Introducgao Bertram G. Katzung, M.D., Ph.D. caPiTULO Eee ‘Um homem de 26 anos de idade € levado por amigos a0 servigo de emergéncia do hospital municipal porque tem se comportado de modo estranho ha virios dias. Usuario conhecido de metanfetamina, ele nio come nem dorme 4 48 horas. © paciente ameagou atirar em um de seus amigos, porque acredita que o mesmo esti conspirando contra ele. Durante a internagio, © homem estd extrema. mente agitado, parece estar abaixo do peso e é incapaz de relatar uma histéria coerente. Foi preciso conté-lo, a fim Define-se farmacologia como o estudo de substincias que in- teragem com sistemas vivos por meio de processos quimicos, especialmente por ligacio a moléculas reguladoras e ativagio (0 inibigio de processos corporais normais, Tais substincias sio produtos quimicos administrados para se obter um efeito terapéutico benéfico sobre algum processo no paciente, ou por seus efeitos téxicos sobre processos reguladores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicagdes terapéuticas delibera- das consistem no papel proprio da farmacologia médica, com frequéncia definida como a ciéncia das substincias usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doencas. Toxicologia é o ramo dda farmacologia que lida com os efeitos indesejaveis de pro- tos quimicos sobre sistemas vivos, desde células individuais dos seres humanos até ecossistemas complexos (Figura 1-1). AHISTORIA DA FARMACOLOGIA (Os povos pré-histéricos indubitavelmente reconheciam os efei- tos benéficos ou toxicos de muitas matérias vegetais e animais. de que nio saisse andando do servigo de emergéncia para © tréfego da rua. O paciente apresenta pressio arterial de 160/100 mmHg, frequéncia cardiaca de 100, temperatura de 39°C e respiragses de 30/min, Seus bragos mostram evi- a8 of 4, el 6, oe o¢ ss wep °F Be “s & $0 6%" 1 i | x Regiao polar FIGURA 1-2 tustragéo da impossblidade de superposicio dos dois estereolsémeros de carveiol sobre o receptor .A “superficie do receptor" fol grosseiramente simplticada. O carbono central quiralé denotade por um astersco. Um dos dos isomeros se encalxa muito bem na configura {60 tridimensional do sto de ligagdo da molécula do B-adrenoceptor(esquerd, tts grupos, Inclusive uma metade polar importante (um grupo hidroil,indicado pela linha tracejada central) igam-sea reas-chave da superficie. O isémero menos ativo néo pode orientar todas as tres areas deligagso par superficie do receptor (dreita).(Molécula gerada por melo de Jmol, uma fonte aberta Java para visio de estruturas quimicas em3D {https/jmolsourceforge.net/] com dados de DrugBank (httpz/wwwdrugbank-al) que uma chave é complementar @ uma fechadura. Além disso, © fenémeno da quiralidade (estereoisomerismo) ¢ tio comum. em biologia, que mais da metade dos farmacos ttes sio molécu- Jas quirais: isto 6, existem como pares enantiomeéricos. Férmacos com dois centrosassimétricos tm quatro diasteredimeros (p. x, cfedrina, um farmaco simpatomimético). Na maioria dos casos, um desses enantimeros & muito mais potente do que seu enan- ti6mero imagem de espelho,refletindo um melhor encaixe & mo- lécula do receptor. Se imaginarmos que o sitio receptor é como ‘uma luva na qual a molécula do farmaco deve caber para provo- car seu efeito,ficard claro porque um firmaco “orientado para a esquerda” é mais efetivo em se ligar a um receptor orientado para a esquerda do que a seu enantidmero orientado paraadircita. ‘Oenantiémero mais ativo em um tipo de sitio receptor pode nio ser o mais ativo em outro, que pode, por exemplo, ser res- ponsivel por algum outro efeito. Ocarvedilol, um medicamento que interage com receptores adrenérgicos, tem um centro quiral linico e, portanto, dois enantidmeros (Figura 1-2, Tabela 1-1). ‘Um desses enantidmeros, 0 isémero ($)(-), € um potente blo- queador B-receptor. © isdmeto (R)(+) & 100 vezes mais fraco no receptor B. Entretanto, os isomeros sio aproximadamente equi- potentes como bloqueadores de receptor o. A cetamina é um anestésicointravenoso. O enantiomero (+) é um anestésico mais, potente e menos téxico do que o enantidmero (~).Infelizmente, 6 férmaco ainda ¢ usado como mistura racémica, or fim, como as enzimas em geral sio estereosseletivas, ‘um enantiémero de um farmaco com frequéncia é mais sus- cetivel do que 0 outro enzimas metabolizadoras de farmacos. Em consequéncia, a duracio da agéo de um enantiémero pode ser bastante diferente da do outro. De modo semelhante, os transportadores de firmacos podem ser estereosseletivos. Infelizmente, a maioria dos estudos de efidcia clinica e eli ‘minagio de medicamentos em seres humanos tem sido realiza dda com misturas racémicas dos farmacos em ver de com os enantidmeros separados. No presente, somente uma pequena porcentagem dos farmacos quirais usados clinicamente € co- mercializada como o isémero ativo — o restante 36 esta dispo nivel como misturas racémicas. Como resultado, muitos pa- cientes recebem doses de medicamentos das quais 50% sio _menos ativas,inativas ou ativamente téxicas. Alguns farmacos estio disponiveis tanto na forma racémica quanto na forma isomérica ativa, pura. Contudo, a esperanca de que a adminis- tragio do enantidmero ativo, puro, diminuisse os efeitos adversos relativos aos produzidos pelas formulagSes racémicas ainda nao foi irmemente estabelecida. Apesar disso, ha inte resse crescente, em nivel tanto cientifico quanto regulador, de TABELA 1-1 Constantes de dissociagao (K,) dos enantiémeros e racemato de carvedilol Receptoresa —-Receptores Forma de carvedito! (Kanmol/)) (Kym) Enantibmero A) 4 5 Enantiomero si) 16 04 Enantiomeros Rts) n 09 "concentra para Sb stint dot reeptonesjersamat proper ral afiidade do armaco pos receptors ads de Rufolo RR et al: The pharmacology of carved. Eur J Phatmacl 1990 35,6 —_ SEGAOI Principios basicos tornar disponiveis mais firmacos quirais como seus enantio meros ativos. Desenho racional de farmacos © desenho racional deférmacos implica na capacidade de predi zeta estrutura molecular de um farmaco com base em informa G8es sobre seu receptor bioldgico. Até recentemente, nenhum receptor era conhecido em detalhe sufciente para permitir tal dlesenho do firmaco. Em ver disso, medicamentos foram desen- vvolvidos por meio do teste aleatério de produtos quimicos ou dda modificagio de firmacos com algum efeito ja conhecido (ver Capitulo 5). Entretanto, a caracterizagio de muitos receptores durante as timas trés décadas tem mudado esse quadro. Uns poucos farmacos em uso atual foram desenvolvides por meio de desenho molecular baseado no conhecimento da estrutura tridimensional do sitio receptor. Programas de computador que ctimizam estruturas de férmacos para encaixar receptores co- nnhecidos de forma interativa estio agora disponiveis. A medida que mais se sabe sobre a estrutura de receptores, o desenho ra- clonal de farmacos se torna mais comum. Nomenclatura de receptores © sucesso espetacular de maneiras mais novas, mais eficen- tes, de identificare caracterizar receptores (ver Capitulo 2) tem resultado em uma variedade de sistemas diferentes, algumas vezes confusos, para nomeé-los. Por sua vez isso tem levado a iniimeras sugestdes com relagio a métodos mais racionais de rnomear receptores. O leitor interessado encontra detalhes nos esforgos do Comité sobre Nomenclatura de Receptores e Clas sificagio de Férmacos da International Union of Pharmacology (IUPHAR) (relatados em varios nimeros de Pharmacological Reviews) e em Alexander SPH, Mathie A, Perers JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 4th ed. Br J Pharmacol 2009; 158 (Suppl 1);S1-S254, Essas sio as fontes principalmente usa das para nomenclatura de receptores no presente livro, INTERAGOES FARMACO-CORPO As interagdes entre um firmaco e o corpo sio divididas con ‘venientemente em duas classes. As ages do férmaco no corpo sfo denominadas processos farmacodinamicos (Figura 1-1); 0s princlpios da farmacodinamica sio apresentados em maior detalhe no Capitulo 2. Essas propriedades determinam 0 grupo fem que o Farmaco é classificado e desempenham o papel princi pala escolha de determinado grupo comoa terapia apropriada para um sintoma ou doenga em particular. As ages do corpo sobre o firmaco sio denominadas processos farmacocinéticos e constam nos Capitulos 3 e 4. Os processos farmacocinéticos ‘governam a absorsio, distribuicio e eliminasio de firmacos, ¢ sio de grande importincia pritica na escolha e administragio de determinado medicamento para um paciente em particular, por exemplo, alguém com fungio renal dificultada. Nos paré _grafos seguintes, hd uma breve introducio a farmacodinamica 8 farmacocinética, Principios farmacodinamicos A maioria dos farmacos precisa se ligar a um receptor para pro vocar um efeito. Contudo, no nivel celular, ligagio do farmaco & apenas a primeira etapa de uma sequéncia frequentemente complexa: ‘© Farmaco (F) + receptor-efetor (R) —> complexo firmaco- receptor-efetor — efeito ‘© F +R complexo firmaco-receptor > molécula efetora > efeito © F+R— complexo F - R—ativagio de molécula de acopla- ‘mento ~> molécula efetora —> efeito ‘ Inibigdo do metabotismo de ativador endégeno —> agio au- mentada do ativador sobre uma molécula efetora > efeito aumentado. ‘A mudanga final de fungio € obtida por um mecanismo efetor, o qual pode ser parte da molécula do receptor ou uma molécula separada. Um numero muito grande de receptores comunica-se com seus efetores por meio de moléculas de aco- plamento, como descrito no Capitulo 2 Férmacos agonistas ligam-se a0 receptor ¢ 0 ativam de algu- ‘ma maneira que provoca o efeto direta ou indiretamente (Fi- gura 1-3A). A ativagio do receptor envolve uma mudanga de conformagio, nos casos que tém sido estudados no nivel da es- ‘rutura molecular. Alguns receptores incorporam maquinério do efetorna mesma molécula, de modo que a ligagao como far ‘maco trazo efeito diretamente, por exemplo, abrindo um canal ‘nico ou causando atividade enzimatica. Outros receptores sio ligados por meio de uma ou mais moléculas de acoplamento intervenientes a uma molécula efetora separada, Os cinco tipos principais desistemasde acoplamento firmaco-receptor-efetor sio discutidos no Capitulo 2. Os antagonistas farmacolégicos, a0 se ligarem a um receptor, competem e previnem a ligagio por outras moléculas. Por exemplo, bloqueadores do receptor de acetileolina, como atropina, sio antagonistas porque impe- dem o acesso da acetilcolina e firmacos agonistas similares a0 sitio receptor de acetilcolina e estabilizam o receptor em seu estado inativo (ou algum estado outro que nao o estado ativa- do de acetilcolina). Esses agentes reduzem os efeitos da acetil- colina e moléculas semelhantes no corpo (Figura 1-3B), mas sua agio pode ser superada pelo aumento da dose do agonista. ‘Alguns antagonistasligam-se muito fortemente ao sitio recep- tor, de modo irreversivel ou pseudoirreversivel, endo podem ser deslocados pelo aumento da concentragio do agonista, Diz-se que os farmacos que se ligam mesma molécula do receptor, mas nio impedem a ligagio do agonista, atuam alos- tericamente e podem ampliar (Figura 1-3C) ou inibir (Figu- ra 1-3D) a agio da molécula agonista. A inibigio alostérica nio € superada pelo aumento da dose do agonista, B. Agonistas que inibem suas moléculas de ligago Alguns farmacos mimetizam firmacos agonistas inibindo as moldculas responsiveis pelo término da agio de um agonista enclogeno. Inibidores da acatilcolinestease, por exemplo, a0 tornarem mais lenta a destruigio da aceticolina endégena, Receptor —_________> Efeltos Agonista “A Inder compettivo ce Aivador alosteico D re Inibidoralostérico Log Dose FIGURA 1-3 InteragSes entre farmacose eceptores. Os efeitos resultantes de tals interagSes estdo diagramados nas curvas de resposta de dose 2 diteita.Os farmacos que alteram a resposta agonista podem (A) atvaro sitio deligaco agonista ou competir com o agonist (iibidores competi> tivos, 8) aumentar ou (€) diminuir(D)a resposta do agonista.Ativadoresalostéricos (€) podem aumentaraefcicia do agonista ou sua afnidade de ligagao. A curva mostrada reflete um aumento em efcacia; aumento em afnidade resultariaem um desvio da curva para a esquerda, efeitos is vezes sio mais seletivos e menos téxicos do que os dos agonistas exégenos. C. Agonistas, agonistas parciais e agonistas inversos A Figura 1-4 descreve um modelo util de interagio firmaco- receptor. Como indicado, postula-se que o receptor existe na forma inativa (R), néo funcional, e na forma ativada (R,). Con- sideragdes termodinamicas indicam que, mesmo na auséncia de algum agonista, parte do poo! receptor deve existir na for- ma R, em algum tempo e produzir 0 mesmo efeito fisiologico da atividade induzida por agonista. Tal efeito, ocorrendo na auséncia do agonista, é denominado atividade constitutiva, Agonistas sio aqueles farmacos que tém uma afinidade muito ‘maior pela configuragio R,e a estabilizam, de modo que uma grande porcentagem do poo! total reside na fragdo R,~ F e um grande efeito & produzido. O reconhecimento da atividade constitutiva depende da densidade do receptor, da concentra- «fo de moléculas de acoplamento (se for um sistema acoplado) € do niimero de efetores no sistema. Muitos férmacos agonistas, quando administrados em con- centragdes suficientes para saturar 0 pool receptor, ativam seus sistemas receptor-efetor & extensio méxima da capacidade do sistema, isto & causam um desvio de quase todo o poo! recep- tor para o pool R,-F. Tais farmacos sio denominados agonis- tas totais. Outros farmacos, chamados de agonistas parciais, ligam-se aos mesmos receptores eos ativam do mesmo modo, ‘mas no evocam uma resposta tao grande, nao importa quio alta seja a concentragio, No modelo da Figura 1-4, agonistas, parciais nio estabilizam a configuragio R, tio completamente como os agonistas totais, de modo que uma fracio significativa de receptores existe no pool R,- F. Diz-se que tais farmacos tém. baixa eficécia intrinseca. Assim, o pindolol, um agonista par- cial B-adrenoceptor, pode atuar ou como agonista (se nenhum. agonista total estiver presente) ou como antagonista (se um agonista total como a epinefrina [adrenalina] estiver presente). (Ver Capitulo 2.) A eficicia intrinseca nao depende de afinida- de (como mensurada usualmente) pelo receptor. 'No mesmo modelo, explica-se a agio antagonista conven: ional como fixadora das fragdes de Re R,ligadas a0 farmaco nas mesmas quantidades relativas que na auséncia de qualquer farmaco. Nessa situagio, nenhuma mudanga ser observada, cde modo que o farmaco parecerd sem efeito. Entretanto, a pre- senga do antagonista no sitio receptor bloqueard o acesso de8 SEGAL. Principios basicos Fats ‘Agorista total Pat Fou Resposta \ ‘vided constitutive Ft FO agonista inverse Log dose FIGURA 1-4 Modelo de interagio farmaco-receptor. O receptor & capaz de assumir duas conformacées. Na conformacao R, & inativo ¢ndo produz efeto algum, mesmo quando combinado a uma molé- cul de farmaco. Na conformagio R,, 0 receptor ativa mecanismos a ju- sante que produzem um pequeno efelto observivel, mesmo na auséncia do farmaco (atvidade constitutiva). Na auséncia de farmacos, as duas Isoformas esto em equilibro, e a forma R é favorecida. Os farmacos agonistas totais convencionais tém uma afinidade muito mais alta pela conformagao R,, assim a agéo de massa favorece a formagio do complexo RF, com um efeito abservado muito maior. Os farmacos agonistasparcalstém uma afnidade intermedisria tanto com a forma R, quanto com R,- Os antagonistas convencional, de acordo com esta hipdtese, t@m afinidade igual com ambas a formas de receptores © rmantém o mesmo nivel de atividade constitutiva. Os agonistas Inver 505, por outro lado, tém uma ainidade muito mais alta com a forma R, reduzem a atividade constitutive podem produzir um resultado fisio- l6gico contrastante. agonistas ao receptor e prevenira o efeito agonista habitual, Chama-se tal agio bloqueadora de antagonismo neutro.. © que acontecera se um farmaco tiver uma afinidade mu to mais forte pelo estado R, do que pelo R, ¢ estabilizar uma ‘grande fragio do poo! R,- F? Neste cendrio, ofirmaco reduzira qualquer atividade constitutiva, resultando assim em efeitos, opostos aos produzidos por agonistas convencionais aquele receptor. Tais firmacos tém sido designados como agonists inversos (Figura 1-4). Um dos melhores exemplos documenta- dos de tal sistema é o receptor-efetor do icido y-aminobutirico (GABA,) (um canal de cloreto) no sistema nervoso. Esse re- ceptor é ativado pelo GABA transmissor endégeno € causa inibigio de células pés-sindpticas. Agonistas convencionais, exégenos, como os benzodiazepinicos, também facilitam 0 sis- tema receptor-efetor e causam inibicio semelhante ao GABA, com sedagio como o resultado terapéutico. Essa inibigio pode ser bloqueada por antagonistas neutros convencionais, como 0 flumazenil. Além disso, tém sido encontrados agonistas inver- 80s, que causam ansiedade eagitagio, o inverso da sedagio (ver Capitulo 22). Agonistas inversos similares tém sido encontra- dos para B-adrenoceptores, receptores de histamina He He vvirios outros sistemas receptores. D. Duragéo da ago do férmaco (0 término da agio de um férmaco resulta de um de varios pro ccessos. Em alguns casos, 0 efeito dura somente 0 tempo pelo qual o farmaco ocupa o receptor, ea dissociagio de ambos eli- mina o efeito automaticamente. Em muitos casos, entretanto, agio persiste depois de o firmaco haver se dissociado, porque, por exemplo, alguma molécula de acoplamento ainda esta pre- sente na forma ativada, No caso de farmacos que se ligam 20 sitio receptor de forma covalente,o eftito pode persstr até que ‘© complexo farmaco-receptor seja destruido e novos receptores ‘ou enzimas sejam sintetizados, como descrito anteriormen- te no caso do Acido acetilsalicilico. Além disso, varios sistemas receptor-efetor incorporam mecanismos de dessensibilizacio para prevenir ativagio excessiva quando moléculas agonistas continuam presentes por periodos longos. (Ver Capitulo 2 para detalhes adicionais)) E. Receptores e sitios de ligacéo inertes Para funcionar como um receptor, uma molécula endégena deve, em primeiro lugar, ser seletiva na escolha de ligantes (mo- Igculas de firmacos) aos quais se associar e, em segundo lugar, ‘mudar sua fungao 20 se ligar, de maneira tal que a fungio do sistema biol6gico (célula,tecido, etc) sejaalterada. A caracteris- tica de seletividade é necessaria para evitar a ativagio constante do receptor por ligagio promiscua a muitos ligantes diferentes, A capacidade de mudar de fungio é necessiria para que o ligante cause um efeito farmacolbgico. Entretanto, o corpo contém um vasto arsenal de moléculas capazes de se ligarem a férmacos, € ‘nem todas essas moléculas endégenss sio reguladoras. A ligagio de um firmaco a uma molécula nio reguladora, como a albu- ‘mina plasmitica, néo resulta em alguma mudanga detectivel na fungio do sistema biolégico, razao pela qual essa molécula ‘endégena é chamada de sitio de ligagao inerte. Tal ligagio nio € completamente sem significado, entretanto, porque ela afeta a distribuigio do farmaco dentro do corpo e determina a quan- tidade de farmaco livre na circulagio. Ambos esses fatores tm mportincia farmacocinética (ver também Capitulo 3). Principios farmacocinéticos Na terapéutica pritica, um firmaco deve ser capaz de sleangar seu sitio pretendido de agio apds administragio por alguma vi conveniente, Em vitios casos, a molécula do farmaco ativo {suficientemente lipossolivel e estivel para ser dada como tal Em outros, contudo, um precursor quimico inativo de imedia- ta absorgio e distribuicao deve ser administrado e, entao, con- vertido ao firmaco stivo por processosbioligicos — dentro do corpo, Chama-se tal precursor quimico de pré Somente em poses stuagSes ¢ possvel aplicar um medi- camento diretamente em seu tecidovalvo(p. ex. aplicagio t6- pica de um agente anti-inflamatério a pele ou membrana mu- ose inflamada). O mais comum é administrao do firmaco fem um compartimento corporal, como o intestino, do qual se move para seu sitio de acio, em outro compartimento, como.Lumen Intersticio CAPITULO 1 Introdusio 9 FIGURA 1-5 Mecanismos de permeacio de firmacos. Os farmacos podem se difundir passivamente através de canais aquosos nas jungées intercelulares (p. ex, juncées apertadas) (A) ou através de membrana lipiicascelulares (8). Férmacos com as caracteristicas apropriadas so trans portadis por portadoras para dentro ou para fora das células (C).Farmacos mut impermeantes também se ligam a receptores da superficie da <élula (ios deligagao escuros),s80 engolfados pela membrana celular (endocitose) liberados dentro da célula, ou expelidos através das vesiculas limitadas & membrana para fora da célula para o espagoextracelulr(exocitse) (D) © cérebro, no caso de medicagio anticonvulsiva. Isso requer que o firmaco seja absorvido no sangue a partir de seu sitio de administragio e distribuido para seu sitio de agio, permeando virias barreiras que separam esses compartimentos. Para que ‘um medicamento administrado por via oral produza um efeito no sistema nervoso central, deve permear 0s tecidos que com- Sem a parede do intestino, as paredes dos capilares que fazem. a perfusio do érgio, ea barreira hematoencefilica, as paredes dos capilares que irrigam o cérebro, Finalmente, depois de pro- vocar seu efeto, o farmaco deve ser eliminado a uma velocida- de razoivel por inativagio metabdlica, por excresio do corpo (ou por uma combinagio desses proeessos. A. Permeagéo ‘A permeagio do farmaco sucede por virios mecanismos. A di- fusio passiva em um meio aquoso ou lipidico é comum, mas ha processos ativos no movimento de muitos farmacos, em especial daqueles cujas moléculas sio grandes demais para se difundirem de imediato (Figura 1-5). 1. Difusdo aquosa — A difusio aquosa ocorre dentro dos aiores compartimentos aquosos do corpo (espaco intersti- cial, citosol, etc.) e por meio de jungSes apertadas da membrana epitelial e do revestimento endotelial de vasos sanguineos, por pporos aquosos que — em alguns tecidos — permitem a passa- gem de moléculas tio grandes quanto PM 20,000-30.000.* (Ver Figura 1-54.) {Adifusio aquosa de moléculas de farmacos em geral é iri sida pelo gradiente de concentragio do férmaco em permean- cia, um movimento ladeira abaixo escrito pela lei de Fick (ver adiante). Moléculas de firmaco que estio ligadas a grandes proteinas do plasma (p. ex. albumina) nao permeiam a maio- ria dos poros aquosos vasculares. Se 0 firmaco possui carga, seu fluxo também ¢ influenciado por campos elétricos (p.ex.0 potencial de membrana e— em partes do néfron —o potencial franstubular). * Os caplares do cérero, os teticulose alguns outros tecidos caracte- zanu-se pela ausdncia de poros que permitem a dfusio aquosa. Tambémn podem Conte allas concentragies de bombas de exportagio do firmaco {(bombas MDR; ver texto). Por isso, esses teidos so sitios protegidos ou “santudrios" contra muitos firmacos circulantes 2 Difusdo lipidica — A difusao lipidica€0fator limitante mais importante para permeagio do farmaco por causa do grande riimero de barreiras lipidicas que separam os compartimentos, do corpo. Como essas barreiras lipcicas separam comparti ‘mentos aquosos,o coeficiente de partigio lipidica:aquosa de tum farmaco determina quio rapidamente « molécula se move entre 0s meios aquoso ¢ lipidieo. No easo de acidos fracos ¢ ba- ses fracas (que ganham ou perdem protons ao portarem carga elétrica, de acordo com 0 pH), a capacidade de se mover do aquoso para o lipidico ou vice-versa varia com o pH do meio, porque moléculas carregadas atraem moléculas de gua. A ra- Zio da forma lipossolivel para a forma hidrossohivel de um Acido fraco ou base fraca € expressa pela equagio de Hender- son-Hasselbalch (descrita a seguir). Ver Figura 1-5B. 3. Portadoras especiais — Existem moléculas portadoras es peciais de muitas substincias importantes para a fungio celular e grandes demais, ou demasiado insoliveis em lipideos, para que se difundam passivamente através de membranas, por exemplo, peptideos, aminodcidos e glicose. Essas moléculas portadoras provocam movimento por transporte ativo ou di fusio facilitada e, ao contrario da difusio passiva, si seletivas, saturdveis e passiveis de inibigio. Visto que sio ou se parecem com peptides, aminodcidos ou agiicares de ocorréncia natu- ral, virios férmacos podem usar essas portadoras para atraves- sar membranas. Ver Figura 1-SC. Muitas células também contém portadoras de membrana menos seltivas, especializadas na expulsio de moléculas estra- nha. Uma familia grande de tis portadorasliga-se ao trifosfato de adenosina (ATP) e € chamada de familia ABC (ATP-binding cassette) (cassete que liga ATP). Essa familia incluia glicoprotel- na-P, ou transportadora de resisténcia a miitiplos fairmacos tipo 1 MDRI, na sigla em inglés), encontrada no cérebro, nos testiculos, em outros tecidos e em algumas células neoplisicas resistentesa medicamentos (Tabela 1-2). Moléculas de transpor- te semelhantes & familia ABC, as transportadoras de proteina associada resistencia a miltiplos farmacos (MRP, na sigla em inglés), desempenham papéis importantes na excregao de alguns farmacos ou de seus metabolitos para urina e bile, ena resistn- cia de alguns tumores a agentes quimioterépicos. Virias outras, familias transportadoras tém sido identificadas, as quais nio se10 SEGAL. Principios basicos TABELA 1-2 Algumas moléculas de transporte importantes em farmacologia ‘Transportadora _ Fungdo fisiolégiea Significado farmacolégico NET Recaptagio de norepinefinadasinapse ‘Avo da cocaina ede alguns antidepressvostrcclicos sear Recaptacio de sertonina da sinapse ‘Avo de inibidoresseletivos da recaptacio de serotonina ‘ede alguns antidepressivs trciclicos vwar Transporte de dopaminae norepinefrina para dentro de ‘Aveda reserpina eda tevabenazina vesieulas adrenérgicas em trminacdes nervosas Moet Transported muitos xenobiticos paca fora des clos Expresso aumentada confreresisténcia a certos medicamentos anticancer a inbigdo aumentanivels ‘anguineos de digoxina es Secregio deleucotrienos Confereesstnciaacertosfarmacosanticéncer€ anttngicos| ‘Mora proteins + de restenca amills trmacos Mi protene 1 tsocads aetna mutplo frmacos NET, wanspotadoa de norepieting SET, wansporadore derecaptaio de serotonin, VMAT, tansportadora veel demanoaminas ligam ao ATP, mas usam gradients de ions para rigir trans porte Algumas dessas (a familia portadors de solstos [SLC)) Sao de particular relevincia na captagio de neurotransmissores através das membranas de terminagBes nervosas. Essas sitimas portadorassiodiscutidas em mis detalhe no Capitulo 6, 4. Endocitose e exocitose — Poucas substincias sio tio gran- des ou impermedveis que s6 podem entrar nas células por en docitose, processo pelo qual a substincia liga-se a um receptor da superficie celular, € engolfada pela membrana da célula e carreada para dentro da mesma por compressio da vesicula recém-formada dentro da membrana. A substincia pode en- tio ser liberada dentro do citosol por ruptura da membrana da vesicula (Figura 1-5D). Esse processo ¢ responsivel pelo transporte da vitamina B,,em complexo com uma proteina de ligacao (fator intrinseco) por meio da parede do intestino para o sangue. De modo similar, 0 ferro é transportado em precursores de eritrdcitos sintetizadores de hemoglobina em associagio com a proteina transferrina. Receptores especificos das proteinas transportadoras devem estar presentes para que © processo funcione, © processo inverso (exocitose) é responsivel pela secresio de varias substncias pelas células. Por exemplo, armazenam se muitas substincias neurotransmissoras, em vesiculas presas a membranas nas terminagies nervosas, a fim de serem pro- tegidas da destruigio metabélica no citoplasma. A ativagio apropriada da terminagio nervosa causa a fusio da vesicula de armazenamento com a membrana celular e a expulsio de seu contetido para o espago extracelular (ver Capitulo 6). B. Lei da difusdo de Fick 0 fluxo passive de moléculas para baixo em um gradiente de concentragio se da pela lei de Fick: Fluxo (moléculas por unidade de tempo) = ‘rea Coeficiente de permeabilidade (cyncg, x See Coefictente de permesbiitede Espessura inde C,é concentragio mais alta; Ca concentragio mais bai 1; ea, ade corte transversal da via de dfusio; coefciente de permeabilidade, uma medida da mobilidade das moléculas do farmaco no meio da via de dfusio; e espessura 0 comprimento da via de difusio, No caso da difusio lipidia, o coeficiente de ppartigdo lipidica:aquosa é um determinante importante da mo- bilidade do farmaco, porque determina a rapidez com que o fir- ‘maco penetra na membrana lipidica a partir do meio aquoso. Colo equagao de Henderson-Hasselbalch A carga eletrosttica de uma molécula ionizada atrai dipolos de ‘gua e resulta em um complexo polar, relativamente hidrossoli- vel einsokivel em lipideos. Como a difusio lipidica depende de solubilidade lipidica relativamente ata, aionizagio de firmacos pode reduzir bastante sua capacidade de permear membranas, Uma poreentagem muito grande de farmacos em uso sio éci- dlos fracos ou bases fracas (Tabela 1-3). No caso de farmacos, um cido fraco é mais bem definido como uma molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um anion (molécula com carga negativa) ¢ um préton (ion de hidrogénio). O dcido ace- tilsalicilco, por exemplo, dissocia-se como a seguir: iH,0,COOH «* C,H,0,COO~ + H* Acido Anion Préton acetilsaliclico Acido neutro acetisaliclico ‘Um farmaco considerado uma base fraca pode ser definido como uma molécula neutra capaz de formar um cation (mo- Iécula com carga positiva) por combinagio com um proton, A pirimetamina, por exemplo, que é um farmaco antimalérico, sofre o seguinte processo de associagdo-dissociagio: CygHCINGNHy* © C,H, CINNH, + HP Cation de Préton plrimetamina Pirimetamina neutra A forma protonada de um dcido fraco éa forma neutra, mais, lipossolavel, ao passo que a nao protonada de uma base fraca éa neutra, A lei da agio das massas exige que tais reagBes se movam para a esquerda em um ambiente icido (pH baixo, excesso de prétons disponiveis) ¢ para a direita em um ambiente alcalino. ‘A equagio de Henderson-Hasselbalch correlaciona a razio ici- do fraco ou base fraca, nas formas protonada ou nao protonada, 0 pK, da molécula e ao pH do meio, como a seguir: (Protonado} Log —(Protenado) _ (Nao protonado) K- PHCAPITULO Introdusio 11 TABELA 1-3 Constantes de ionizacao de alguns farmacos comuns Farmaco: Pk, Farmaco, PK! ‘Farmaco, pk, Teds tacos eee Bases races cont) Acetarlaida 7a opurna saat Flutenntne s039" Acidoacetlsaicico 35 Aprenoll 95 Hirata 7 Fido etacnco 25 noida 97 Imipramine 95 Aldo sales 30 fete 66 Ioproternot 86 Ampitina a5 Anetamina on Lidocina 79 Ctprofexacno o6 Asropina 97 Metadona 8A Coretta ose Supa a Metanetaming 100 Clorropamide so Ciclana 82 Metaramiol 86 Cromoglstodessdeo 20 Cloning 83 Meticops 108 Eevee 83 Ctoriazepnido 4 Netoprlel oa Feeney 1 a 92 inn 19 Eeeerea 39 Ctoroqina 108:64 Nein 793" tbuprofeno 452! Clorromaine 93 Norepinetina a6 Levedopa 23 cocina as Pertarocina 19 etidope 22928 Codeine 82 Plocrpina coat Mesctreato a8 Despramina 02 Prod 86 Paracetorel 95 Diazepam 30 Primetaming 7073) Peniclaina 8 Diferiramina ee reeeee so Pentcbartal a Dieoxdato 2 Procanamida 92 Propiiouracl 83 tena 96 Prometaina on Silfadina 6s Epinetina a7 Propranctl oa Suton sa Ergotaming 6 Peeudetena 98 Teena os Escopotmina a1 uiina asia? Tobutamide 53 Estining e023" Salbuamolaboured) 93 Varina 50 Feria 98 Tesbutalna ron == 7 Teracna 95 2a de um grupo ionzivel Essa equagio se aplica a farmacos tanto dcidos quanto alca- linos. A inspegio confirma que, quanto mais baixo o pH em relagio ao pK,, maior serd a frago do firmaco na forma pro- tonada. Como a forma sem carga €a mais ipossolivel, a maior parte de um dcido fraco estaré na forma lipossolivel em pH Acido, ao passo que a maior parte de uma base estaré na forma Iipossolivel em pH alcalino. A aplicagio desse principio é feita na manipulagio da ex- ceregio do farmaco pelo rim. Quase todos os medicamentos sio filtrados pelo glomérulo, Se um farmaco estiver em uma forma lipossolivel durante sua passagem pelo tubulo renal abaixo, uma fragio significativa sera reabsorvida por difusio passiva simples. Se a meta for acelerar a excregio do farmaco {p. ex, em um caso de overdose de farmaco), é importante prevenir sua reabsorsio a partir do tabulo. Isso com frequén- cia € obtido pelo ajuste de pH da urina para se assegurar de ue a maior parte do férmaco encontra-se no estado ioniza- do, como mostrado na Figura 1-6. Em consequéncia desse efeito de partigio, 0 firmaco é “aprisionado” na urina. Assim, 08 dcidos fracos em geral sio excretados mais rapidamente na urina alcalinas as bases fracas, na urina écida, Outros li quidos corpéreos nos quais diferenas de pH em relagio a0 PH do sangue podem causar aprisionamento ou reabsor 0 os conteidos do estdmago ¢ intestino delgado, leite da mama, humor aquoso e secregdes vaginais e prostaticas, (Tabela 1-4). ‘Conforme sugerido pela Tabela 1-3, um grande niimero de férmacos sio bases fracas. A maioria dessas bases é de moléeu- las que contém aminas. O nitrogénio de uma amina neutra tem. {rés dtomos associados mais um par de elétrons nio compart Ihados (ver a exposigio que se segue). Os ts Atomos consistem em um de carbono (designado “R”) e dois de hidrogénio (uma amina priméria), dois de carbono ¢ um de hidrogénio (uma amina secundaria) ou trés étomos de carbono (uma amina tercidria). Cada uma dessas trés formas pode se liga de forma reversivel a um proton com os elétrons nio compartilhados. Alguns farmacos tém uma quarta ligagio carbono-nitrogénio; estes sio aminas quaterndrias. Contudo, a amina quaternéria,12 SEGAOL_ Principios bisicos FIGURA 1-6 Aprsionamento de uma base fraca(metanfetamina) na urina quando esta ¢ mals cida do que o sangue. No caso hipotético ist do, a forma difusvel no carregada do férmaco equilibrou-se através da membrana, mas aconcentracio total (carregada somada & nio caregada) ‘a urna (mais de 10 mg) ¢ 25 vezes mais alta do que no sangue (0.4 mg). € permanentemente carregada e nio tem elétrons néo compar- tilhados com os quais se ligar a um préton de modo reversivel. Portanto, as aminas primérias, secundérias etercisrias podem. softer protonagio reversivel e variar sua solubilidade lipidica com o pH, mas as aminas quaternérias sempre esto na forma carregada pobrementelipossolivel Primérias Secundérias Terciérias Quaternérias H R R Rit RA RN 4 A a TABELA 1-4 Fluidos corpéreos com poten: de particiode pH cece Ep ‘contetido do leo Secregbes prostitieas ease GRUPOS DE FARMACOS Aprender cada fato pertinente sobre cada um das muitas cen- tenas de farmacos mencionados neste livro seria uma meta im- praticivel e, felizmente, desnecesséria. Quase todos os virios milhares de farmacos disponiveis podem ser organizados em cerca de 70 grupos. Muitos dos farmacos dentro de cada grupo assemelham-se bastante quanto as agdes farmacodinimicas, ’bem como quanto as suas propriedades farmacocinéticas. Na maioria dos grupos, um ow mais protétipos de farmacos sio identificados como tipicos das caracteristicas mais relevan- tes do grupo. Isso permite a classificagio de outros farmacos 325-10 "astabes de armacos protonadosndo protonas em fds corporeos foram caluladas usando sada um dos extiemos de pH ctados um pHsanguineo de 7A ft usado partaratiosanguearmaco Porexempo,arazo srinnsangueemetadocontante de ifadzina ¢ e012 rump urinsna des0;enarartoedes,6semumpH nso ‘de 80 Potato.» sulfadazina¢aprsonad eexcetada com eet mult maior nung alan Lanter (editor Geigy Scentie Table, v1, th ed. iba Gig, 198 Bowman WC, Rand Mi Textbook Phemaclogy, ned Blckwel 980 “erage deazées insignificant dentro da vara fsolgica do pHimportantes no grupo como variantes do protétipo, de modo que somente o protétipo precisa ser aprendido em detalhes quanto aos férmacos remanescentes, basta conhecer as dife- rengas em relagio ao protétipo. FONTES DE INFORMAGAO ‘Aos estudantes que desejam revisar o campo da farmacologia a fim de se prepararem para um exame, recomenda-se Phar- ‘macology Examination and Board Review, de Trevor, Katzung € Masters (McGraw-Hill, 2010). Esse livro fornece mais de 1.000 questées e explicagdes em formato USMLE. Um guia de estudo sucinto é USMLE Road Map: Pharmacology, de Kat- zang e Trevor (McGraw-Hill, 2006). Road Map contém int- -meros quadros, figuras, métodos mneménicos e vinhetas elini- «as do tipo USMLE*. {As referéncias no fim de cada capitulo deste livro foram se- lecionadas para fornecer revisdes de publicagdes clissicas sobre temas especificos aqueles capitulos. Questées mais detalhadas relativas a pesquisas bisicas ou clinicas sio mais bem respond das consultando-se as revistas que tratam de farmacologia geral ¢ especialidades eliicas. Para o estudante e o médico, recomen- ddam-se trés periddicos como fontes especialmente iiteis de in formagies atualizadas sobre medicamentos: The New England Journal of Medicine, que publica virias pesquisas médicas origi- nais relacionadas com farmacos, assim como revisdesfrequentes de tépicos em farmacologia; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, que publica breves revisdes criticas de terapias novas € antigas, sobretudo farmacoldgicas; ¢ Drugs, que publica revisGes extensas sobre firmacos e grupos de farmacos. Outras fontes de informagio pertinentes aos Estados Uni- dos também devem ser mencionadas. A “bula” consiste em um resumo de informagées que o fabricante é obrigado a colocar No caso em estudo, o paciente ingeriu metanfetamina, uma base fraca, por via intravenosa, Esse firmaco ¢filtrado livee- mente no glomérulo, mas pode ser reabsorvido com rapi- dez no tibulo renal. A administragio de cloreto de aménio acidifica a urina, convertendo uma fragio maior da forma = N. de USMLE = United States Medical Licensig Examination (Exame para Licenciamento Médico nos Estados Unidos). CAPITULO Introdugio 13 na embalagem do medicamento prescrito; o Physician's Desk Reference é um compéndio de bulas publicado anualmente, com suplementos duas vezes por ano. E vendido em livrarias e distribuido gratuitamente a médicos licenciados. A bula con siste em uma breve descrigdo da farmacologia do produto. Essa brochura contém muita informagoes priticase também é usa da como um meio de desviar a responsabilidade por reagoes medicamentosas indesejaveis do fabricante para o médico. Portanto, geralmente o fabricante lista todos os efeitos téxicos, ji relatados, nio importando sua raridade. Micromedex é um website por assinatura mantido pela Thomson Corporation (http:/clinicalthomsonhealthcare.com/products/physicians/). Fornece downloads para aparelhos digitais pessoais de assis téncia, informages on-line sobre dosagem e interagdes de firmacos, ¢ informagdes toxicoldgicas. Um manual quadri rmestra itl e objetivo que apresenta informagées sobre toxi cidade de farmacos e interages medicamentosas € Drug Inte- ractions: Analysis and Management. Por fim, @ FDA mantém um website que traz novidades relativas a aprovacoes recentes de farmacos, retiradas, avisos, ete. O programa de seguranga de farmacos MedWatch é um servigo gratuito de notificagio por e-mail que fornece noticias sobre suspensdes de farmacos ealertas da FDA. As assinaturas sio obtidas em hitpsi/service. govdelivery.com/service/user.html2eode=USFDA. REFERENCIAS Drug Interactions: Analysis and Management (quarterly). Wolters Kluwer Publications. Pharmacolgy: Examination & Board Review, Sth ed. MeGraw-Hill Compa les, ne. Symposium: Allosterism and collateral efficacy. Trends Pharmacol Sc 2007; 28(8):enie issue USMLE Road Map: Pharmacology McGraw-Hill Companies, Ie. ‘The Medial Letter on Drage and Therapeutics The Meal Lette, Ins carregada, protonada, do firmaco, que é mal absorvido e, assim, climinado mais rapidamente, Nem todos os especia- listas recomendam diurese forcada e manipulacio do pH urindrio depois de overdose por metanfetamina, por causa do riseo de lesio renal (ver Figura 1-6)