81501097); Comissão de Ciência e Tecnologia do Município de Xangai - Projeto Chave Básico
(18JC1420300); e o Projeto de Construção da Colaboração Clínica de Xangai de chineses e
Medicina Ocidental [ZY（2018-2020）-FWTX-1104].
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Disfunção autonômica na doença de Parkinson: implicações para a

Zhichun Chen, Guanglu Li, Jun Liu

Referência: YNBDI 104700

Aparecer em: Neurobiologia da Doença

Data de recebimento: 14 de setembro de 2019

Data revisada: 13 de novembro de 2019

Data aceita: 2 de dezembro de 2019

© 2019 Publicado pela Elsevier.

Disfunção autonômica na doença de Parkinson: implicações para

fisiopatologia, diagnóstico e tratamento

Zhichun Chen, Guanglu Li, Jun Liu*

Departamento de Neurologia e Instituto de Neurologia, Hospital Ruijin afiliado ao Shanghai

Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong, Xangai, China.

* Autor correspondente: Prof. Dr. Jun Liu

Tel.: 86-21-34187643; E-mail: jly0520@hotmail.com

descrevem a epidemiologia dos sintomas disautonômicos na DP. Em seguida, realizamos um meticuloso

análise da fisiopatologia da disfunção autonômica na DP e propõem que a

periferia ao sistema nervoso central. Além disso, recomendamos que constipação,

hipotensão ortostática, disfunção urinária, disfunção erétil e insuficiência autonômica pura

resumir as estratégias atualmente disponíveis para o tratamento da disfunção autonômica na DP

Palavras-chave:disfunção autonômica; Mal de Parkinson; epidemiologia; fisiopatologia;

A disfunção autonômica é um importante fenótipo não motor da doença de Parkinson (DP)

(Schapira et al., 2017). Recentemente, um número crescente de estudos enfocou o papel da

2015).A disfunção autonômica na DP inclui mau funcionamento gastrointestinal, cardiovascular

desregulação, distúrbios urinários, disfunção sexual, aberrações termorregulatórias e

atenção, falta de definições inequívocas e a inadequação de metodologias objetivas para

mensurá-los (Schapira et al., 2017).

observados nos sistemas nervoso simpático periférico, parassimpático e entérico, o

doença que recentemente revelou ter um alto risco de levar ao desenvolvimento de

Neuropatologia relacionada à DP e disfunção motora durante a progressão da doença (Kaufmann et al.,

associada à disfunção autonômica.

Nas décadas anteriores, a International Movement Disorder Society (MDS) recomendava

avaliação da disfunção autonômica na DP que pode melhorar a medição de

em estudos anteriores, destacando a importância da aplicação funcional, de imagem, patológica e

técnicas eletrofisiológicas em estudos futuros de disfunção autonômica na DP. Embora

desafiador gerenciá-lo (Palma e Kaufmann, 2018). As limitadas opções de tratamento disponíveis

fazemos um resumo sofisticado do progresso recente da pesquisa sobre disfunção autonômica na DP

mau funcionamento gastrointestinal, desregulação cardiovascular, distúrbios urinários,

disfunção, aberrância termorregulatória e anormalidades pupilomotoras e lacrimais (Figura 1). Em

2.1. Disfunção gastrointestinal

antes do início dos sintomas motores parkinsonianos (Sung et al., 2014).

Figura 1. Distribuição e frequência de sintomas disautonômicos em pacientes com DP.Esta figura

definição e caracterização da DP.

2.1.1. Perda de peso

terapia. Devido à falta de atenção suficiente, nenhuma avaliação precisa da frequência de

baba diurna e noturna. Na DP, a frequência de salivação varia de 32% a 74%, e

duração e demência são relatados como independentemente associados com a ocorrência de

Distúrbios da deglutição na DP. A disfagia prejudica significativamente a qualidade de vida do paciente e é um

preditor de resultados ruins na DP em estágio avançado.

pode ocorrer gastroparesia; entretanto, sua prevalência não é significativamente diferente da

2.1.5. Síndrome de supercrescimento bacteriano do intestino delgado

problema na gestão de DP.

ingestão de água reduzida, mobilidade e progressão da doença (Ueki e Otsuka, 2004).

2.1.7. disfunção defecatória

constipação e incontinência fecal.

2.2. disfunção cardiovascular

2.2.1. Hipotensão Ortostática

A hipotensão ortostática (OH) é um sintoma cardiovascular frequente da DP. De acordo com um

revisão sistemática e metanálise, a prevalência estimada de HO é de aproximadamente 30% na DP

pacientes. HO pode ter influência negativa na progressão da doença e na qualidade de vida na DP

OH tem função motora mais severamente prejudicada. Mesmo na fase assintomática, a OH é

associados a atividades de vida diária prejudicadas.