Carcinogênese
as células possuem um mesmo alelo
Neoplasia:
- Proliferação anormal de tecido que foge
parcial ou totalmente ao controle do
organismo, tendendo a autonomia e a
atuação, com efeitos agressivos sobre o
hospedeiro
- Neoplasia é uma massa anormal de tecido
cujo crescimento excede e não está
coordenado ao crescimento dos tecidos
normal e que persiste mesmo cessada a
causa que a provocou
Crescimento celular:
- Proliferação celular "descontrolada":
aumentos anormal de tecido, crescimento
autônomo, persistente de maneira
excessiva após o término dos estímulos.
Podem ser:
- Benignas
- Malignas
Neoplasia malignas/tumores malignos/ câncer
- Juntamente com o desenvolvimento de
metástase, a capacidade de invasão é a
característica mais confiável para
diferenciar os tumores malignos dos
benignos
Macroscopia
- Crescimento de forma desorganizada
- Geralmente rápido e infiltrativo
- Limites irregulares, autonomia
- Capacidade de invadir tecidos vizinhos e
provocar metástases
- Ex: carcinoma, sarcoma, adenocarcinoma
Microscopia:
- Crescimento infiltrativo, cápsula
geralmente ausente
- Tecido menos diferenciado: displasia,
anaplasia
- Núcleos aumentados e variados
- Variabilidade na forma celular:
pleomorfismo marcante
- Mitoses frequentes e atípicas
- Invasão de outros tecidos neural, vascular
- Metástase
- Necrose intratumoral, hemorragia
- Antigenicidade presente (estudo
imunoistoquímico)
Dano genético não letal
- Ocorre por ação de agentes ambientais
(carcinógenos que geram mutações),
mutações herdadas ou espontâneas
- Os cânceres são monoclonais: são
formados pela expansão clonal de um
simples precursor celular, ou seja, todas
Câncer é sempre neoplasia maligna
Carcinógenos
- Embora ambos os fatores genéticos e
ambientais contribuam para o
desenvolvimento do câncer, as influências
ambientais parecem ser os fatores de
risco dominantes para a maioria dos tipos
de câncer
- Idade
- Agentes infecciosos
- Tabagismo
- Consumo de álcool
- Dieta
- Obesidade
- História reprodutiva
- Ocupacionais
- Condições adquiridas que predispõem ao
câncer
- Inflamações crônicas
- Lesões precursoras
- Estados de imunodeficiência
- Predisposição genética e interações entre
fatores ambientais e hereditários
Displasia
- Desenvolvimento organizacional
inadequado ocasionado por proliferação
celular anormal e/ou diferenciação
desordenada das células
- Proliferação celular desordenada com
alterações citológicas associadas a
variações histomorfológicas na
organização arquitetural dos tecidos.
Cancer in situ
- Primeiro estágio em que o câncer pode
ser classificado
- Nesse estágio as células cancerosas
estão restritas na camada de tecido na
qual se desenvolveram e ainda nao se
espalharam para outras camadas
- Melhor prognóstico
Câncer invasivo
- Neste estágio as células cancerosas
invadem outras camadas celulares no
órgão (invasão)
- Corrente sanguínea e/ou linfática
(disseminação metástase)
- Pior prognóstico
Diferenciação celular
- Significa o quanto o tumor "lembra" o
tecido de origem, sendo classificado em:
- BEM
- Moderadamente
 - Pouco diferenciado
- Indiferenciado (anaplásico)
- Anaplasia: células indiferenciadas
(completamente diferentes do tecido
normal)
Oncogenese (carcinogenese)
- Processo de formação do câncer
- Resulta do acúmulo de mutações
complementares de forma gradual ao
longo do tempo
- Todos os cânceres exibem alterações
fundamentais na fisiologia celular, que são
consideradas as marcas registradas do
câncer
- Pode levar anos, período de latência varia
conforme o estímulo cancerígeno, órgãos
afetados, fatores ambientais,
constitucionais de cada pessoa
- Evolução - 4 fases
- Transformação maligna
- Crescimento da célula
transformada
- Invasão local
- Metástase
- Marcas da carcinogênese
- Autossuficiência nos sinais de
crescimento: capacidade de
proliferação sem estímulos
externos - consequências da
ativação de oncogenes
- Insensibilidade aos sinais
inibidores do crescimento: não
respondem a moléculas que
inibem a proliferação - inativação
de genes supressores de
tumores
- Metabolismo celular alterado:
mudanças metabólicas para a
glicólise aeróbica chamada de
efeitos Warburg: células tumorais
convertem a glicose a ácido lático
mesmo na presença de oxigênio,
diferentemente das células
normais do organismo que
realizam o ciclo de krebs e a
fosforilação oxidativa
- Evasão da apoptose: os
tumores são resistentes a morte
celular programada bem como
alterações em genes reguladores
da apoptose
- Potencial de replicação
limitado (imortalidade):
capacidade proliferativa irrestrita -
propriedade similar às células
tronco
- Angiogênese mantida: induem
(neo)angiogênese
- Capacidade de invadir e
metastizar: 1- implante direto
nas cavidades ou superfícies
corpóreas. 2- disseminação
linfática. 3- disseminação
hematológica
- Capacidade de evadir da
resposta imune do hospedeiro:
alterações que lhes permite
evadir ou inibir a resposta imune
do hospedeiro
- Base da imunoterapia:
a imunoterapia tem
como objetivo estimular
o sistema imunológico
do paciente, de forma
passiva ou ativa, a fim
de que ele próprio tenha
uma ação antitumoral
- Vacinação
tumoral
- transferência
adotiva de
células imunes
- Modificação do
sistema
imunológico
para aumentar
uma resposta
Genes importantes na carcinogênese
- Proto-oncogenes
- Gene normal que se torna um
oncogene devido a uma mutação
ou ao aumento de expressão
gênica
- Os proto-oncogenes codificam
proteínas que ajudam a regular o
crescimento e a diferenciação
celular → câncer
- Os oncogenes são criados por
mutações nos proto-oncogenes e
codificam proteínas chamadas de
oncoproteínas que possuem a
capacidade de promover o
crescimento celular na ausência
de sinais promotores de
crescimento normais
- Como se transformam em
oncogenes?
- Mudança de estrutura
do gene: síntese de
oncoproteína
- Mudança na regulacao
da expressao do gene:
aumento ou produção
 inadequada de proteína - Tropismo para determinados órgãos pode
promotoras de estar relacionado:
crescimento - Células tumorais expressam
moléculas de adesão as quais se
Genes supressores de tumor ligam preferencialmente às
- São genes que em condições normais células endoteliais de órgão alvo
retardam a divisão celular, reparam erros - Agentes quimiotáticos que
do DNA ou indicam quando as células recrutam células tumorais
devem sofrer apoptose - Sistema TNM
- Quando os genes supressores do tumor - T: características do tumor
não funcionam corretamente, as células primário
podem se desenvolver fora de controle → - N: linfonodos regionais
cancer - M: metástase à distância
- Enquanto os oncogenes conduzem a
proliferação de células, os produtos da
maioria dos genes supressores de
tumores aplica freios na proliferação
celular, e anomalias nesses genes levam à
insuficiência da inibição do crescimento,
uma outra marca fundamental da
carcinogênese
- Genes reguladores de apoptose: BCL-2
Genes reguladores do reparo do DNA
- São genes que em condições normais de
reparar erros do DNA
- Quando os genes que reparam o DNA não
funcionam corretamente, as células
podem se desenvolver de forma anômala
- Instabilidade de microssatélites:
microssatélites são repetições em série de
um a seis nucleotídeos encontrados por
todo o genoma. Nas pessoas normais, o
comprimento desses microssatélites
permanece constante. Porém, se houver
perda desse genes controladores, esses
satélites são instáveis → aumenta a
possibilidade de mutação gênica
- O acúmulo de células neoplásicas pode
resultar não somente da ativação de
oncogenes promotores do crescimento ou
inativação de genes supressores de tumor
e do crescimento, mas também a partir de
mutações nos genes que regulam a
apoptose

Mecanismo de invasão e metástase

- Alterações em glicoproteínas
transmembrânicas (caderinas) que
promovem adesão intercelular: facilitam o
desprendimento do tumor
- Expressão de integrinas (glicoproteínas de
superfície celular) para adesão celular e
secreção de colagenases (migrar no
conjuntivo)
- Corrente circulatória: atravessar a
membrana basal
- Defesa do hospedeiro: linfócito NK