Anticonvulsivantes

Prof. Marcelo Gomes Granja, Ph.D.

Farmacologia Médica I

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Propriedades elétricas das
membranas
 Tipos de canais iônicos

Biologia Molecular da Célula 5ª Edição

NEURÔNIO CENTRAL E SUAS
PROJEÇÕES
SINAPSES EXCITATÓRIAS E INIBITÓRIAS

http://www.mhhe.com/biosci/ap/mediaphys2_inprogress/data/nervous/025/CNS-27.gif
 SOMACAO E DEFLAGRAÇÃO DO
POTENCIAL DE AÇÃO

http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/25788-excitatory-and-inhibitory-post-synaptic-potentials
PROPAGAÇÃO DO POTENCIAL DE AÇÃO
 TIPOS DE SINAPSES

Neuroscience. 3rd. Purves, D. et al. Massachusetts; Sinauer; 2004;770p.

NEUROTRANSMISSORES E RECEPTORES

Neurociências: desvendando o siatema nervoso. 2 ed. Bear, M. F.; Connors, B. W.; Paradiso, M. A.; Porto alegre; Artmed; 2002; 855p.
NEUROTRANSMISSORES E RECEPTORES

Neuroscience. 3rd. Purves, D. et al. Massachusetts; Sinauer; 2004;770p.

EPILEPSIA - EPIDEMIOLOGIA
 CRISES CONVULSIVAS

Ocorrência de sinais e/ou sintomas transitórios

decorrentes de atividade neuronal excessiva ou
sincrônica no cerebro. Esses sinais ou sintomas incluem
fenômenos anormais súbitos e transitórios tais como:
• alterações da consciência;
• eventos motores;
• sensitivos/sensoriais;
• autonômicos;
• psíquicos involuntários percebidos pelo paciente ou
por um observador.
 EPILEPSIA
• É um distúrbio cerebral caracterizado pela
predisposição persistente em gerar crises
convulsivas e pelas consequências
neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e
sociais desta condição. A definição de
epilepsia requer a ocorrência de pelo menos
uma crise convulsiva (ILAE 2005).
• Porém, uma crise isolada não é sinônimo de
epilepsia.
 FISIOPATOLOGIA
■Descargas neuronais excessivas e sincrônicas em
determinada população neuronal
■ Alteração das correntes iônicas a nível neuronal
Entrada de sódio e cálcio: despolarização neuronal
e aumento da excitabilidade
Saída de potássio: hiperpolarização dos dendritos
com diminuição da excitabilidade
■ Alteração dos receptores de neurotransmissores, por
sua vez associada a canais iônicos (Glutamato, GABA)
■ Ocorre excitação excessiva pelo Glutamato ou falta
de inibição do GABA
 ETIOLOGIA
A etiologia é muito variada, incluindo causas
genéticas e adquiridas
Segundo sua etiologia as epilepsias se classificam
em:
• Epilepsias Idiopáticas: problemas de carga
genética
• Epilepsias Sintomáticas: associadas a
enfermidades e patologias adquiridas
• Epilepsia Criptogênica: sem causa identificável
 ETIOLOGIA
• Epilepsias Sintomáticas
 CLASSIFICAÇÃO DA CRISES EPILÉPTICAS
I. Crises Parciais (Focais)
a - Parciais Simples
b - Parciais Complexas
c - Secundariamente Generalizada
CLASSIFICAÇÃO DA CRISES EPILÉPTICAS
II. Crises Generalizadas
a - Ausência (pequeno mal)
b - Mioclônicas
c - Clônicas

d - Tônicas
e - Tônico - Clônicas (grande mal)
f - Atônicas
 TRATAMENTO
Tem por finalidade evitar as crises e assegurar ao
paciente as condições de uma vida social a mais próxima
possível da normal. Baseia-se em medicamentos que não
estão desprovidos de efeitos secundários, devendo ser
adaptados à forma da epilepsia, sua gravidade e sua
tolerância individual.

• Eficácia: Capacidade da droga para controlar as crises

• Tolerância: Incidência, gravidade e o impacto dos
efeitos adversos dos anticonvulsivantes
• Efetividade: Eficácia e tolerância as DAE’s que se
reflete na adesão ao tratamento
 ANTICONVULSIVANTES
Modificação da
condutância iônica:

NATURE REVIEwS | Drug DiScovEry

VOLUmE 9 | jANUARy 2010 | 69
 ANTICONVULSIVANTES
Aumentam a
atividade do GABA:

NATURE REVIEwS | Drug DiScovEry

VOLUmE 9 | jANUARy 2010 | 69
 ANTICONVULSIVANTES
• Aumentam a atividade do GABA:
– Facilitam a ação do GABA na abertura dos canais
-
de Cl .
 FENOBARBITAL
• Nome comercial: Gardenal®
• Derivado do ácido barbitúrico
• Mais antigo antiepiléptico

Tem toxicidade relativamente

baixa, é barato e ainda é um
dos medicamentos mais
eficazes e amplamente
utilizados para esse fim.
 FENOBARBITAL
• Farmacodinâmica
– liga-se a um sítio alostérico regulatório do receptor
GABA, prolongando o tempo de abertura dos canais
de cloro.
– bloqueia a resposta excitatória induzida pelo
glutamato, principalmente aqueles mediados por
ativação do receptor AMPA.
 FENOBARBITAL
• Usos Clínicos
− O fenobarbital é um agente eficaz para crises tônico-clônicas
generalizadas e parciais.

− Sua eficácia, baixa toxicidade e baixo custo o tornam um

importante agente para esses tipos de epilepsia.

− Tem efeitos sedativos e sua tendência a alterar o estado de

alerta em crianças reduziu seu uso como fármaco de primeira
escolha no tratamento das epilepsias infantis.
 FENOBARBITAL
• Concentrações do fenobarbital no plasma.
− Indução de enzimas microssomias hepáticas
− Embora uma relação precisa entre os resultados terapêuticos e a concentração da
droga no plasma não exista, concentrações plasmáticas de 10-35 μg/mL são
geralmente recomendadas para o controle das crises convulsivas
− A concentração plasmática do fenobarbital deve ser aumentada acima de 30-40
μg/mL apenas se o aumento for adequadamente tolerado e somente se
contribuir significativamente para o controle das crises.
− ACOMPANHAMENTO CRÔNICO DAS FUNÇÕES HEPÁTICAS

• Teratogenia
 BENZODIAZEPÍNICOS
Praticamente todos apresentam ação
anticonvulsivante

• Clonazepam - é útil na terapia da ausência, bem como convulsões

mioclônicas em crianças. Único benzodiazepínico aprovado para uso
crônico no tratamento das epilepsias em adultos.
• No entanto, a tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes
geralmente se desenvolve após 1-6 meses de administração, quando
alguns pacientes não respondem mais ao clonazepam em qualquer
dosagem.
• O Diazepam e Lorazepam são muito utilizados no controle do estado
de mal epiléptico, ou seja, o diazepam é o farmaco de primeira
escolha em pacientes com quadro de epilepsia ativa.
 Benzodiazepínicos
Os BZD são drogas que agem em curto prazo e,
em geral, têm boa tolerabilidade, mas podem
causar problemas como:
• Sedação
• Disfunção cognitiva
• Depressão respiratória
• Alterações psicomotoras (fala disártrica,
marcha atáxica
• Depressão
• Dependência química
 ANTICONVULSIVANTES
Modificação da
condutância iônica:

NATURE REVIEwS | Drug DiScovEry

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 Fenitoína
Modificação da condutância iônica

Fenitoína
 FENITOÍNA
• Usos Clínicos: Efetivos contra ataques parciais e convulsões
tônico-clônicas (grande mal). Uso limitado em crianças
devido a imprevisibilidade da relação dose X efeitos tóxicos.

• Toxicidade: Quando administrada por via intravenosa no

tratamento de emergência do estado de mal epiléptico, os
sinais tóxicos mais notáveis são: arritmias cardíacas com ou
sem hipotensão e/ou depressão do SNC.
 FENITOÍNA
− Os efeitos tóxicos associados ao tratamento crônico também
são efeitos cerebelares vestibulares relacionados à dose, mas
também incluem outros efeitos do SNC, como: alterações
comportamentais, aumento da frequência de convulsões,
sintomas gastrointestinais, hiperplasia gengival,
osteomalácia, e anemia megaloblástica.

− O ácido valpróico tem vários efeitos na função hepática. A

elevação das transaminases hepáticas no plasma é observada
em até 40% dos pacientes e frequentemente ocorrem de forma
assintomática durante os primeiros meses de terapia.
ACOMPANHAMENTO CRÔNICO
 FENITOÍNA
Nome comercial: Hidantal®, Epelin®
Farmacocinética: Alta ligação a proteínas plasmáticas.
– Absorção gastrointestinal com pico 3-12hs.
– Absorção intramuscular imprevisível
» Metabolizada pelo citocromo p450 por
para-hidroxilação e ácido glicurônico.
» Tolerância Metabólica.(Meia –vida 24hs)
 CARBAMAZEPINA
• Usos Clínicos: Droga de escolha para ataques parciais,
também usada para convulsões tônico-clônicas (grande
mal).

• Em doses terapêuticas não se mostra sedativa.

• Toxicidade: A intoxicação aguda com carbamazepina pode

resultar em estupor ou coma, hiperirritabilidade,
convulsões (efeito rebote), e depressão respiratória. Em
uso crônico pode levar Insônia, labilidade emocional,
diplopia, ataxia, anemia aplástica e agranulocitose.
• Uma complicação tardia da terapia com carbamazepina é
a retenção de água, com diminuição da osmolalidade e
concentração de sódio no plasma, especialmente em
pacientes idosos com doença cardíaca.
 CARBAMAZEPINA
• Farmacodinâmica

– Bloqueiam os canais de Sódio e

inibem os disparos repetitivos
dos neurônios
– Atuam também
pré-sinapticamente diminuindo
a transmissão do impulso
nervoso.
– Evidências recentes sugerem
que podem potencializar os
efeitos pós-sinápticos do GABA
 CARBAMAZEPINA

Nome comercial: Tegretol®, Tegretard®

• Farmacocinética
– Absorção gastrointestinal completa com pico
entre 6-8hs.
– Tolerância metabólica
• Aumento do “clearence” alterando meia-vida biológica
de 36 para 20 horas.
• Necessário ajuste da dose.
• - Metabolizada por conjugação.
 OXCARBAMAZEPINA

• A oxcarbazepina é uma pró-droga convertida em seu principal

metabólito ativo, um 10-mono-hidroxi derivado, que é
inativado pela conjugação do glicuronídeo e eliminado pela
excreção renal.
• Foi aprovada como monoterapia ou terapia adjuvante das
convulsões parciais em adultos, como monoterapia para
convulsões parciais em crianças de 4 a 16 anos, e como
terapia adjuvante em crianças de 2 anos de idade ou mais
com epilepsia.
• Seu mecanismo de ação é semelhante ao da carbamazepina.
• A oxcarbazepina é um indutor enzimático menos potente do
que seu análogo.
 LAMOTRIGINA
• Usos clínicos

– epilepsia parcial e generalizada secundária

– monoterapia para tratamento das convulsões tônico-clônicas

generalizadas e parcias

• Efeitos adversos

– tontura, ataxia, e distúrbios da visão

• Cuidados com a dosagem nos tratamentos associados a outros

anti-convulsivantes.
 LAMOTRIGINA
• Mecanismo de ação
– semelhante a Fenitoína e Carbamazepina,
bloqueio dos canais de Sódio.

A lamotrigina é eficaz contra um espectro mais amplo de convulsões do que

a fenitoína e a carbamazepina, sugerindo que a lamotrigina pode ter ações
além de regular a recuperação da inativação dos canais de sódio.
 LAMOTRIGINA

• Nome comercial: Lamictal®

• Farmacocinética
– Completamente absorvida por via oral
– metabolizada no fígado - conjugação com ácido
glicurônico.
– meia-vida plasmática é de 24 a 35 horas
 ÁCIDO VALPRÓICO
• Nome comercial: Depakene®, Valpakine®

• Ácido carboxílico, ionizado no pH sanguíneo

• forma ativa é o Valproato

• Usos Clínicos:
– crises de ausência
– convulsões generalizadas tônico-clônica e crises
parciais.
– Convulsões mioclônicas
 ÁCIDO VALPRÓICO
• Efeitos adversos
− Os efeitos adversos mais comuns são sintomas transitórios
gastrointestinais, incluindo anorexia, náusea e vômito.
− Os efeitos no SNC incluem sedação, ataxia e tremor; esses sintomas
ocorrem com pouca frequência e geralmente respondem a uma
diminuição abrupta na dosagem.
− Erupção cutânea, alopecia, estimulação do apetite e o ganho de peso
foram observados no tratamento crônico com ácido valpróico em alguns
pacientes
− O ácido valpróico tem vários efeitos na função hepática. A elevação das
transaminases hepáticas no plasma é observada em até 40% dos
pacientes e frequentemente ocorrem de forma assintomática durante os
primeiros meses de terapia. ACOMPANHAMENTO CRÔNICO
 ÁCIDO VALPRÓICO
• Mecanismo de Ação
– Como a Fenitoína e a Carbamazepina, o Valproato
bloqueia o disparo de alta-freqüência de neurônios.
– Inibe em altas concentrações a enzima GABA-T
responsável pela degradação do GABA.
 ÁCIDO VALPRÓICO
• Farmacocinética
– bem absorvido por via oral, com pico de 2 horas.
– possue um pKa de 4.7 e portanto encontra-se
totalmente ionizado no plasma
– distribuição se dá através dos fluidos
extracelulares.
– metabolizada por oxidação.
 GABAPENTINA e PREGABALINA
• Usos clínicos -
– epilepsia parcial
– enxaqueca
– dor neuropática
– desordens bipolares
– Crises generalizada – usado como terapia adjuvante a
outro anticonvulsivante

• Efeitos colaterais
– A gabapentina e pregabalina são bem tolerados
terapeuticamente, apresentando os efeitos adversos mais
comuns de sonolência, tontura, ataxia e fadiga. Esses
efeitos geralmente são de gravidade leve a moderada, mas
reduz dentro de 2 semanas após o início do tratamento.
 GABAPENTINA e PREGABALINA

• Farmacocinética
– Derivado quimicamente do GABA ( ligado a um anel
ciclo-hexano) altamente lipofílico.
– Eliminado pela urina com meia vida biológica entre 5 e 9 horas
 TOPIRAMATO

• Usos clínicos
– convulsões tônico-clônicas em adultos e crianças
portadoras de epilepsia generalizada primária
– Utilizado na Síndrome de Lennox-Gastaut (caracteriza-se
por ser uma crise epiléptica pediátrica grave)
– Profilaxia da exaqueca

• Efeitos adversos
– Fármaco bem tolerado, mas pode apresentar: sonolência,
fadiga, nervosismo e perda de peso.
– O topiramato foi associado a deficiência cognitiva
 TOPIRAMATO
• Nome comercial: Topax®
• Farmacocinética
– Rapidamente absorvido por via oral
– Excreção urinária

• Farmacodinâmica
– Bloqueia parcialmente os canais de Na+ e ativa os
receptores GABA-A pós-sinápticos
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/avaliacao_conduta_epilepsia_atencao_basica.pdf
Outros Anticonvulsivantes de Uso Clínico
Metodologia Ativa

1) Primidona
2) Tiagabina
3) Vigabatrina
4) Levetiracetam
5) Etossuximida