La NTBo es producida por la bacteria Clostridium botulinum como un complejo de protenas que contiene la fraccin neurotxica asociada con

componentes no txicos. La NTBo se sintetiza como una cadena polipeptdica simple relativamente inactiva de unos 150 kD y se activa tras su escisin proteoltica selectiva, que genera las cadenas pesada y ligera unidas por un nico puente disulfuro y por interacciones no covalentes. Existen siete serotipos de la NTBo (A, B, C1, D, E, F y G); todos ellos inhiben la liberacin de acetilcolina aunque difieren considerablemente con respecto a sus protenas diana intracelulares, las caractersticas de sus efectos y sus potencias (Aoki y Guyer, 2001; Dolly y cols., 2002). El tipo A ha sido el ms extensamente estudiado y ha demostrado tener muy buenas aplicaciones teraputicas. Recientemente comenz a comercializarse el tipo B (Callaway, 2004), pero tiene efectos menos duraderos (OSullivan y cols

Introduccin
Durante la ltima dcada se ha avanzado considerablemente en la compresin del mecanismo de accin de la neurotoxina botulnica (NTBo). Este artculo es una revisin de los efectos inhibidores de la NTBo sobre la neurotransmisin colinrgica en la unin neuromuscular, en las varicosidades del msculo liso y en el sistema nervioso central, y del efecto inhibidor de la toxina sobre la liberacin de glutamato, sustancia P y pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por calcitonin gene-related peptide), transmisores que participan en la inflamacin neurognica y la nocicepcin. Se analizarn los alcances teraputicos de esta nueva informacin en relacin con las principales aplicaciones clnicas de la NTBo.

Neurotoxina botulnica
El Dr. Dolly analiza la composicin de la NTBo-A y de otros serotipos. (MPEG) La NTBo es producida por la bacteria Clostridium botulinum como un complejo de protenas que contiene la fraccin neurotxica asociada con componentes no txicos. La NTBo se sintetiza como una cadena polipeptdica simple relativamente inactiva de unos 150 kD y se activa tras su escisin proteoltica selectiva, que genera las cadenas pesada y ligera unidas por un nico puente disulfuro y por interacciones no covalentes. Existen siete serotipos de la NTBo (A, B, C1, D, E, F y G); todos ellos inhiben la liberacin de acetilcolina aunque difieren considerablemente con respecto a sus protenas diana intracelulares, las caractersticas de sus efectos y sus potencias (Aoki y Guyer, 2001; Dolly y cols., 2002). El tipo A ha sido el ms extensamente estudiado y ha demostrado tener muy buenas aplicaciones teraputicas. Recientemente comenz a comercializarse el tipo B (Callaway, 2004), pero tiene efectos menos duraderos (OSullivan y cols., 1999; Dolly y cols., 2002) y se requiere el uso de dosis mucho ms altas (Jankovic, 2004).

Mecanismos de accin

Efectos en las sinapsis colinrgicas neuromusculares

El msculo esqueltico est inervado por motoneuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el tronco enceflico y en la mdula espinal. Tras emerger del sistema nervioso central a travs de las races anteriores de los nervios raqudeos, los axones de las motoneuronas forman nervios perifricos que se ramifican en el interior del msculo esqueltico, dando origen a terminaciones nerviosas que establecen contacto con varias fibras musculares estriadas para formar las sinapsis neuromusculares. Una motoneurona individual junto con el grupo de fibras musculares estriadas inervadas por ella forman una unidad motora. La seal que provoca la contraccin de un msculo se origina en el sistema nervioso central y se transmite en la forma de potenciales de accin hacia la periferia de las motoneuronas hasta alcanzar las fibras del msculo esqueltico. El potencial de accin despolariza la terminal axnica de la motoneurona para estimular, mediante la elevacin de la concentracin de Ca2+, la liberacin de acetilcolina hacia la hendidura sinptica. La acetilcolina se libera desde el interior celular mediante exocitosis regulada por el Ca2+, un proceso de varios pasos en el que participan varias protenas denominadas colectivamente SNAREs (por soluble N-ethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptors). Al alcanzar la membrana postsinptica, la acetilcolina se une a los receptores colinrgicos nicotnicos. Esta unin produce la apertura del canal inico de membrana que forma parte de dichos receptores, lo que permite la entrada de iones de sodio (Na+) hacia el interior de la fibra muscular y la salida de iones de potasio (K+) de la misma. Este flujo de iones produce una reduccin (despolarizacin) inicial del potencial de membrana de la fibra muscular llamado potencial de placa motora. Cuando el potencial de placa motora alcanza un cierto umbral, se genera un potencial de accin en el msculo, que causa la contraccin del mismo. El Dr. Dolly analiza a la accin de la NTBo a nivel celular. (MPEG) Simpson fue el primero en proponer, en 1979, un mecanismo de accin de varios pasos de la NTBo en la terminacin nerviosa motora, que fue luego confirmado mediante pruebas experimentales (Dolly y cols., 1984; Black y Dolly, 1986a; Black y Dolly, 1986b; Dolly y cols., 1994). Los pasos de este mecanismo comprenden: 1) unin a receptores ("ectoaceptores") en la terminacin nerviosa colinrgica, 2) internalizacin mediada por los receptores, 3) translocacin al citosol, y 4) inhibicin de la liberacin de neurotransmisor dependiente del Ca2+ (Thakker y Rubin, 2004) (Figura 1). La toxina se une a su receptor presinptico mediante el extremo carboxilo terminal de la cadena pesada (peso molecular = 100 kDa), que puede mantenerse en la conformacin correcta gracias a su asociacin con la cadena ligera (peso molecular = 50 kDa). La toxina es posteriormente internalizada por endocitosis mediada por el receptor hasta que queda completamente incluida en una vescula. En ese punto (vase la figura 1), la fraccin activa de la toxina atraviesa la pared de la vescula y la cadena ligera, mediante su actividad de proteasa, escinde una de las protenas responsables de la fusin de vesculas y de la liberacin de la acetilcolina (Dolly, 1997; Aoki, 2004). La tabla 1 presenta una lista de las protenas SNARE, o de los sitios en estas protenas diana, que cada uno de los serotipos de NTBo escinde selectivamente (Aoki y Guyer, 2001).

Figura 1. La acetilcolina est contenida en vesculas en las terminaciones nerviosas. La estimulacin del nervio produce un aumento de la concentracin intraneuronal de Ca2+, lo cual causa la fusin de la membrana de la vescula con el plasmalema de la terminacin nerviosa y la liberacin de acetilcolina hacia la hendidura sinptica. Este proceso est mediado por un conjunto de protenas llamadas colectivamente protenas SNARE. Tras la captacin de la NTBo hacia el interior de las terminaciones nerviosas, la toxina escinde las protenas SNARE, impidiendo de esa manera la formacin de un complejo de fusin funcional y, en consecuencia, bloquea la liberacin de acetilcolina. Reproducido con permiso de Rowland LP. Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med. 2002;347:382-383.

Reproducido con permiso de Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001;8(suppl 5):21-29. Los tipos A, C1 y E de la NTBo escinden las protenas asociadas a sinaptosomas de 25 kDa (SNAP-25) (Foran y cols., 2003). Los tipos B, D, F y G de la NTBo escinden la protena de membrana asociada a vesculas (VAMP, vesicle-associated membrane protein), tambin conocida como sinaptobrevina (Schiavo y cols., 2000). La escisin proteoltica de las protenas SNARE impide el normal funcionamiento del mecanismo de exocitosis y con ello la exocitosis de la acetilcolina. Cuando el tejido afectado por la toxina es el msculo, esta desnervacin qumica produce paresia. El tipo A de la toxina causa una parlisis neural notablemente prolongada, cuya duracin es de meses en los seres humanos (OSullivan y cols., 1999). Este prolongado efecto teraputico ha sido atribuido a 1) actividad de proteasa de larga duracin de la toxina (OSullivan y cols., 1999), 2) anclaje de la cadena ligera en la membrana presinptica (Fernandez-Salas y cols., 2004), 3) persistencia de la forma truncada de la SNAP-25 a causa de la toxina (Meunier y cols., 2003), y 4) remodelacin de la placa neuromuscular. Las imgenes in vivo de los terminales nerviosos individuales del msculo de ratn han mostrado que el bloqueo de la liberacin de acetilcolina ocasiona el crecimiento de colaterales axnicas (sprouting), lo cual lleva a la formacin de sinapsis funcionales localizadas ms all de los lmites de la placa motora original (de Paiva y cols., 1999). Con el transcurso del tiempo, al recuperarse la actividad de endocitosis y exocitosis en los terminales nerviosos "parentales", se produce una retraccin de las colaterales axnicas y se restituye con fidelidad la conformacin compacta de la placa motora original. Con el objetivo de promover un mayor grado de comodidad, independencia y movilidad del paciente, las estrategias de manejo teraputico deben apuntar a incorporar un enfoque multimodal a la vez que se optimiza el uso de los agentes farmacolgicos segn la distribucin y el patrn de hiperactividad muscular. Loa agentes de accin central ejercen efectos sistmicos sobre la excitabilidad muscular, pero frecuentemente se asocian con efectos adversos no deseados, como sedacin generalizada, mareos y fatiga. Los agentes de accin perifrica podran ser ms adecuados para el control regional o local de la hiperactividad muscular, y entre ellos se encuentran los anestsicos locales, la desnervacin qumica focal con NTBo y la neurlisis focal con fenol. La NTBo es un tratamiento de eleccin para la hiperactividad muscular focal o multifocal asociada con el SNMS. Hay una cantidad cada vez mayor de resultados que respaldan el uso de la NTBo tipo A como un valioso recurso teraputico en la atencin y manejo de los pacientes con SNMS. Los estudios clnicos han demostrado que el uso selectivo de este tratamiento puede ayudar a que los pacientes logren los objetivos predeterminados.

CLOSTRIDIUM BOTULINUM El botulismo es una enfermedad que paraliza los msculos causada por una toxina producida por una bacteria conocida como Clostridium botulinum.

1.- CARACTERISTICAS GENERALES: Familia: clostridiaceae Genero: clostridium Especie: clostridium botulinum Su morfologa es de bacilo y los flagelos pertricos. No produce cpsula y es proteoltico y lipoltico. Hay 7 tipos de toxinas de botulismo designadas por letras A-G, solo los tipos a, b, e y f pueden causar enfermedad en los seres humanos. Poseen gran capacidad de esporulacin y es un potente productor de neurotoxina. La espora es ovalada subterminal. Son gram + y anaerobia estricta. 2.- HABITAT Y ALIMENTOS IMPLICADOS: Sus esporas estn distribuidas en la naturaleza tanto en los suelos de cultivo como los de gran vegetacin. En sedimentos de las cadas de agua, en los lagos y las aguas costeras, y en el tracto intestinal de los peces y mamferos, as como en las branquias y en las vsceras de los crustceos y otros mariscos. Tambin se encuentra en el polvo. Los alimentos asociados son:

Que fueron mal procesados o crudos Que tienen esporas y luego se conservan en condiciones de temperatura y pH que permiten la multiplicacin de la bacteria y el desarrollo de la toxina En general, alimentos que han sido calentados antes del consumo La miel es la principal reserva diettica de las esporas del clostridium botulinum relacionadas con el botulismo infantil Cualquier alimento de origen animal o vegetal Carnes y alimentos proteicos de baja acidez provoca a veces gas y olor desagradable Con los ahumados y especias se puede enmascarar el mal olor Es frecuente en aves silvestre y de corral Ganado vacuno, equino Algunas especies de pescados Ejemplos: Sopas, remolacha, esprragos, aceitunas, espinacas, atn, pollo, hgado de pollo, pat de hgado, embutidos, jamn, salchichas, berenjena rellena, langosta y pescado salado y ahumado.

3.- PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD Y SINTOMATOLOGA Hay cuatro tipos: A.- Causado por alimentos:

Es la ms grave y contiene una potente neurotoxina formada durante el crecimiento bacteriano. La toxina puede destruirse por calentamiento a 80 C durante 10 minutos. La incidencia de la enfermedad es baja, pero es considerada de elevada tasa de mortalidad si no se diagnostica y se trata rpidamente. Aproximadamente entre el 5 y el 10% de las personas con botulismo por va alimenticia mueren. Con frecuencia, se debe a alimentos enlatados en casa, procesados de manera inapropiada. Una persona debe ingerir alimentos contaminados que no hayan sido cocidos o recalentados apropiadamente despus de que la toxina haya sido producida por las bacterias. Sntomas: Incluyen visin borrosa o doble, debilidad general, reflejos pobres, dificultad para tragar, respirar o hablar, vrtigos, parlisis flcida y, a veces, la muerte por insuficiencia respiratoria y obstruccin de la entrada de aire en la traquea. En cuanto a los sntomas gastrointestinales son: dolor abdominal, diarrea o congestin. Periodo de incubacin : De 12 a 36 horas, pero puede extenderse hasta 8 das en algunos casos. Tratamiento : Se necesita atencin hospitalaria. Se administra una antitoxina polivalente de origen equino en ciertos casos de botulismo provocado por alimentos, aunque no en casos de botulismo infantil. Puede ser necesario tener que inducir al vmito o aplicar un enema para retirar los alimentos contaminados. Tambin se administra penicilina G. No existe el contagio entre personas. Es de severidad variable (de leve a mortal), cuanto antes se presentan los sntomas ms grave es. En caso de curacin, la recuperacin puede durar de varias semanas a meses. Las personas que han sufrido botulismo pueden sufrir fatiga y dificultad respiratoria durante aos. Diagnstico : La forma ms efectiva y directa de confirmar el diagnstico clnico de esta enfermedad en el laboratorio es demostrando la presencia de la toxina en el suero o en las heces fecales de los pacientes o en los alimentos consumidos por los mismos. Actualmente el mtodo ms sensible y de mayor uso para la deteccin de la toxina es a travs de la neutralizacin de un roedor. B.- Infantil: Es causado por ingestin de esporas de clostridium botulinum que colonizan y produce la toxina en el tracto intestinal de los nios. La ingesta de miel est relacionada con esta enfermedad, no se debe alimentar a infantes menores de 12 meses de edad con miel y almbar de maz. En el botulismo infantil, el beb debe ingerir esporas bacterianas y luego producir la toxina en su sistema gastrointestinal. SNTOMAS: La constipacin como sntoma clnico del botulismo infantil ocurre despus del periodo de desarrollo normal de la enfermedad y es seguida por una disminucin de apetito, letargo, debilidad, secreciones orales y lagrimeo. Puede ser causante de muerte sbita. DIAGNSTICO: Es diagnosticado mediante la demostracin de la deteccin de toxinas botulnicas y del microorganismo en las heces en los nios TRATAMIENTO: No hay que utilizar antibiticos en el botulismo del lactante, pues se corre el riesgo de que aumentes los niveles de toxina en sangre. Se encuentra en desarrollo un nuevo tratamiento prometedor para el botulismo infantil, el que incluye el uso de inmunoglobulina del botulinum y se encuentra disponible solo en forma limitada. PERIODO DE INCUBACIN: No se conoce el perodo de incubacin del botulismo infantil. C.- Causado por heridas: Ocurre cuando una herida se ha contaminado con tierra o arena gruesa incrustada en la piel y la herida es aislada del aire fresco y ocurre cuando se introducen esporas del botulismo en una herida. La herida debe desbridarse (retirar la suciedad, los objetos extraos, el tejido lesionado para evitar la infeccin y facilitar la cicatrizacin). Es la forma ms rara y ocurre similar al ttano. D.- Forma sin clasificacin:

Se trata de una forma del botulismo del lactante que aparece en adultos y est asociado a anomalas en el tracto digestivo. DOSIS MNIMA INFECTIVA:

CLOSTRIDIUM BOTULINUM El botulismo es una enfermedad que paraliza los msculos causada por una toxina producida por una bacteria conocida como Clostridium botulinum. 1.- CARACTERISTICAS GENERALES: Familia: clostridiaceae Genero: clostridium Especie: clostridium botulinum Su morfologa es de bacilo y los flagelos pertricos. No produce cpsula y es proteoltico y lipoltico. Hay 7 tipos de toxinas de botulismo designadas por letras A-G, solo los tipos a, b, e y f pueden causar enfermedad en los seres humanos. Poseen gran capacidad de esporulacin y es un potente productor de neurotoxina. La espora es ovalada subterminal. Son gram + y anaerobia estricta. 2.- HABITAT Y ALIMENTOS IMPLICADOS: Sus esporas estn distribuidas en la naturaleza tanto en los suelos de cultivo como los de gran vegetacin. En sedimentos de las cadas de agua, en los lagos y las aguas costeras, y en el tracto intestinal de los peces y mamferos, as como en las branquias y en las vsceras de los crustceos y otros mariscos. Tambin se encuentra en el polvo. Los alimentos asociados son:

Que fueron mal procesados o crudos Que tienen esporas y luego se conservan en condiciones de temperatura y pH que permiten la multiplicacin de la bacteria y el desarrollo de la toxina En general, alimentos que han sido calentados antes del consumo La miel es la principal reserva diettica de las esporas del clostridium botulinum relacionadas con el botulismo infantil Cualquier alimento de origen animal o vegetal Carnes y alimentos proteicos de baja acidez provoca a veces gas y olor desagradable Con los ahumados y especias se puede enmascarar el mal olor

Es frecuente en aves silvestre y de corral Ganado vacuno, equino Algunas especies de pescados Ejemplos: Sopas, remolacha, esprragos, aceitunas, espinacas, atn, pollo, hgado de pollo, pat de hgado, embutidos, jamn, salchichas, berenjena rellena, langosta y pescado salado y ahumado.

3.- PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD Y SINTOMATOLOGA Hay cuatro tipos: A.- Causado por alimentos: Es la ms grave y contiene una potente neurotoxina formada durante el crecimiento bacteriano. La toxina puede destruirse por calentamiento a 80 C durante 10 minutos. La incidencia de la enfermedad es baja, pero es considerada de elevada tasa de mortalidad si no se diagnostica y se trata rpidamente. Aproximadamente entre el 5 y el 10% de las personas con botulismo por va alimenticia mueren. Con frecuencia, se debe a alimentos enlatados en casa, procesados de manera inapropiada. Una persona debe ingerir alimentos contaminados que no hayan sido cocidos o recalentados apropiadamente despus de que la toxina haya sido producida por las bacterias. Sntomas: Incluyen visin borrosa o doble, debilidad general, reflejos pobres, dificultad para tragar, respirar o hablar, vrtigos, parlisis flcida y, a veces, la muerte por insuficiencia respiratoria y obstruccin de la entrada de aire en la traquea. En cuanto a los sntomas gastrointestinales son: dolor abdominal, diarrea o congestin. Periodo de incubacin : De 12 a 36 horas, pero puede extenderse hasta 8 das en algunos casos. Tratamiento : Se necesita atencin hospitalaria. Se administra una antitoxina polivalente de origen equino en ciertos casos de botulismo provocado por alimentos, aunque no en casos de botulismo infantil. Puede ser necesario tener que inducir al vmito o aplicar un enema para retirar los alimentos contaminados. Tambin se administra penicilina G. No existe el contagio entre personas. Es de severidad variable (de leve a mortal), cuanto antes se presentan los sntomas ms grave es. En caso de curacin, la recuperacin puede durar de varias semanas a meses. Las personas que han sufrido botulismo pueden sufrir fatiga y dificultad respiratoria durante aos. Diagnstico : La forma ms efectiva y directa de confirmar el diagnstico clnico de esta enfermedad en el laboratorio es demostrando la presencia de la toxina en el suero o en las heces fecales de los pacientes o en los alimentos consumidos por los mismos. Actualmente el mtodo ms sensible y de mayor uso para la deteccin de la toxina es a travs de la neutralizacin de un roedor. B.- Infantil: Es causado por ingestin de esporas de clostridium botulinum que colonizan y produce la toxina en el tracto intestinal de los nios. La ingesta de miel est relacionada con esta enfermedad, no se debe alimentar a infantes menores de 12 meses de edad con miel y almbar de maz. En el botulismo infantil, el beb debe ingerir esporas bacterianas y luego producir la toxina en su sistema gastrointestinal. SNTOMAS: La constipacin como sntoma clnico del botulismo infantil ocurre despus del periodo de desarrollo normal de la enfermedad y es seguida por una disminucin de apetito, letargo, debilidad, secreciones orales y lagrimeo. Puede ser causante de muerte sbita. DIAGNSTICO: Es diagnosticado mediante la demostracin de la deteccin de toxinas botulnicas y del microorganismo en las heces en los nios

TRATAMIENTO: No hay que utilizar antibiticos en el botulismo del lactante, pues se corre el riesgo de que aumentes los niveles de toxina en sangre. Se encuentra en desarrollo un nuevo tratamiento prometedor para el botulismo infantil, el que incluye el uso de inmunoglobulina del botulinum y se encuentra disponible solo en forma limitada. PERIODO DE INCUBACIN: No se conoce el perodo de incubacin del botulismo infantil. C.- Causado por heridas: Ocurre cuando una herida se ha contaminado con tierra o arena gruesa incrustada en la piel y la herida es aislada del aire fresco y ocurre cuando se introducen esporas del botulismo en una herida. La herida debe desbridarse (retirar la suciedad, los objetos extraos, el tejido lesionado para evitar la infeccin y facilitar la cicatrizacin). Es la forma ms rara y ocurre similar al ttano. D.- Forma sin clasificacin: Se trata de una forma del botulismo del lactante que aparece en adultos y est asociado a anomalas en el tracto digestivo. DOSIS MNIMA INFECTIVA:

PPTIDOS ANTIMICROBIANOS Y SU PARTICIPACIN EN LA DEFENSA CONTRA INFECCIONES BACTERIANAS

Marta Gajardo R. Prof. Asociado, Departamento de Patologa, Facultad de Odontologa, Universidad de Chile. mgajardo@odontologia.uchile.cl Gittith Snchez P. Prof. Asociado, Programa de Biologa Celular y Molecular, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. gsanchez@med.uchile.cl

A lo largo de nuestra vida, los seres humanos estamos en contacto permanente con diferentes especies bacterianas. Algunas de ellas son capaces de colonizar fcilmente las superficies corporales para establecerse como miembros de la microbiota normal y, como parte de esta microbiota, pueden desarrollar un rango de asociaciones simbiticas con el hospedero humano. Hay tres tipos principales de simbiosis: mutualismo, comensalismo y parasitismo. En una relacin de mutualismo ambos miembros de la asociacin se benefician. En cambio, el comensalismo, en que no se produce beneficio ni dao aparente, y el parasitismo, en que un miembro vive a expensas del otro, son asociaciones que permiten al microorganismo llegar a actuar como patgeno (patgenos potenciales) y causar enfermedad. Patgenos potenciales tambin pueden ser oportunistas, ya que viviendo en interaccin comensal o parasitaria no producen enfermedad a menos que tengan la oportunidad para hacerlo.

Otras bacterias provenientes del medio ambiente externo (exgenas) no se asocian normalmente con el hospedero excepto cuando causan enfermedad. Estos patgenos obligados pueden encontrarse, aunque en raras ocasiones, como miembros de la microbiota normal en portadores asintomticos o en personas recuperadas de la enfermedad. A pesar de la continua asociacin entre el hospedero humano y patgenos potenciales o patgenos obligados, es poco frecuente que estos microorganismos lleguen a causar enfermedad. Esto se debe, en gran medida, a la efectividad de los mecanismos defensivos del hospedero, los cuales restringen la invasin por patgenos endgenos y nos protegen contra patgenos exgenos. Ambos, hospedero y microbio, se encuentran en una interaccin dinmica cuyo resultado depende de los factores de virulencia del microbio y de la capacidad de resistencia del hospedero. Los vertebrados en general, cuentan con un sistema complejo y muy desarrollado de defensas antimicrobianas para protegerse durante las distintas etapas del proceso infeccioso. Estas defensas se han agrupado en dos grandes categoras: innatas o naturales y adquiridas o adaptativas. Las defensas innatas o naturales, tambin llamadas constitutivas, son comunes a todos los individuos sanos y protegen contra la invasin por bacterias de la microbiota normal, o contra la colonizacin, infeccin y enfermedad causadas por patgenos. Estas defensas estn siempre disponibles, tienen una especificidad limitada y estn dirigidas a contrarrestar las estrategias generales utilizadas por los patgenos para invadir el organismo. Sin embargo, stas pueden ser insuficientes para proteger al hospedero contra la invasin. Los patgenos que evaden o superan las defensas innatas, usualmente son susceptibles a las defensas adquiridas. En general, las reacciones de inmunidad innata producen respuestas similares frente a encuentros sucesivos con el mismo agente infeccioso y constituyen la primera barrera defensiva al limitar, detener o eliminar infecciones microbianas.

Las defensas adquiridas o adaptativas, tambin llamadas inducibles, deben ser inducidas o activadas por la exposicin del hospedero a un patgeno, como ocurre durante una infeccin. A diferencia de las defensas naturales, stas no estn disponibles previo al encuentro con dicho patgeno, son especficamente dirigidas contra l y tienen la capacidad de recordar el primer encuentro para desarrollar una respuesta ms rpida, efectiva y duradera, frente a encuentros posteriores con el mismo patgeno. El estado de resistencia generado de esta manera en el hospedero, se conoce como inmunidad adquirida o adaptativa. La inmunidad innata constituye la rama evolutivamente ms antigua de los mecanismos defensivos, ya que en plantas y animales se han observado mecanismos moleculares similares para responder a patgenos. Entre los diversos componentes de la inmunidad innata, que comprende barreras epiteliales, clulas y molculas, en la actualidad ha cobrado gran importancia el estudio de los pptidos con actividad antimicrobiana. Investigaciones en este tema han permitido identificar ms de 800 pptidos antimicrobianos diferentes sugiriendo su gran relevancia biolgica. En este artculo se presenta un breve revisin sobre la estructura, clasificacin y mecanismos de accin de pptidos antimicrobianos, molculas producidas por muchos tipos de clulas y tejidos en una variedad de especies de invertebrados, de plantas y de animales, que incluye adems, ciertas citoquinas y quimioquinas, algunos neuropptidos y hormonas peptdicas y fragmentos de protenas de mayor tamao. Caractersticas estructurales de los pptidos antimicrobianos El tamao de estos pptidos vara desde seis residuos de aminocidos, para pptidos aninicos, a ms de 59 para algunos pptidos catinicos. Tambin se han reportado dipptidos y tripptidos que poseen actividad antimicrobiana. Los pptidos catinicos (cargados positivamente) son ricos en arginina y lisina, mientras que los pptidos a aninicos (cargados negativamente) son ricos en cidos asprtico y glutmico. Pptidos aninicos que contienen zinc, o pptidos catinicos muy cargados, son ms activos

que pptidos menos cargados o neutros. En cuanto a su conformacin y estructura, los pptidos antimicrobianos pueden adoptar una variedad de estructuras secundarias, incluyendo -hlices y estructuras antiparalelas de lmina . En general, los pptidos son ms activos cuando presentan una estructura secundaria mejor definida. La hidrofobicidad caracterstica de algunos pptidos, les permite insertarse dentro de la bicapa lipdica, y mediante la amfipaticidad pueden interactuar con las regiones polares y apolares de ella. Esta ltima es una propiedad determinada por la alineacin de aminocidos hidroflicos en un lado de la molcula helicoidal, y de aminocidos hidrofbicos en el lado opuesto. Otros pptidos presentan una separacin espacial de residuos polares e hidrofbicos lo cual, como en los casos anteriores, tambin les permite desestabilizar la estructura de la membrana microbiana, blanco de su accin. Clases de pptidos antimicrobianos Los pptidos antimicrobianos conocidos hasta ahora, se han clasificado en cinco subgrupos de acuerdo a su composicin aminoacdica y a su estructura. Un primer subgrupo contiene pptidos antimicrobianos aninicos, pequeos, ricos en cido glutmico y cido asprtico, los que se han aislado de extractos de surfactante, fludo de lavado bronquioalveolar y clulas del epitelio respiratorio. Ellos son producidos en concentraciones milimolares, requieren Zn++ como cofactor para su actividad antimicrobiana y son activos contra bacterias Gram negativo y Gram positivo. Otro subgrupo es el de pptidos catinicos lineales -helicoidales, que contiene alrededor de 290 pptidos catinicos cortos (<40 residuos de aminocidos). Carecen de residuos cistena y a veces tienen una zona flexible en la mitad de la molcula. En solucin acuosa, muchos de estos pptidos tienen una estructura desordenada, pero en presencia de ciertas sustancias tales como vesculas de fosfolpidos, liposomas o lpido A, una parte o toda la molcula es convertida en -hlice. Se ha observado que un mayor contenido de -hlice en los pptidos,

se correlaciona con una actividad antimicrobiana ms fuerte. Como el subgrupo anterior, estos pptidos son activos contra bacterias Gram positivo y Gram negativo. Pptidos catinicos enriquecidos en ciertos aminocidos, constituyen el tercer subgrupo. Hay alrededor de 44 pptidos catinicos de este tipo, entre los cuales se encuentran pptidos salivales pequeos, ricos en histidina. Estos pptidos carecen de residuos cistena y son lineales, aunque algunos pueden formar espirales extendidos. El cuarto subgrupo es el de pptidos aninicos y catinicos que contienen cistena, forman enlaces disulfuro y estructuras estables de lminas . Este subgrupo tiene aproximadamente 380 miembros, entre los que se encuentra una familia muy diversa de molculas llamadas defensinas. Hay alrededor de 55 -defensinas que incluyen pptidos humanos producidos por neutrfilos y cryptidinas producidos por clulas del epitelio intestinal. Tienen 29 a 35 aminocidos, incluyendo 6 cistenas unidas por 3 enlaces disulfuro intracadena. Este subgrupo tambin incluye alrededor de 90 -defensinas humanas y de animales, las que contienen 36 a 42 aminocidos, incluyendo 6 cistenas unidas por 3 enlaces disulfuro intracadena, como en el caso anterior. Por ltimo, el quinto subgrupo est formado por pptidos aninicos y catinicos que son fragmentos de protenas grandes. Estos fragmentos tienen actividad antimicrobiana y son similares en composicin y estructura a los pptidos del subgrupo anterior. Como ejemplos, en humanos tenemos los pptidos lactoferricina proveniente de lactoferrina y dominios antimicrobianos derivados de hemoglobina y lisozima. Adems de los subgrupos mencionados, existe una familia de pptidos antimicrobianos con estructura similar al colgeno y que actan como lectinas uniendo manosa por lo cual se han denominado Colectinas. Adems de su accin antimicrobiana, estos pptidos pueden activar complemento por la va de las lectinas y actuar como opsoninas, facilitando la fagocitosis. Mecanismos de accin antimicrobiana de los pptidos Atraccin por la clula bacteriana. La muerte microbiana mediada por pptidos puede ser

muy rpida. Se ha reportado que algunos pptidos lineales -helicoidales catinicos destruyen bacterias muy rpidamente, por lo que caracterizar las etapas que preceden a la muerte celular constituye un gran desafo. Otros pptidos del mismo grupo demoran 15 a 90 minutos en ejercer su efecto bactericida. Cualquiera sea el tiempo y mecanismo utilizado para lograr la muerte del microbio, el pptido debe primero ser atrado a la superficie microbiana. El mecanismo ms directo es la unin electrosttica de pptidos catinicos a componentes de la superficie bacteriana que presentan una carga neta negativa, por ejemplo fosfolpidos aninicos y grupos fosfatos del LPS, en bacterias Gram negativo, y cidos teicoicos en bacterias Gram positivo. Unin a la membrana celular. Posteriormente, el o los pptidos que se encuentran en estrecho contacto con la clula bacteriana, deben atravesar el polsacrido capsular, para poder interactuar con la membrana celular externa. Una vez que los pptidos han contactado con la membrana plasmtica, pueden interactuar con la bicapa lipdica. Insercin del pptido y permeabilizacin de la membrana celular. Se han descrito tres modelos principales de posibles mecanismos para lograr la permeabilizacin de membranas por estos pptidos: barrel-stave (barril sin fondo), toroidal pore (poro toroidal) y carpet (carpeta). En el modelo barrel-stave, los pptidos unidos se agregan y se insertan en la bicapa de modo que las regiones hidrofbicas de los pptido se alinean con la regin del core lipdico de la membrana, dejando las regiones hidroflicas hacia el lmen central. Se forma as un poro transmembrana muy similar a un barril sin fondo cuyas paredes son los pptidos helicoidales. En cambio, en el modelo modelo de poro toroidal, los pptidos unidos se agregan y se insertan en la membrana e inducen la monocapa de lpidos a curvarse a travs del poro, de modo que las regiones polares de ambas capas de la membrana llegan a unirse. As, las paredes del poro quedan formadas por las cabezas polares de los lpidos de membrana y por

los pptidos insertados en ella. En el modelo carpeta, los pptidos se acumulan en la superficie de la bicapa cubriendo la superficie de la membrana celular como una carpeta. En altas concentraciones estos pptidos interrumpen la continuidad de la membrana insertndose en la membrana en paralelo a la bicapa lipdica, mediante sus regiones hidrofbicas. Las regiones polares de los pptidos quedan expuestas al exterior, de modo que actan de manera similar a los detergentes para desintegrar finalmente la membrana formando micelas. Se ha sugerido que canales inicos, poros transmembrana y ruptura extensiva de la membrana, no representan tres modos de accin completamente diferentes sino que existe una continuidad entre ellos. En relacin a los modelos de muerte intracelular, hay evidencia creciente que indica que los pptidos antimicrobianos tienen adems blancos intracelulares. Una vez en el citoplasma, los pptidos pueden alterar la formacin del septum citoplsmico, inhibir la sntesis de pared celular, inhibir la sntesis de cidos nucleicos, inhibir la sntesis de protenas o inhibir la actividad enzimtica. Como la actividad antimicrobiana de los pptidos puede tambin impedir las infecciones por hongos, especialmente aquellas causadas por Cndida sp., y por algunos virus, en la actualidad se considera que stos actan como verdaderos antibiticos naturales de amplio espectro. Sus propiedades, analizadas brevemente en este artculo, los presentan como factores de gran efectividad, simples y muy conservados a lo largo de la evolucin, constituyendo un importante componente de la defensa antimicrobiana innata. Ms an, se ha demostrado que los pptidos antimicrobianos son molculas multifuncionales universales ya que, ms all de la accin antimicrobiana, sus funciones protectoras se extienden a la actividad antitumoral, actividad mitognica, participacin en las vas de transduccin de seales, quimiotaxis de linfocitos y estimulacin de la respuesta inmune adaptativa. As, uno de los focos de mayor inters para la investigacin biomdica actual es la elucidacin

de los mecanismos de accin de los pptidos antimicrobianos y de los procesos biolgicos que subyacen la capacidad de stos para actuar como verdaderos antibiticos naturales. El propsito de estos estudios es desarrollar nuevas estrategias de tratamiento de las enfermedades infecciosas, como alternativa al uso indiscriminado de antibiticos y en consecuencia a la aparicin de cepas resistentes frente a ellos. Referencias Brogden Kim A. Antimicrobial peptides: Pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nature Reviews. Microbiology. 2005, 3:238-250 www.nature.com/reviews/micro The Nature of Host-parasite Interactions in Humans. En: The Nature of HostParasite Interactions. 2002 Kenneth Todar University of Wisconsin-Madison Department of Bacteriology. Todars Online Textbook of Bacteriology The Constitutive Host Defenses against Microbial Disease. En: Ken Todars Microbial World. University of Wisconsin Madison 2005 Kenneth Todar University of WisconsinMadison Department of Bacteriology. Bacteriology at UW - Madison Wojciech K, Marcin O and ukasiak J. Novel properties of antimicrobial peptides. Review. Acta Bioqumica Polonica 2003, 50(2):461-469 Ganz, T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nature Rev Immunol 2003, 3:710-720 Zasloff M. Atimicrobial peptides of multicellular organisms. 2002. Nature 415:389-

Toxina botulnica
Toxina botulnica

De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a: navegacin, bsqueda

Nombre (IUPAC) sistemtico

No aplica por ser un pptido

Identificadores Nmero CAS Cdigo ATC PubChem DrugBank 93384-43-1 M03AX01 7847848 BTD00092 Datos qumicos Frmula Peso mol. C6760H10447N1743O2010S32 149322.7000 daltons Farmacocintica Biodisponibilidad Inmediata y absoluta Unin proteica Metabolismo Vida media % sistmico por proteasas 4-6 meses

Excrecin

por orina Consideraciones teraputicas

Cat. embarazo Estado legal Vas de adm.

C Venta con receta mdica. Intramuscular

Aviso mdico

La toxina botulnica, tambin llamada "botulina", es una neurotoxina elaborada por una bacteria denominada Clostridium botulinum. Se trata de uno de los venenos ms poderosos que existen. Como agente de intoxicacin o envenenamiento produce el botulismo, enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones vegetativas (sequedad de boca, nuseas y vmitos) y parlisis muscular progresiva que puede llegar a ser causa de muerte al afectar la funcin respiratoria. Como arma qumica o biolgica es considerada extremadamente peligrosa y arma de destruccin masiva, prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convencin sobre Armas Qumicas. La capacidad que posee la toxina botulnica para producir parlisis muscular por denervacin qumica se aprovecha para usarla como medicamento en el tratamiento de ciertas enfermedades neurolgicas y como producto cosmtico para tratamiento esttico de las arrugas faciales.

Contenido
[ocultar]

1 Caractersticas qumicas 2 Tipos de Toxina botulnica 3 Modo de accin 4 Toxicidad 5 Aplicaciones clnicas o 5.1 Posologa o 5.2 Efectos adversos durante el tratamiento o 5.3 Precauciones en el uso de la botulina 6 Aplicaciones cosmticas o 6.1 Fraudes con la botulina cosmtica

7 Aplicaciones blicas 8 Enlaces externos 9 Referencias

[editar] Caractersticas qumicas

La toxina botulnica es un pptido, relativamente termolbil que est compuesto por una cadena pesada (cadena H ) y una liviana (cadena L ) unidas por un puente disulfuro. La cadena ligera se asocia con un tomo de zinc. La botulina es soluble en agua, inodora, insabora e incolora y puede ser inactivada por medio de calor usando 85 grados centgrados al menos durante cinco minutos o al punto de ebullicin durante 10 minutos. Tambin se puede inactivar con formaldehdo o leja y agua con jabn o con los mtodos usuales de potabilizacin del agua (clorinacin, aireacin, etc).1 La frmula qumica es: C6760H10447N1743O2010S32 El peso molecular de la toxina pura es de unos 150.000 daltons (segn el tipo) pero en forma natural est ligada a protenas (que la protegen por ejemplo de la accin de los jugos gstricos) formando complejos de 900 o ms kdaltons.

[editar] Tipos de Toxina botulnica

Las diferentes cepas de Clostridium botulinum producen siete formas inmunolgicamente distintas de neurotoxina botulnica cuya denominacin es TbA hasta TbG. Los subtipos ms usados para aplicacin mdica o esttica son la toxina botulnica tipo A (TbA) y la toxina botulnica tipo B (TbB). El uso clnico de la TbA comenz a principio de los aos ochenta y varios estudios clnicos sugirieron que es un tratamiento eficaz y seguro para una variedad de distonas focales. En la actualidad, se convirti en el tratamiento de primera lnea de la distona cervical. Sin embargo, no todos los pacientes responden bien a la TbA y entre un 5% y un 10% se tornan resistentes a ella despus de varios ciclos de tratamiento. Esta resistencia es generalmente duradera. La toxina botulnica tipo B (TbB) es una alternativa a la TbA. Se divide una parte diferente del mecanismo de liberacin de las protenas vesiculares en la clula y es serolgicamente diferente de la TbA2 Los tipos ms frecuentes de toxina botulnica causantes de botulismo humano son las A, B y E. En animales los tipos ms frecuentes causantes de botulismo son C y D.3

[editar] Modo de accin

Artculo principal: botulismo

El efecto farmacolgico de la toxina botulnica tiene lugar a nivel de la unin neuromuscular. En esta regin de transicin entre el nervio perifrico y el msculo se produce la liberacin de acetilcolina, un neurotransmisor necesario para producir la contraccin muscular. La toxina botulnica acta de forma local mediante el bloqueo de la liberacin de acetilcolina, lo que se traduce en parlisis muscular temporal. El efecto final es una denervacin qumica temporal en la unin neuromuscular sin producir ninguna lesin fsica en las estructuras nerviosas. Esta parlisis nerviosa puede provocar fcilmente la muerte por asfixia o graves lesiones neurolgicas por anoxia, al bloquear la funcin respiratoria.

[editar] Toxicidad
La toxicidad de la toxina botulnica es generalmente expresada en unidades ratn (U), donde una unidad (U) de la toxina botulnica es la mediana de la dosis letal intraperitoneal (DL 50) en ratones y es de aproximadamente 20 unidades / nanogramos (1U = aproximadamente 0,05 ng ). La dosis letal en humanos no se conoce, pero extrapolada a partir de datos de experimentos en mono, para un humano de 70 kg de peso, sera de 0.090.15 picogramos de toxina por va intravenosa o intramuscular, 0.70-0.90 picogramos por inhalacin y 70 g por va oral.1 Un solo gramo de toxina botulnica es suficiente para matar a un milln de cobayas, y para matar a un ratn de laboratorio es necesario un picogramo de botulina (1 picogramo = 1x10-12 gramos).

[editar] Aplicaciones clnicas

La primera aplicacin clnica de la infiltracin local de toxina botulnica se realiz en 1977 como tratamiento corrector del estrabismo, una patologa oftalmolgica caracterizada por la hiperactividad de los msculos encargados de movilizar el globo ocular. Desde entonces, su uso se ha extendido no solo en el mbito de la medicina sino tambin en el de la esttica. La neurologa es una de las especialidades mdica en la que la toxina botulnica aporta mayores beneficios teraputicos. Aunque existen numerosas afecciones neurolgicas potencialmente tratables con toxina botulnica, su uso ms frecuente se circunscribe a ciertas enfermedades caracterizadas por movimientos involuntarios, especialmente en el caso de las distonas. La infiltracin local de toxina botulnica se considera el tratamiento de eleccin y ms eficaz en la mayora de las distonas focales. Este tipo de distonas se caracterizan por afectar a un nico msculo o un grupo muscular y son las ms frecuentes durante la edad adulta. Por el contrario, el tratamiento de la distona generalizada (distona de torsin idioptica) es fundamentalmente farmacolgico (anticolinrgicos, benzodiacepinas, neurolpticos).

El blefaroespasmo, o contraccin intermitente o persistente de la musculatura orbicular de los ojos, fue la primera distona focal tratada con la infiltracin local de toxina botulnica. Otros tipos de distonas que se benefician espectacularmente de este tratamiento son la distona cervical (tortcolis espasmdica) y ciertas distonas de miembros denominadas ocupacionales (calambre del escribiente) y afecciones que cursan con una hiperactividad muscular, como el sndrome de Tourette. Otros trastornos neurolgicos que pueden ser tratados con la infiltracin local de toxina botulnica son el espasmo hemifacial, ciertos temblores y la rigidez o espasticidad. El uso de la toxina botulnica tipo A en las algias vertebrales (cervicalgias, lumbalgias, ciatalgias) es cada vez ms extendido por sus buenos resultados clnicos, sin embargo no hay suficiente evidencia para su indicacin generalizada. Fundamentalmente se utiliza en algias vertebrales secundarias a contracturas msuculares cronificadas y que no responden a otros tratamientos conservadores. 4 5 Tambin se usa la toxina botulnica para tratar la incontinencia urinaria en los parapljicos.6 Los datos existentes en la actualidad muestran que su uso es eficaz en un 60% de los pacientes. Su principal ventaja es que slo se tiene que repetir la administracin cada seis o nueve meses. Cada vez se desarrollan ms aplicaciones clnicas de la toxina botulnica, como en la hiperhidrosis (sudoracin excesiva)idioptica o primaria y la sialorrea (excesiva formacin de saliva). En caso de la hiperhidrosis,7 con la toxina botulnica se consigue relajar la actividad de las glndulas sudorparas, disminuyendo as la aparicin de sudor en las zona tratadas como pueden ser las axilas, manos y pies. El procedimiento se realiza previa aplicacin de anestesia local en las axilas, y mediante anestesia troncular en las manos y los pies, al ser zonas ms sensibles. Se infiltra entonces diferentes puntos de toxina, subcutneamente, en la zona o zonas dnde se produce de forma excesiva el sudor. Despus del tratamiento el paciente puede realizar sus actividades normales y empezar a notar una disminucin de la sudoracin entre el cuarto y el sptimo da, siendo el efecto mximo a los quince das y efecto total dura entre 7 y 10 meses segn el metabolismo de cada persona tratada.8

[editar] Posologa
La tcnica de aplicacin de la toxina botulnica vara entre los diferentes grupos de trabajo; la medida inicial ms importante para su aplicacin consiste en la identificacin mediante palpacin de las zonas dolorosas y los msculos hiperactivos responsables de la postura distnica. No existe una dosis estandarizada de toxina botulnica para el tratamiento de las distonas. El beneficio clnico suele observarse durante la primera semana y la duracin del efecto oscila entre 2 y 4 meses. Con los tratamientos sucesivos, la dosis de toxina botulnica y los puntos de inyeccin se individualizan para cada paciente en funcin de los resultados obtenidos inicialmente. La frecuencia recomendada para sucesivas infiltraciones no debe ser inferior a 3 y 4 meses.

Para uso teraputico dela toxina se usan presentaciones de 50 a 100 U por frasco y las dosis txicas se consideran que son de 2,800 U es decir 28 veces ms que las dosis teraputica.

[editar] Efectos adversos durante el tratamiento

La infiltracin local de toxina botulnica en las distonas focales, especialmente en el blefaroespasmo, tortcolis espasmdica y calambre del escribiente, se considera un tratamiento seguro y eficaz. La debilidad muscular excesiva es el efecto adverso ms frecuente que aparece en este tipo de tratamiento. En el caso del blefaroespasmo la debilidad se manifiesta por la cada, en ocasiones completa, de los prpados superiores. En el caso de la distona cervical, la dificultad para tragar (disfagia), debilidad muscular cervical y dolor local en el punto de la inyeccin son los efectos secundarios ms frecuentes. La incidencia de efectos adversos relacionados con la infiltracin de toxina botulnica es dosis dependiente. En general, estos efectos secundarios son leves y transitorios y no limitan la realizacin de sucesivas infiltraciones. 395

PPTIDOS ANTIMICROBIANOS: UN MECANISMO DE DEFENSA ANCESTRAL CON MUCHO FUTURO