DEMENCIAS DEGENERATIVAS PRIMARIAS

I. INTRODUCCIÓN

Durante el siglo XX, tres grupos de patologías fueron sucesivamente motivo de inquietud entre la
población occidental:
-Las enfermedades cardiovasculares, sobre todo la cardiopatía isquémica, mediadas en gran parte
por el consumo de tabaco y hábitos de vida adquiridos a lo largo de la segunda mitad del siglo.
-El “cáncer”, cuyo conocimiento popular se traducía como una epidemia o castigo que acompañaba
a los “males” de la sociedad moderna.
-Comenzando la última década, y cuando ya parecía empezar a superarse el temor al SIDA, se hace
consciente entre la población una enfermedad mental que aparece en las personas mayores, tan prevalente
como para que en la propia familia, o en la de algún vecino próximo, se haya vivido algún caso, con la
dramática vivencia de los últimos años de la enfermedad. Entonces se habla del “Alzheimer”, y son muchos
los que preguntan al médico si sus fallos de memoria, lagunas o la dificultad ocasional para evocar un
nombre será que “tengo el Alzheimer”.
Ciertamente, también entre los profesionales se dio una aproximación desde el conocimiento
disperso -y muchas veces erróneo- de estas enfermedades, hasta definir cada mejor las entidades
responsables de los cuadros clínicos devastadores que denominamos demencias.
Hasta el último tercio del siglo pasado la mayor parte de los profesionales pensaban que la
demencia era el resultado del envejecimiento –senilidad-, acompañado en mayor o menor cuantía de una
insuficiencia vascular o arteriosclerosis cerebral añadida. A partir de los ‘80, con la generalización de los
estudios necrópsicos y la creación de los bancos de cerebros, los patólogos encuentran que las placas
seniles y los ovillos neurofibrilares no son hallazgos esporádicos en cerebros de ancianos, sino que
constituyen la alteración patológica más común en las demencias, hasta constituir la verdadera definición
histológica de la enfermedad de Alzheimer. De esta forma, la enfermedad de Alzheimer alcanza tal
relevancia entre neurólogos clínicos e investigadores, que durante algunos años todos los esfuerzos de
investigación se van a centrar en ésta enfermedad, pareciendo que cualquier otra patología (en las
demencias) es casual o irrelevante (excepto la vascular, en menor medida).
Finalmente, en los últimos años, estudios patológicos extensos y seriados han terminado por definir
otras dos entidades degenerativas con suficiente prevalencia como para merecer su estudio junto a la
enfermedad de Alzheimer: la demencia con Cuerpos de Lewy, y la demencia Fronto-temporal.

DEMENCIAS: Evolución histórica de su conocimiento

• 1) Un trastorno cerebral relacionado con el envejecimiento y la
arteriosclerosis, imponiéndose una hipótesis vascular sin bases científicas.
• 2) Los primeros estudios necrópsicos permiten determinar la alta prevalencia
de las alteraciones neuropatológicas descritas por Alzheimer a principios de
siglo: en los años 80 parecía que todas las demencias eran EA, con o sin
componente vascular agregado.
• 3) Poco a poco se va demostrando la relevancia de la Demencia con Cuerpos
de Lewy, y finalmente de la Demencia Fronto-temporal.
 II. DEFINICIONES

Entendemos por demencia, un deterioro cognitivo adquirido, persistente, que se establece de

forma progresiva y se confirma mediante herramientas neuropsicológicas objetivas, afectando al menos a
dos áreas cognitivas (atención/concentración, lenguaje, gnosias, memoria, praxias, funciones
visuespaciales, funciones ejecutivas y conducta), suficientemente relevante como para interferir con las
actividades diarias habituales, y que cursa sin alteración del nivel de conciencia.

CRITERIOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEUROLOGÍA

PARA EL DIAGNÓSTICO DE DEMENCIA
I. Alteraciones de al menos dos de las siguientes áreas cognitivas:
a) Atención/concentración
b) Lenguaje
c) Gnosias
d) Memoria
e) Praxias
f) Funciones visuespaciales
g) Funciones ejecutivas
h) Conducta
II. Estas alteraciones deben ser:
a) Adquiridas, con deterioro de las capacidades previas del paciente comprobado a través de un
informador fiable o mediante evaluaciones sucesivas.
b) Objetivadas en la exploración neuropsicológica.
c) Persistentes durante semanas o meses y constatadas en el paciente con nivel de conciencia
normal.
III. Estas alteraciones son de intensidad suficiente como para interferir en las actividades habituales del
sujeto, incluyendo las ocupacionales y sociales
IV. Las alteraciones cursan sin trastorno del nivel de conciencia hasta fases terminales, aunque pueden
ocurrir perturbaciones transitorias intercurrentes

 Demencia implica:
 Pérdida de capacidades cognitivas respecto al nivel premórbido (deterioro).
 La existencia de un deterioro en la memoria.
 Coexistencia de otras deficiencias en funciones superiores.
 Intensidad suficiente como para interferir el funcionamiento habitual de la persona.
 III. EPIDEMIOLOGÍA

• Grupo de enfermedades neurológicas más

prevalente: más de 650.000 personas en España, y
cerca de 10.000 en Murcia.
• Incapacitantes, implican una enorme carga social.
• Sin tratamiento efectivo en la gran mayoría (las
degenerativas), dado que aún no se conoce
la etiología

DEMENCIAS: Primarias y secundarias (características)

 Demencias secundarias:
Etiología definida, conocida, diversa y específica en cada caso, no degenerativa.
 Demencias Degenerativas Primarias:
 Las más frecuentes
 Etiología desconocida (a pesar del reconocimiento de mutaciones responsables de formas
familiares).
 Se definen por sus hallazgos histológicos (marcadores: depósitos de proteínas).
 Tratamiento actualmente sintomático.

DEMENCIAS DEGENERATIVAS PRIMARIAS Y DEMENCIAS SECUNDARIAS:

Clasificación. Etiología(s) de las secundarias.
 Demencias secundarias o sintomáticas:
 Vasculares.
 Traumatismos.
 Tóxicas (Alcohol, otras drogas o tóxicos, fármacos).
 Metabólicas, carenciales, endocrinas (anoxia, IRC, déficit de B12, folato, tiamina,
hipotiroidismo, hepatopatía..).
 Sintomática a otras enfermedades neurológicas: hidrocefalia, esclerosis múltiple, tumores..

 Demencias degenerativas primarias:

● Enfermedad de Alzheimer
● Demencia con Cuerpos de Lewy.
● Demencia Fronto-temporal (Dg FT).
● La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob también se considera una demencia degenerativa,
aunque transmisible (infecciosa: priones).
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Características

 Clínicamente: deterioro cognitivo lentamente evolutivo.

 Las exploraciones funcionales demuestran déficit metabólico en áreas temporo-parietales
(asociativas), que es anatómicamente congruente, con atrofia predominantemente temporo-parietal.
 Marcador histológico: Depósitos extracelulares de proteína B-Amiloide y ovillos neurofibrilares
intracelulares (proteína Tau, asociada a los microtúbulos).
 Déficit Bioquímico: colinérgico, serotoninérgico, noradrenérgico.
 La demencia más frecuente: aproximadamente el 60% de los pacientes con demencia padecen la
enfermedad.

I. CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PROBABLE

1. Demencia establecida por examen clínico y documentada por el Mini-examen cognoscitivo (MEC), la
escala de Blessed o alguna prueba similar y confirmada por test neuropsicológicos.
2. Déficit en dos o más áreas de la cognición.
3. Empeoramiento progresivo de la memoria o de otras funciones cognitivas.
4. Ausencia de alteraciones de la conciencia.
5. Inicio entre los 40 y 90 años, más frecuentemente después de los 65 años de edad.
6. Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que por ellas. mismas pudieran dar
cuenta de los trastornos progresivos en la memoria y la cognición.

II. El diagnóstico de enfermedad de ALZHEIMER PROBABLE está apoyado por:

1. Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas como el lenguaje (afasia), las habilidades
motoras (apraxia) y la percepción (agnosia).
2. Alteración de las actividades de la vida diaria y patrones de conducta alterados.
3. Historia familiar de trastornos similares, particularmente si están confirmados neuropatológicamente.
4. Exploraciones de laboratorio que muestran: punción lumbar evaluada mediante técnicas estándar
normales, patrón normal o incremento de actividad lenta, evidencia de atrofia cerebral en la TAC o la RM y
progresión documentada mediante observaciones seriadas.

Enfermedad de Alzheimer: síntomas de alarma

1. Alteración de la memoria que 6. Problemas en el pensamiento
afecta al rendimiento en el trabajo abstracto
2. Dificultad para realizar tareas 7. Extraviar las cosas (poner
habituales fuera de lugar)
8. Cambios en el humor y
3. Problemas en el lenguaje
conducta
4. Desorientación en tiempo y
9. Cambios en la personalidad
espacio
5. Empobrecimiento o reducción
en la capacidad de juicio
 EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA
Dada la necesidad de cuantificar de forma objetiva el deterioro neuropsicológico del paciente, se han
reconocido (validado) varios test que permiten confirmar objetivamente el déficit, y cuantificar el grado de
deterioro. El mini-examen cognoscitivo y la escala de Blessed, que se exponen a continuación, son dos test
clásicos.
MINI-EXAMEN COGNOSCITIVO
Nombre …………………………………………….. Fecha …………………HC ……………….. Escolaridad
Explore y puntúe siguiendo estrictamente las normas estandarizadas. Puntos:
ORIENTACIÓN
0
¿En qué año estamos? 1
¿En qué estación del año estamos? 0 1

¿Qué día del mes es hoy? 0 1

¿Qué día de la semana es hoy? 0 1

¿En qué mes del año estamos? 0 1

¿En qué país estamos? 0 1

¿En qué provincia estamos? 0 1

¿En qué ciudad estamos? 0 1

¿Dónde estamos en este momento? 0 1

¿En qué piso/planta estamos? 0 1

FIJACIÓN
Nombre 3 objetos a intervalos de 1 segundo: bicicleta, cuchara, manzana. De 1 punto por cada 0 1 2
3
respuesta correcta y repita los nombres hasta que los aprenda
ATENCIÓN Y CÁLCULO: Puntuar la mejor de las 2 opciones:
A. Series de 7. Restar de 100 de 7 en 7. Parar después de 5 respuestas 0 1 2 3 4 5
B. Deletrear al revés la palabra MUNDO

MEMORIA
Pregunte los nombres de los tres objetos (bicicleta, cuchara, manzana). Un punto por cada 0 1 2 3
respuesta correcta
LENGUAJE Y PRAXIS CONSTRUCTIVA

Señale un lápiz y un reloj. Haga que el paciente los denomine. Un punto por cada respuesta 0 1 2
correcta
0 1
Haga que el paciente repita: NI SÍ, NI NO, NI PEROS
Haga que el paciente siga tres órdenes: COJA ESTE PAPEL CON LA MANO DERECHA, 0 1 2 3
DÓBLELO POR LA MITAD Y DÉJELO EN EL SUELO. Dé 1 punto por cada sección de la
orden hecha correctamente
El paciente tiene que leer y hacer lo siguiente: CIERRE LOS OJOS 0 1
 0 1
Haga que el paciente escriba una frase (sujeto, verbo y objeto)
0
Haga que el paciente copie el dibujo (dos pentágonos en intersección) 1
Escala de demencia de Blessed (BDRS) (Blessed, Tomlinson y Roth, 1969)
Nombre …………………………………………….. Puntuación:
Escolaridad ………… HC..………….. Fecha…………
A: ………. B: ……….. C: ………… Total: ……………
A. Cambios en la ejecución de las actividades diarias (máximo 8) Sí Parcial No

Incapacidad para realizar las tareas domésticas 1 0,5 0

Incapacidad para el uso de pequeñas cantidades de dinero 1 0,5 0
Incapacidad para recordar listas cortas de elementos 1 0,5 0
Incapacidad para orientarse en casa 1 0,5 0
Incapacidad para orientarse por calles familiares 1 0,5 0
Incapacidad para valorar el entorno 1 0,5 0
Incapacidad para recordar hechos recientes 1 0,5 0
Tendencia a recordar cosas del pasado 1 0,5 0
B. Cambios en los hábitos(máximo 9)
Cambios en el comer(Puntúe entre 0-3)
Come limpiamente, con los cubiertos adecuados 0
Líos con los cubiertos, sólo con la cuchara 1
Sólidos simples (ej. galletas) 2
Debe ser alimentado 3
Cambios en el vestir(Puntúe entre 0-3)
Se viste solo, sin ayuda 0
Ocasionalmente se equivoca (errores en la secuencia, dificultad para abrocharse
los botones, ...) 1
Errores y olvidos frecuentes en la secuencia 2
Incapaz de vestirse solo 3

Control de esfínteres(Puntúe entre 0-3)

Normal 0
Incontinencia urinaria ocasional 1
Incontinencia urinaria frecuente 2
Doble incontinencia (urinaria y fecal) 3
C. Cambios de personalidad y conducta(máximo 11) Sí No
Retraimiento creciente 1 0
Egocentrismo aumentado 1 0
Pérdida de interés por los sentimientos de los demás 1 0
Afectividad embotada 1 0
Perturbación del control emocional 1 0
Hilaridad inapropiada 1 0
Respuesta emocional disminuida 1 0
Indiscreciones sexuales de aparición creciente 1 0
Falta de interés por las aficiones habituales 1 0
Disminución de la iniciativa o apatía progresiva 1 0
Hiperactividad no justificada 1 0

ALTERACIONES MOLECULARES EN LA ENFERMEDA DE ALZHEIMER (EA)

El marcador histológico característico de la EA es el depósito extracelular del péptido beta-amiloide (ßA)
(liberado por las neuronas), que constituye inicialmente las placas difusas de ßA no fibrilar. Posteriormente,
el ßA se agrega progresivamente, transformándose en la forma fibrilar, insoluble, característica de las placas
más tardías, añadiéndose en su periferia a lo largo del desarrollo de la enfermedad: microglía, astroglía,
restos de sinapsis y prolongaciones neuronales distróficas: las placas neuríticas.
El ßA se forma a partir de la Proteína Precursora del Amiloide (PPA), una proteína asociada a la membrana,
con dominios intracelular, extracelular, y transmembrana, por la acción sucesiva de una alfa o beta
secretasa, seguida de la gamma-secretasa, que seccionan la PPA en tres fragmentos; cuando la función
proteolítica inicial se realiza por la ß-secretasa en lugar de la ά-secretasa, uno de los fragmentos está
constituido por 40-42 aminoácidos, que acabamos de describir como ßA.

El segundo hallazgo histológico típico de la EA son los ovillos neurofibrilares, constituidos por proteína
Tau hiperfosforilada, que adopta la disposición en filamentos pareados helicoidales. Se trata de una proteína
asociada en condiciones normales a los neurofilamentos, con funciones básicas para la estructura de las
organelas intracelulares, y el transporte intracelular. Su aparición en la EA sigue a los depósitos de ßA.
Neurofilamentos pareados en disposición helicoidal Neurofilamentos normales

GENETICA

Las mutaciones mejor conocidas en la EA son las que afectan al gen que codifica la Proteína Precursora del
Amiloide (Cr 21), y la Presenilina-1 y Presenilina-2 (proteínas similares, imprescindibles para la función
biológica de las secretasas en el procesamiento del ßA), implicando en cualquiera de estos casos un inicio
temprano, presenil, de la enfermedad: se trata de herencias autonómicas dominantes con penetrancia
variable, pero dependiente de la edad. También se ha encontrado una relación significativa en el
polimorfismo E4E4 del gen que codifica la Apolipoproteína E (ApoE), ser portador estos alelos se asocia a
un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y de que se inicie a una edad más temprana.

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Inevitablemente progresiva, con mayor lentitud en los primeros años, iniciándose la mayor parte de las
veces con alteración de la memoria reciente, para añadirse progresivamente otras funciones corticales:
apraxias, disfunción visu-espacial, empobrecimiento del lenguaje, alteración de las funciones ejecutivas y
cálculo. Pueden aparecer cuadros delirantes a partir de los estadios intermedios de la enfermedad (estadios
inicial, leve, moderado, moderadamente avanzado, avanzado), pero raramente tan manifiestos como en la
DCL (demencia con cuerpos de Lewy), y sobre todo son mucho más raras las alucinaciones. Con el tiempo,
los cuidadores del paciente deben hacerse cargo de todas sus necesidades: higiene, vestido comida…
Pueden existir trastornos motores (ocasionalmente cierto parkinsonismo, alteración de la marcha, torpeza
motora), pero nunca dominan el cuadro, y cuando aparecen, lo hacen tardíamente.
 TRATAMIENTO
Ningún tratamiento farmacológico actual ha demostrado modificar la evolución de la enfermedad.
-La estimulación cognitiva, más importante que cualquier tratamiento farmacológico, en escuelas y talleres
con educadores formados para esta tarea.
-Anticolinesterásicos (ACE): tres fármacos comercializados: donepezilo (Aricept), galantamina (Reminyl),
y rivastigmina (Exelon y Prometax). Puede utilizarse cualquiera de los tres, aunque existen leves
diferencias en eficacia y tolerancia: algo más eficaz la Rivastigmina, mejor tolerado el Donepezilo, y en
una posición intermedia la Galantamina, tanto en eficacia como en tolerancia. Su función es facilitar la
neurotransmisión colinérgica, que se afecta a medida que progresa la enfermedad, bloqueando la actividad
de la acetil-colin-transferasa en la hendidura sináptica, y aumentando la disponibilidad de acetilcolina. Los
familiares, más que el enfermo, pueden notar mejoría en la atención y menos confusiones durante el primer
año de tratamiento, y después parece que el deterioro clínico progresa más lentamente cuando se utilizan
estos fármacos.
-Memantina: bloquea los receptores NMDA postsinápticos para el glutamato. Su mecanismo de acción, por
tanto, no tiene nada que ver con los ACE. Hasta ahora indicado en las fases moderadamente avanzadas o
avanzadas de la EA. Los cuidadores encuentran a los pacientes más colaboradores y atentos, cuando usan
este fármaco.
-No son raros los cuadros depresivos en los primeros estadios de la enfermedad: pueden utilizarse
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): paroxetina, Sertralina.
No ha quedado demostrada la supuesta utilidad de neuroprotectores (vit E, selegilina, etc).
 DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY (DCL)

Aunque la descripción de cuerpos hialinos corticales en pacientes con alteraciones mentales ya se realizó
en los años 60 (Woodard, 1962), y los cuerpos de Lewy se habían descrito en la enfermedad de Parkinson
(EP) antes aún (Lewy, 1912), la verdadera prevalencia de esta patología en las demencias se ha empezado a
conocer en la última década: se piensa que puede justificar hasta un 15-20% de todas las demencias.
Su marcador histológico es la alfa-sinucleína (AS), una proteína común en las terminaciones presinápticas
de las neuronas normales, pero que en la DCL y EP forma agregados fibrilares insolubles, eosinófilos,
denominados cuerpos de Lewy por su descripción original (Lewy, 1912) en neuronas de la S. Negra. Se
trata, por tanto, de otra proteinopatía, como la enfermedad de Alzheimer, la Parálisis Supranuclear
Progresiva, la enfermedad de Parkinson, la Degeneración Cortico-Basal, las Atrofias Multisistémicas, la
enfermedad de dic (y otras demencias fronto-temporales), o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La alfa-sinucleína (AS) en la Demencia con Cuerpos de Lewy

• Es el constituyente principal de los C. de Lewy (con ubiquitina, parkina, y otras proteínas): su núcleo
contiene haces de fibrillas de AS, empaquetados, y AS granular, rodeado por fibrillas de AS en disposición
radial (halo claro en TC).
• No solo es el marcador histológico de las Enfermedades con Cuerpos de Lewy, sino que está en el origen
de la enfermedad. La formación de oligómeros de AS es patógena para la célula. El empaquetado de las
fibrillas (Cuerpos de Lewy) sería un mecanismo citoprotector.
• Sinucleinopatías por:
 Aumento en la expresión AS,
 Formación de AS anormal (mutaciones en el gen que codifica AS).
 Alteración en el procesamiento y eliminación de la AS (sistema ubiquitina-proteasoma: proteolisis).

Tanto la producción excesiva de AS, como la incapacidad para su procesamiento y eliminación

(proteolisis), o la producción de una molécula anormal de AS (procedente de una mutación genética)
inducen lo que ahora denominamos enfermedades con Cuerpos de Lewy. Cuando la localización anatómica
se limita al mesencéfalo (S. Nigra) se manifestará como un deterioro síndrome rígido-hipocinético que
conocemos como enfermedad de Parkinson, cuando los cuerpos de Lewy se extienden a la corteza,
determinarán la aparición de un deterioro cognitivo (y motor) característico: la demencia con cuerpos de
Lewy.

Datos a recordar en la DCL

• Es una sinucleinopatía (Cuerpos de Lewy).
• Clínicamente dominada por: Parkinsonismo y
• Demencia.
• 2ª causa de demencia en frecuencia (20%).
• Susceptibilidad a neurolépticos.
• Fluctuaciones, incluso bruscas, muy llamativas.
• Redescubierta en los últimos años.
HISTOLOGÍA: Progresión anatómica ascendente de los cuerpos de Lewy en la DCL, desde la región
inferior del tronco cerebral hasta afectar difusamente a la corteza.

Afectación de estructuras corticales y subcorticales

en la DCL
N. dorsal del vago y locus ceruleus
N. basal de Meynert, S. Nigra, diencéfalo.
Corteza (límbica, temporal, asociativa):
generalización.
gravemente alterados por CL y
neuritas de Lewy
Son responsables de los síntomas
cognitivos, emocionales y
autonómicos en la DCL
Rub, et al. Neurobiol Aging
2002;23
2002;23:245-4
:245-4

Los síntomas nucleares de la enfermedad son: el deterioro cognitivo, al que pronto se añaden cuadros
confusionales de predominio vespertino y nocturno, con ideas delirantes y alucinaciones diarias que llegan
a dominar el cuadro, produciendo una gran inquietud en el paciente (y en los familiares), los trastornos del
sueño, las fluctuaciones cognitivas (días buenos y malos), el parkinsonismo, que puede ser el comienzo de
la enfermedad, o aparecer más tardíamente, y la marcada sensibilidad a los antipsicóticos (desarrollan
marcados cuadros parkinsonianos con pequeñas dosis).

DCL: CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Rasgos centrales:
Períodos de confusión
Fluctuaciones en los aspectos cognitivos (especialmente, atención y alerta).
Alucinaciones visuales.
Parkinsonismo: rigidez, lentitud de los movimientos (bradicinesia).

Apoyan el diagnóstico:
Caídas frecuentes y sin causa, síncope o pérdida transitoria del conocimiento
Sensibilidad frente a los neurolépticos.
Alucinaciones en otras modalidades
Delirios sistematizados
 NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LA DCL
En la actualidad, el tratamiento sigue siendo sintomático, basándose en intentar restaurar la
función de los sistemas de neurotransmisores deficitarios (como en la EA), en éste caso:

-Déficit dopaminérgico:
Responsable del parkinsonismo y en parte del síndrome disejecutivo (frontal).
-Déficit colinérgico:
Deterioro de memoria, atención y disfunción frontal
-Déficit noradrenérgico:
Contribuye al deterioro atencional
-Déficit serotoninérgico:
Depresión

TRATAMIENTO DE LA DCL
• Anticolinesterásicos
Se ha demostrado la existencia de un déficit colinérgico mayor que en la EA).
Mejoran sobre todo los cuadros delirantes, la inquietud, y la conexión con el medio.
Son los mismos fármacos citados en la EA.
• Levodopa
Dependiendo de la severidad de los síntomas motores (parkinsonismo).
Atención a la aparición de cuadros confusionales, delirio y alucinaciones.
• Antipsicóticos
Para la sintomatología psiquiátrica: los cuadros delirantes descritos. Utilizar siempre
fármacos atípicos, sobre todo 15abapentin, por el menor riesgo de parkinsonismo
(25 mg…hasta 300 mg/D).
• Antidepresivos
Tricíclicos y tetraçíclicos, ISRS. La depresión es común en la DCL, probablemente en cerca de
la mitad de los pacientes.
• Antiepilépticos
Para controlar las fluctuaciones de la conducta, y la inquietud (agitación..): Gabapentina.
 DEGENERACIÓN LOBAR FRONTO-TEMPORAL (DFT)

CARACTERÍSTICAS GENERALES

• Gran heterogeneidad clínica: desde síndromes predominantemente motores (DCB, PSP), hasta el
clásico síndrome neuropsiquiátrico frontal de la demencia de Pick, vinculados por un único
marcador neuropatológico: depósitos de proteína Tau anormal, hiperfosforilada, intracelular
(TAUPATÍAS), aunque realmente la mayoría de las demencias con atrofia frontal (frontales o
fronto-temporales) no muestran características histológicas distintivas (cuando no existe patología
Tau en el cerebro se denominan Demencia Frontal o FT sin características histológicas distintivas).
• Las formas familiares son relativamente frecuentes, aunque genéticamente también es heterogénea.
• Tres síndromes clínicos: -Demencia Fronto-Temporal.
-Afasia progresiva no fluida.
-Demencia semántica.

Cuadro neuropsicológico típico de la DEMENCIA FRONTO-TEMPORAL

 Cambios de carácter y deterioro de la conducta personal.
 Deterioro de la conducta social (pérdida de las normas de conducta social aprendidas):
desinhibición, pérdida de la empatía, comportamientos inapropiados, impulsividad.
 Anosognosia: no aprecian los cambios en su comportamiento.
 Pérdida de los puntos de vista (no opinan), apatía, indiferencia, afecto plano y desconectado, se
muestran distantes.
 Con frecuencia se diagnostica una enfermedad psiquiátrica.

CRITERIOS CLÍNICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE DFT

• ESENCIALES
 Inicio insidioso y progresión gradual.
 Trastorno precoz de:
 -la conducta social de relación interpersonal.
 -la capacidad de autorregulación de la conducta personal.
 Superficialidad e indiferencia emocional (también precoces).
 Anosognosia desde el inicio.
• DE APOYO
 Comienzo < 65 años.
 Agrupación familiar (1 familiar en 1er grado): hasta en un 40% existe antecedente familiar.
 Trastorno de la conducta alimentaria (con aberraciones) y del cuidado personal; rigidez,
estereotipias, perseverancia.
 Disfunción ejecutiva.
 Alteraciones del lenguaje (entrecortado, sin espontaneidad, estereotipado, ecolalia). Mutismo
tardío.
 En las 3 primeras imágenes, atrofia frontal y temporal
muy manifiesta, típico de la DFT en estadio avanzado.
En la imagen inferior, atrofia focal temporal izquierda
en un caso de Afasia Progresiva Primaria

Los estudios de imagen (RM) pueden demostrar en fases avanzadas atrofia en áreas anteriores, como
en las imágenes precedentes, o focal, como en los cuadros de DFT que cursan con afasia. Estos
hallazgos desgraciadamente pocas veces son tan manifiestos, al menos en los primeros estadios.
En los estudios funcionales (SPECT, PET, RM funcional), con frecuencia se aprecia un déficit
metabólico o de perfusión congruente con la localización anatómica de la enfermedad (atrofia fronto-
temporal).
Desde el punto de visto neuropatológico, como se describe al comienzo del capítulo, en la mayoría de
las ocasiones no existe marcador histológico único, debiendo conformarnos con atrofia, pérdida
neuronal, leve gliosis y microvacuolización (sin hallazgos histológicos distintivos). En ocasiones (las
menos) existen inclusiones Tau positivas: enfermedad de Pick; formas genéticas ligadas a mutaciones
en el cromosoma 17. En la sustancia negra suele haber también una pérdida leve o moderada de células
pigmentadas.
Al contrario que en las enfermedades tratadas previamente (EA, DCL), la función colinérgica está
preservada en la DFT, existiendo un déficit serotoninérgico.
 TRATAMIENTO
 Sintomático (control de los síntomas), al igual que en la EA y DCL:
 Control de las conductas impulsivas con ISRS, dado que además existe un déficit serotoninérgico,
como acabamos de ver.
 Antipsicóticos (risperidona, olanzapina, quetiapina), cuando existe agresividad, o no puede
controlarse la conducta con los ISRS.
 Los anticolinesterásicos son inútiles, incluso pueden empeorar la sintomatología.
 Agonistas adrenérgicos (tratamientos aún no generalizados).
 ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, transmisible y fatal, que afecta al SNC y evoluciona de
forma subaguda, correspondiendo desde el punto de vista histológico a una encefalopatía espongiforme,
originada por la transformación de la proteína prión normal en una forma patógena, e infecciosa.
Su patogénesis se conoce desde 1982 (Prusiner, Premio Nóbel en 1997 por este motivo), tratándose de una
enfermedad infrecuente, con una incidencia de 1/ millón de habitantes y año. A pesar de su escasa
incidencia, la aparición de una auténtica epidemia en Gran Bretaña entre el ganado vacuno (millones de
vacas en Europa fueron sacrificadas), a mediados de los 90, seguida de la descripción de una nueva variante
clínica que afectaba a humanos con edad inferior a la forma clásica –al menos 100 casos conocidos en UK-,
y la gran cobertura informativa que se dio a los acontecimientos, creó tal situación de alarma en la
población, que muchos gobiernos de países occidentales se vieron obligados a dedicar un trato preferencial
para esta enfermedad, por delante de otras mucho más prevalentes.

ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES

Grupo de enfermedades que afectan a algunos mamíferos y al hombre, con características comunes:

-Son enfermedades degenerativas que

afectan al SNC.
-Espongiosis: lesión histológica común a
todas ellas.
-Transmisibilidad: pueden comportarse
como enfermedades infecciosas.
-Agente causal común: PRION.

PRIÓN
Proteína priónica (PRP, PRroteinaceous infectious Particle): Es la forma anormal y patógena (PrPsc) de la
proteína prión normal, incluida en las membranas celulares con una función poco conocida. Es una
partícula proteica carente de genoma y ácidos nucleicos (replicación sin genes); la forma patógena es el
agente infeccioso responsable del grupo de enfermedades neurodegenerativas denominadas encefalopatías
espongiformes.

Proteina Prión normal (PrPc) – y Patológica (PrPsc)

 Origen de PrPsc:
– Mutación del gen PRNP (germinal o somática).
– Transmisión horizontal de PrPsc.

Propagación/amplificación de PrPsc: Multiplicación exponencial: el “efecto dominó”.

(Teoría de Lansbury) : Conversión de PrPc en PrPsc, inducida por esta última:
• El proceso de propagación se inicia con la asociación de una PrPsc con PrPc.
• Las proteínas PRPsc inducen su propia conformación a las PRPc.

Las cadenas de PrPsc fijan en sus extremos PrPc del

organismo, induciéndolas a su variante patógena
(modificación post-traduccional).

Las cadenas en crecimiento se fragmentan,

constituyéndose nuevos núcleos.

PROPIEDADES BIOLÓGICAS DE LA PROTEINA PRIÓN:

-Causan enfermedades neurodegenerativas infecciosas, hereditarias o esporádicas en gran variedad de
especies animales.
-Largo período de incubación (meses, años, décadas).
-No producen reacciones inflamatorias o inmunitarias detectables.
-La transmisión entre especies requiere que el prión patógeno del donante sea lo bastante similar al del
huésped como para inducirle el plegamiento.
-Cuanto más cerca estén los organismos en la escala evolutiva más fácil será la transmisión.

MODOS DE PROPAGACIÓN
-Mutación germinal del gen de la PrPc: casos hereditarios de ECJ, IFL, GSS.
-Transmisión de PrPsc: casos infecciosos (kuru, ECJ iatrogénica, vECJ).
-Mutación somática del gen de la PrPc o conversión espontánea de PrPc en PrPsc: ECJ esporádica.
 Incidencia según edad: sobre todo entre los 60-80 años, como en
las demencias degenerativas no transmisibles, aunque puede
iniciarse a los 18 años (sobre todo la forma variante, a partir de
la ingesta de carne de vacas con la enfermedad).

CLÍNICA
Se trata de una Encefalopatía mioclónica subaguda, en la que distinguimos dos fases clínicas:
1-Pródromos:
- cambios de humor, astenia, pérdida de peso.
2-Período sintomático o de estado:
- Demencia rápidamente progresiva.
- Ataxia, incoordinación.
- Mioclonías espontáneas y reflejas.
- Alteraciones visuales corticales.
- Manifestaciones extrapiramidales.
- Alteraciones psiquiátricas.
En la forma esporádica, el cuadro clínico es el característico: rápidamente progresivo, destacando el
mutismo acinético y la precoz desconexión del medio. La muerte acontece generalmente por infecciones
intercurrentes, con una supervivencia media de 5 meses, falleciendo el 80% en menos de 1 año. No se han
descrito remisiones espontáneas o estabilizaciones.
En la forma Yatrógena, el período de incubación puede prolongarse hasta 30 años, predominando las
formas atáxicas y con edad de comienzo inferior a la esporádica. Se han descrito en:
 Transplantes de córnea.
 Procedimientos neuroquirúrgicos (electrodos).
 Plastias de duramadre de cadáver liofilizada (hay casos en nuestro país).
 Terapia con hormona de crecimiento o gonadotropina obtenida de hipófisis de cadáveres.
 Posible contaminación durante intervenciones neuroquirúrgicas (no demostrado).
Se denomina forma Variante a la manifestación humana de la Encefalopatía Espongiforme Bovina,
resultado de un salto entre especies. No se conoce el mecanismo de transmisión, aunque se propone que la
transmisión ocurriría partir de la ingesta de alimentos procedentes de animales infectados, con un período
de incubación de 5-10 años, y una edad de comienzo generalmente inferior a la forma esporádica clásica:
30 años de media. La supervivencia suele ser mayor que en ECJ esporádica, con una media de 14 meses.
Muchas veces se inicia con síntomas psiquiátricos inespecíficos y alteraciones sensitivas: síntomas
depresivos, alteraciones conductuales, insomnio. Con frecuencia alucinaciones auditivas y visuales.
Disestesias en MMII. Meses después, aparecen los síntomas neurológicos:
– Deterioro cognitivo progresivo.
– Ataxia, inestabilidad, temblor, movimientos anormales.
 EXPORACIONES COMPLEMENTARIAS
1. EEG

– Característico: complejos de ondas trifásicas

periódicas o pseudoperiódicas a 0.5-2 Hz.
– Otras alteraciones inespecíficas.
– No es patognomónico.
– Pueden estar ausentes en fases iniciales.
– No se encuentran en la forma variante de ECJ,
y otras encefalopatías espongiformes (GSS,
IFL).

2. Determinación de proteína 14.3.3 en LCR:

– Es un marcador de muerte neuronal, y tampoco es patognomónica.
– Sensibilidad del 94% y Especificidad del 93%, para el diagnóstico de ECJ esporádica en
contexto clínico adecuado.
– Menor sensibilidad en vECJ, ECJ iatrogénica, ECJ familiar (las otras formas).
– Falsos positivos en enfermedades que cursan con destrucción rápida o masiva de tejido
cerebral: Encefalitis de Hashimoto, o por Herpes simple y otros virus; hemorragia
subaracnoidea; hipoxia cerebral; encefalopatía metabólica tras intoxicación con
barbitúricos; glioblastoma; encefalopatía paraneoplásica; Ictus agudo.
3. Neuroimagen: hallazgos característicos (hiperintensidad en Putamen, en la forma variante),
aunque inespecífica y más útil para descartar otras lesiones estructurales.
4. Anatomía patológica: el diagnóstico definitivo es histológico, siendo obligatorio el estudio
necrópsico del cerebro.