Sarcopenia

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Análise Endocrinol Metab 2020;35:716-732

https://doi.org/10.3803/EnM.2020.405
Artigo pISSN 2093-596X · eISSN 2093-5978
Sarcopenia e Envelhecimento Muscular: Uma Breve Visão Geral
Tam Dao1,*, Alexander E. Green2,3,*, Yun A Kim1 , Sung-Jin Bae4 , Ki-Tae Ha4,5, Karim Gariani6,7,
, J. Menzies2,3,9, Dongrieol Ryu1,10,1
Mi-ra Lee8 Keir
1 2
Departamento de Biologia Celular Molecular, Escola de Medicina da Universidade Sungkyunkwan, Suwon, Coréia; Universidade de Ottawa
3
Centro Eric Poulin para Doenças Neuromusculares; Escola Interdisciplinar de Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências da Saúde
4
Universidade de Ottawa, Ottawa, ON, Canadá; Centro Coreano de Pesquisa Médica para Envelhecimento Saudável, Pusan National University;
5 6 Serviço de
Departamento de Ciências Médicas Coreanas, Escola de Medicina Coreana da Universidade Nacional de Pusan, Yangsan, Coréia;
7
Endocrinologia, Diabetes, Nutrição e Educação Terapêutica do Paciente, Hospitais da Universidade de Genebra; Faculdade de Medicina,
8
Universidade de Genebra, Genebra, Suíça; Departamento de Bem-Estar Social, Divisão de Serviço Público, Universidade Dong-Eui,
9
Busan, Coréia; Departamento de Bioquímica, Microbiologia e Imunologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Ottawa,
Ottawa, ON, Canadá; 10Biomedical Institute for Convergence em SKKU (BICS), Sungkyunkwan University, Suwon; 11Samsung
Biomedical Research Institute, Samsung Medical Center, Seul, Coréia
O mundo enfrenta os novos desafios de uma população que envelhece, e entender o processo de envelhecimento tornou-se, portanto, uma das mais
importantes preocupações globais. A sarcopenia é uma condição definida pela perda gradual de massa e função muscular esquelética com a idade. Na
pesquisa e na prática clínica, a sarcopenia é reconhecida como um componente da doença geriátrica e é um alvo atual para o desenvolvimento de
medicamentos. Nesta revisão, definimos essa condição e fornecemos uma visão geral das abordagens terapêuticas atuais. Destacamos ainda descobertas
recentes que descrevem os principais fenótipos fisiopatológicos dessa condição, incluindo alterações nos tipos de fibras musculares, função mitocondrial,
metabolismo de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+), miocinas e microbiota intestinal, em músculos envelhecidos em comparação com músculos
jovens ou músculos idosos saudáveis . A última parte desta revisão examina novos caminhos terapêuticos para alvos de tratamento promissores. Ainda
não há terapia aceita para sarcopenia em humanos. Aqui, fornecemos uma breve revisão do estado atual da pesquisa derivada de vários modelos de
camundongos ou amostras humanas que fornecem novas rotas para o desenvolvimento de terapias eficazes para manter a saúde muscular durante o
envelhecimento.
Palavras-chave: Músculo esquelético; Sarcopenia; Envelhecimento; Mitocôndria; NAD+; Urolitina; Mitofagia; Microbioma gastrointestinal; Exercício
Recebido: 4 de novembro de 2020, Revisado: 26 de novembro de 2020, Copyright © 2020 Korean Endocrine Society Este é um
Aceito: 30 de novembro de 2020 artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution Non-
Autores correspondentes: Dongryeol Ryu Commercial License (https://creativecommons.org/ licenses/by-nc/4.0/) que permite acesso não
Departamento de Biologia Celular Molecular, Sungkyunkwan University School of Medicine, comercial irrestrito uso, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho
2066 Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon 16419, Coréia Tel : + 82-31-299-6138, original seja devidamente citado.
E-mail: freefall@skku.edu
Keir J. Menzies
Centro Eric Poulin para Doenças Neuromusculares, Escola Interdisciplinar de Ciências da Saúde,
Universidade de Ottawa, Ottawa, ON K1N 6N5, Canadá Tel: +1-613-562-5800,
E-mail: kmenzies@uottawa.ca
mira lee
Departamento de Serviço Público, Dong-Eui University, 176 Eomgwang-ro, Busanjin gu, Busan
47340, Coréia Tel:
+82-51-890-2038, E-mail: Miracle9025@deu.ac.kr
*Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
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INTRODUÇÃO de massa muscular esquelética e função (força) com risco de resultados
negativos, como incapacidade física, má qualidade de vida e morte. Além disso,
Os avanços mundiais na ciência aplicada e na tecnologia de saúde, juntamente em 2016, a sarcopenia tornou-se oficialmente classificada como um estado de
com o desenvolvimento socioeconômico, aumentaram a expectativa de vida. Em doença sob o código da Classificação Internacional de Doenças, Modificação
2019, estimou-se que globalmente 703 milhões de pessoas tinham mais de 65 Clínica (CID-10-CM) (M62.84) [6], enfatizando assim a necessidade de métodos
anos e que esse número chegaria a 1,5 bilhão em 2050 [1]. Todas as nações diagnósticos aprimorados e desenvolvimento de medicamentos para tratar a
têm visto um aumento na expectativa de vida com um aumento sarcopenia. Por exemplo, em 1998, usando a absorciometria dupla de raios-X,
desproporcionalmente maior nas populações idosas [1]. Consequentemente, os Baumgartner et al. [7] propuseram a sarcopenia como qualquer massa muscular
serviços de saúde estão sobrecarregados sob o fardo adicional de aumentar as esquelética apendicular (kg)/altura (m2 ) que fosse >2 desvios padrão (DPs)
populações idosas. Uma melhor compreensão das doenças crônicas abaixo da média de uma população de referência jovem. Da mesma forma, em
relacionadas à idade e novas modalidades são necessárias para lidar com 2003, usando tomografias computadorizadas da musculatura da panturrilha,
doenças relacionadas ao envelhecimento e aliviar a pressão sobre os sistemas Lauretani et al. [8] definiram a sarcopenia como uma área de secção transversa
de saúde. do músculo > 2 DP abaixo da média da população. Em 2010, o European
Uma dessas doenças é a sarcopenia. A sarcopenia é a perda progressiva e Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) sugeriu que a
generalizada de massa e função muscular (ou seja, força) que ocorre com a sarcopenia deveria ser clinicamente definida tanto pela quantidade muscular
idade [2] e está fortemente associada à fragilidade. reduzida quanto pela qualidade muscular degradada (ou seja, força ou
A fragilidade é definida pela vulnerabilidade do idoso a possíveis estressores desempenho) [9]. Oito anos depois, com base em mais evidências laboratoriais
que aumentam o risco de problemas de saúde, incidentes de incapacidade e e clínicas, o EWGSOP atualizou seu consenso. Eles determinaram que a baixa
mortalidade [3]. Estudos recentes revelaram que a sarcopenia não é uma força muscular era o principal atributo definidor da sarcopenia, e que a baixa
condição simples causada por deficiência nutricional ou estilo de vida sedentário, massa e qualidade muscular são marcadores confirmatórios do diagnóstico de
mas o resultado de uma elaborada patogênese de múltiplas vias [4,5]. Este sarcopenia, com sarcopenia grave definida por desempenho físico prejudicado
artigo apresenta uma breve visão geral do conhecimento atual dos mecanismos adicional [10].
subjacentes da sarcopenia, juntamente com novas terapias sendo exploradas
para prevenir e tratar esta condição.
Atualmente, muitas organizações regionais e internacionais, como o EWGSOP,
o Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS), o International Working Group
SARCOPENIA on Sarcopenia (IWGS) e a Foundation for the National Institutes of Health (FNIH),
propuseram vários diagnósticos critérios e estratégias de triagem para sarcopenia,
Sarcopenia que estão resumidos na Tabela 1 [10-13]. Em geral, esses grupos concordam
A Aging in Motion (AIM) Coalition descreve a sarcopenia como um tipo de atrofia em diagnosticar a sarcopenia usando ambos os músculos
muscular persistente caracterizada por perda gradual
Tabela 1. Resumo das Recomendações nos Critérios Diagnósticos para Sarcopenia
Organização Destaque Referência
Grupo de Trabalho Europeu sobre O EWGSOP2 utiliza baixa qualidade muscular como critério primário de sarcopenia; a qualidade muscular é diretamente a [10]
Sarcopenia em Idosos proporção mais sólida da função muscular. O diagnóstico é feito com base na massa muscular esquelética apendicular
(EWGSOP) calculada a partir de varredura de absorciometria de raios X de dupla energia, índice muscular esquelético, força de preensão
manual e velocidade de marcha.
Grupo de Trabalho Asiático para Estimando a qualidade muscular (qualidade do aperto de mão) e a execução física (velocidade de caminhada comum) como [11]
Sarcopenia (AWGS) teste de triagem, especificando pontos de corte de um índice semelhante ao EWGSOP2 com base nas características da
população asiática.
Grupo de Trabalho Internacional sobre Enfatiza a consideração da sarcopenia em pacientes acamados e com baixa velocidade de marcha e usa uma combinação de [12]
Sarcopenia (IWGS) velocidade de marcha e uma medida de baixa massa muscular para fornecer o diagnóstico de sarcopenia.
Fundação para o Nacional Concentra-se em como os médicos fazem diagnóstico diferencial entre idosos com restrições físicas. [13]
Institutos de Saúde (FNIH) Sua recomendação contém pontos de corte para ambos os sexos, usando índices semelhantes ao EWGSOP2 e AWGS, mas os
considera em relação ao índice de massa corporal.
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Dao T, e outros.
massa muscular e função muscular juntas; no entanto, eles usam diferentes Vários relatórios mostram que o envelhecimento causa a transição do tipo de
ferramentas de medição e limiares. Apesar dessas diferenças, a sarcopenia é fibra muscular que é caracterizada por uma diminuição gradual do número e
geralmente diagnosticada em cerca de 20% dos idosos pesquisados com tamanho da fibra tipo II com a idade [24,25], sugerindo uma mudança rápida para
proporções semelhantes para populações caucasianas e asiáticas [14,15]. Além lenta do tipo de fibra. Isso é ainda mais apoiado por um estudo que descobriu
disso, a sarcopenia é excepcionalmente comum em pessoas com doenças que a expressão de IIA e IIX MHC mRNA diminuiu 14% e 10%, respectivamente,
cardiovasculares, demência, diabetes mellitus e distúrbios respiratórios [16]. por década, enquanto o tipo I de mRNA permaneceu constante com a idade [26].
Além disso, analisando a expressão de uma única miofibra de proteínas do
MHC, Klitgaard et al. [27] descobriram que com a idade há um aumento de fibras
ENVELHECIMENTO DO MÚSCULO ESQUELÉTICO co-expressando múltiplas isoformas do MHC. Foi demonstrado que o aumento
do agrupamento de miofibras de tipos semelhantes está associado a amostras

resistência anabólica de pacientes com atrofia muscular espinhal e em indivíduos com mais de 50
Normalmente, a contração muscular, os aminoácidos dietéticos e os hormônios anos [28]. Essa mudança do tipo de fibra muscular de rápido para lento também
anabólicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), são pode sugerir que, com o envelhecimento, o músculo esquelético passa de
potentes estimuladores do crescimento muscular. No entanto, quando o músculo depender principalmente do metabolismo glicolítico citosólico para o metabolismo
se torna resistente a esses estímulos, isso é chamado de resistência anabólica. oxidativo e, portanto, tem uma maior necessidade de mitocôndrias funcionais.
tância (AR). AR é um fenômeno definido pela capacidade diminuída de aumentar
a taxa de síntese de proteínas e se adaptar à estimulação anabólica [17,18]. AR
é frequentemente observada em músculos envelhecidos e é provavelmente um
fator crucial de sarcopenia e fragilidade física [19,20]. Pode estar por trás da Disfunção mitocondrial Embora,
maior necessidade de proteína dietética em adultos mais velhos [21]. Embora os classicamente, as mitocôndrias sejam consideradas as usinas celulares de
mecanismos subjacentes ainda não tenham sido completamente elucidados, células eucarióticas, evidências recentes descrevem as mi tocôndrias como
acredita-se que seja principalmente devido à sensibilidade reduzida da cascata centros de sinalização multifuncionais, ligando várias funções celulares a doenças
de quinase AKT (também conhecida como proteína quinase B [PKB]) - alvo metabólicas e associadas à idade [29].
mamífero da rapamicina (mTOR) [17,19, 21,22]. A AR é provavelmente um dos As mitocôndrias desempenham papéis fundamentais na homeostase celular,
muitos fatores que contribuem para a sarcopenia. respondendo a estresses intracelulares e extracelulares, morte celular,
inflamação, epigenética e senescência [30]. A disfunção mitocondrial descreve
o declínio funcional da qualidade e atividade mitocondrial devido à destruição
Tipo de fibra muscular da estrutura mitocondrial, redução do conteúdo mitocondrial, mau funcionamento
O músculo consiste em fibras musculares contráteis geradoras de força do metabolismo mitocondrial e fosforilação oxidativa, acúmulo de danos no DNA
agrupadas por tecido conjuntivo. O sarcômero é a unidade funcional da fibra mitocondrial e desregulação da dinâmica mitocondrial (fusão e fissão). ) [31] e é
muscular, contendo filamentos finos (incluindo actina, tropomiosina e troponina) uma “marca registrada do envelhecimento” bem reconhecida [29,32].
e filamentos grossos (compostos principalmente de miosina), juntamente com
outras proteínas estruturais. O rastreamento dependente de ATP dos filamentos
de miosina ao longo das cadeias de actina gera contração muscular. A proteína Muitos relatos demonstraram que a sarcopenia está fortemente associada à
miosina madura contém seis polipeptídeos, quatro cadeias leves e duas cadeias disfunção mitocondrial nos músculos esqueléticos, bem como nos neurônios
pesadas [23]. A expressão de diferentes isoformas de cadeia pesada de miosina motores [33,34]. Por exemplo, recentemente, usando biópsias musculares de
(MHC) determina os tipos de fibras musculares. Classicamente, as miofibras 119 idosos humanos provenientes de coortes caucasianas, africanas e asiáticas,
esqueléticas humanas adultas foram classificadas como tipos de fibras de Migliavacca et al. [35] encontraram capacidade oxidativa mitocondrial reduzida e
contração lenta (tipo I) ou de contração rápida (tipo II), de acordo com sua biossíntese de nicotina amida adenina dinucleotídeo (NAD+ ) em indivíduos
velocidade contrátil em resposta à excitação neural. sarcopênicos. Além disso, vários estudos propuseram que a disfunção
mitocondrial nos neurônios motores leva à sarcopenia [36,37]. Além disso,
Atualmente, as miofibras são classificadas como tipo I, tipo IIA, IIB ou IIX, em estudos usando transcriptomas musculares revelaram expressão reduzida de
paralelo com a isoforma do MHC expressa. As fibras tipo I e IIA dependem muitos genes mitocondriais, incluindo o coativador 1-ÿ do receptor ÿ ativado por
predominantemente da fosforilação oxidativa mitocondrial para produção de proliferadores de peroxissoma (PGC-1ÿ) e receptores relacionados ao estrogênio
energia, enquanto as fibras tipo IIB e IIX dependem da glicólise [23]. (ERRs), ambos importantes
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fatores reguladores da biogênese e homeostase mitocondrial [38]. Em nosso ção, que foi exacerbada com a idade. Posteriormente, os pesquisadores
trabalho inédito, analisando os dados de Genotype-Tissue Expression (GTEx) investigaram o potencial terapêutico das moléculas de reforço de NAD+ [50]. A
disponíveis publicamente e os dados do National Center for Biotechnology reposição de NAD+ usando reforços de NAD+, incluindo ribosídeo de
Information (NCBI) Gene Expression Omni bus (GEO), a expressão da maioria nicotinamida (NR), mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), nicotinamida
dos genes mitocondriais codificados por DNA nuclear e mitocondrial é reavaliada. (NAM), inibidores de CD38 e inibidores de PARP, protege de fenótipos
produzido no músculo de roedores idosos e humanos. musculares relacionados à idade ou doenças congênitas [51-55]. A suplementação
de NR sozinha melhora a capacidade regenerativa das células satélites
Curiosamente, a mitofagia, que elimina seletivamente mitocôndrias musculares e resgata o fenótipo de atrofia muscular de camundongos sem
danificadas ou disfuncionais via autofagia, também é reduzida durante o NAMPT muscular esquelético [49]. Da mesma forma, a superexpressão de um
envelhecimento normal [39]. A exigência de autofagia para manutenção muscular NAMPT constitutivamente ativo mantém os níveis de NAD+ muscular e o
foi demonstrada com a observação desempenho do exercício em camundongos velhos, demonstrando o papel
que camundongos sem Atg7 no músculo, uma enzima chave necessária para a essencial da homeostase NAD+ autônoma do tecido [55,56].
autofagia muscular, experimentam disfunção muscular prematura e sarcopenia
[40]. Da mesma forma, a superexpressão de Atg5 em camundongos aumenta a
expressão de proteínas autofágicas e evita diminuições induzidas pela idade na MIOCINAS E ENVELHECIMENTO MUSCULAR
função muscular [41]. Este achado sugere que a autofagia pode ser necessária
para manter a função muscular com a idade. Vários estudos recentes Miostatina e folistatina A
demonstraram que o aumento da mitofagia pela administração de compostos miostatina (codificada pelo gene MSTN , também conhecido como fator de
únicos, como urolitinas [42-44] e espermidina [45], levou a efeitos benéficos no diferenciação de crescimento 8 [GDF-8]) é uma miocina que regula negativamente
músculo esquelético, coração e neurônios envelhecidos. Esses dados sugerem a miogênese [57]. Pertence à família do fator transformador de crescimento ÿ
que os intensificadores de mitofagia podem fornecer novas opções terapêuticas (TGFÿ), é secretado pelo músculo e tem efeitos locais (autócrinos) ou sistêmicos
para tratar a sarcopenia. Em resumo, a disfunção mitocondrial está associada (endócrinos) por atuar nos receptores de ativina tipo II A e B (ActRIIA/B). Modelos
à sarcopenia com muitos fatores contribuintes. Estes incluem, mas não estão animais sem miostatina e humanos com perda congênita de miostatina
limitados a PGC-1ÿ reduzido experimentam perda muscular pronunciada e indicaram a relação negativa
entre a expressão de miostatina e o tamanho do músculo [58-60].
e sinalização ERR, autofagia/mitofagia insuficiente e redução dos níveis de
NAD+ muscular com a idade. Em contraste, a folistatina, também um membro da família TGFÿ, é um
antagonista competitivo para a ligação da miostatina ao receptor ActRIIB

Metabolismo do NAD+ [57,58]. A folistatina foi encontrada pela primeira vez no fluido folicular ovariano
O NAD+ é uma biomolécula essencial bem conhecida. é um substrato e mais tarde no músculo esquelético, testículos, fígado e muitos tecidos diferentes
para muitas enzimas, incluindo poli(ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1) e sirtuína [57,58]. Recíproco à ablação de miostatina, superexpressão ou administração
1 (SIRT1), e essencial para processos metabólicos onde aceita e doa elétrons de folistatina recombinante causa
para glicólise, ÿ-oxidação, o ciclo do ácido tricarboxílico e o elétron cadeia de hipertrofia [57,58,61]. Assim, a miostatina e a folistatina são reguladores
transporte [46]. Numerosos estudos independentes descobriram que os níveis conhecidos da massa muscular.
celulares de NAD+ diminuem na maioria dos tecidos, incluindo músculo No entanto, o papel da miostatina e da folistatina na sarcopenia não é claro.
esquelético, fígado, tecido adiposo e células-tronco adultas, com o Em mioblastos C2C12, a miostatina estava elevada na passagem tardia (>30
envelhecimento e condições patológicas [47-49]. Isso sugere que o NAD+ está passagens) versus passagem precoce (<12 passagens) [62].
associado ao envelhecimento e presumivelmente a doenças como a sarcopenia. Esses achados foram confirmados por alguns estudos em humanos mais velhos
Como mencionado anteriormente, a biossíntese de NAD+ é reduzida no músculo e animais, onde com o aumento da idade e sarcopenia também há aumento da
esquelético de coortes sarcopênicas caucasianas, africanas e asiáticas [35]. Em expressão de miostatina [63,64].
apoio a um papel causador da deficiência de NAD+ na atrofia muscular, No entanto, nem todos os estudos chegam à mesma conclusão. Bergen et ai.
camundongos com vias de salvação de NAD+ prejudicadas no músculo, ou seja, [63] observaram que isso era verdade apenas em participantes do sexo
camundongos nocaute (KO) NAMPT específicos do músculo esquelético, feminino, mas não do sexo masculino, apoiando o aumento da incidência de
Frederick et al. [49] observaram aumento da disfunção mitocondrial, diminuição sarcopenia em mulheres. Além disso, Ratkevicius et al. [65] não observaram
da massa muscular e função diferenças na miostatina sérica entre homens jovens e idosos sarcopênicos. Da
mesma forma, a folistatina não parece mudar com a idade

Dao T, e outros.
[63,66]. Esses achados conflitantes sugerem que, apesar de seu claro potencial superfamília TGFÿ e também foi investigado por seus efeitos no músculo
de regulação da massa muscular, a miostatina e a folistatina podem não contribuir esquelético. Estudos recentes identificaram o receptor alfa da família do fator
diretamente para a sarcopenia ou o envelhecimento muscular. neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF) (GFRAL) como um receptor
para GDF15 e, assim, levantaram a possibilidade de que o GDF15 compartilhe

GDF11 e GDF15 ações semelhantes à família do fator de crescimento semelhante ao GDNF
Fatores de diferenciação de crescimento (GDFs), incluindo GDF11 e GDF15, [75,76]. O grupo Shong propôs que o GDF15 é uma miomitcina, liberada em
pertencem à superfamília de proteínas TGFÿ. Eles compartilham funções de resposta à ativação da resposta da proteína mitocondrial desdobrada, que
regulação metabólica e homeostática com membros da família TGFÿ (como a regula beneficamente o gasto de energia sistêmica [77,78]. Lua e outros. [79]
miostatina) e proteínas morfogênicas ósseas (BMPs). Além disso, ambos estão relataram recentemente que a análise de randomização mendeliana mostrou um
associados à regulação da função do músculo esquelético e ao envelhecimento. efeito causal de níveis reduzidos de GDF15 em amostras de sangue humano,
resultando em aumento do peso corporal e inflamação. A administração da
GDF11 tem uma estrutura molecular analógica e vias de sinalização proteína GDF15 recombinante tem um efeito anti-obesidade em camundongos
semelhantes à miostatina [67]. No entanto, GDF11 tem distribuição tecidual e [80,81]. Em contraste com estudos propondo efeitos benéficos do GDF15 sobre
efeitos biológicos diferentes. De acordo com o banco de dados GTEx [68], o a massa corporal, Lerner et al. [82] relataram que GDF15 é uma citocina
GDF11 é amplamente expresso em vários tecidos, incluindo cérebro, baço, secretada por tumores que leva à caquexia do câncer. Além disso, a administração
órgãos reprodutivos femininos e trato digestivo, enquanto a miostatina é de anticorpos neutralizantes de GDF15 previne o câncer e a caquexia induzida
predominantemente expressa no colo do útero, cerebelo, glândula adrenal, por GDF-11 [83].
músculo esquelético, aorta , e pituitária. Enquanto os efeitos da miostatina no
músculo esquelético estão bem estabelecidos, a letalidade perinatal de Consistente com isso, Suriben et al. [84] descobriram que um anticorpo inibitório
camundongos GDF11 KO restringiu nosso conhecimento do papel do GDF11 no criado contra o domínio extracelular GFRAL também impediu a perda de peso
envelhecimento do músculo esquelético. induzida pelo tumor. No entanto, a maioria desses estudos mostra que a perda
de peso é impulsionada principalmente por uma perda no tecido adiposo,
A literatura atual apresenta achados conflitantes sobre o papel do GDF11 nos consistente com a baixa expressão de GFRAL no músculo esquelético (conforme
fenótipos do músculo esquelético relacionados ao envelhecimento. Os níveis de medido no banco de dados GTEx). Embora tenha sido demonstrado que o
proteína GDF11 são maiores nos músculos de camundongos jovens em GDF15 é liberado do músculo e gera um balanço calórico negativo, mais estudos
comparação com camundongos idosos [69]. Além disso, Sinha et al. [69] são necessários para testar se ele desempenha um papel causal na atrofia
descobriram que a administração de GDF11 recombinante a camundongos muscular ou na sarcopenia.
idosos reduziu os danos ao DNA associados ao envelhecimento, melhorou a
morfologia mitocondrial e miofibrilar, aumentou a formação da junção MICROBIOTA INTESTINAL E ENVELHECIMENTO MUSCULAR
neuromuscular (NMJ), melhorou a resistência e a força de preensão e melhorou
a regeneração muscular. No entanto, Egerman et al. [70] relataram resultados Estudos recentes relataram que a diversidade e composição do microbioma
conflitantes. Depois de descobrir que os reagentes usados anteriormente para intestinal – todo o conjunto de microorganismos que residem no sistema digestivo
medição de GDF11 não eram específicos e, em contraste com o trabalho anterior, do hospedeiro – pode ser alterada significativamente com o envelhecimento
eles encontraram uma tendência para GDF11 circulante elevado em ratos idosos [85,86]. Alterações associadas à idade do microbioma intestinal podem estar
e humanos mais velhos. Além disso, eles descobriram que GDF11 induziu relacionadas à diminuição da síntese de proteína muscular induzida por estímulos
alterações genéticas semelhantes, sinalizando e inibindo a diferenciação de anabólicos (ou seja, AR) e inflamação crônica, que afeta todos os aspectos do
mioblastos como a miostatina. Finalmente, eles demonstraram que GDF11 inibe músculo esquelético, incluindo metabolismo e desempenho físico [87-89]. O
ao invés de ajudar a regeneração muscular [71,70]. Isso foi confirmado por conceito de “intestino permeável” relacionado ao envelhecimento, segundo o
outros laboratórios que mostraram atrofia do músculo esquelético [72] e qual hospedeiros idosos têm permeabilidade anormalmente aumentada da
regeneração do músculo esquelético prejudicada [73] após a administração de mucosa intestinal, sugere que os sinais inflamatórios pró-in do microbioma
GDF11 recombinante. Além disso, a administração de um peptídeo inibidor de intestinal podem entrar na corrente sanguínea e causar inflamação crônica de
GDF11/miostatina (GDF11PRO-Fc) induz a hipertrofia do músculo esquelético baixo grau em idosos [90 ]. Se for verdade, isso também pode ser um caminho
[74]. pelo qual as mudanças associadas à idade no microbioma intestinal podem
afetar o músculo esquelético.
O GDF15, também conhecido como citocina 1 inibidora de macrófagos
(MIC-1), tradicionalmente tem sido classificado como um membro do Outro possível candidato ligando o eixo intestino-músculo a

homeostase do músculo esquelético são metabólitos produzidos pela microbiota Jovens adultos Envelhecimento saudável Sarcopenia
intestinal. A microbiota intestinal produz muitos metabólitos, incluindo ácidos
graxos de cadeia curta, que regulam o metabolismo do hospedeiro e na
inflamação [87]; propionato de imidazol, que desencadeia resistência à insulina
[91]; indoxil sulfato, que pode ser uma causa de atrofia muscular [92]; e urolithin
Tipo de fibra muscular tipo II
A (UA), que aumenta a mitofagia no músculo esquelético [42]. Assim, esses
achados sugerem que os metabólitos que afetam as vias que influenciam a

Abundância e função mitocondrial
homeostase do músculo esquelético são produzidos pela microbiota e,
consequentemente, são capazes de influenciar a homeostase do hospedeiro,

NAD+ metabolismo
independentemente da penetração da microbiota no revestimento intestinal e
subsequente inflamação.
Miostatina
Estudos específicos investigaram o efeito das manipulações do microbioma
intestinal no músculo esquelético. Por exemplo, Lahiri et al. [93] relataram que GDF11
camundongos livres de germes abrigam um fenótipo de atrofia muscular em
comparação com camundongos livres de patógenos. Camundongos livres de GDF15
germes têm expressão aumentada de proteínas de atrofia muscular (p.
neurotransmissor essencial na JNM. A administração da microbiota intestinal Diversidade da microbiota intestinal
de camundongos livres de patógenos para camundongos livres de germes e

Fig. 1. Fatores potenciais subjacentes ao envelhecimento muscular. , nicotina
ácidos graxos de cadeia curta pode melhorar o estado de atrofia, incluindo
dinucleótido NAD+ amida adenina; GDF, fator de diferenciação do crescimento.
massa muscular, bem como expressão gênica e biomarcadores [93], implicando
assim os metabólitos bacterianos e derivados de bactérias em muscular e rophy. II número e tamanho da fibra), disfunção mitocondrial, metabolismo NAD+
De acordo com Lahiri et al. [93], o tratamento com o antibiótico metronidazol, perturbado e expressões alteradas de miocinas como miostatina, GDF11 e
que altera a microbiota intestinal favorecendo a recolonização com Proteobacteria GDF15. Além disso, a composição da microflora intestinal e seus metabólitos
e Erysipelot richales, induziu atrofia muscular em camundongos [94]. derivados, mediando o eixo muscular intestinal, são remodelados com a idade
Curiosamente, Blacher et al. [95] demonstraram recentemente que os antibióticos (Fig. 1).
que eliminam a microbiota intestinal prejudicam a função muscular em um
modelo murino de esclerose lateral amiotrófica (camundongos Sod1-G93A) e, ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS PARA OS MÚSCULOS
além disso, que a microbiota intestinal pode ser uma fábrica química que produz ENVELHECIMENTO
precursores de NAD+ favoráveis para a síntese de novo de NAD + do
hospedeiro . Em seu estudo, a administração de uma Esche richia coli modificada, Resistência anabólica e aminoácidos
defeituosa na geração de NAD+, diminuiu a resistência de preensão em relação AR, como descrito acima, é definida por uma diminuição da taxa de síntese de
à E. coli do tipo selvagem, enquanto a recolonização de camundongos tratados proteína muscular após estimulação anabólica, como aminoácidos, contração
com antibióticos com Akkermansia muciniphila aumentou os níveis do precursor muscular ou hormônios anabólicos e é frequentemente observada com o
NAD+, NAM , aumentou a função neuromuscular e estendeu a vida útil dos envelhecimento [17,18,20,97,98]. Assim, teoricamente, superar a AR pela
camundongos Sod1-G93A. Além disso, dois artigos de revisão recentes suplementação com estimulantes anabolizantes como aminoácidos essenciais
discutiram as possíveis conexões e mecanismos entre o microbioma intestinal (EAA) e exercícios de resistência são caminhos recomendados para combater
e o envelhecimento muscular [87,96] com mais detalhes. Em resumo, o a sarcopenia [99,100]. No entanto, apesar dos esforços, eles ainda não
microbioma intestinal é um alvo potencial para a sarcopenia. produziram resultados altamente eficazes que corrijam todos os efeitos da
sarcopenia [101,102]. Esses achados indicam que a sarcopenia pode ser
composta por várias subclasses de doenças originadas por distintos gatilhos
internos (intramusculares) ou externos (sistêmicos). Para superar a AR e
desenvolver novas terapêuticas para a sarcopenia, análises multiômicas incluindo
não apenas genoma, transcriptoma e proteoma, mas também taboloma e
Por meio deste, abordamos questões relacionadas ao envelhecimento floxoma (conjunto completo de fluxos metabólicos) devem ser exploradas
muscular e à sarcopenia. Em resumo, durante o processo de envelhecimento, [18,103].
ocorrem transições do tipo de fibra muscular (uma diminuição gradual de ambos os tipos

Dao T, e outros.
Exercícios miméticos A subunidade estrutural ÿ2 e a ablação específica do músculo das subunidades
Como mencionado acima, a melhor opção terapêutica para a sarcopenia é a estruturais (ÿ1 e ÿ2) e catalíticas (ÿ1 e ÿ2) da AMPK diminuíram a capacidade de
combinação de um programa regular de exercícios e suplementação de EAA. exercício, diminuíram a função muscular e miofibras atrofiadas/danificadas
No entanto, alguns pacientes não podem realizar exercícios regulares para [112,113] que é exacerbada com a idade [ 114]. No entanto, outros estudos
manter a síntese e a massa de proteína muscular. Por exemplo, pacientes com encontraram evidências contrastantes de que a expressão de uma AMPK
sarcopenia grave, fragilidade grave, fratura de quadril, doenças neuromusculares dominante negativa e a perda das subunidades ÿ1 e ÿ2 de AMPK provocaram
congênitas e aqueles em terapia intensiva não são capazes de colher os músculos extensores longos dos dedos e miotubos maiores in vitro [115,116],
benefícios do exercício regular. Para ajudar aqueles pacientes que não respectivamente. Isso pode ser parcialmente explicado pelas diferenças na
conseguem realizar atividade física suficiente para manter a massa muscular, os especificidade do tecido dos modelos AMPK-KO (ou seja, apenas esquelético ou
chamados “exercícios miméticos” ou “exercício em pílula” são a única estratégia coração e eliminação do músculo esquelético) e a regulação conflitante da
terapêutica disponível para receber alguns dos efeitos do exercício nessas miogênese esquelética por meio da conhecida regulação positiva da função
populações. mitocondrial e autofagia da AMPK versus a negativa regulação da síntese de
proteínas via inibição direta da sinalização mTOR [117]. 5-Aminoimidazol-4-
Embora não tenha sido identificado um único fármaco que possa replicar carboxamida ri bonnucleotídeo (AICAR), que é um precursor celular permeável
todos os benefícios do exercício, estudos examinaram os benefícios de ativar ao 5-amino-4-imidazol carboxamida ribonucleosídeo 5'-fosfato (ZMP), um
uma ou múltiplas vias de sinalização associadas ao exercício. Um alvo molecular ativador alostérico da AMPK, aumenta o conteúdo mitocondrial em espécies
que medeia o efeito do exercício é o receptor nuclear delta ativado por selvagens -type [104,118], mas não aumenta a massa muscular em camundongos
proliferação de peroxissoma (PPARÿ, também conhecido como PPARÿ). wild-type ou MSTN-KO [119]. Curiosamente, ele atenua os déficits musculares
em modelos de camundongos com distrofia muscular sem afetar o tamanho das
Narkar et al. [104] demonstraram que a superexpressão de PPARÿ e a miofibras [120,121] e previne a perda muscular em modelos de camundongos
administração do agonista de PPARÿ GW501516 aumentaram a expressão de com caquexia de câncer [122]. Além disso, A-769662 - um ativador alostérico
genes associados ao conteúdo mitocondrial, incluindo Ucp3, Cpt1b e Pdk4. direto de AMPK ÿ2 - e AICAR atenuaram sinergicamente o interferon gama
Quando usado em combinação com exercícios, o GW50156 aumentou as (IFNÿ) e a atrofia do miotubo induzida pelo fator de necrose tumoral-ÿ (TNFÿ) in
miofibras oxidativas e a resistência de corrida em camundongos adultos. No vitro. As evidências até o momento sugerem que os ativadores de AMPK são
entanto, a superexpressão de PPARÿ isoladamente não reduz a perda de massa eficazes para melhorar a função mitocondrial e muscular, mantendo apenas o
muscular em camundongos em resposta à transecção da medula espinhal [105]. tamanho do músculo esquelético em modelos de distrofia muscular e caquexia
Outros relatórios sugerem que o GW501516 melhora a massa muscular do câncer. Novos ativadores de AMPK estão sendo produzidos continuamente
esquelética em modelos de camundongos com distrofia muscular [106], mas com maior especificidade de isoforma [123,124] e podem fornecer mais
não tem efeito sobre a massa muscular em ratos [107]. Além disso, os ensaios informações sobre os efeitos específicos do tecido da ativação de AMPK e seus
com GW501516 foram descontinuados devido a dados pré-clínicos mostrando efeitos na manutenção ou melhoria do músculo esquelético. Os ativadores
rápida indução de câncer em múltiplos órgãos [108]. A Mitobridge (Boston, MA, SIRT1, incluindo os impulsionadores NAD+ e o resveratrol, que descrevemos
EUA) e a Astellas (Tóquio, Japão) anunciaram que seu agonista PPARÿ ASP0367 separadamente, também induzem a sinalização do exercício. Ausência de
(também conhecido como MA-0211), que está sendo desenvolvido para o músculo esquelético SIRT1 reduz o conteúdo mitocondrial no esqueleto
tratamento de miopatias mitocondriais primárias, recebeu recentemente a
designação fast track pelos EUA
Food and Drug Administration (FDA) (Tabela 2). Portanto, os agonistas do
PPARÿ podem ser benéficos em indivíduos que sofrem de sarcopenia através músculo [125]. O grupo Auwerx e outros demonstraram que a suplementação de
da melhora da função mitocondrial e manutenção das miofibras oxidativas tipo I, resveratrol aumenta a biogênese mitocondrial, o gasto de energia e o exercício
mas podem não prevenir a atrofia. de resistência em camundongos [126]. Além disso, melhora a função mitocondrial
e a homeostase lipídica e glicêmica em homens obesos [127]. Esses resultados
Outra via terapêutica potencial para atenuar a sarcopenia é a ativação sugerem que a ativação de SIRT1 pode estimular o conteúdo mitocondrial e
farmacológica do exercício ativável [109,110] e do sensor de energia celular 5'- presumivelmente diminuições relacionadas à idade na função mitocondrial do
AMP-ativada proteína quinase (AMPK). Isso foi revisado em detalhes em outro músculo esquelético.
lugar [111]. Resumidamente, camundongos com eliminação germinativa da AMPK
Além das vias acima, fatores de transcrição como

Tabela 2. Resumo de Candidatos a Medicamentos Submetidos a Ensaios Pré-Clínicos e Clínicos em Doenças de Perda Muscular
Medicamento Tipo/MoA Indicação e ensaio clínico (NCT nº.) Desenvolvedor/Patrocinador Observação
Bimagrumabe Anticorpo monoclonal humano Miosite esporádica por corpos de inclusão Novartis AG Bimagrumab retirado dos ensaios de Fase 2
(BYM338) (sIBM) [NCT02573467] MorphoSys AG para sIBM
Antagonista do receptor de
ativina tipo 2B Perda muscular (atrofia) após cirurgia de PMID: 25381300
fratura de quadril [NCT02152761]
Doença pulmonar obstrutiva crônica

(DPOC) pacientes com caquexia
[NCT01669174]
Trevogrumabe Anticorpo monoclonal humano Sarcopenia [NCT01963598] sIBM Regeneron Regeneron cancelou ensaio clínico de
(REGN1033) [NCT03710941] produtos farmacêuticos REGN2477 e REGN1033 para
Bloqueador de miostatina ou ativina
Inc./Sanofi SA miosite por corpos de inclusão
Garetosmabe Anticorpo monoclonal humano sIBM [NCT03710941] Regeneron Quase 90% de redução na formação de novas
(REGN2477) produtos farmacêuticos lesões em pacientes com FOP
Bloqueador de miostatina ou ativina Fibrodisplasia ossificante progressiva
Inc./Sanofi SA
(FOP) [NCT03188666]
ACE-083 Fusão à base de folistatina Distrofia muscular facioescapuloumeral Acelerar O ACE-083 em pacientes com CMT não
proteína apresentou melhora funcional no estudo de
Fase 2.
Bloqueador de miostatina ou ativina Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
[NCT03943290]
ACE-2494 Peptídeo de captura de ligante GDF Voluntários saudáveis (por segurança) Acelerar Em abril de 2019, a Acceleron descontinuou o
[NCT03478319] ACE-2494, que estava na Fase I de
Bloqueador de miostatina ou ativina
desenvolvimento.
Domagrozumabe Anticorpo monoclonal anti-miostatina DMD [NCT02310763] Pfizer A Pfizer anunciou, em agosto de 2018, que o
(PF06252616) estudo não atingiu o endpoint primário de
Bloqueador de miostatina ou ativina eficácia
Reldesemtiv molécula pequena Limitação da mobilidade na velhice A Cytokinetics/Astella European Medicines Agency (EMA) concedeu o
(CK-212710) [NCT03065959] status de medicamento órfão ao
Retardando a taxa de liberação de
cálcio do complexo regulatório de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) Reldesemtiv da Cytokinetics para o
tratamento da ELA.
troponina [NCT03160898], atrofia muscular espinhal
[NCT02644668]
ARM210 molécula pequena Miopatia RYR-1 [NCT04141670] ARMGO Pharma Inc. Em 2018, o FDA concedeu a designação de
(S48168) Liga-se a canais RyR com vazamento medicamento órfão para ARMGO para ARM210
e repara o vazamento como um tratamento potencial para pacientes

com RYR1-RM.
AVGN7 rAAV6 (terapia genética) IBM, caquexia de câncer, etc. AAVogen Inc. Em desenvolvimento pré-clínico
rAAV6:Smad7 contém um gene

chamado SMAD7
Ligandrol molécula pequena Estudo de fratura aguda de quadril em pacientes O estudo Viking Therapeutics Fase 2 de VK5211 em pacientes se
(VK5211, Seletivo oral não esteróide com 65 anos ou mais [NCT02578095] recuperando de fratura de quadril relatou (1)
LGD-4033) modulador do receptor de andrógeno aumentos dependentes da dose na massa
(CHARME) corporal magra e (2) aumento de 20 metros

em 6MWD em relação ao placebo
GSK2881078 Molécula pequena Homens idosos saudáveis e na pós-menopausa Glaxo-Smith-Kline GSK2881078 promove um aumento dependente
SARM de mulheres [NCT02567773] na massa corporal magra em homens e mulheres idosos saudáveis
Indivíduos do sexo masculino e mulheres

na pós-menopausa com DPOC e
fraqueza muscular [NCT03359473]
Enobosarm molécula pequena Indivíduos com câncer de pulmão de células GTX Inc. Os ensaios clínicos falharam em atender aos
(MK-2866, SARM não pequenas [NCT01355497 & critérios gerais para os desfechos co-
ostarine) NCT01355484] responsáveis primários de massa corporal
magra e função física
(continua na próxima página)

Dao T, e outros.
Tabela 2. Continuação
Medicamento Tipo/MoA Indicação e ensaio clínico (NCT nº.) Desenvolvedor/Patrocinador Observação
Ribosídeo de molécula pequena Envelhecimento masculino [NCT02950441] Universidade de Fase 2, nenhum resultado publicado
nicotinamida Birmingham
reforço NAD+ Sarcopenia/fragilidade na doença renal crônica Fase 2, recrutamento
[NCT03579693] Universidade de
Washington
Ácido nicotinico molécula pequena Pacientes com miopatia [NCT03973203] Universidade de Força muscular e mitocondrial
(Niacina) Helsinque biogênese aumentada em todos os indivíduos
reforço NAD+ Pacientes com miopatia mitocondrial em estágio
inicial [NCT04538521] Ativo, não recrutando
Adultos mais velhos [NCT03325491] Falha ao recrutar participantes suficientes
ASP0367 molécula pequena Pacientes masculinos pediátricos com DMD Mitobridge/Astellas FDA concede designação de via rápida para
(MA-0211) [NCT04184882] desenvolvimento para o tratamento de
Agonista PPARÿ
miopatias mitocondriais primárias
Urolitina A molécula pequena Adultos saudáveis, idosos Amazentis SA Urolitina A é segura e melhora
[NCT04160312] saúde mitocondrial e celular em humanos.
intensificador de mitofagia
prets vivos Peptídeo Indivíduos com miopatia mitocondrial primária Furtividade O estudo não registrou seus endpoints
intensificador mitocondrial [NCT03323749] Bioterapêutica essenciais de alterações no 6MWD e avaliação

de sintomas de miopatia mitocondrial primária,
fadiga total
pontuação.
MoA, modo de ação; NCT, Ensaio Clínico Nacional; GDF, fator de diferenciação do crescimento; MAS, montagem mitocondrial; SARA-INT, Sarcopenia, um ensaio clínico randomizado controlado por
placebo duplo-cego; RyR, receptor de rianodina; FDA, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; RYR1-RM, miopatias relacionadas ao receptor de rianodina tipo 1; 6MWD, distância de
caminhada de 6 minutos; PPARÿ, delta do receptor ativado por proliferador de peroxissoma.
como PPARÿ/ÿ, ERRÿ/ÿ e fator respiratório nuclear-1/-2 (NRF 1/-2) contribuem candidatos (principalmente anticorpos monoclonais ou receptores solúveis) que
para o controle da expressão do gene mitocondrial codificado pelo DNA nuclear bloqueiam a via de sinalização do receptor de miostatina-activina falharam ou
[38,128] e, portanto, qualquer alvo agonista ou ativador esses fatores de foram retirados dos ensaios clínicos, ainda é um dos pipelines mais promissores
transcrição podem induzir efeitos semelhantes aos do exercício. Embora o e perseguidos. Por exemplo, bimagrum ab (BYM338), um anticorpo monoclonal
potencial dos agonistas de ERRÿ ainda não tenha sido validado in vivo, o humano que antagoniza o receptor de ativina tipo 2B, foi desenvolvido pela
GSK4716, um agonista de ERRÿ, regula positivamente os genes envolvidos na MorphoSys AG (Munique, Alemanha) e Novartis (Basel, Suíça) e melhorou a
biogênese e metabolismo mitocondrial [129]. Curiosamente, um estudo humano massa corporal magra, volume muscular e 6- resultados do teste de caminhada
recente administrou UA por 4 semanas e mostrou que o transcriptoma muscular por minuto, mas foi retirado dos ensaios clínicos de fase 2 para miosite esporádica
de indivíduos idosos que receberam UA demonstrou um perfil de conjunto de por corpos de inclusão (IBMs) (Tabela 2, Fig. 2) [131].
genes mitocondriais positivamente enriquecido em comparação com o controle
de placebo que é semelhante aos perfis de transcriptoma do músculo de ativos Infelizmente, outros anticorpos ou peptídeos monoclonais direcionados às vias
versus indivíduos sedentários [43]. Embora os miméticos de exercício não de sinalização do receptor de miostatina-activina, como trev ogrumab
possam produzir todos os efeitos benéficos do exercício regular e haja também (REGN1033, Regeneron Pharmaceuticals Inc. e Sanofi SA), garetosmab
o risco de abuso por atletas, os miméticos podem ser benéficos em certas (REGN2477, Regeneron Pharmaceuti cals Inc. e Sanofi SA), ACE-083
populações de pacientes, para os quais podem ser a única opção, mas estudos ( Acceleron), ACE-2494 (Acceleron), RG6206 (RO7239361, Roche e Genentech),
adicionais são necessários. domagrozumab (PF06252616, Pfizer) e sarconeos (BIO101, Biophytis) ainda não
atingiram o endpoint primário (Tabela 2).
Miocinas e anticorpos monoclonais Um dos Conforme mencionado, estudos recentes descobriram vários candidatos
alvos terapêuticos mais intensamente estudados da atrofia muscular é a potenciais associados à atrofia muscular ou ao envelhecimento, como GDF11 e
miostatina, uma miocina bem conhecida com efeitos negativos na regeneração GDF15. Recentemente, diversas empresas biotecnológicas e farmacêuticas
e massa muscular [130]. Embora muitos adotaram novas estratégias para

Genes de atrofia muscular
Genes miogênicos
Genes mitocondriais
Fig. 1. Fatores potenciais subjacentes ao envelhecimento muscular. AR, resistência anabólica; , Nicotinamida adenina dinucleótido; GDF, o crescimento difere
NAD+ fator de entiação.
desenvolver novas terapêuticas, como um agonista duplo, um agonista triplo, al. [53] relataram que a suplementação de NR (1.000 mg/dia) aumentou o NAD+
antagonistas duplos e assim por diante [132,133]. Esses tipos de conceitos no músculo esquelético de idosos sem obesidade (mediana de 75 anos; índice
também devem ser explorados no campo do envelhecimento muscular. de massa corporal <30 kg/m2 ) e diminuiu os níveis circulantes de citocinas pró-
inflamatórias. Em contraste, Dollerup et al. [134], administraram 2.000 mg/dia de

Reforços de NAD+ NR a homens obesos e não observaram alterações nos níveis de NAD+ ou na
Aqui, definimos reforços de NAD+ como qualquer conteúdo terapêutico expressão gênica mitocondrial em homens. Mills e outros. [135] demonstraram
preservando NAD+ subcelular através do aumento/manutenção da via de que a administração de NMN por 12 meses aumentou os níveis de NAD+ no
biossíntese de novo de NAD+ e ciclos de recuperação, ou a inibição de enzimas músculo esquelético, elevou a atividade física, aumentou o gasto de energia,
de consumo de NAD+. NAM, NMN, NR e ácido nicotínico (NA, também conhecido melhorou a respiração mitocondrial, diminuiu o ganho de peso associado à
como niacina) são os impulsionadores de NAD+ estudados intensivamente e idade, melhorou a função ocular e aumentou a densidade mineral óssea. Guo
são parte integrante das vias de biossíntese de NAD+ [52]. Relatamos que a et al. [136] descobriram que o NAM protegeu camundongos diabéticos induzidos
suplementação oral de NR restaurou o pool de NAD+, melhorou o pool de por estreptozotocina contra a atrofia muscular. Mais de 50 ensaios de reforços
células-tronco musculares e melhorou a função muscular em camundongos de NAD+ estão listados no site de Ensaios Clínicos da Biblioteca Nacional de
idosos e em um modelo murino de distrofia muscular de Duchenne (DMD; ou Medicina dos EUA (https://clinicaltrials.gov/). Os resultados das ações contínuas
seja, camundongos mdx ) [51,55]. Consistente com esses achados, Elhassan et e planejadas

Dao T, e outros.
testes em humanos serão críticos para confirmar ou refutar o potencial validar biomarcadores e aplicar medicina de precisão para a prevenção e
terapêutico dos reforços de NAD+ para sarcopenia. tratamento da sarcopenia.
Pipeline da sarcopenia CONFLITOS DE INTERESSE

Descrevemos várias terapêuticas potenciais para a sarcopenia em publicações
recentes. Dezenove candidatos a medicamentos em desenvolvimento para o Nenhum potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.
tratamento da sarcopenia estão resumidos na Tabela 2. Seus modos de ação
também estão incluídos na Tabela 2, Fig. 2. Oito dos 19 candidatos a
medicamentos são anticorpos monoclonais ou peptídeos direcionados à AGRADECIMENTOS

miostatina ou ao receptor de ativina , oito são pequenas moléculas direcionadas
ao receptor de androgênio, receptores de rianodina (RyRs), complexo rápido de Este estudo foi financiado pelo Programa de Pesquisa Científica Básica por meio
troponina do músculo esquelético (TnT/TnI/TnC), PPARÿ ou ativação da da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF), financiado pelo Ministério
mitofagia, e um é um peptídeo direcionado à função mitocondrial. da Ciência e TIC (NRF-2020R1A2C2010964) para Dongryeol Ryu e subsídios
dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP 159455) e o Conselho
de Investigação em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá (RGPIN
CONCLUSÕES 2018-06838, DGECR 2018-00012) a Keir J. Menzies. Alexander E. Green
recebeu uma bolsa de estudos do uOttawa Eric Poulin Center for Neuromuscular
Atualmente, no contexto de aumento da expectativa média de vida, a sarcopenia Disease (CNMD) em Translational Research (STaR)
e a fragilidade merecem maior atenção dos pesquisadores.
Embora muitas organizações internacionais e regionais tenham fornecido Prêmio que é apoiado pelo Instituto de Pesquisa do Cérebro e da Mente da
diretrizes para avaliar a sarcopenia, os países ainda precisam desenvolver seus Universidade de Ottawa (uOBMRI).
próprios kits de ferramentas de diagnóstico seguindo as características
antropométricas e as capacidades médicas de cada país. ORCID
Embora muitos estudos recentes tenham expandido nossa compreensão da Tam Dao https:// orcid.org/ 0000-0001-6611-0497 Alexander E.
sarcopenia, esses achados foram principalmente de modelos animais ou Green https:// orcid.org/ 0000-0002-4311-7212 Keir J. Menzies https://
biomarcadores correlativos no sangue e nas fezes humanas, indicando a orcid.org/ 0000- 0002-1873-8500 Dongryeol Ryu https:// orcid.org/
limitação de nosso conhecimento sobre a sarcopenia. A realização de ensaios 0000-0001-5905-6760
controlados randomizados em humanos para testar essas terapêuticas e
modalidades é crítica e a falta deles pode ser uma razão para os resultados REFERÊNCIAS
inconsistentes entre os estudos. No entanto, a dificuldade em obter biópsias
musculares de quem sofre de atrofia muscular pode significar que devemos 1. Divisão de População, Departamento de Assuntos Econômicos e Sociais,
desenvolver métodos não invasivos ou minimamente invasivos. Por exemplo, Nações Unidas. Envelhecimento da população mundial, destaques de
fluxomics que podem medir marcadores de taxa de síntese de proteína muscular 2019. Nova York: Nações Unidas; 2019. pág. 11-4.
de saliva, urina ou sangue de pacientes humanos e espectroscopia de 2. Kim G, Kim JH. Impacto da massa muscular esquelética na saúde
ressonância magnética, que monitora a capacidade oxidativa mitocondrial, podem metabólica. Endocrinol Metab (Seul) 2020;35:1-6.
ser métodos adequados para pacientes que sofrem de sarcopenia [137-140]. 3. Jung HW. Visualizando domínios de avaliações geriátricas abrangentes
Além disso, estudos longitudinais de monitoramento abrangendo idade, sexo e para compreender o espectro de fragilidade em adultos mais velhos com
raça devem ser realizados para encontrar biomarcadores preditivos precoces um gráfico de radar. Ann Geriatr Med Res 2020;24:55-6.
para o risco de sarcopenia. 4. Cruz-Jentoft AJ, Sayer AA. Sarcopenia. Lancet 2019;393:
2636-46.
Além de estudos humanos não invasivos, estudos baseados em modelos 5. Chen X, Mao G, Leng SX. Síndrome da fragilidade: uma visão geral.
animais também devem ser realizados usando tecnologia multi ômica moderna Clin Interv Ageing 2014;9:433-41.
combinada com análises computacionais para abordar os mecanismos celulares 6. Anker SD, Morley JE, von Haehling S. Bem-vindo ao código CID-10 para
e moleculares subjacentes, categorizar a sarcopenia em subclasses com base sarcopenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016;7:512-4.
em assinaturas ocultas reveladas,

7. Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, Romero L, Heymsfield SB, anabolismo de proteína muscular estimulado por lin, mas não utilização de
Ross RR, et al. Epidemiologia da sarcopenia entre os idosos no Novo glicose em adultos mais velhos. Diabetes 2010;59:2764-71.
México. Am J Epidemiol 1998;147:755-63. 20. Colleluori G, Aguirre L, Phadnis U, Fowler K, Armamento Villareal R, Sun
Z, et al. O exercício aeróbico mais resistido em idosos obesos melhora a

8. Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S, Bartali B, Cavazzini C, Di Iorio A, et al. síntese de proteína muscular e preserva a qualidade miocelular apesar da
Alterações associadas à idade nos músculos esqueléticos e seu efeito na perda de peso. Cell Metab 2019;30:261-73.
mobilidade: um diagnóstico operacional de sarcopenia. J Appl Physiol
(1985) 2003;95:1851-60. 21. Moore DR, Churchward-Venne TA, Witard O, Breen L, Burd NA, Tipton KD,
9. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et et al. A ingestão de proteína para estimular a síntese de proteína miofibrilar
al. Sarcopenia: consenso europeu sobre definição e diagnóstico. Relatório requer maior ingestão relativa de proteína em homens mais velhos
do Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Idosos. Idade saudáveis do que em homens mais jovens. J Geron tol A Biol Sci Med Sci
Envelhecimento 2010;39:412–23. 2015;70:57-62.
[ PubMed ] 10. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyere O, Ce 22. Funai K, Parkington JD, Carambula S, Fielding RA. Diminuição associada
derholm T, et al. Sarcopenia: consenso europeu revisado sobre definição e à idade na ativação de down induzida por contração
diagnóstico. Idade Envelhecimento 2019;48:16-31. alvos de fluxo de sinalização Akt/mTor no músculo esquelético. Am J
11. Chen LK, Woo J, Assantachai P, Auyeung TW, Chou MY, Iijima K, et al. Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:R1080-6.
Grupo de Trabalho Asiático para sarcopenia: atualização do consenso de 23. Talbot J, Maves L. Tipo de fibra muscular esquelética: usando em vistas
2019 sobre diagnóstico e tratamento da sarcopenia. J Am Med Dir Assoc da biologia do desenvolvimento muscular para dissecar alvos de
2020;21:300-7. suscetibilidade e resistência a doenças musculares. Wiley Interdiscip Rev
12. Fielding RA, Vellas B, Evans WJ, Bhasin S, Morley JE, Newman AB, et al. Dev Biol 2016;5:518-34.
Sarcopenia: uma condição não diagnosticada em adultos mais velhos. 24. Lexell J. Envelhecimento humano, massa muscular e composição do tipo
Definição de consenso atual: prevalência, etiologia e consequências. Grupo de fibra. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1995;50 Spec No:11-6.
de Trabalho Internacional sobre Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc 25. Nilwik R, Snijders T, Leenders M, Groen BB, van Kranen burg J, Verdijk
2011;12:249-56. LB, et al. O declínio na massa muscular esquelética com o envelhecimento
13. McLean RR, Kiel DP. Desenvolvendo critérios de consenso para sarcopenia: é atribuído principalmente a uma redução no tamanho da fibra muscular
uma atualização. J Bone Miner Res 2015;30:588-92. tipo II. Exp Gerontol 2013;48:492-8.
14. Iannuzzi-Sucich M, Prestwood KM, Kenny AM. Prevalência de sarcopenia 26. Short KR, Vittone JL, Bigelow ML, Proctor DN, Coenen Schimke JM, Rys
e preditores de massa muscular esquelética em homens e mulheres idosos P, et al. Alterações no mRNA da cadeia pesada de miosina e na expressão
saudáveis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:M772-7. de proteínas no músculo esquelético humano com a idade e o treinamento
físico de resistência. J Appl Physiol (1985) 2005;99:95-102.
15. Liu X, Hao Q, Hou L, Xia X, Zhao W, Zhang Y, et al. Diferenças de grupos
étnicos na prevalência de sarcopenia usando os critérios AWGS. J Nutr 27. Klitgaard H, Zhou M, Schiaffino S, Betto R, Salviati G, Saltin B. O
Saúde Envelhecimento 2020;24:665-71. envelhecimento altera a composição da cadeia pesada de miosina de fibras
16. Pacifico J, Geerlings MAJ, Reijnierse EM, Phassouliotis C, Lim WK, Maier individuais do músculo esquelético humano. Acta Physiol Scand
AB. Prevalência de sarcopenia como doença comórbida: uma revisão 1990;140:55-62.
sistemática e metanálise. Exp Geron tol 2020;131:110801. 28. Lexell J, Downham DY. A ocorrência de agrupamento do tipo de fibra no
músculo humano saudável: um estudo quantitativo de seções transversais
17. Cuthbertson D, Smith K, Babraj J, Leese G, Waddell T, Atherton P, et al. de todo vasto lateral de homens entre
Déficits de sinalização anabólica estão por trás da resistência de 15 e 83 anos. Acta Neuropathol 1991;81:377-81.
aminoácidos de perda, envelhecimento muscular. FASEB J 2005; 19:422-4. 29. Wallace DC. Um paradigma mitocondrial de doenças metabólicas e
degenerativas, envelhecimento e câncer: uma aurora para a medicina
18. Kim IY, Park S, Jang J, Wolfe RR. Compreendendo a dinâmica da proteína evolutiva. Annu Rev Genet 2005;39:359-407.
muscular: considerações técnicas para o avanço da pesquisa da sarcopenia. 30. Spinelli JB, Haigis MC. As contribuições multifacetadas das mitocôndrias
Ann Geriatr Med Res 2020;24:157-65. para o metabolismo celular. Nat Cell Biol 2018;
[ PubMed ] 19. Timmerman KL, Lee JL, Fujita S, Dhanani S, Dreyer HC, Fry 20:745-54.
CS, et al. A vasodilatação farmacológica melhora a insulina 31. Chan DC. Mitocôndrias: organelas dinâmicas na doença,

Dao T, e outros.
envelhecimento e desenvolvimento. Cell 2006;125:1241-52. tensão pela poliamina natural espermidina. Nat Med 2016;22:1428-38.
32. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kro emer G. As marcas
do envelhecimento. Cell 2013;153:1194-217. 46. Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. NAD+ ho meostasis in health
33. Chabi B, Ljubicic V, Menzies KJ, Huang JH, Saleem A, Hood DA. Função and disease. Nat Metab 2020;2:9-31.
mitocondrial e suscetibilidade apoptótica no envelhecimento do músculo 47. Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, et al.
esquelético. Aging Cell 2008;7:2-12. O declínio de NAD(+) induz um estado pseudo hipóxico, interrompendo a
34. Lin MT, Beal MF. Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo em doenças comunicação mitocondrial nuclear durante o envelhecimento. Cell
neurodegenerativas. Nature 2006;443:787-95. 2013;155:1624-38.
[ PubMed ] 48. Camacho-Pereira J, Tarrago MG, Chini CCS, Nin V, Es cande
35. Migliavacca E, Tay SKH, Patel HP, Sonntag T, Civiletto G, McFarlane C, et C, Warner GM, et al. O CD38 determina o declínio de NAD relacionado à
al. A capacidade oxidativa mitocondrial e a biossíntese de NAD+ são idade e a disfunção mitocondrial por meio de um mecanismo dependente
reduzidas na sarcopenia humana entre as etnias. Nat Commun 2019;10:5808. de SIRT3. Cell Metab 2016;23:1127–39.
49. Frederick DW, Loro E, Liu L, Davila A Jr, Chellappa K, Silverman IM, et al.
36. Rygiel KA, Picard M, Turnbull DM. O envelhecimento do sistema A perda da homeostase do NAD leva à degeneração progressiva e
neuromuscular e a sarcopenia: uma perspectiva mitocondrial. J Physiol reversível do músculo esquelético.
2016;594:4499-512. Cell Metab 2016;24:269-82.
37. Lundt S, Zhang N, Wang X, Polo-Parada L, Ding S. O efeito da deleção de 50. Goody MF, Henry CA. Necessidade de NAD+ no desenvolvimento muscular,
NAMPT em neurônios de projeção na função e estrutura da junção homeostase e envelhecimento. Skelet Muscle 2018;8:9.
neuromuscular (NMJ) em camundongos. 51. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al.
Representante Científico 2020;10:99. A reposição de NAD+ melhora a função mitocondrial e das células-tronco e
38. Scarpulla RC, Vega RB, Kelly DP. Integração transcricional da biogênese aumenta a expectativa de vida em camundongos. Science 2016;352:
mitocondrial. Trends Endocrinol Metab 2012;23:459-66. 1436-43.
52. Kang BE, Choi JY, Stein S, Ryu D. Implicações dos reforços NAD+ na
39. Sun N, Youle RJ, Finkel T. A base mitocondrial de ag medicina translacional. Eur J Clin Invest 2020;
ing. Mol Cell 2016;61:654-66. 50: e13334.
40. Masiero E, Agatea L, Mammucari C, Blaauw B, Parrot E, Komatsu M, et al. 53. Elhassan YS, Kluckova K, Fletcher RS, Schmidt MS, Gar
A autofagia é necessária para manter a massa muscular. Cell Metab dez A, Doig CL, et al. O ribosídeo de nicotinamida aumenta o metaboloma
2009;10:507–15. NAD+ do músculo esquelético humano envelhecido e induz assinaturas
41. Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, Nah J, Hong SH, Kam TI, et al. transcriptômicas e anti-inflamatórias.
A superexpressão de Atg5 em camundongos ativa a autofagia e prolonga Cell Rep 2019;28:1717-28.
a vida útil. Nat Commun 2013;4:2300. [ PubMed ] 54. Tarrago MG, Chini CCS, Kanamori KS, Warner GM, Cari de A,
[ PubMed ] 42. Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, Katsyuba E, Moullan N, de Oliveira GC, et al. Um potente e específico inibidor de CD38 melhora a
Nicolet-Dit-Felix AA, et al. A urolitina A induz a mitofagia e prolonga o disfunção metabólica relacionada à idade, revertendo o declínio de NAD+
tempo de vida em C. elegans e aumenta a função muscular em roedores. tecidual. Cell Metab 2018;27:1081–95.
Nat Med 2016;22:879-88.
[ PubMed ] 43. Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, Burdet F, Ibberson M, 55. Ryu D, Zhang H, Ropelle ER, Sorrentino V, Mazala DA, Mouchiroud L, et al.
Aebischer P, et al. O ativador de mitofagia urolithin A é seguro e induz uma A reposição de NAD+ melhora a função muscular na distrofia muscular e
assinatura molecular de melhor saúde mitocondrial e celular em humanos. contraria a PARy global. Sci Transl Med 2016;8:361ra139.
Nat Metab 2019;
595-603. 56. Claflin DR, Jackson MJ, Brooks SV. A idade afeta a resposta redox
44. Fang EF, Hou Y, Palikaras K, Adriaanse BA, Kerr JS, Yang B, et al. A mitocondrial induzida por contração no músculo esquelético. Front Physiol
mitofagia inibe a patologia amilóide-ÿ e tau e reverte os déficits cognitivos 2015;6:21.
em modelos da doença de Alzheimer. Nat Neurosci 2019;22:401-12. 57. Lee SJ. Regulação da massa muscular pela miostatina. Annu Rev
Cell Dev Biol 2004;20:61-86.
45. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, 58. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulação da massa muscular
et al. Cardioproteção e vida útil ex esquelética em camundongos por um novo membro da superfamília TGF-beta

ber. Nature 1997;387:83-90. 70. Egerman MA, Cadena SM, Gilbert JA, Meyer A, Nelson HN, Swalley SE, et
59. Amthor H, Macharia R, Navarrete R, Schuelke M, Brown SC, Otto A, et al. al. GDF11 aumenta com a idade e inibe a regeneração do músculo
A falta de miostatina resulta em crescimento muscular excessivo, mas esquelético. Cell Metab 2015;22: 164-74.
geração de força prejudicada. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:1835-40.
71. Egerman MA, Glass DJ. O papel do GDF11 no envelhecimento e na
60. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Ko men W, et al. homeostase dos músculos esqueléticos, cardíacos e ósseos. Crit Rev
Mutação da miostatina associada à hipertrofia muscular grosseira em Biochem Mol Biol 2019;54:174-83.
criança. N Engl J Med 2004;350:2682-8. 72. Zimmers TA, Jiang Y, Wang M, Liang TW, Rupert JE, Au ED, et al. O GDF11
61. Hansen J, Brandt C, Nielsen AR, Hojman P, Whitham M, Febbraio MA, et exógeno induz disfunção e atrofia dos músculos cardíaco e esquelético.
al. O exercício induz um aumento acentuado na folistatina plasmática: Básico Res Cardiol 2017; 112:48.
evidência de que a folistatina é uma hepatocina induzida por contração.
Endocrinologia 2011;152:164-71. 73. Zhou Y, Sharma N, Dukes D, Myzithras MB, Gupta P, Khalil A, et al. O
62. Chang YC, Liu HW, Chan YC, Hu SH, Liu MY, Chang SJ. tratamento com GDF11 atenua a recuperação da função do músculo
O polifenol epigalocatequina-3-galato do chá verde atenua a perda esquelético após lesão em ratos mais velhos. AAPS J 2017;19:431-7.
muscular associada à idade por meio da regulação do miR-486-5p e da
miostatina. Arch Biochem Biophys 2020;692:108511. 74. Jin Q, Qiao C, Li J, Xiao B, Li J, Xiao X. Um inibidor de GDF11/myo statin,
63. Bergen HR 3rd, Farr JN, Vanderboom PM, Atkinson EJ, White TA, Singh GDF11 propeptide-Fc, aumenta a massa muscular esquelética e melhora
RJ, et al. Miostatina como mediador da sarcopenia versus regulador a força muscular em camundongos mdx distróficos. Skelet Muscle 2019;9:16.
homeostático da massa muscular: em vista usando um novo ensaio
baseado em espectrometria de massa. Skelet Muscle 2015;5:21. 75. Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin CN, Chavez JA, Fur
man JL, Armstrong AA, et al. GFRAL é o receptor para GDF15 e o ligante
64. Yarasheski KE, Bhasin S, Sinha-Hikim I, Pak-Loduca J, Gonzalez-Cadavid promove perda de peso em camundongos e primatas não humanos. Nat
NF. A proteína imunorreativa sérica da miostatina está aumentada em Med 2017;23:1150-7.
mulheres e homens de 60 a 92 anos com perda de massa muscular. J Nutr 76. Yang L, Chang CC, Sun Z, Madsen D, Zhu H, Padkjaer SB, et al. GFRAL é
Health Aging 2002;6:343-8. o receptor para GDF15 e é necessário para os efeitos anti-obesidade do
65. Ratkevicius A, Joyson A, Selmer I, Dhanani T, Grierson C, Tommasi AM, et ligante. Nat Med 2017;23: 1158-66.
al. As concentrações séricas de miostatina e proteínas que interagem com
a miostatina não diferem entre homens jovens e idosos sarcopênicos. J 77. Ryu MJ, Kim SJ, Kim YK, Choi MJ, Tadi S, Lee MH, et al.
Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011;66:620-6. A deficiência de Crif1 reduz a capacidade de OXPHOS adiposo e
desencadeia inflamação e resistência à insulina em camundongos. PLoS
66. Hofmann M, Halper B, Oesen S, Franzke B, Stuparits P, Tschan H, et al. As Genet 2013;9:e1003356.
concentrações séricas de fator de crescimento semelhante à insulina-1, 78. Chung HK, Ryu D, Kim KS, Chang JY, Kim YK, Yi HS, et al. O fator de
membros da superfamília TGF-beta e folistatina não refletem diferentes diferenciação de crescimento 15 é uma miomitcina que governa a
estágios de dinapenia e sarcopenia em mulheres idosas. Exp Gerontol homeostase energética sistêmica. J Cell Biol 2017;216: 149-65.
2015;64:35-45.
67. Schafer MJ, Atkinson EJ, Vanderboom PM, Kotajarvi B, White TA, Moore 79. Moon JS, Goeminne LJE, Kim JT, Tian JW, Kim SH, Nga HT e outros. O
MM, et al. Quantificação de GDF11 e miostatina no envelhecimento humano fator de diferenciação de crescimento 15 protege contra a resposta
e na doença cardiovascular. Cell Metab 2016;23:1207-15. inflamatória sistêmica mediada pelo envelhecimento em humanos e
camundongos. Aging Cell 2020;19:e13195.
68. Consórcio GTEx. Genômica humana. A análise piloto Genotype-Tis sue 80. Emmerson PJ, Wang F, Du Y, Liu Q, Pickard RT, Gonciarz MD, et al. Os
Expression (GTEx): regulação gênica multitecido em humanos. Science efeitos metabólicos do GDF15 são mediados pelo receptor órfão GFRAL.
2015;348:648-60. Nat Med 2017;23:1215-9.
69. Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, et al. A restauração 81. Hsu JY, Crawley S, Chen M, Ayupova DA, Lindhout DA, Higbee J, et al.
dos níveis sistêmicos de GDF11 reverte a disfunção relacionada à idade Regulação não homeostática do peso corporal por meio de um receptor
no músculo esquelético do camundongo. Science 2014;344: 649-52. restrito ao tronco cerebral para GDF15. Natureza 2017;550:255-9.

Dao T, e outros.
82. Lerner L, Tao J, Liu Q, Nicoletti R, Feng B, Krieger B, et al. O eixo MAP3K11/ 2418.
GDF15 é um fator crítico de câncer ca 95. Blacher E, Bashiardes S, Shapiro H, Rothschild D, Mor U, Dori-Bachash M, et al.
chexia.J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016;7:467-82. Papéis potenciais do microbioma intestinal e metabólitos na modulação da ELA
83. Jones JE, Cadena SM, Gong C, Wang X, Chen Z, Wang SX, et al. A em camundongos. Natureza 2019; 572:474-80.
administração suprafisiológica de GDF11 induz a caquexia em parte pela
regulação positiva de GDF15. Cell Rep 2018;22:1522-30. 96. Grosicki GJ, Fielding RA, Lustgarten MS. A microbiota intestinal contribui para
mudanças relacionadas à idade no tamanho, composição e função do músculo
84. Suriben R, Chen M, Higbee J, Oeffinger J, Ventura R, Li B, et al. A inibição esquelético: base biológica para um eixo músculo-intestino. Calcif Tissue Int
mediada por anticorpos da atividade GDF15-GFRAL reverte a caquexia do 2018;102:433-42.
câncer em camundongos. Nat Med 2020;26: 1264-70. 97. Symons TB, Sheffield-Moore M, Wolfe RR, Paddon-Jones D. Uma porção
moderada de proteína de alta qualidade estimula ao máximo a síntese de
85. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, et al. proteína muscular esquelética em indivíduos jovens e idosos. J Am Diet Assoc
Enterotipos do microbioma intestinal humano. Nature 2011;473:174-80. 2009;109:1582-6.
98. Kim IY, Schutzler S, Schrader A, Spencer H, Kortebein P, Deutz NE, et al. A
86. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez Bello MG, Contreras quantidade de ingestão de proteína na dieta, mas não o padrão de ingestão,
M, et al. Microbioma intestinal humano visto através da idade e geografia. afeta o balanço líquido de proteína principalmente por meio de diferenças na
Nature 2012;486:222-7. síntese de proteína em adultos mais velhos. Am J Physiol Endocrinol Metab
87. Ticinesi A, Nouvenne A, Cerundolo N, Catania P, Prati B, Tana C, et al. 2015;308:E21-8.
Microbiota intestinal, massa muscular e função no envelhecimento: um foco na 99. Bauer J, Biolo G, Cederholm T, Cesari M, Cruz-Jentoft AJ, Morley JE, et al.
fragilidade física e na sarcopenia. Nutrientes 2019;11:1633. Recomendações baseadas em evidências para a ingestão ideal de proteína
na dieta em idosos: um documento de posição do Grupo de Estudo PROT-
88. Nay K, Jollet M, Goustard B, Baati N, Vernus B, Pontones M, et al. As bactérias AGE. J Am Med Dir Assoc 2013;14:542-59.
intestinais são críticas para a função muscular ideal: uma ligação potencial
com a homeostase da glicose. Am J Physi ol Endocrinol Metab 100. McGlory C, van Vliet S, Stokes T, Mittendorfer B, Phillips SM. O impacto do
2019;317:E158-71. exercício e nutrição na regulação da massa muscular esquelética. J Physiol
89. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O'Connor EM, Cusack S, et al. A 2019;597:1251-8.
composição da microbiota intestinal se correlaciona com a dieta e a saúde em 101. Dillon EL, Sheffield-Moore M, Paddon-Jones D, Gilkison C, Sanford AP,
idosos. Nature 2012;488:178-84. Casperson SL, et al. A suplementação de aminoácidos aumenta a massa
90. Vaiserman AM, Koliada AK, Marotta F. Microbiota intestinal: um jogador no corporal magra, a síntese de proteínas musculares basais e a expressão do
envelhecimento e um alvo para intervenção antienvelhecimento. fator de crescimento I semelhante à insulina em mulheres idosas. J Clin
Envelhecimento Res Rev 2017;35:36-45. Endocrinol Metab 2009;94:1630-7.
91. Koh A, Molinaro A, Stahlman M, Khan MT, Schmidt C, Manneras-Holm L, et al. 102.Cruz-Jentoft AJ, Landi F, Schneider SM, Zuniga C, Arai H, Boirie Y, et al.
O propionato de imidazol produzido microbianamente prejudica a sinalização Prevalência e intervenções para sarcopenia em adultos idosos: uma revisão
da insulina através do mTORC1. Célula 2018;175:947-61. sistemática. Relatório da Iniciativa Internacional da Sarcopenia (EWGSOP e
IWGS).
[Artigo gratuito PMC] [PubMed] 92. Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Idade Envelhecimento 2014;43:748-59.
Imafuku T, Tominaga Y, et al. O sulfato de indoxil potencializa a atrofia do 103.Cortassa S, Caceres V, Bell LN, O'Rourke B, Paolocci N, Aon MA. Da
músculo esquelético por induzir a expressão mediada pelo estresse oxidativo metabolômica à fluxomica: um procedimento computacional para traduzir
de miostatina e atrogina-1. Representante Científico 2016;6:32084. perfis de metabólitos em fluxos metabólicos. Biophys J 2015;108:163-72.
93. Lahiri S, Kim H, Garcia-Perez I, Reza MM, Martin KA, Kundu P, et al. A microbiota
intestinal influencia a massa e a função do músculo esquelético em 104. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. Os
camundongos. Sci Transl Med 2019;11: agonistas de AMPK e PPARdelta são miméticos do exercício. Cell
eaan5662. 2008;134:405-15.
94. Manickam R, Oh HYP, Tan CK, Paramalingam E, Wahli W. 105. Kim JA, Roy RR, Zhong H, Alaynick WA, Embler E, Jang C, et al. O PPARÿ
O metronidazol causa atrofia do músculo esquelético e modula o preserva uma alta resistência à fadiga no gastrocnêmio medial do camundongo
cronometabolismo muscular. Int J Mol Sci 2018;19: após a transecção da medula espinhal.

Muscle Nerve 2016;53:287-96. 118. Winder WW, Holmes BF, Rubink DS, Jensen EB, Chen M, Holloszy JO. A
[ PubMed ] 106. Mosti MP, Stunes AK, Ericsson M, Pullisaar H, Reseland JE, ativação da proteína quinase ativada por AMP aumenta as enzimas
Shabestari M, et al. Efeitos do receptor ativado por proliferador de mitocondriais no músculo esquelético. J Appl Physiol (1985) 2000;88:2219-26.
peroxissoma (PPAR)-ÿ agonista GW501516 em osso e músculo em ratas
ovariectomizadas. Endocrinologia 2014;155:2178–89. 119. Pauly M, Chabi B, Favier FB, Vanterpool F, Matecki S, Fo uret G, et al.
Estratégias combinadas para manter a massa e a função do músculo
107. Sahebkar A, Chew GT, Watts GF. Novos agonistas de receptores ativados esquelético no envelhecimento: inativação da miostatina e indução do
por proliferadores de peroxissomos: tratamentos potenciais para dislipidemia metabolismo oxidativo associado ao AICAR. J
aterogênica e doença hepática gordurosa não alcoólica. Expert Opin Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015;70:1077-87.
Pharmacother 2014;15:493-503. [ PubMed ] 120. Ljubicic V, Miura P, Burt M, Boudreault L, Khogali S, Monday
108. Kadayat TM, Shrestha A, Jeon YH, An H, Kim J, Cho SJ, et al. Alvejando o JA, et al. A ativação crônica da AMPK evoca o programa miogênico
receptor delta ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARÿ): uma oxidativo lento e desencadeia adaptações benéficas no músculo
perspectiva da química medicinal. J Med Chem 2020;63:10109-34. esquelético do camundongo mdx. Hum Mol Genet 2011;
20:3478-93.
109. Winder WW, Hardie DG. Inativação da acetil-CoA carboxilase e ativação 121. Pauly M, Daussin F, Burelle Y, Li T, Godin R, Fauconnier J, et al. A ativação
da proteína quinase ativada por AMP no músculo durante o exercício. Am da AMPK estimula a autofagia e melhora a distrofia muscular no diafragma
J Physiol 1996;270(2 Pt 1):E299-304. do camundongo mdx. Am J Pathol 2012;181:583-92.
110. Wojtaszewski JF, Nielsen P, Hansen BF, Richter EA, Kiens B. Ativação 122. Hall DT, Griss T, Ma JF, Sanchez BJ, Sadek J, Tremblay AMK, et al. O
específica da isoforma e dependente da intensidade do exercício da ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR), agonista da
proteína quinase ativada por 5'-AMP no músculo esquelético humano. J AMPK, mas não a metformina, previne a perda muscular caquética
Physiol 2000;528(Pt 1):221-6. associada à inflamação. EMBO Mol Med 2018;10:e8307.
111. Hardie DG, Schaffer BE, Brunet A. AMPK: uma via de detecção de energia
com múltiplas entradas e saídas. Trends Cell Biol 2016;26:190-201. 123. Myers RW, Guan HP, Ehrhart J, Petrov A, Prahalada S, Tozzo E, et al. O
ativador pan-AMPK sistêmico MK-8722 melhora a homeostase da glicose,
112. Steinberg GR, O'Neill HM, Dzamko NL, Galic S, Naim T, Koopman R, et al. mas induz hipertrofia cardíaca. Ciência 2017;357:507-11.
A deleção de todo o corpo da proteína quinase ativada por AMP {beta}2
reduz a atividade muscular de AMPK e a capacidade de exercício. J Biol 124. Esquejo RM, Salatto CT, Delmore J, Albuquerque B, Reyes A, Shi Y, et al.
Chem 2010;285:37198-209. A ativação da AMPK hepática com PF-06409577 corrige NAFLD e reduz o
113. Thomas MM, Wang DC, D'Souza DM, Krause MP, Layne AS, Criswell DS, colesterol em modelos pré-clínicos de roedores e primatas. EBioMedicine
et al. Camundongos nulos AMPK ÿ1ÿ2 específicos para músculos 2018;31:122-32.
apresentam uma miopatia devido à perda de densidade capilar em músculos 125. Menzies KJ, Singh K, Saleem A, Hood DA. Sirtuin 1-me
não posturais. FASEB J 2014;28:2098-107. efeitos diatados de exercício e resveratrol em mitocondrial
114. Bujak AL, Crane JD, Lally JS, Ford RJ, Kang SJ, Rebalka IA, et al. A biogênese. J Biol Chem 2013;288:6968-79.
ativação da AMPK da autofagia muscular previne a hipoglicemia e a [ PubMed ] 126. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Le rin C,
miopatia induzidas pelo jejum durante o envelhecimento. Daussin F, et al. O resveratrol melhora a função mitocondrial e protege
Cell Metab 2015;21:883-90. contra doenças metabólicas ativando SIRT1 e PGC-1alfa. Cell
115. Lantier L, Mounier R, Leclerc J, Pende M, Foretz M, Viollet B. Manutenção 2006;127:1109–22.
coordenada do controle do tamanho da célula muscular por proteína 127. Timmers S, Konings E, Bilet L, Houtkooper RH, van de Weijer T, Goossens
quinase ativada por AMP. FASEB J 2010;24:3555-61. GH, et al. Efeitos do tipo restrição calórica de 30 dias de suplementação
116. Mu J, Barton ER, Birnbaum MJ. Supressão seletiva da proteína quinase de resveratrol no metabolismo energético e perfil metabólico em humanos
ativada por AMP no músculo esquelético: atualização em 'camundongos obesos. Cell Metab 2011;14:612-22.
preguiçosos'. Biochem Soc Trans 2003;31(Pt 1):236-41.
117. Thomson DM. O papel da AMPK na regulação do tamanho do músculo 128. Dufour CR, Wilson BJ, Huss JM, Kelly DP, Alaynick WA, Downes M, et al.
esquelético, hipertrofia e regeneração. Int J Mol Sci 2018;19:3125. Orquestração em todo o genoma das funções cardíacas pelos receptores
nucleares órfãos ERRalpha e

Dao T, e outros.
gama. Cell Metab 2007;5:345-56. 135. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, Grozio A, Kubota S, Sasaki Y, et al. A
129. Rangwala SM, Wang X, Calvo JA, Lindsley L, Zhang Y, Deyneko G, et al. administração a longo prazo de mononucleotídeo de nicotinamida atenua
O receptor gama relacionado ao estrogênio é um regulador chave da o declínio fisiológico associado à idade em camundongos. Cell Metab
atividade mitocondrial muscular e da capacidade oxidativa. J Biol Chem 2016;24:795-806.
2010;285:22619-29. 136. Guo S, Chen Q, Sun Y, Chen J. A nicotinamida protege contra a atrofia do
130. Lee SJ, McPherron AC. Regulação da atividade da miostatina e crescimento músculo esquelético em camundongos diabéticos induzidos por
muscular. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:9306-11. estreptozotocina. Arch Physiol Biochem 2019;125:470-7.
131. Amato AA, Sivakumar K, Goyal N, David WS, Salajegheh M, Praestgaard 137. Wilkinson DJ, Brook MS, Smith K, Atherton PJ. Marcadores de isótopos
J, et al. Tratamento de miosite esporádica por corpúsculos de inclusão com estáveis e fisiologia do exercício: passado, presente e futuro. J Physiol
bimagrumab. Neurology 2014;83:2239-46. 2017;595:2873-82.
138. Hellerstein MK. Novas técnicas de espectrometria de massa de isótopos
132. Tillner J, Posch MG, Wagner F, Teichert L, Hijazi Y, Einig C, et al. Um novo estáveis para medir fluxos através de vias metabólicas intactas em sistemas
peptídeo duplo semelhante ao glucagon e agonista do receptor de glucagon de mamíferos: introdução de imagens em movimento em genômica
SAR425899: Resultados de ensaios randomizados, controlados por funcional e fenotipagem bioquímica. Metab Eng 2004;6:85-100.
placebo, primeiros em humanos e primeiros em pacientes.

Diabetes Obes Metab 2019;21:120-8. 139. Hinkley JM, Cornnell HH, Standley RA, Chen EY, Narain NR, Greenwood
133. Tai J, Liu W, Li Y, Li L, Holscher C. Neuroprotective efects of a triple GLP-1/ BP, et al. Idosos com sarcopenia têm perfis distintos de fosfodiéster,
GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of fosfocreatina e fosfolipídios do músculo esquelético. Aging Cell 2020;19:
Alzheimer's disease. e13135.

Brain Res 2018;1678:64-74.
134. Dollerup OL, Chubanava S, Agerholm M, Sondergard SD, Altintas A, Moller 140. Makimura H, Stanley TL, Sun N, Hrovat MI, Systrom DM, Grinspoon SK. A
AB, et al. O ribosídeo de nicotinamida não altera a respiração mitocondrial, associação dos parâmetros do hormônio do crescimento com a recuperação
conteúdo ou morfologia no músculo esquelético de homens obesos e da fosfocreatina no músculo esquelético em homens adultos. J Clin
resistentes à insulina. J Endocrinol Metab 2011;96:817-23.
Physiol 2020;598:731-54.

Sarcopenia

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Análise Endocrinol Metab 2020;35:716-732

Sarcopenia e Envelhecimento Muscular: Uma Breve Visão Geral

*Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.

Sarcopenia e Envelhecimento Muscular: Uma Breve Visão Geral

INTRODUÇÃO de massa muscular esquelética e função (força) com risco de resultados

negativos, como incapacidade física, má qualidade de vida e morte. Além disso,

de saúde. do músculo > 2 DP abaixo da média da população. Em 2010, o European

subjacentes da sarcopenia, juntamente com novas terapias sendo exploradas

para prevenir e tratar esta condição.

Atualmente, muitas organizações regionais e internacionais, como o EWGSOP,

o Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS), o International Working Group

propuseram vários diagnósticos critérios e estratégias de triagem para sarcopenia,

muscular persistente caracterizada por perda gradual

Tabela 1. Resumo das Recomendações nos Critérios Diagnósticos para Sarcopenia

Organização Destaque Referência

Copyright © 2020 Sociedade Endócrina Coreana www.e-enm.org 717

Além disso, analisando a expressão de uma única miofibra de proteínas do

do agrupamento de miofibras de tipos semelhantes está associado a amostras

tância (AR). AR é um fenômeno definido pela capacidade diminuída de aumentar

a taxa de síntese de proteínas e se adaptar à estimulação anabólica [17,18]. AR

é frequentemente observada em músculos envelhecidos e é provavelmente um

inflamação, epigenética e senescência [30]. A disfunção mitocondrial descreve

o declínio funcional da qualidade e atividade mitocondrial devido à destruição

e filamentos grossos (compostos principalmente de miosina), juntamente com

outras proteínas estruturais. O rastreamento dependente de ATP dos filamentos

mitocondrial nos neurônios motores leva à sarcopenia [36,37]. Além disso,

718 www.e-enm.org Copyright © 2020 Sociedade Endócrina Coreana

Sarcopenia e Envelhecimento Muscular: Uma Breve Visão Geral

de NR sozinha melhora a capacidade regenerativa das células satélites

autofagia muscular, experimentam disfunção muscular prematura e sarcopenia

[40]. Da mesma forma, a superexpressão de Atg5 em camundongos aumenta a

entre a expressão de miostatina e o tamanho do músculo [58-60].

e sinalização ERR, autofagia/mitofagia insuficiente e redução dos níveis de

antagonista competitivo para a ligação da miostatina ao receptor ActRIIB

mesma forma, a folistatina não parece mudar com a idade

Copyright © 2020 Sociedade Endócrina Coreana www.e-enm.org 719

para GDF15 e, assim, levantaram a possibilidade de que o GDF15 compartilhe

resultando em aumento do peso corporal e inflamação. A administração da

músculo esquelético, aorta , e pituitária. Enquanto os efeitos da miostatina no

de peso é impulsionada principalmente por uma perda no tecido adiposo,

descobriram que a administração de GDF11 recombinante a camundongos muscular ou na sarcopenia.

idosos reduziu os danos ao DNA associados ao envelhecimento, melhorou a

[74]. pelo qual as mudanças associadas à idade no microbioma intestinal podem

afetar o músculo esquelético.

O GDF15, também conhecido como citocina 1 inibidora de macrófagos

720 www.e-enm.org Copyright © 2020 Sociedade Endócrina Coreana

Sarcopenia e Envelhecimento Muscular: Uma Breve Visão Geral

graxos de cadeia curta, que regulam o metabolismo do hospedeiro e na

inflamação [87]; propionato de imidazol, que desencadeia resistência à insulina

achados sugerem que os metabólitos que afetam as vias que influenciam a

consequentemente, são capazes de influenciar a homeostase do hospedeiro,

camundongos livres de germes abrigam um fenótipo de atrofia muscular em

comparação com camundongos livres de patógenos. Camundongos livres de GDF15

germes têm expressão aumentada de proteínas de atrofia muscular (p.

neurotransmissor essencial na JNM. A administração da microbiota intestinal Diversidade da microbiota intestinal

de camundongos livres de patógenos para camundongos livres de germes e

que eliminam a microbiota intestinal prejudicam a função muscular em um

precursores de NAD+ favoráveis para a síntese de novo de NAD + do

sarcopenia [101,102]. Esses achados indicam que a sarcopenia pode ser

composta por várias subclasses de doenças originadas por distintos gatilhos

internos (intramusculares) ou externos (sistêmicos). Para superar a AR e

desenvolver novas terapêuticas para a sarcopenia, análises multiômicas incluindo