FARMACOLOGÍA DE LAS MICOSIS

Micosis es el término general utilizado para las infecciones por hongos. Hasta
los años 60-70, la mayoría de las micosis eran superficiales, siendo rara la
existencia de micosis profundas. Las micosis superficiales afectan a la piel, las uñas
y el cuero cabelludo, sin llegar a lesionar órganos y tejidos. A partir de esos años,
se produjo un aumento de las infecciones sistémicas, sobre todo debido a la
utilización de ATB de amplio espectro, el aumento del número de pacientes
inmunodeprimidos, por SIDA o por quimioterapia, y el aumento de la movilidad de
la población mundial.

ESTRUCTURA DEL HONGO

El hongo está formado por un núcleo para el ácido nucleico, y una
membrana celular, formada a su vez por ergosterol. Esta membrana celular realiza
la síntesis de lanosterol, el cual puede pasar a ergosterol. El ergosterol es entonces
el principal componente de la membrana celular del hongo. Además, los hongos
cuentan con una pared celular.

FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS

CLASIFICACIÓN de los antimicóticos según su lugar de acción:

- Acción sistémica: Utilizados en micosis profundas de órganos y tejidos.
- Acción local: Utilizados en el tratamiento de micosis superficiales.
Dentro del grupo de los azoles, los imidazoles fueron los primeros
descubieros. Los triazoles sin embaro poseen mayor número de ventajas, por lo
que se prefieren en el tratamiento de las micosis sistémicas.
 ANTIMICÓTICOS DE ACCIÓN SISTÉMICA

ANFOTERICINA B

MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la síntesis de ergosterol, desorganizando la célula, OJO! no inhibe la
síntesis de colesterol del resto del organismo.

FARMACOCINÉTICA
La absorción oral de la anfotericina B es muy escasa. De esta forma, sólo la
aplicaremos para la acción tópica en caso de micosis digestiva. La vía de
administración normal será la intravenosa.
La distribución del fármaco es buena, pues se une en alta proporción a
proteínas plasmáticas. Atraviesa la BHE, siendo la absorción mayor si las meninges
están inflamadas (porque se desestructuran los poros de la membrana y las
sustancias pasan con más facilidad). Pero la vía intratecal es la mejor para alcanzar
altas dosis en el LCR. De todas formas, a veces en las meningitis también se da vía
intravenosa.
La anfotericina B llega bien a los exudados inflamatorios, hecho importante
teniendo en cuenta que las micosis cursan con producción de exudados.
Se metaboliza en hígado, la excreción renal es muy lenta. Además el 33%
(un alto porcentaje) de la dosis se excreta directamente, sin metabolizar.

EFECTOS INDESEABLES
El efecto secundario más importante de la anfotericina B es la
NEFROTOXICIDAD, que es dosis-dependiente. Se puede llegar a insuficiencia renal
en el 80% de los casos, por lo que es un efecto indeseable grave y frecuente. Este
es el principal inconveniente de la anfotericina B, por lo que en ocasiones damos
otros tratamientos antimicóticos. Se administra anfotericina B cuando hay micosis
graves y existe resistencia a otros fármacos antimicóticos.

Debido a la insuficiencia renal y a las alteraciones del sistema de reabsorción

tubular, no se reabsorben sustancias como el magnesio, el potasio… De esta forma
se producen efectos secundarios importantes, como arritmias a nivel cardíaco. Así,
cuando damos Anfotericina B administramos también suplementos de cloruro
potásico y de magnesio. Otros efectos indeseables de la anfotericina B son las
reacciones anafilácticas, la trombocitopenia y la anemia.
 La anfotericina B se administra vía intravenosa en caso de micosis
sistémicas; y por via intratecal en el tratamiento de meningitis. Cuando utilizamos
la vía intravenosa, está descrito que puede aparecer un cuadro gripal con
escalofrios, fiebre, acúfenos, cefalea y vómitos. Esto se evita en parte, si aplicamos
la dosis gradualmente.
También puede aparecer tromboflebitis por irritación endotelial de las venas.
En caso de la utilización de la vía intratecal, la anfotericina B puede actuar como
neurotóxico y dar lugar a convulsiones.
En conclusión, el tratamiento con anfotericina B presenta bastantes efectos
secundarios, lo que dificulta su utilización habitual en micosis. Aunque los efectos
secundarios disminuirán con la dosis.

FORMULACIONES DE ANFOTERICINA B

La anfotericina B se puede administrar de forma convencional, o liposómica

(incluida en liposomas). La ventaja de administrar este antibiótico en forma
liposómica es que permanece más tiempo en el organismo porque se suelta poco a
poco del lisosoma. Pero se excreta de forma lenta. El inconveniente de la forma
liposómica es que las concentraciones plasmáticas del fármaco son menos altas.
Estas son las distintas formulaciones de la anfotericina B:
A.- Anfotericina B liposómica (incluida en liposomas)
B.- Complejo lipídico de anfotericina B (anfotericina + lípidos)
C.- Anfotericina B en suspensión coloidal. Complejo formado por anfotericina B y
colesterol. No está disponible en España.
D.- Anfotericina B convencional

Lo normal es administrar la anfotericina B en fórmula convencional, aunque

existan ventajas y desventajas de la utilización de las demás fórmulas, sobre todo
respecto a la farmacocinética y las concentraciones plasmáticas.
 FLUCITOSINA

MECANISMO DE ACCIÓN
La flucitosina se va a convertir en 5-fluoracilo en el hongo, e inhibe la
síntesis de ácido nucleico.

FARMACOCINÉTICA

La flucitosina se absorbe bien por vía oral. Tiene una distribución buena; no
se une a proteínas plasmáticas. Atraviesa bien la BHE, y llega al LCR.
Su excreción es renal, y no sufre metabolismo alguno. Hay que tener
especial atención cuando utilizamos este fármaco en pacientes con insuficiencia
renal, en cuyo caso habrá que ajustar las dosis (disminuir las dosis o aumentar el
intervalo entre ellas).

EFECTOS INDESEABLES

Son infrecuentes, aunque se ha descrito depresión de la médula ósea

(leucopenia, trombocitopenia).
Algo curioso que ocurre en el tratamiento con flucitosina, es que, aunque no
existe metabolismo en el hígado, aparecen alteraciones de las enzimas hepáticas.
Dichas alteraciones desaparecen al interrumpir el tto.
Otros efectos secundarios forman parte de aquellos que se dan con la toma
de cualquier fármaco por vía oral, y son: náuseas, vómitos, diarreas, erupción
cutánea…
En conclusión, la flucitosina tiene menos efectos secundarios, siendo éstos
menos frecuentes y menos graves. Además, atraviesa bien la BHE. Estas son las
principales ventajas de su utilización. Pero a veces no se prefiere como tratamiento
antimicótico, y es porque existen más resistencias a la flucitosina, siendo éste el
principal inconveniente de su uso.
 El grupo de los Azoles, compuesto por los Imidazoles y los Triazoles, posee
más ventajas y son los que se usan hoy día.

TRIAZOLES

Son fármacos antimicóticos que se utilizan en el tratamiento de las micosis

profundas. Tenemos: Itraconazol, Fluconazol y Voriconazol.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los Imidazoles y los Triazoles

tienen el mismo mecanismo de
acción; impiden que el lanosterol
pase a ergosterol, inhibiendo la
enzima que se encarga de esa
reacción.

¿Qué ventajas poseen los Triazoles sobre los Imidazoles? Los Triazoles se
eliminan más lentamente por lo que su efecto es más duradero. Así mismo, tienen
menos efectos secundarios, porque son más selectivos sobre los esteroles del
hongo, no actuando sobre la célula. Por todo eso, los triazoles se prefieren para el
tratamiento de las micosis sistémicas.

ITRACONAZOL

FARMACOCINÉTICA

El itraconazol posee una absorción oral buena si se administra en ayunas

(porque los alimentos y los antiácidos bloquean su absorción). También se absorbe
mejor si lo administramos en solución oral que en cápsulas.
De todos los triazoles, el itraconazol se une en alta proporción a proteínas
plasmáticas. Atraviesa mal la BHE y su distribución es escasa en el LCR.
 Se metaboliza en el hígado, pasando el itraconazol a metabolitos activos. Su
vida media es mayor que los imidazoles, por la existencia de estos metabolitos
activos. Se excreta por las heces. Se pueden administrar en insuficiencia renal.

EFECTOS INDESEABLES

Pueden aparecer alteraciones hepáticas, ya que se metaboliza en el hígado,

pero éstas no son muy frecuentes. A dosis terapéuticas se ha descrito que el
itraconazol ejerce un efecto inotrópico positivo directo que es proporcional a la
dosis administrada, aunque el mecanismo por el que lo produce es desconocido.
Otros efectos secundarios son digestivos, cefaleas y mareos. También se han
observado reacciones alérgicas graves, incluso Síndrome de Stevens-Johnson, que
es una forma grave de eritema polimorfo con manifestaciones cutáneas, mucosas y
oculares. Dermatits pluriorificial aguda. Por esto se recomienda no administrar más
de 400mg de itraconazol al día.
En conclusión, el itraconazol posee algunas ventajas frente a otros
antimicóticos como que tiene un margen terapéutico ancho y sus efectos
secundarios dependen de la dosis administrada.

INTERACCIONES

El itraconazol inhibe el citocromo P450. De esta forma, puede que el efecto

farmacológico sea más prolongado. Hemos de saber que un fármaco puede inhibir o
activar su propio metabolismo. También inhibe el de otros fármacos, por lo que
aumenta sus concentraciones plasmáticas, y así también aumenta los efectos
secundarios (del otro fármaco, por la interacción con el primero). Muchos de los
efectos adversos del itraconazol se deben a las interacciones farmacológicas del
itraconazol (que no es necesario saber):

► El itraconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de: de alfentanilo,

alprazolam, dogoxina, diazepam, fenitoína, haloperidol, pimozida, quinidina,
sidenafilo, simvastatina, sulfonilureas, verapamilo, warfarina etc.
► Disminuyen las concentraciones de itraconazol: Fármacos que reducen la
acidez gástrica, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol),
carbamazepina, rifampicina, fenitoína, isoniazida, fenobarbital.
► Aumentan la concentración de itraconazol: claritromicina, algunos
antivirales.

FLUCONAZOL

FARMACOCINÉTICA

El fluconazol posee una absorción oral muy buena. Las concentraciones

plasmáticas alcanzadas por esta vía son similares a las conseguidas por vía
intravenosa. Su distribución es amplia y llega bien al LCR. No sufre
metabolismo. Algo a destacar es que el fluconazol se excreta por orina.

EFECTOS INDESEABLES

Los efectos secundarios del fluconazol son leves, pudiendo aparecer dolor
abdominal, cefaleas, reacciones alérgicas en pacientes con SIDA (incluso
llegando a padecer el Sd de Stevens-Johnson).
El fluconazol también posee efectos teratogénicos, pudiendo provocar
malformaciones esqueléticas y cardíacas en el feto, si se toma durante el
embarazo.

INTERACCIONES

El fluconazol inhibe el citocromo P34A y el P2C9, por lo que impide el

metabolismo de muchos fármacos. Dichas interacciones se deben sólo a la
inhibición de los citocromos, y son similares a las del itraconazol (es decir,
aumenta las concentraciones plasmáticas de muchos fármacos similares).

En conclusión, sólo existen unas cuantas diferencias entre itraconazol y

fluconazol. El fluconazol no se metaboliza y se excreta por la orina, mientras
que el itraconazol se metaboliza en el hígado y se excreta por las heces.
 VORICONAZOL
Es el más nuevo de todos los triazoles

FARMACOCINÉTICA

Su absorción oral es buena. La distribución del voriconazol es amplia, incluso

en el LCR. Su metabolismo es hepático y la excreción por orina.

EFECTOS INDESEABLES

Los efectos indeseables del voriconazol son idénticos a los anteriormente

vistos, aunque existen algunos distintos.
Puede producir alteraciones hepáticas, lo que obligará a vigilar la función
hepática cuando lo utilicemos. También puede tener efectos momentáneos sobre la
visión, como visión borrosa, alteración de la percepción de los colores y fotofobia.
Estos efectos aparecen a la media hora de la toma del fármaco, y a la hora
desaparecen. Por eso, hemos de avisar al paciente para que no conduzca, etc, al
menos hasta una hora después de la toma del fármaco. El voriconazol también
puede provocar efectos teratógenos (aunque son mayores en el fluconazol).
El voriconazol puede alargar el intervalo QT del ECG, y producir alteraciones
cardíacas. Aunque no se sabe muy bien por qué. Esto sería importante a tener en
cuenta en caso de enfermedad cardíaca de base.
Como la mayoría de fármacos, puede provocar reacciones cutáneas
(eritema) y alérgicas. Incluso aparición de anafilaxia con administración por vía
intravenosa.
En conclusión, el voriconazol es un triazol con ninguna ventaja sobre los
otros antimicóticos.

INTERACCIONES

El voriconazol inhibe el citocromo P2C19, el P2C9 y el P3A4. Inhibe su

metabolismo y el de otros fármacos, como el itraconazol.
 ANTIMICÓTICOS DE ACCIÓN LOCAL

IMIDAZOLES
Los imidazoles forman parte del grupo de los Azoles, y se utilizan en el
tratamiento de las micosis superficiales, ya que poseen una acción antimicótico
local. El mecanismo de acción de los imidazoles es igual que el estudiado para los
triazoles.
Los imidazoles más importantes son: Ketoconazol (no se usa), clotrimazol,
miconazol, butoconazol.

CLOTRIMAZOL

Es un fármaco que se aplica localmente en la piel intacta, siendo su

absorción menor del 0-5%. Se utiliza en micosis vaginales en forma de óvulos, pues
la absorción en mucosas es del 3 al 10%. Lo que se absorbe de la dosis aplicada se
metaboliza en el hígado y se excreta por la bilis.
El cotrimazol no posee efectos sistémicos, son raros. Los únicos efectos
secundarios descritos son a nivel local, como edema, eritema o prurito. En las
mucosas como la vagina puede producir erupciones o sensación de quemazón.

MICONAZOL

Es un antimicótico que se aplica de forma local en la piel o en la vagina.

Penetra mejor en la piel y se deposita en el estrato córneo.
Los efectos secundarios son los mismos que en el caso anterior.

BUTOCONAZOL

Se utiliza en forma de crema vaginal. Posee las mismas características que

los anteriores.

NISTATINA
MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo de acción de la nistatina es igual que el de la anfotericina B.

inhibe la síntesis del ergosterol.
 FARMACOCINÉTICA

La nistatina no se absorbe en el aparato gastrointestinal, la piel o las

mucosas. Sólo es util en las CANDIDIASIS. Su aplicación es local, pudiendo producir
efectos secundarios tales como erupciones, picor, etc. No alcanza concentraciones
plasmáticas suficientes para producir otros efectos indeseables, porque su
administración es oral.
Existen preparados para la aplicación cutánea, vaginal (óvulos o cremas), y
oral. La vía oral se utiliza para las candidiasis gastrointestinales. Aunque dijimos
que la nistatina no se absorbe en el aparato gastrointestinal, se utiliza esta vía para
las candidiasis de la cavidad oral, por ejemplo, porque no se absorbe, pero ejerce
un efecto local, porque “queda” en esa localización.

GRISEOFULVINA

La griseofulvina es el principal fármaco utilizado por vía oral en tiñas

locales y superficiales. Hay un problema con este antimicótico, y es que se utilizaba
mucho, por lo que surgieron muchas resistencias por aparición de mutaciones.

MECANISMO DE ACCIÓN

La griseofulvina actúa inhibiendo la mitosis en el hongo, pero también actúa

sobre las células de los mamíferos, por lo que es bastante tóxica.
Debido a estos dos problemas: las resistencias y su toxicidad, la
griseofulvina se administra mucho menos que otros antimicóticos.

FARMACOCINÉTICA

A diferencia de los anteriormente comentados, posee una buena absorción

oral. Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal.
La griseofulvina se deposita en las células precursoras de la queratina.
Cuando actúa sobre los hongos, hace desaparecer a los hongos y a la queratina.
Tras esto, ha de aparecer tejido nuevo que reponga dicha lesión, y esto es algo que
necesita tiempo. Así, el tratamiento con griseofulvina es largo, de 1 mes en el caso
de una tiña en el cuero cabelludo; de 6-9 meses para las uñas de las manos; y
hasta de 1 año o más en el caso de las uñas de los pies.
 En conclusión, los inconvenientes del tratamiento con griseofulvina son las
resistencias que han aparecido hacia ella, el que no es selectiva con los hongos, y
que se necesita un tratamiento muy prolongado.

EFECTOS INDESEABLES

La griseofulvina también se absorbe en mucosas y en la piel. Los efectos

secundarios son menores que por vía oral, ya que llega menos cantidad de fármaco
a plasma.
Los efectos secundarios de la griseofulvina son algunos de los siguientes (no
es necesario conocerlos ya que este fármaco sólo se utiliza de forma local):
• En el SNC: neuritis, letargo, confusión, fatiga, disminución del
rendimiento, vértigo, visión borrosa, intensifica los efectos del
alcohol, etc..
• Alteraciones digestivas: Naúseas, vómitos, diarrea, pirosis,
flatulencias, estomatitis.
• Alteraciones hematológicas: leucopenia, neutropenia.

La griseofulvina induce la actividad del citocromo P y acelera el metabolismo

de los anticonceptivos orales (por lo que es un método anticonceptivo que puede
fallar), y el de la warfarina (dando lugar a la aparción de hemorragias).

TERBINAFINA

Es un fármaco moderno, por lo que se tiene poca experiencia en su uso. Se

utiliza en forma de crema o aerosol. La terbinafina la utilizamos en el tratamiento
de las tiñas (corporales, de los pies y tiña vesicular) y las candidiasis cutáneas. Casi
todas las micosis superficiales son por tiñas.
A veces se aplica de forma sistémica para el tratamiento de las micosis, pero
se prefieren otros antimicóticos antes que la terbinafina. Es difícil que tenga efectos
sistémicos porque se administra por vía oral.
 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS SUPERFICIALES Y PROFUNDAS

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS

La anfotericina B sigue siendo útil en todos los tipos de micosis profundas.
Dentro de las micosis, las candidiasis son las más frecuentes. Las
coccidiomicosis pueden dar lugar a meningitis.
En general, la anfotericina B está indicada en todas las micosis, pero nunca
sola. Se utiliza acompañada de más fármacos, excepto en las mucomicosis, en las
que la actividad de la anfotericina B es mayor que cualquier otro fármaco.
Según el tipo de micosis, se prefieren unos u otros fármacos. En general,
utilizamos itraconazol o voriconazol, uno u otro. Se prefieren los triazoles.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES

CANDIDIASIS: Localizadas en la vagina, en la bucofaringe o en la piel, los

antimicóticos se aplican de forma tópica u oral. Aunque todas las candidiasis en
general se tratan de forma tópica con miconazol, butoconazol o clotrimazol. Los
más utilizados son la nistamina y el clotrimazol, aunque todos van bien, por lo que
podríamos utilizar cualquiera. Por vía oral se utiliza el fluconazol. La anfotericina B
no se utiliza para micosis superficiales, evitando así los riesgos; sino que se
administra en micosis profundas graves si han fallado los triazoles. Por vía cutánea
utilizamos la Anfotericina B.
 TIÑAS (Dermatofitos): De forma tópica utilizamos cotrimazol,
miconazol y terbinafina. Por vía sistémica se prefiere el itraconazol a la
griseofulvina.

“Los hombres dicen de las mujeres lo que les gusta,

las mujeres hacen con los hombres lo que les place”

EML & JAC