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PRINCPIOS BSICOS DA QUIMIOTERAPIA

Profa. Dra. : Caroline Mouro Melo

Antimicrobianos
Substncias naturais ou sintticas que agem sobre microorganismos inibindo o seu crescimento ou causando a sua destruio.

Antimicrobianos
Antibiticos
Penicilinas Cefalosporinas Aminoglicosdeos Tetraciclinas Macroldeos Sulfonamidas Quinolonas Rifamicinas Glicopeptdeos Clindamicina Metronidazol Cloranfenicol Carbapenmicos Monobactamicos Inibidores de Betalactamase Linezolida Streptograminas Polimixina ...

Antimicobactericidas Antivirais Antiretrovirais Antifngicos

Histrico
1928 Fleming descobre a penicilina 1939 Inicia-se uso clnico 2 Guerra Mundial 1940 Howard Florey e Ernst Chain produo em escala industrial. A era dos antibiticos. 1956 Jawetz reconhece os problemas causados pela utilizao irracional dos antibiticos e propaganda da indstria farmacutica.
Jawetz E. Antimicrobial chemotherapy. Annu Rev Microbiol. 1956; 10:85

Histrico
Introduo de novas classes de antimicrobianos com concomitante aumento do uso inapropriado.

66% antibiticos so vendidos sem receita (dado obtido antes da restrio de venda).

World Medicines Situation, WHO 2004

Histrico
pacientes hospitalizados recebe curso de ATB
50% inapropriado ou desnecessrio

Os antimicrobianos so a 2 classe de drogas mais utilizada


Maki DG, Schuma AA. A study of antimicrobial misuse in a university hospital. AM J Med Sci.1978; 275-271 Scheckler WE, Bennett JV. Antibiotic use in 7 community hospitals. JAMA. 1970; 213:264

Histrico
Custos com antimicrobianos podem somar de 30-50% do total dos gastos com medicamentos em um hospital
Col NF, OConnor RW. Estimating world-wide current antibiotic usage; report of task force. 1. ver Infect Dis. 1987; 9 (Suppl): S232

30% dos dias desnecessrios

de

ATB

so

Hecker MT, Aron DC, Patel NP, et al. Unnecessary use of antimicrobials in hospitalized patients. Arch Int Med. 2003; 163:972-78

Histrico
Em unidades cirrgicas: 38 a 48% dos cirrgicas: 48% pacientes com ATM no tinham evidncia de infeco
Kunin. Ann Intern Med 1973;79:555-60 1973;79:555-

Em hospitais brasileiros o uso incorreto cerca de 50% 50%


Marangoni 1979; Martins 1981; Cardo 1989

Causas da prescrio errnea dos Antimicrobianos


Presso da comunidade para prescrio de drogas O melhor Tratamento
Amplo espectro e Alto custo

Dose inapropriada
Maior dose e tempo ainda melhor

Uso de mltiplos ATB ou ATb de espectro extendido (AUTO MEDICAO)


Substitui avaliao diagnstica

Causas da prescrio errnea dos Antimicrobianos


Profilaxia inapropriada Custo e falta complementares de disponibilidade de exames

Falta de reciclagem dos mdicos em relao ao diagnstico e tratamento de infeces comunitrias e hospitalares Crena de que pode fazer algum bem e improvvel que cause danos

Presso da Indstria Farmacutica


Solues fceis

Qual a Situao?
Efeitos: Efei
Diminuio da eficcia dos tratamentos

Aumento do tempo de internao Aumento da Mortalidade

Aumento da resistncia Aumento dos custos diretos e indiretos

Problema Central:

USO INAPROPRIADO ANTIMICROBIANOS

Causas:
Falta de conscientizao dos Profissionais de Sade Mal uso pela comunidade Falta de Polticas ou seu cumprimento Falta dados exatos e completos

Prescrio Inapropriada

Presso da Indstria

Falta de controle na qualidade de medicamentos

Uso Racional de Medicamentos


Indicao apropriada Droga apropriada Administrao adequada Dose adequada Durao adequada Menor custo ao paciente e comunidade Escolha emprica adequada Ajuste aps cultura
WHO, Nairobi, 1985, Rational use of drugs: Report of the conference of experts, Nairobi 1985.

Porque racionalizar o uso de Antimicrobianos?


Resistncia Bacteriana Efeitos Adversos Custos elevados em sade

ANTIMICROBIANOS X QUIMIOTERAPIA
Agentes seletivamente txicos para combater (vrus, bactrias, protozorios, fungos e helmintos) Quimioterapia do cncer Quimioterpicos: Avano importante na sade Seletividade: diferenas bioqumicas entre o organismo infectante e o hospedeiro Resistncia aos frmacos (USO IRRACIONAL)

COMUNIDADE

HOSPITAL HOSPITAL
UTI
Disseminao de bactrias multiresistentes
Taxas elevadas de IH e resistncia bacteriana

Archibald. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care units. Clin Infect Dis 1997;24(2):211-5

AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIA


Txicas aos microorganismos X incuos para o hospedeiro Bactrias (procariotas clulas sem ncleo) Protozorios, fungos e helmintos (eucariotas clulas com ncleo) Vrus (no so clulas, carecem de mecanismos bioqumicos prprios para gerar energia) Clulas cancerosas: clulas do hospedeiro que se tornam malignas (escapam dos processos reguladores que controlam as clulas normais): pela semelhana s clulas do hospedeiro: hospedeiro: problema em termo de toxicidade seletiva

AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIA


Diferenas entre o organismo do microorganismo e do hospedeiro Microorganismo e hospedeiro: mesma cpia bsica de DNA (exceo vrus de RNA) Processos bioqumicos compartilhados Diferenas bioqumicas: agentes capazes de afetar o parasita

AS BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIA

PRINCIPAIS ESTRUTURAS E FUNES DE UMA CLULA BACTERIANA

Parede Celular
Peptideoglicano em todas as bactrias: exceto micoplasma bactrias:

Membrana plasmtica semelhante da clula

eucaritica: eucaritica: dupla camada diferencial de

de fosfolipdios e protenas Ausncia de esterol: penetrao esterol: substncias qumicas

PAREDE CELULAR + MBN PLASMTICA: ENVOLTRIO

PRINCIPAIS ESTRUTURAS E FUNES DE UMA CLULA BACTERIANA

Citoplasma
Sem ncleo - O material gentico fica livre no citoplasma. Sem mitocndria toda energia produzida proveniente da membrana plasmtica

Membrana externa (bactrias Gram-)


impedindo a penetrao de antibacterianos e impedindo o acesso das lisozima ao peptidoglicano da parede celular

REAES BIOQUMICAS ENVOLVIDAS NA FORMAO DAS ESTRUTURAS BACTERIANAS


Classe I: utilizam glicose e outras fontes de carbono para produzir compostos de carbono simples (PRECUSSORES) Classe II: energia e compostos de classe I so utilizados para a produo de pequenas molculas (aminocidos, nucleotdios, fosfolipdios, aminoacares, fatores de crescimento) Classe III: Organizao das pequenas molculas em macromolculas (protenas, RNA, DNA, polissacardios e peptidoglicano)

ALVOS POTENCIAIS PARA A QUIMIOTERAPIA

REAES BIOQUMICAS COMO ALVOS POTENCIAIS REAES DE CLASSE I No so alvos promissores No existe entre a bactria e o homem na utilizao de glicose para produo de energia Mesmo que a via da glicose fosse bloqueada, as bactrias poderiam utilizar uma grande variedade de outros compostos (aminocido, lactato etc) como alternativas

REAES BIOQUMICAS COMO ALVOS POTENCIAIS REAES DE CLASSE II

Alvos melhores Existe entre a bactria e o homem em algumas vias envolvidas

VIA DO FOLATO REAES DE CLASSE II


Via metablicas presente nas bactrias Sntese de DNA (bactrias e seres humanos) Seres humanos no sintetizam (obtm da dieta mecanismo de transporte para captao para dentro da clula) Bactrias no desenvolveram mecanismos de transporte (no utilizam folato pr-formado). SINTETIZAM O SEU PRPRIO FOLATO SULFONAMIDAS (sulfanilamida): anlogo do PABA (essencial para a sntese de folato pela enzima diidropteroato sintetase) Sulfonamida inibe a enzima: - a formao do folato (- a formao de DNA)

VIA DAS PIRIMIDINAS E PURINAS REAES DE CLASSE II


ANLOGOS DAS PIRIMIDINAS E PURINAS: Utilizado na quimioterapia do cncer Fluoruracil (anlogo da pirimidina): Produz nucleotdio falso (interferindo na sntese de timidilato): maior seletividade para clulas malgnas Mercapturina e tioguanina (anlogo das purinas)

REAES DE CLASSE III Alvos apropriados de toxicidade seletiva Muitas diferenas entre as clulas dos mamferos e microorganismos Sntese de peptidoglicano Sntese de protenas Sntese de cidos nucleicos

SNTESE DE PEPTIDOGLICANO REAES DE CLASSE III

Peptidoglicano: parede celular das bactrias (ligaes peptdicas cruzadas) Sntese de peptidoglicano pode ser bloqueada por antibiticos em diferentes pontos (ciclosserina, vancomicina, bacitracina, penicilinas, cefalosporinas)

BetaSntese da Parede Celular Ao de Beta-Lactmicos

Inibio da sntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva

SNTESE DE ROTENAS REAES DE CLASSE III


Ocorre nos ribossomas Ribossomas bacterianos (50S e 30S) Ribossomas mamferos (60S e 40S) Ao antimicrobiana seletiva A sntese de protenas pode ser inibida por substncias que interferem com tRNA, mRNA, ribossomas (Cloranfenicol, Tetraciclinas, Eritromicina e aminoglicosdios)

Mecanismo de Ao Bloqueio da Iniciao da Sntese Proteica

Mecanismo de Resistncia Alterao do Ribossomo

Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina,Tetraciclinas: 30S Lincomicina, Clindamicina, Cloranfenicol, Oxazolidinonas, Estreptograminas:50 S

CIDOS NUCLEICOS REAES DE CLASSE III DNA E RNA Alterao das propriedades de pareamento de base molde de DNA (vidarabina) Inibio da DNA polimerase (aciclovir, foscarnet) Inibio da DNA girase (ciprofloxacino)

AES DOS ANTIMICROBIANOS

BACTERICIDA BACTERIOSTTICO (IMPEDE A MULTIPLICAO)

ESTRUTURAS FORMADAS DA CLULA COMO ALVOS POTENCIAIS


MEMBRANAS Semelhantes nas bactrias e seres humanos Dupla camada de fosfolipdios com protenas mergulhadas Desagregao mais fcil nas bactrias e em alguns fungos Polimixinas (antibiticos detergentes catinicos: efeitos seletivos sobre a membrana celular de bactrias) Interagem com os fosfolipdios da membrana: desagregao de estrutura (bactericida)

MEMBRANAS
Membranas dos fungos apresentam ergosterol (facilita a fixao de antibiticos polinicos nistatina e anfotericina) anfotericina)

DNA
Bleomicina: anticncer) Bleomicina: (anticncer): fragmentao filamentos de DNA dos

ORGANELAS INTRACELULARES
Microtbulos e/ou microfilamentos

Benzimidazis (albendazol - antihelmnticos): impede a formao de microtbulos: ligao seletiva tubulina dos parasitas Alcalides da Vinca (antineoplsicos): desorganizam o funcionamento dos microtbulos durante a diviso celular.

ORGANELAS INTRACELULARES Vacolos alimentares


Plasmodium da malria: alimenta-se da hemoglobina do hospedeiro: digerida no vacolo alimentar do parasita Produto final do heme destoxificado por polimerizao A cloroquina inibe a heme polimerase do Plasmodium

ORGANELAS INTRACELULARES FIBRAS MUSCULARES


Frmacos anti-helmnticos Piperazina: agonista sobre canais de Cl- especficos do parasita: hiperpolarizao a membrana da fibra muscular e paralisando o verme Pirantel e levamizol: agonista nos receptores nicotnicos de Ach no msculos dos nematdeos, causando contrao seguida de paralisia

SELETIVIDADE NAS AES X CONSUMO


1940: revoluo do tratamento mdico morbidade e mortalidade Microorganismos resistentes Restrio s opes de tratamento RESISTNCIA A ANTIBITICOS NAS BACTRIAS

Evidncias da associao entre o uso de antimicrobianos e resistncia:


Pacientes com freqentemente antibiticos cepas resistentes mais receberam previamente no

Resistncia antimicrobiana maior ambiente hospitalar que na comunidade

reas dentro do hospital com maiores taxas de resistncia tambm apresentam maior consumo de antimicrobianos (UTI) AQUISIO E TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA
SHEA position paper. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275

AQUISIO E TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS Entre bactrias de mesma espcie ou espcies diferentes Importncia fundamental na disseminao da resistncia a antibiticos NATURAL (MUTAO) X ADQUIRIDA CONJUGAO TRANSDUO TRANSFORMAO

TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - CONJUGAO


Envolve o contato entre duas clulas (Transferncia de DNA) Principal mecanismo de resistncia A capacidade de conjugao codificada em plasmdios conjugativos (CARREGAM GENES DE RESISTNCIA OU FATORES DE VIRULNCIA) Plasmdios (genes de transferncia): Pequenas pores de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes o plasmdio passa de uma bactria a outra Habitualmente da mesma espcie Significativa em populaes de bactrias (G-) que normalmente so encontradas em altas densidades (intestino)

TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - CONJUGAO

TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - TRANSDUO


O DNA bacteriano envolvido num vrus bacteriano (fago) Transferido para outra bactria de mesma espcie Meio ineficiente Importante na transmisso de genes de estafilococos e entre cepas de estreptococos

TRANSFERNCIA DE GENES DE RESISTNCIA ENTRE BACTRIAS - TRANSFORMAO


Captura de DNA desnudo pela bactria (incorporando em seu genoma) : transformao DNA incorporado provm de uma mesma cepa de bactrias hospedeira ou cepa estreitamente relacionada

MECANISMOS BIOQUMICOS DE RESISTNCIA AOS ANTIBITICOS


Produo de uma enzima que inativa o frmaco -lactamase (inativam as penicilinas) Acetiltransferases (inativam o cloranfenicol) Quinases (inativam os aminoglicosdios) Alterao do stio sensvel a frmacos ou do stio de ligao dos frmacos Aminoglicosdios, eritromicina e penicilinas Diminuio do acmulo de frmacos na bactria Efluxo (eritromicina) Blindagem (ampicilina)

Inativao do Antibitico

BETA LACTMICOS AMINOGLICOSDEOS CLORANFENICOL

Enzimas ligadas aos antibiticos

Antibitico Ligao

Ligao Enzima-ATB Stio de Ao

Enzima

Cell wall

Interior da bactria

Inativao do Antibitico
As enzimas destroem o antibitico e impedem que eles se liguem ao stio de ao
Antibitico destrudo Antibitico Stio de Ao Antibitic alteredo, Previne a ligao

Enzyme Parede Celular

Interior da bactria

Modificao Estrutural do Stio de Ao


Com a mudana estrutural o antibitico perde a capacidade de se ligar ao stio

AMINOGLICOSDIOS ERITROMICINA PENICILINAS

Antibitico Stio Modificado

Parede Celular

Alterao estrutural do stio de ao: Ligao bloqueada

Interior da bactria

Alterar a entrada do antibitico: Diminuio da permeabilidade

BETA LACTMICOS AMPICILINA

Antibiticos geralmente entram nas bactrias atravs de canais proticos (porinas) da parede celular

Antibitico Porina Parede Celular

Interior da bactria

Alterar a captao do antibitico: Diminuio da permeabilidade


Nova porina na parede celular impede a entrada de antibiticos na bactria

Antibitico

Nova porina

Parede Celular

Interior of organism

Alterar a captao de antibiticos Aumento do Efluxo

TETRACICLINAS QUINOLONAS ERITROMICINA

Bombas no interior da bactria fazem com que assim que o antibitico entre ele seja jogado fora
Antibitico Porina

Entrada Cell wall

Sada

Interior da bactria Bomba Ativa

MECANISMOS BIOQUMICOS DE RESISTNCIA AOS ANTIBITICOS COMO RACIONALIZAR????

Nveis de Controle
Importao Exportao
CONTROLE GOVERNAMENTAL

Produo domstica Uso em humanos Hospitais Prescrio mdica Paciente/Consumidor

Farmcias

CONTROLE INSTITUCIONAL

CONTROLE EDUCACIONAL

Uso Racional de Antimicrobianos no Brasil


Ministrio da Sade (portaria 930, 1992)
Estabeleceu a obrigatoriedade do Programa de Racionalizao de Antimicrobianos dentro das Comisses de Controle de Infeco Hospitalar ANVISA: Comit Tcnico Assessor para Uso ANVISA: Racional de Antimicrobianos e Resistncia Microbiana (CURAREM)
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/index. http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/index.htm

Como instituir poltica de uso racional de Antimicrobianos?


Otimizar o uso de ATM na profilaxia cirrgica Otimizar a escolha e durao da terapia antimicrobiana emprica Desenvolver protocolos para o uso de ATM (guidelines) Melhorar a forma de prescrever ATM por meio da educao Restrio do uso de ATM Monitorar e prevenir as taxas de resistncia antimicrobiana
Goldman. JAMA 1996;275:234-40 SHEA position paper. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275 Nouwen JL. Clin Infect Dis 2006:42:776-7

Flora bacteriana por topografia


TOPOGRAFIA BOCA e DENTES SEIOS PARANASAIS GARGANTA FLORA CUTNEA INTESTINO DELGADO INTESTINO GROSSO FLORA VAGINAL PERNEO e URETRA MICROBIOTA ESPERADA Staphylococcus, Streptococcus, espiroquetas, actinomiceto, bacteride, fusobactria, fungos. Streptococcus, Haemophilus influenzae, fusobactria, peptococo, Propionibacterium. actinomiceto, bacteride,

Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Neisseriae, Fusobacterium, Bacterides, Candida.

Corynebacterium,

Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, Micrococci, fungos. Enterobactrias, Enterococcus, fungos. Enterobactrias, enterococcus, Clostridium, bifidobactria. fungos, actinomiceto, Bacterides,

Lactobacilo, Streptococcus, corinebactria, micoplasma, peptococo, actinomiceto, fungos. Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Propionibacterium, fungos, micoplasma, actinomiceto, Bacterides, Clostridium.

Secretaria Estadual de Sade do Rio de Janeiro. COORDENAO ESTADUAL DE CONTROLE DE INFECO HOSPITALAR . RECOMENDAES PARA O USO ADEQUADO DOS ANTIMICROBIANOS .

Tcnicas de Racionalizao do uso de Antimicrobianos


Medidas educativas
Aulas, conferncias, treinamentos em grupo ou individuais, impressos, elaborao de protocolos Consulta a especialista

Medidas restritivas
Formulrio de Restrio Antibiticos de uso restrito Justificativa por escrito Alertas e suspenso pelo computador Sistemas de suporte decisional Rodzio de antimicrobianos

DeDe-escalonamento
Sempre que necessrio pedir cultura Trocar ou interromper ATM aps resultado do antibiograma
Dirigir o tto ao patgeno evidenciado