PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

METAHEMOGLOBINEMIA

Introducción
La hemoglobina es un tetrámero compuesto por dos pares de cadenas
de polipéptidos, estando unidas cada una de ellas a un grupo hem. El hem
contiene en su centro un átomo de hierro, que en condiciones normales se
encuentra en estado ferroso o reducido (Fe2+). El mantenimiento de la
hemoglobina en éste estado reducido (Fe2+) permite la realización de su
principal función, fijar oxígeno y transportarlo a los tejidos.
Cuando el hierro del hem es oxidado, pasa de su estado ferroso
habitual al estado férrico (Fe3+), y es incapaz de unirse al oxígeno. La
metahemoglobina, es la hemoglobina que se ha oxidado, conteniendo el hierro
en estado férrico, (Fe3+).

Fisiopatología
En condiciones fisiológicas, una pequeña cantidad de hemoglobina se
oxida a metahemoglobina, no superando el 1% del total. Este estado de
equilibrio entre la hemoglobina y la metahemoglobina se mantiene gracias a la
existencia de dos sistemas enzimáticos reductores de la metahemoglobina
dentro del eritrocito.
El sistema reductor primario es una metahemoglobina reductasa NADH
dependiente, o diaforasa 1, que cataliza la reducción del 95% de la
metahemoglobina a hemoglobina. El NADH es el cofactor de ésta reacción y
actúa como dador de electrones para reducir el hierro Fe 3+ a Fe2+. La vía de la
glucólisis anaeróbica de Embden Meyerhof es la que provee el NADH
necesario para la actividad de ésta enzima. (Ver figura)
El otro sistema encargado de la reducción de la metahemoglobina es la
metahemoglobina reductasa NADPH dependiente, o diaforasa 2, que cataliza
sólo el 5% de la reacción en condiciones normales, pero su importancia radica
en que puede ser acelerado por un transportador exógeno de electrones, como
el azul de metileno. La metahemoglobina reductasa NADPH dependiente
reduce al azul de metileno a azul de leucometileno. Luego éste último reduce
directamente la metahemoglobina a hemoglobina, amplificando de ésta
manera la reacción. (Ver tratamiento). El NADPH es generado en la vía de las
pentosas o de la hexosa monofosfato y es el cofactor necesario para el
funcionamiento de la diaforasa 2. (Ver figura).
Existen situaciones de deficiencias enzimáticas hereditarias o no
hereditarias de estos dos sistemas reductores. Estas deficiencias pueden
traducirse en la presencia de metahemoglobinemia espontanea o
desencadenada ante la exposición a sustancias oxidantes, o bien en la falta de
respuesta al tratamiento instaurado. Los individuos con deficiencia de la
metahemoglobina reductasa NADPH dependiente, no poseen aumentados los
niveles de metahemoglobina, dado que ésta enzima cataliza una pequeña
porción de la reacción, pero no responden al tratamiento con azul de metileno.
Esta situación de falla en la respuesta al tratamiento se presenta también en
pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH). La
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Carlos Damin
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G6PD es la primer enzima del ciclo de las pentosas, por lo tanto su déficit
limita la producción de NADPH y la actividad de la diaforasa 2 al estar
disminuido su cofactor.
Los individuos con deficiencia de la metahemoglobina reductasa NADH
dependiente, o diaforasa 1, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo.
Los homocigotas tienen niveles de metahemoglobina entre el 10 y el 50 %, y se
encuentran habitualmente asintomáticos, salvo por la presencia de cianosis. En
cambio los heterocigotas no incrementan los niveles de metahemoglobina, pero
son más susceptibles a toxinas oxidantes. La metahemoglobina reductasa
NADH dependiente, no desarrolla su máxima actividad hasta los cuatro meses
de edad, lo cual explica la mayor susceptibilidad de los lactantes a situaciones
de estrés oxidante.
Existen, entonces, varias causas de aumento de las concentraciones de
metahemoglobina:
1. Deficiencias hereditarias de los sistemas reductores enzimáticos.
2. Exposición a sustancias metahemoglobinizantes que superen la capacidad
reductora del eritrocito.
3. Presencia de una hemoglobina anormal hereditaria, hemoglobina M, que se
caracteriza por la sustitución de varios aminoácidos en su estructura que la
vuelven más susceptible de ser oxidada.

Glucólisis anaeróbica G6PD

MetaHb Azul de Metileno
(Fe3+) (Reducido)
NADH NADPH

MetaHb MetaHb
reductasa Reductasa
NADH dep. NADPH dep.

NAD Hb Azul de Metileno NADP

(Fe2+) (Oxidado)

Fuentes inductoras de metahemoglobina.

Se enuncian una larga lista de sustancias capaces de inducir la

formación de metahemoglobina, algunas de ellas son medicamentos y otras,
productos de uso industrial u hogareño. Una de las sustancias más
reconocidas por su poder oxidativo de la hemoglobina son los nitritos, además
de las anilinas, los nitratos, los anestésicos locales y algunos antibióticos.
Los nitritos son compuestos que pueden inducir fácilmente
metahemoglobinemia, como por ejemplo el nitrito de amilo y el nitrito de Na +
(usados en el tratamiento del envenenamiento por cianuro), el nitrito de butilo y
el nitrito de isobutilo (usados para desodorizar ambientes) y el nitrito de
isoamilo (droga psicodélica). Los nitratos orgánicos tales como la nitroglicerina
y el dinitrato de isosorbide (IsordilR), usados como vasodilatadores, raramente
causan metahemoglobinemia. El agua de pozo contaminada por fertilizantes y
deshechos orgánicos, además de plantas tales como la coliflor, la espinaca y
el brócoli, pueden contener altos niveles de nitratos inorgánicos que una vez
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ingeridos pueden por si mismos producir metahemoglobinemia o luego de ser

reducidos a nitritos por bacterias del tracto intestinal. También se utilizan
nitratos y nitritos como aditivos en productos cárnicos, como los embutidos y el
jamón, con el fin de protegerlos de las bacterias que causan el botulismo
(Clostridium botulinum).
Se ha establecido una ingesta diaria admisible, no superior a 3,7 mg de
nitrato por kilo de peso1. Esto supondría unos 259 mg para un adulto de 70
kilos de peso. Obviamente, la cantidad sería mucho menor en una persona de
menor peso y, sobre todo, en un niño.
La anilina y el nitrobenceno son encontrados en productos del hogar
como pinturas, barnices, tintas, pomada para zapatos, tinturas, etc.

Agentes inductores de metahemoglobina

Azul de metileno altas dosis Metoclopramida Prilocaína

Acetanilida Nitrofurantoína Primaquina
Anilinas Nitroprusiato Quinolonas
Benzocaína Nitroglicerina Sulfonamídas
Bismuto Nitrito de amilo Trimetropina
Cloratos Nitrito de butilo y isobutilo Tetracaína
Dapsona Naftaleno Trinitrotolueno
Fenacetina Nitroclorobenceno Agua de pozo contaminada
con nitritos o nitratos
Fenazopiridina Nitrato de plata Dinitrotolueno
Fenitoína Nitrofenol Alimentos ricos en nitratos
Fenobarbital Nitrobenceno Carne adulterada c/nitritos
Lidocaína Procaína .

Mecanismo de acción

La metahemoglobina es incapaz de fijar el oxígeno, por lo tanto su

toxicidad está en función de la disminución de la capacidad de transporte de
oxígeno. Sumado a lo anterior, produce una desviación de la curva de
disociación de la hemoglobina a la izquierda, aumentando la afinidad de la
hemoglobina normal por el oxígeno y disminuyendo su liberación en los tejidos
(aumenta la PO2 50%, o sea la PO2 a la cual la hemoglobina se encuentra
saturada en el 50 %).

Cuadro clínico

La sintomatología causada por la metahemoglobinemia está relacionada

con la disminución de la oxigenación de los tejidos. Enfermedades previas
como insuficiencia cardiaca, enfermedades pulmonares y anemia incrementan
la toxicidad.
Los pacientes con bajos niveles de metahemoglobinemia (10 a 15 %)
1
Comisión conjunta de Expertos de FAO/OMS, 1995

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con frecuencia presentan como único síntoma una coloración cianótica de la

piel y las mucosas. La temprana aparición de cianosis en ésta intoxicación se
debe a que la metahemoglobina es un fuerte pigmento y se requieren sólo 1,5
g/dl de metahemoglobina para decolorar labios y mucosas, en contraste con los
5 g/dl de desoxihemoglobina requeridos para presentar igual grado de cianosis.
La presencia de metahemoglobina y de pigmentos resultantes de la destrucción
de eritrocitos puede producir la emisión de orinas oscuras.
Niveles entre 20 y 40 % producen además de cianosis, cefalea, fatiga,
debilidad, vértigo, intolerancia al ejercicio y taquicardia. Con niveles mayores
del 40 %, se agrega disnea, bradicardia, letargia, deterioro del sensorio hasta
el coma, convulsiones y acidosis metabólica, y niveles mayores al 70 %
usualmente están seguidos de muerte.
La cianosis, en ésta entidad, tiene varias características que la hacen
distintiva. La ya mencionada aparición temprana, y su particular tinte azul
achocolatado. Pero la clave inicial para la sospecha diagnóstica a partir del
examen físico, está en que ésta cianosis no se correlaciona con una alteración
cardiorespiratoria que la justifique (salvo en cuadros severos), ni responde con
la administración de oxígeno, como usualmente ocurre con las cianosis de
etiología hipóxica.
El curso clínico depende en gran parte del tipo de agente causante de
metahemoglobinemia. Por ejemplo, las drogas usadas en la práctica médica
usualmente no producen severa metahemoglobinemia, a diferencia de los
agentes usados en la composición de productos domésticos.

Diagnóstico

La sintomatología suele ser vaga, e inespecífica, y los tests de rutina del

laboratorio no son de utilidad, lo cual puede dificultar el diagnóstico. Los gases
arteriales fundamentalmente son de ayuda para excluir la causa hipóxica de
cianosis.
La presencia de cianosis como único síntoma, con un examen cardio-
pulmonar normal, y la no-respuesta a la oxigenoterapia debe alertar sobre
otras etiologías de cianosis distintas a la hipóxica. Si esto es obviado o
ignorado inicialmente, una coloración achocolatada de la muestra de sangre
arterial pero con una PO2 normal (lo que refleja una adecuada función
pulmonar), nuevamente debe alertar sobre la posibilidad de la existencia de
una metahemoglobina y se debe interrogar sobre posibles fuentes causales.
Cuando ciertas hemoglobinas, tales como metahemoglobina o
carboxihemoglobina, están presentes, la saturación de oxigeno, calculada
según la PO2, es falsamente normal. El oxímetro de pulso tampoco brinda una
exacta medición de la saturación de oxígeno. Si la metahemoglobina está
incrementada, la saturación en el oxímetro de pulso está descendida, pero no
en igual proporción al aumento de la metahemoglobina. Por lo tanto, la
saturación de oxígeno está sobrestimada. En éstas circunstancias la exacta
saturación de oxígeno debe ser determinada por un co-oxímetro. Este aparato
es capaz de identificar distintos tipos de hemoglobina según su particular
longitud de onda. Así reconoce la presencia de la metahemoglobina, y
confirma el diagnóstico.

4 Marina V. Risso
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Tratamiento
Las medidas generales del tratamiento están dirigidas a la estabilización
del paciente e incluyen los siguientes puntos:
1. Asegurar una adecuada vía aérea, y garantizar una buena oxigenación y
ventilación, con la administración de oxígeno en altas concentraciones e
intubación si es necesario.
2. Mantener la presión arterial, con la administración de fluidos endovenosos o
vasoconstrictores como la dopamina, según necesidad.
3. Monitoreo cardíaco, especialmente en pacientes con coronariopatía o
enfermedad pulmonar previa, y tratamiento de las arritmias según protocolo,
pero recordar que la Lidocaína puede inducir metahemoglobinemia y está
contraindicada.
4. Tratar las convulsiones, si aparecen con diazepam.

Las medidas de decontaminación dérmica incluyen lavado con agua y

jabón, cuando la exposición fue cutánea. La decontaminación gastrointestinal,
incluyen el vómito provocado, el lavado gástrico y la administración de carbón
activado, según lo expuesto en el capítulo respectivo.

El tratamiento específico, consiste en conseguir la reducción de la

metahemoglobina a hemoglobina. El ácido ascórbico o vitamina C, es un
reductor no enzimático de la metahemoglobina. Está indicado en
intoxicaciones leves, con niveles de metahemoglobinemia menores al 30 % y
en pacientes asintomáticos salvo por la presencia de cianosis. La
administración de vitamina C se realiza por vía endovenosa u oral, según la
gravedad del caso en dosis de 2 a 8 gr día.
El azul de metileno, es el antídoto de elección para intoxicaciones
moderadas y severas. Actúa como un cofactor de la metahemoglobina
reductasa NADPH dependiente o diaforasa 2. En presencia de NADPH y
diaforasa 2, el azul de metileno es reducido a azul de leucometileno, el cual
reduce directamente la metahemoglobina. (Ver figura). Esto resulta en la
inducción de dicha enzima, acelerando la conversión de metahemoglobina en
hemoglobina. En ausencia de azul de metileno ésta reacción es limitada.
Los pacientes sintomáticos o los que tengan niveles de
metahemoglobinemia mayores al 30 %, deben ser tratados con éste antídoto.
La dosis de azul de metileno a administrar es de 1 mg/Kg en una
solución al 1% por vía IV, a pasar en 5 minutos. Si los síntomas no resuelven
en una hora, se puede repetir una segunda dosis.
Ante la falla del tratamiento con azul de metileno, se deben considerar
las siguientes posibilidades:
1- El agente oxidante no ha sido removido por inadecuada
decontaminación.
2- Estamos ante una deficiencia de G6PD o de diaforasa 2.
3- La causa de cianosis no es por la presencia de metahemoglobina sino
de sulfahemoglobina (algunas de las drogas que producen
metahemoglobinemia también pueden causar sulfahemoglobinemia)

Paradójicamente, el azul de metileno puede actuar como un agente

oxidante y producir metahemoglobinemia o anemia hemolítica. Ambas
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entidades son producidas por un daño oxidante en diferentes localizaciones

dentro del eritrocito. Pudiendo la metahemoglobinemia progresar o no a
hemólisis.
La aparición de hemólisis, con la administración de azul de metileno
puede presentarse especialmente en pacientes con déficit de G6PD. Esto se
debe a que el principal antioxidante celular, el glutation, necesita para
mantenerse reducido del NADPH generado en la vía de las pentosas. Este
estado reducido le permite al glutation actuar como agente protector contra la
hemólisis y la metahemoglobinemia. Por lo tanto, los pacientes con déficit de
G6PD, no generaran la suficiente cantidad de NADPH, para reducir al glutation
y al azul de metileno exógenamente administrado, deplecionándose las
reservas de glutation reducido. Esta competición por el NADPH, entre el
glutation y el azul de metileno es postulada como la causa de la hemólisis
inducida por el azul de metileno.
Por lo expuesto anteriormente, cuando el tratamiento con azul de
metileno falla, se debe sospechar la posibilidad de deficiencia de G6PD y evitar
la administración de dosis repetidas por el riesgo de producir una hemólisis
inducida por azul de metileno.

EFECTOS ADVERSOS DEL AZUL DE METILENO

Dolor precordial Disuria

Disnea Polaquiuria
Temblor Inquietud
Anemia hemolítica (con dosis altas en Metahemoglobinemia (con dosis altas)
pacientes con déficit de G6PD)

La exanguineotranfusión y la cámara hiperbárica, son las opciones terapéuticas

ante la falta de respuesta al tratamiento con azul de metileno, generando
ambas indicaciones controversias.

Bibliografía

-ELLENHORN . “Medical toxicology diagnosis and treatment of human poisoning”. 1 y

2 edición.
- GOLDFRANK´S. “Toxicologic emergencies”.
-VICCELLIO, PETER. “Emergency toxicology”. 2 edición.
-BRYSON, PETER D. “Comprehensivs review in toxicology for emergency clinicians” 3
edición.
-DREISBACH. “Manual de toxicología clínica”. 6 edición.
-GIMENEZ, R.- VALLEJO, N. “ Manual de toxicología infantil”
-BARLOTTI - ALBIANO. “Metahemoglobinemia por nitratos y nitritos: ¿Una patología
siempre diagnosticada? Boletín de Farmacoterapéutica y toxicología. Año 96, abril, p
3.

6 Marina V. Risso
Carlos Damin