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com

Doença de Parkinson
Epidemiologia, Patologia, Genética e
Fisiopatologia
a, b,c,
David K. Simon, MD, PhD*, Caroline M. Tanner,MD, PhD
d
Patrick Brundin,MD, PhD

PALAVRAS-CHAVE

- Doença de Parkinson - Patologia - Epidemiologia - Genética - Fisiopatologia

- Mitocondrial - Sinucleína - Neuroproteção

PONTOS CHAVE

- A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa complexa, relacionada à idade, associada à

deficiência de dopamina e déficits motores e não motores.
- Muitos fatores ambientais e genéticos influenciam o risco de doença de Parkinson, com diferentes
fatores predominando em diferentes pacientes.
- Esses fatores convergem em vias específicas, incluindo disfunção mitocondrial, estresse
oxidativo, agregação de proteínas, autofagia prejudicada e neuroinflamação.
- Em última análise, o tratamento da doença de Parkinson pode se concentrar em terapias direcionadas para
subtipos fisiologicamente definidos de pacientes com doença de Parkinson.

INTRODUÇÃO

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa complexa e progressiva

descrita por James Parkinson em sua publicação de 1817, “Essay on the Shaking Palsy”.1
Nesse ensaio, o Dr. Parkinson declarou com otimismo que “parece haver razão suficiente para
esperar que algum processo curativo possa ser descoberto em breve, pelo qual, pelo menos, o
progresso da doença possa ser interrompido”. Mais de 200 anos depois, ainda não alcançamos
definitivamente a terapia neuroprotetora para a DP. No entanto, tem havido um grande
progresso nas últimas décadas na compreensão da base molecular para

Financiado por: NIHHYB: Número(s) do subsídio: R01AG059417 (CM Tanner); R01DC016519 (P. Brundin);
R01NS086352 (DK Simon); R21NS094840 (DK Simon).
aCentro Médico Beth Israel Deaconess, Harvard Medical School, 330 Brookline Avenue Boston, MA

02215, EUA;bDepartamento de Neurologia, Universidade da Califórnia - San Francisco, 1635

Divisadero St., Suite 520-530, San Francisco, CA 94115;cCentro Clínico e Educacional de Pesquisa da
Doença de Parkinson San Francisco Veteran's Affairs Medical Center, 4150 Clement St. (127P), San
Francisco, CA 94121;dCentro de Ciência Neurodegenerativa, Instituto Van Andel, 333 Bostwick
Avenue Nordeste, Grand Rapids, MI 49503-2518, EUA
* Autor correspondente.
Endereço de email:dsimon1@bidmc.harvard.edu

Clin Geriatr Med 36 (2020) 1–12 https://doi.org/10.1016/

j.cger.2019.08.002 0749-0690/20/ª2019 Elsevier Inc. Todos geriatria.theclinics.com
os direitos reservados.
2 Simon e outros

neurodegeneração na DP, esperando que nos aproximemos cada vez mais de alcançar terapias
verdadeiramente modificadoras da doença para a DP.
Patologicamente, a DP é definida pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars
compacta (SN) localizada no mesencéfalo e associada a corpos de Lewy, que são inclusões
citoplasmáticas que incluem agregados insolúveis de alfa-sinucleína. No entanto, a DP é caracterizada
por patologia mais disseminada em outras regiões do cérebro e também envolve neurônios não
dopaminérgicos. O diagnóstico clínico da DP é baseado principalmente em características motoras,
como um tremor de repouso assimétrico lentamente progressivo, rigidez em roda dentada e
bradicinesia, embora características não motoras, que incluem anosmia, constipação, depressão e
distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos, possam se desenvolver anos
depois. antes dos déficits motores. Durante os estágios posteriores da doença, podem aparecer
características não motoras adicionais, como disfunção autonômica, dor e declínio cognitivo.2

NEUROPATOLOGIA

As características neuropatológicas da DP são a degeneração de neurônios dopaminérgicos no SN e

agregados de proteínas intraneuronais chamados corpos de Lewy e neuritos de Lewy.3Por muito
tempo, considerou-se que 50% a 70% dos neurônios dopaminérgicos SN morreram no momento em
que os sintomas motores clínicos se tornaram evidentes.4No entanto, trabalhos mais recentes sugerem
que a perda de terminais dopaminérgicos no estriado, em oposição à perda de neurônios no SN, é
crucial para o aparecimento de sintomas motores.5

EPIDEMIOLOGIA
Distribuição da doença
Em estimativas baseadas no uso de cuidados de saúde, a incidência de DP varia de 5 em 100.000 a mais
de 35 em 100.000 novos casos anualmente.6A incidência aumenta de 5 a 10 vezes da sexta à nona
década de vida. A prevalência da DP também aumenta com a idade. Em uma metanálise de 4
populações norte-americanas, a prevalência aumentou de menos de 1% em homens e mulheres de 45
a 54 anos para 4% em homens e 2% em mulheres com 85 anos ou mais.5A mortalidade não aumenta
em comparação com indivíduos não afetados na primeira década após o diagnóstico de DP, mas
aumenta posteriormente.7À medida que a população global envelhece, espera-se que a prevalência de
DP aumente drasticamente, dobrando nas próximas 2 décadas.8Acompanhando esse aumento, o ônus
social e econômico da DP aumentará, a menos que sejam identificados tratamentos, curas ou meios de
prevenção mais eficazes.9

Determinantes da Doença

A maioria dos casos de DP provavelmente tem uma etiologia multifatorial, resultante dos efeitos
combinados de fatores ambientais e genéticos. A exposição a produtos químicos tóxicos e
traumatismo craniano pode aumentar o risco de DP, enquanto certos fatores de estilo de vida podem
diminuir o risco. Fatores de suscetibilidade genética podem modificar os efeitos de exposições
ambientais. Embora mutações identificáveis em certos genes causem DP em cerca de 5% a 10% dos
casos, essas mutações estão ausentes na maioria das pessoas com DP. Além disso, as mutações
genéticas associadas à DP mais comuns têm penetrância incompleta, indicando que outros fatores
ambientais ou genéticos estão envolvidos. Um estudo comparando as taxas de concordância em
gêmeos monozigóticos e dizigóticos estimou que a hereditariedade da DP é de apenas 30%, sugerindo
que a maior parte do risco de DP está relacionada a fatores ambientais e comportamentais.10

Exposição a Produtos Químicos Tóxicos

Em estudos que abrangem muitas décadas em várias populações em todo o mundo, a exposição a
pesticidas, o trabalho agrícola ou a residência rural foram associados a um aumento da DP
 Doença de Parkinson 3

risco.11A exposição ocupacional, bem como a exposição passiva devido à residência próxima a
campos tratados com pesticidas, está associada a um maior risco de DP. Pesticidas associados à
DP, incluindo paraquat, rotenona, 2,4-D e vários ditiocarbamatos e organoclorados, causam
parkinsonismo experimental em estudos de laboratório, apoiando a possibilidade de que essas
associações reflitam efeitos causais.11,12A deficiência geneticamente determinada no manuseio
de tóxicos pode amplificar o efeito da exposição a pesticidas no risco de DP, um exemplo de
interação gene-ambiente. Por outro lado, comportamentos como boas práticas de higiene ou
alimentação saudável podem proteger contra os efeitos adversos da exposição a pesticidas.13,14
Solventes clorados (tricloroetileno, percloroetileno, tetracloreto de carbono), usados em
limpeza a seco, desengorduramento, como anestésico e fabricação de viscose rayon e bifenilos
policlorados, anteriormente usados como refrigerantes e lubrificantes, também foram
associados ao aumento do risco de DP em humanos e causam parkinsonismo. toxicidade
associada em modelos animais.12,15
Embora alguns desses pesticidas e produtos químicos tóxicos não estejam mais em uso, eles são
ambientalmente persistentes e continuam sendo contaminantes comuns do solo e da água. Outros,
como o tricloroetileno, têm aplicações contínuas e podem ser encontrados em quase um terço da água
potável dos Estados Unidos, bem como no ar, solo, alimentos e leite materno humano.16Trabalhar
como soldador também tem sido associado a um maior risco de DP, possivelmente como resultado do
manganês nos fumos de soldagem.17,18A exposição ao manganês também pode causar patologia
semelhante à DP em camundongos.19No entanto, os dados sobre a associação de soldagem com PD
são mistos.20Foi sugerido que a exposição a outros metais, como ferro e chumbo, aumenta o risco de
DP, com base em estudos experimentais in vitro e in vivo, mas as evidências em humanos
permanecem inconclusivas. O total de partículas suspensas no ambiente do tráfego também foi
associado a um risco aumentado de DP,21possivelmente devido à exposição ao metal ou à indução de
processos inflamatórios, mas esses achados têm sido inconsistentes.

Ferimento na cabeça

O traumatismo craniano leve a moderado ocorrido décadas antes do início da DP está associado a um
maior risco de DP na maioria, mas não em todos os estudos.12,22O risco aumenta com o número de
lesões na cabeça, e os fatores de suscetibilidade genética, como certas variantes no gene que codifica a
alfa-sinucleína ou próximo a ele, podem aumentar o risco em 2 a 5 vezes.

Fatores de estilo de vida

Vários fatores de estilo de vida têm sido associados a um risco reduzido de desenvolver DP. A
associação mais consistente é um risco reduzido de DP em fumantes de cigarro e, em alguns
estudos, em outros usuários de tabaco.23,24Maior duração e maior frequência de uso do tabaco
conferem menor risco e há alguma evidência de modificação genética. Foi sugerido que a
nicotina desempenha um papel central nessa associação, embora um estudo clínico
recentemente concluído não tenha detectado um efeito modificador da doença do adesivo de
nicotina em pacientes com DP. O consumo de café e o uso de cafeína também estão associados
a um menor risco de DP,25,26particularmente em homens. O efeito é maior em homens com
níveis mais altos de uso de café e pode ser ainda mais modificado por fatores genéticos. Da
mesma forma, os relatórios mostraram risco reduzido de DP em bebedores pesados de chá em
algumas, mas não em todas as populações estudadas. Por outro lado, uma maior ingestão de
produtos lácteos na dieta tem sido associada a um maior risco de DP, possivelmente devido à
concentração de substâncias tóxicas no leite.27Outras associações dietéticas geralmente apóiam
uma diminuição do risco de DP naqueles que comem dietas saudáveis com mais frutas,
vegetais e grãos.28A atividade física tem sido associada a um menor risco de DP, especialmente
em homens e particularmente em intensidades mais altas de atividade física, embora mesmo
níveis modestos reduzam o risco29(Figura 1). o combinado
4 Simon e outros

Figura 1.Número estimado de pessoas com DP nos Estados Unidos (linha Azul)e a redução
projetada na DP se a atividade física em adultos aumentar em 20% (linha Vermelha)ou 80% (
Linha verde).Estimativas baseadas em Marras e colegas.5

os efeitos desses fatores de estilo de vida parecem ser aditivos, sugerindo uma abordagem para a
prevenção de doenças.30

GENÉTICA E FISIOPATOLOGIA

Fatores genéticos específicos que desempenham um papel importante no risco de DP podem ser identificados
em um subconjunto de pacientes com DP.Figura 2). Polymeropoulos e colegas31identificou uma mutação no
gene da alfa-sinucleína, SNCA, em associação com famílias raras com DP autossômica dominante em 1997.
Famílias com essas mutações de alta penetração são bastante raras, mas

Figura 2.Fatores ambientais e genéticos influenciam a patogênese da DP afetando vias

semelhantes, incluindo função mitocondrial, estresse oxidativo, agregação de alfa-sinucleína e
vias de depuração de proteínas anormais.
 Doença de Parkinson 5

esta descoberta seminal levou ao reconhecimento de que a alfa-sinucleína compreende um

componente principal dos corpos de Lewy, mesmo em pacientes esporádicos com DP. A descoberta
posterior de famílias de DP autossômica dominante com duplicações ou triplicações do gene da alfa-
sinucleína acrescentou outros dados indicando que altos níveis de alfa-sinucleína contribuem para a
patogênese da DP.32
Mutações no PARKIN33e ROSA134genes são causas de DP autossômica recessiva de início
precoce. Tanto PARKIN quanto PINK1 foram associados a uma via celular envolvendo a
degradação preferencial em lisossomos de mitocôndrias disfuncionais por meio de
macroautofagia, um processo denominado “mitofagia”. A perda da função desses genes leva ao
comprometimento da mitofagia, resultando no acúmulo de mitocôndrias disfuncionais. PARKIN
também regula indiretamente os níveis de um importante regulador transcricional, PGC-1alpha,
que regula coordenadamente a expressão de genes necessários para a biogênese mitocondrial,
bem como múltiplas defesas antioxidantes.35Os níveis de PGC-1alpha também são baixos na DP
esporádica,36sugerindo que esses dados são relevantes além das raras formas genéticas de DP.
Essas ligações genéticas com a degradação mitocondrial e com a biogênese mitocondrial
implicam disfunção do turnover mitocondrial na DP.
Esses dados genéticos são complementados por muitas outras linhas de dados que implicam
a disfunção mitocondrial na patogênese da DP. Por exemplo, a exposição a uma toxina, 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, causa um fenótipo parkinsoniano de início rápido e
morte de neurônios dopaminérgicos no SN, provavelmente devido à inibição da atividade do
complexo mitocondrial I . A exposição crônica de roedores à rotenona, também um potente
inibidor do complexo mitocondrial I, também causa degeneração preferencial de neurônios
dopaminérgicos,37e a exposição a pesticidas (incluindo rotenona) é um fator de risco para DP.38

Mutações no gene DJ-1 também causam DP autossômica recessiva de início precoce.39O

DJ-1 tem efeitos antioxidantes por meio de vários mecanismos, incluindo a regulação do
NRF2, um fator de transcrição que regula várias defesas antioxidantes e estimula a síntese
de glutationa.40
Mutações noLRRK2estão associados à DP autossômica dominante com penetrância
incompleta (cerca de 25% para a mutação G2019S, mas muito maior para a mutação R144G) e
estão presentes em cerca de 1% a 2% de todos os pacientes com DP e 5% na DP familiar , mas
maior em algumas populações, como pacientes de ascendência judaica Ashkenazi e em
berberes do norte da África.41Estudos anteriores sugerem que mutações em LRRK2 levam ao
aumento da atividade da quinase,42e que os inibidores da quinase LRRK2 podem ser protetores,
43embora a possibilidade de um papel para a perda da função LRRK2 tenha sido levantada.44

Outro fator genético comum que contribui para o risco de DP está relacionado a mutações no
gene GBA associadas à doença de Gaucher autossômica recessiva.45Os portadores de uma
mutação de GBA têm um risco aproximadamente 4 vezes maior de DP, embora o risco varie com
diferentes mutações de GBA. Alguns estudos sugerem um risco aumentado de demência na DP
associada à mutação GBA.46Mutações de GBA ligadas à PD causam uma perda de atividade da
enzima lisossômica glucocerebrosidase (GCase), e agentes que regulam positivamente a
atividade de GCase e um agente direcionado à “redução de substrato” mostraram-se
promissores em modelos animais e agora estão avançando em ensaios clínicos.47
Anteriormente, a neuroinflamação costumava ser vista apenas como uma resposta à
neurodegeneração em andamento. Estudos mais recentes sugerem que a neuroinflamação
pode ser um contribuinte significativo e essencial para a agregação de alfa-sinucleína e para o
processo neurodegenerativo,48e estudos epidemiológicos forneceram evidências de associações
entre doenças com inflamação periférica (por exemplo, diabetes tipo 2 e doença inflamatória
intestinal) e risco elevado de DP.49,50Estudos genéticos também associaram variantes do gene
HLA ao risco de DP de início tardio.51
6 Simon e outros

A genética da DP é complexa. Variantes comuns podem contribuir para o risco de DP e

podem interagir com outros fatores genéticos e com fatores ambientais. O mais recente grande
estudo de associação do genoma identificou 70 loci que afetam o risco de DP.52Vários desses
loci estão próximos de genes envolvidos no sistema lisossômico-autofágico e na imunidade, que
são funções que devem desempenhar papéis importantes no manuseio da alfa-sinucleína mal
dobrada. Mutações adquiridas (somáticas) do DNA mitocondrial são aumentadas em neurônios
SN na DP precoce e também podem desempenhar um papel.53Fatores epigenéticos também
podem contribuir para a patogênese da DP.54
Dados os fortes dados genéticos e experimentais que ligam a toxicidade da alfa-sinucleína à
DP, muitas estratégias neuroprotetoras potenciais têm se concentrado em mecanismos para
eliminar os agregados de alfa-sinucleína.55,56Atualmente, estão em andamento estudos clínicos
usando a infusão de anticorpos monoclonais para atingir a alfa-sinucleína oligomérica ou
usando uma estratégia de vacina ativa. Outras estratégias usam abordagens mais indiretas,
como estudos em andamento com nilotinibe, um inibidor de c-abl, que pode diminuir a
inflamação e promover a depuração da alfa-sinucleína.57Estratégias adicionais que visam
especificamente subpopulações definidas geneticamente, como inibidores LRRK2 quinase ou
ativadores GCase, estão avançando em ensaios clínicos. Embora atualmente o teste genético
tenha um papel limitado clinicamente, já é uma importante ferramenta de pesquisa e pode-se
vislumbrar um futuro não muito distante, quando o teste genético será rotina para todos os
pacientes com DP para orientar a seleção de terapias direcionadas.

AGREGAÇÃO DE ALFA-SINUCLEÍNA E PROPAGAÇÃO DE PATOLOGIA

Agregação de alfa-sinucleína
A presença da patologia de Lewy é patognomônica para DP esporádica, embora algumas
formas genéticas hereditárias raras de DP que exibem perda de neurônios dopaminérgicos SN
não exibam esses agregados proteicos.58A alfa-sinucleína é normalmente enriquecida em
sinapses onde se acredita que participe da função da vesícula sináptica.59A alfa-sinucleína
também está presente em células não neuronais, por exemplo, fígado, músculo, linfócitos e
glóbulos vermelhos,59e seus papéis funcionais normais não estão totalmente elucidados. Em
uma série de estudos seminais, Braak e colegas60propuseram que existem 6 estágios da
patologia de Lewy na DP. Eles sugeriram que nos primeiros estágios a patologia de Lewy é
limitada ao núcleo motor dorsal do nervo vago, localizado na medula oblonga e na origem das
fibras nervosas que inervam o intestino e outros órgãos viscerais, e o bulbo olfativo e olfativos
intimamente associados. núcleo. Eles também sugeriram que a patologia subsequentemente se
espalha de maneira estereotipada ao longo das vias neurais por todo o cérebro, não atingindo o
SN até o terceiro estágio neuropatológico e, eventualmente, envolvendo os hemisférios
cerebrais no sexto estágio terminal.60O modelo de estadiamento de Braak é baseado em
observações post mortem, e não foi possível obter provas definitivas de que a patologia se
espalha de acordo com os estágios de Braak.61
De fato, alguns relatos subsequentes indicam que o padrão anatômico da patologia de Lewy em
algumas pessoas clinicamente diagnosticadas com DP não é consistente com o estadiamento de
Braak.62Ainda assim, esse modelo ganhou força significativa nas últimas 2 décadas e foi
proposto que os primeiros estágios da patologia de Lewy (antes do SN ser ativado) estão
associados aos sintomas e sinais da DP pré-motora (discutido em outro lugar em seu artigo). .63
Notavelmente, agregados de alfa-sinucleína foram relatados no intestino de pessoas
neurologicamente normais64e cerca de 10% das pessoas que morrem sem um diagnóstico de
DP ainda exibem agregados de alfa-sinucleína no cérebro (a chamada doença incidental de
corpos de Lewy) e mostram níveis leves de perda neuronal dopaminérgica SN.65
Essas observações sugerem que essas pessoas tinham risco elevado de desenvolver DP ou uma
sinucleinopatia relacionada se tivessem vivido mais.
 tabela 1
Lista parcial dos principais fatores genéticos associados à DP

Gene Produto genético Herança Tipos de mutação Penetrância Idade de início Frequência Notas
SNCA alfa-sinucleína DE ANÚNCIOS Mutações pontuais; Alto Tarde (mais cedo Muito raro início mais cedo para
duplicações; início com triplicações comparadas
triplicações triplicações) com duplicações
PRKN parkin AR Múltiplos, incluindo Alto Cedo, frequentemente Raro, 3%–7% com início Papel na proteína
mutações pontuais; adolescentes ou 20 anos 30–45; -50% com início degradação; mitofagia
deleções, duplicação, <25
(perda de função)
ROSA1 ROSA1 AR – Alto Cedo Raros (2% a 4% de início precoce Papel na mitofagia
casos)
LRRK2 rico em leucina DE ANÚNCIOS G2019S; muitos outros Moderado Tarde c1%–2% de todos os casos de DP; Mutações causam aumento
repetir quinase 2 mutações pontuais (c25%) maior em judeus Ashkenazi, atividade quinase
berberes norte-africanos,
e bascos
DJ-1 DJ-1 AR Mutações pontuais Alto Cedo Raros (1% de início precoce Protege contra oxidação
casos) estresse

GBA Glucocerebrosidase Misturado Mutações pontuais Baixo (c4 vezes Tarde 5% a 10% de todos os pacientes enzima lisossomal
(perda de função) aumentou com DP; maior em
risco) judeus Ashkenazi

Doença de Parkinson
Abreviaturas:DA, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; SNCA, gene da alfa-sinucleína.
Consulte os seguintes trabalhos para revisões mais abrangentes: Schulte C, Gasser T. Bases genéticas da doença de Parkinson: herança, penetrância e expressão. Appl
Clin Genet. 2011;4:67–80; e Lin MK, Farrer MJ. Genética e genômica da doença de Parkinson. Genoma Med. 2014;6(6):48.

7
8 Simon e outros

Um papel semelhante ao príon para conjuntos de alfa-sinucleína?

Foi demonstrado que diferentes conjuntos de alfa-sinucleína são secretados por neurônios, por
meio de um processo que é elevado se o sistema lisossômico-autofágico é inibido e, em
seguida, é captado por neurônios vizinhos, onde são capazes de semear alfa-sinucleína
monomérica em Lewy- como agregados.66A constatação de que a alfassinucleína mal dobrada
exibe tais propriedades semelhantes a príons aumentou o foco no sistema de preparação de
Braak. Como esses conjuntos patogênicos de alfa-sinucleína podem ser transportados intra-
axonalmente para núcleos interconectados, o comportamento semelhante ao príon dos
conjuntos de alfa-sinucleína pode explicar como a patologia de Lewy se propaga de uma região
cerebral para outra66e pode ser consistente com a disseminação da patologia alfa-sinucleína
proposta por Braak e colegas.
Uma questão importante é qual pode ser o gatilho inicial da agregação de alfa-
sinucleína. Um modelo propõe que numerosos fatores estão envolvidos, incluindo alguns
dos fatores de risco ambientais que discutimos anteriormente, ou seja, pesticidas e
poluentes ambientais, bem como patógenos comuns (por exemplo, vírus, bactérias e
fungos) que todos podem obter acesso a alfa- células contendo sinucleína inicialmente no
sistema olfativo e no intestino.67Na maior parte, esses agregados são manipulados por
mecanismos proteostáticos celulares normais e não levam à disseminação da patologia de
Lewy. Na presença simultânea de fatores facilitadores, por exemplo, envelhecimento,
predisposição genética e inflamação periférica, o modelo propõe que os agregados de
alfa-sinucleína podem ignorar a depuração normal e causar sinucleinopatia no cérebro.67
Embora o papel da alfa-sinucleína esteja bem estabelecido na DP, vale a pena notar que
permanece controverso se os próprios agregados são patogênicos ou não68(tabela 1).

RESUMO

A DP é um distúrbio complexo, com fatores ambientais e genéticos convergindo em um

conjunto comum de vias, incluindo disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, agregação de
proteínas, autofagia prejudicada e neuroinflamação. A redução da carga da DP pode ser
abordada com uma estratégia em duas frentes: a implementação de intervenções para reduzir
fatores modificáveis, como fatores de risco comportamentais ou ambientais, e o
desenvolvimento de medicamentos direcionados aos mecanismos de genes ou exposições
ambientais associados à DP. A incidência de DP é aumentada em pessoas com sintomas
prodrômicos, como olfato prejudicado, distúrbios do sono e constipação.69Visar as pessoas
neste estágio prodrômico da doença pode ser uma estratégia eficaz para reduzir a carga da DP
nas próximas décadas. Até agora, os testes clínicos de intervenções destinadas a identificar
terapias modificadoras da doença produziram principalmente resultados negativos, talvez em
parte porque os fatores fisiopatológicos que contribuem para a DP diferem entre os pacientes. A
falta de sucesso clinicamente comprovado em retardar a progressão da doença destaca a
necessidade de mais pesquisas para entender melhor a fisiopatologia molecular dos subtipos de
DP.

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