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ANLISE DE SOBREVIVNCIA

M Eduarda D. S. Matos

Coimbra, 19 de Abril de 2010

O que a anlise de sobrevivncia? A anlise de sobrevivncia um conjunto de processos estatsticos, utilizados na anlise dos dados, para a qual a varivel de interesse o tempo que decorre at que um acontecimento se verifique. Calcula-se o tempo de sobrevivncia iniciando-o num ponto de partida natural para o estudo (ex: data da cirurgia ou diagnstico de uma doena) at ao ponto em que o doente alcana o limite de interesse.
O tempo pode ser analisado em anos, meses, semanas ou dias, desde o incio do follow-up at que o acontecimento ocorra

Por acontecimento, significamos morte, incidncia da doena, recada/ remisso, cura, ou qualquer experincia de interesse que pode acontecer a uma pessoa (por ex. regresso ao trabalho)

Exemplos: Doentes com leucemia/ tempo em remisso (semanas) Coorte livre de doena/ tempo at ocorrer um enfarte Populao idosa (60+) / tempo at morte Transplantes de corao/ tempo at morte (meses)

Na maioria das anlises existem dados truncados ou censurados (censored), quando temos informao acerca do tempo de sobrevivncia, mas no temos o tempo de sobrevivncia exacto, ou seja o doente durante o estudo no alcanou o limite de interesse.
EXEMPLO DE DADOS TRUNCADOS OU CENSURADOS

Os doentes de um ensaio de um novo medicamento para a infeco de HIV podem permanecer sem SIDA at concluso do estudo. Isto pode dever-se ao facto do ensaio acabar num momento em que ainda no tinham contrado SIDA, ou porque se retiraram estes indivduos do estudo antes de contrarem a doena, ou ainda porque morreram por causas no ligadas SIDA, antes do final do estudo. H geralmente trs razes para isto acontecer: O acontecimento no se d antes do fim do estudo A pessoa no seguida at ao fim A pessoa no continua no estudo porque por exemplo morre (a morte no o que se est a analisar).

Objectivos da anlise de sobrevivncia


Estimar e interpretar sobrevivncia e/ou funes de risco (hazard) de dados de sobrevivncia Comparar funes de sobrevivncia e/ou de risco Avaliar a relao das variveis explicativas (exploratrias) com o tempo de sobrevivncia

REPRESENTAO DE DADOS DE SOBREVIVNCIA Pode ser desenhada uma linha horizontal para cada doente, sendo o seu comprimento o tempo de sobrevivncia. Desenham-se as linhas da esquerda para a direita e possvel distinguir-se os doentes que alcanam o limite dos que so censurados, atravs de diferentes smbolos no final da linha. Contudo, estes grficos no resumem os dados e difcil obter-se um significado da sobrevivncia global. As curvas de sobrevivncia so geralmente calculadas pelo mtodo de KaplanMeier Quando se desconhece o tempo exacto de sobrevivncia, calculam-se as probabilidades de sobrevivncia, atravs do mtodo actuarial. Muitas vezes, traduz-se a sobrevivncia referindo-se s probabilidades de sobrevivncia (com intervalos de confiana) em determinados pontos temporais na curva, tal como por exemplo, as taxas de sobrevivncia aos 5 anos, em doentes ps tratamento ao cancro da mama. Em alternativa, pode indicar-se a mediana do tempo de sobrevivncia (o tempo em que 50% dos indivduos fizeram progressos).

Pode-se pretender verificar o impacto de inmeros factores de interesse na sobrevivncia, tal como por exemplo, o tratamento e a gravidade da doena. Assim podem representar-se as curvas de sobrevivncia, de forma separada, para subgrupos de doentes; estas fornecem um meio de se verificar visualmente se os diferentes grupos de doentes alcanam o limite a taxas diferentes. Exemplo: Acontecimento X: morte

O indivduo A, por exemplo seguido desde o incio do estudo at ter ocorrido o acontecimento de interesse na 5 semana; o tempo de sobrevivncia foi de 5 semanas e no truncado O indivduo B tambm observado no incio do estudo mas seguido at ao fim das 12 semanas de estudo sem se ter verificado o acontecimento (morte); o tempo de sobrevivncia truncado, porque apenas podemos dizer que esteve vivo 12 semanas. O indivduo C entra no estudo entre a 2 e a 3 semana, e seguido at ter desaparecido 6 semana; o tempo de sobrevivncia truncado em 3,5 semanas. O indivduo D entra na 4 semana, e seguido at ao fim do estudo sem se verificar o acontecimento; o tempo de sobrevivncia truncado de 8 semanas. O indivduo E entra no estudo na 3 semana e seguida at 9 semana, em que perdido de vista; o seu tempo de sobrevivncia truncado de 6 semanas.

O indivduo F entra na 8 semana e seguido at que decorre o acontecimento semana 11,5. Tal como o indivduo A no truncado, o tempo de sobrevivncia de 3,5 semanas.

Assim obteramos a seguinte tabela


Indivduo Tempo de sobrevivncia 5 12 3,5 8 6 3,5 Morto (1) Truncado (0) 1 0 0 0 0 1

A B C D E F

Outro exemplo ID data do diagnostico 1 2 3 4 5 2005/01 2005/04 2005/03 2005/05 2005/02 morte ms da morte 1 1 0 0 0 2005/07 2005/09 2005/10 2005/10 2005/08 ltima observao follow-up 6 5 7 5 6

FUNO OU DISTRIBUIO DE SOBREVIVNCIA- uma funo cronolgica habitualmente designada pela letra S(t) , que se inicia num determinado momento no tempo, com 100% da populao ainda viva e com sade e nos permite calcular qual a percentagem dessa populao ainda viva e com sade noutros momentos ao longo do tempo.

DADOS COMPLETOS O tempo de sobrevivncia de 10 doentes o seguinte


1, 2, 2, 4, 5, 7, 11, 16, 20, 33

1.Construa a tabela pelo mtodo intuitivo.


ti
1 2 4 5 7 11 16 20 33

ni
10 9 7 6 5 4 3 2 1

di
1 2 1 1 1 1 1 1 1

si
9 7 6 5 4 3 2 1 0

Si (si/N)
0,9 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

O tempo de sobrevivncia mediano de 5 meses ou seja 50% dos doentes tm um tempo de sobrevivncia de 5 meses.

2. Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo produto-limite (Kaplan-Meier).


n1=N n i+1= n i-d i t0=0 e S0=1 ti
1 2 4 5 7 11 16 20 33

ni
10 9 7 6 5 4 3 2 1

di
1 2 1 1 1 1 1 1 1

qi
1/10 2/9 1/7 1/6 1/5 1/4 1/3 1/2 1/1

pi=1- qi
9/10 7/9 6/7 5/6 4/5 3/4 2/3 1/2 0/1

Si = Si-1 pi
1*9/10=0,9 9/10*7/9=7/10=0,7 7/10*6/7=6/10=0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

ti - momento no tempo ni n de sobreviventes at ao momento ti di n de mortos no instante ti wi n de censurados no instante ti qi- probabilidade de morrer no instante ti pi probabilidade de sobreviver no instante ti si n de sobreviventes no instante ti Si Sobrevivncia cumulativa (probabilidade de sobreviver ao ao instante ti )

A sobrevivncia no final de cada intervalo igual ao produto da sobrevivncia cumulativa at ao final do intervalo anterior pela sobrevivncia condicional nesse intervalo As curvas de sobrevivncia geralmente calculadas pelo mtodo de Kaplan Meier, representam a probabilidade cumulativa (a probabilidade de sobrevivncia) de um indivduo permanecer livre de doena (acontecimento) em qualquer momento posterior altura base. A probabilidade de sobrevivncia apenas se altera quando ocorre o acontecimento em estudo, sendo a curva resultante numa srie de segmentos (curva em escada). Assim o modelo de Kaplan Meier baseia-se na estimativa das probabilidades condicionais, da taxa de sobrevivncia em cada ponto no tempo. Um dos pressupostos para a realizao das tabelas de sobrevivncia pelo mtodo produto-limite de Kaplan Meier que os indivduos em que os dados so incompletos tm o mesmo risco que os indivduos em que o acontecimento se verificou.

Exemplo 1 dados completos O tempo de aleitamento, isto o tempo decorrido desde o nascimento at ao desmame, pode ser considerado como uma varivel tempo de sobrevivncia Suponha que o tempo at ao desmame, em meses, tenha sido registado para 15 crianas: 12 10 3 5 1 6 8 1 5 2 2 5 8 1 Considerando que no se verificou censura: Represente os tempos de observao das 15 crianas

Como representaria uma base de dados para analisar estes dados?

Criana 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

tempo 6 12 10 3 5 1 6 8 1 5 2 2 5 8 1

status 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Construa a tabela de Kaplan- Meier

ti
1 2 3 5 6 8 10 12

ni
15 12 10 9 6 4 2 1

di
3 2 1 3 2 2 1 1

qi= di/ ni
3/15 2/12 1/10 3/9 2/6 2/4 1/2 1/1

pi=1- qi
1-3/15=0,8 1-2/12=0,833 1-1/10=0,9 1-3/9=0,6667 1-2/6=0,6667 1-2/4=0,5 1-1/2=0,5 1-0

Si=Si-1pi
0,8 0,8*0,833=0,6667 0,6667*0,9=0,6000 0,6000*0,6667=0,4 0,4*0,6667=0,2667 0,2667*0,5=0,1333 0,1333*0,5=0,0667 0,0667*0=0,0000

Represente a curva de Kaplan Meier

Com base na tabela que criou , responda Qual a probabilidade de uma criana ser amamentada pelo menos at ao sexto ms de vida? S(6) =0,2667 Qual a probabilidade de ser amamentada por mais de 3 meses? S(3)=0,6 Qual a probabilidade de ser amamentada por mais de 10 meses? S(10)=0,0667 Qual foi o tempo mediano de aleitamento? O tempo mediano de aleitamento est entre 3 e 5 meses

EXEMPLO 2- Dados censurados

A tabela anexa representa o tempo de sobrevivncia de 10 doentes 1+, 3, 4+, 5, 5, 6+, 7, 7, 7+, 8+ (+) dados incompletos

Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo produto-limite (Kaplan-Meier)

ti
1 3 4 5 6 7 8

ni
10 9 8 7 5 4 1

di
0 1 0 2 0 2 0

wi
1 0 1 0 1 1 1

qi
0/10 1/9 0/8 2/7 0/5 2/4 0/1

pi
1 8/9 1 5/7 1 1

Si
1 0,889 0,889 0,635 0,635 0,317 0,317

ti - momento no tempo ni n de sobreviventes at ao momento ti di n de mortos no instante ti wi n de censurados no instante ti qi- probabilidade de morrer no instante ti pi probabilidade de sobreviver no instante ti Si Sobrevivncia cumulativa

O output do software estatstico SPSS o seguinte Kaplan-Meier Time Status Cumulative Standard Cumulative Survival Error Events 1 ,00 0 3 1,00 ,8889 ,1048 1 4 ,00 1 5 1,00 2 5 1,00 ,6349 ,1692 3 6 ,00 3 7 1,00 4 7 1,00 ,3175 ,1799 5 7 ,00 5 8 ,00 5 Number of Cases: 10 Censored: 5

Number Remaining 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

( 50,00%) Events: 5

Survival Time Mean: 6 Median: 7

Standard Error 95% Confidence Interval 1 ( 5; 7 ) 1 ( 5; 9 )

CURVA DE KAPLAN-MEIER
1,0

SOBREVIVNCIA CUMULATIVA

,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0 0 2 4 6 8 10

TEMPO DE SOBREVIVNCIA (MESES)

EXERCCIO 1 Os dados seguintes apresentados de acordo com o sexo relativos ao tempo de sobrevivncia (em semanas) de 42 doentes com leucemia, retirados de um estudo clnico que pretendia comparar tratamento com placebo. Preencha os espaos vazios da tabela de sobrevivncia obtida pelo mtodo produto limite s para o sexo masculino e represente a curva de Kaplan Meier

Sexo masculino: 35+, 34+, 32+, 32+, 25+, 23, 22, 20+, 16, 6, 23, 8, 5, 4, 4, 3, 2, 2, 1, 1 Sexo feminino: 19+, 17+, 13, 11, 10+, 10, 9+, 7, 6+, 6, 6, 22, 17, 15, 12, 12, 11, 11, 8, 8, 8, 5

EXERCCIO 1

ti
1 2

ni
20 18

di
2 2

wi
0 0

qi
2/20=0,10 0,111

pi
0,90 0,89

Si
0,90

16

0,062

0,937

0,89 0,90 = 0,80


0,65 0,60

15 13

2 1

0 0

0,133 0,077

0,867 0,923

6 8 16 20 22 23

12 11 10 9 8 7

1 1 1 0 1 2

0 0 0 1 0 0

0,083 0,091 0,100 0 0,125 0,286

0,917 0,909 0,900 1 0,875 0,714

0,55 0,50 0,45 0,45 0,394

25

32

34

35

MTODO ACTUARIAL (CUTLER-EDERER) Pode-se utilizar um mtodo alternativo de clculo das probabilidades de sobrevivncia, mediante uma abordagem da tabela da vida, quando o tempo para se alcanar o limite apenas se conhece num determinado intervalo de tempo (ex: no espao de um ano). Um dos pressupostos para a realizao das tabelas de sobrevivncia que os censurados durante um dado intervalo ocorram aleatoriamente nesse intervalo. EXEMPLO 3 Os dados que se seguem representam o tempo de sobrevivncia (em meses) de 63 doentes com linfoma de Hodgkin, separados em dois grupos ( Aassintomticos; B- com febre ou sudao ou emagrecimento superior a 10%).

GRUPO A 3.1+, 4.4+, 6.2, 9.0, 9.9, 14.4, 15.8, 18.5, 27.6+, 28.5, 30.1+, 31.5+, 32.2+, 41.0, 41.8+, 44.5+, 50.6+, 54.3+, 55.0, 60.0+, 60.4+, 63.6+, 63.7+, 63.8+, 66.1+, 68.0+, 68.7+, 68.8+, 70.9+, 71.5+, 74.8+, 75.3+, 75.7+ GRUPO B 2.5, 4.1, 4.6, 6.4, 6.7, 7.4, 7.6, 7.7, 8.8, 13.3, 13.4, 18.3, 19.7, 21.9, 24.7, 27.5, 29.7, 30.1+, 32.9, 33.5, 35.4+, 37.7+, 40.9+, 42.6+, 45.4+, 48.5+, 48.9+, 60.4+, 64.4+, 66.4+ Construa a tabela de sobrevivncia pelo mtodo actuarial s para o grupo A

Tabela de sobrevivncia dos 33 doentes com linfoma de Hodgkin assintomticos (mtodo actuarial)
ti
0-6 6-12 12-18 20-24 24-30 30-36 36-42 42-48 48-54 54-60 60-66 66-72 72-78 78+

ni
33 31 28 26 25 23 20 18 17 16 14 9 3 0

dI
0 3 2 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0

wi
2 0 0 0 1 3 1 1 1 1 5 6 3 0

qi
0 0,097 0,071 0,038 0,041 0 0,051 0 0 0,064 0 0 0 0

pi
1 0,903 0,929 0,962 0,959 1 0,949 1 1 0,936 1 1 1 1

Si
1 0,903 0,839 0,806 0,773 0,773 0,734 0,734 0,734 0,687 0,687 0,687 0,687 0,683

Em que

d n w/2

Sendo o output

Interval Start Time

Number Entering Interval

Number Withdrawing during Interval

Number Exposed to Risk

Number of Terminal Events

Proportion Terminating

Proportion Surviving

Cumulative Proportion Surviving at End of Interval

Std. Error of Cumulative Proportion Surviving at End of Interval

,000 6,000 12,000 18,000 24,000 30,000 36,000 42,000 48,000 54,000 60,000 66,000

30 27 21 19 16 13 9 7 5 3 3 1

0 0 0 0 0 2 2 2 2 0 2 1

30,000 27,000 21,000 19,000 16,000 12,000 8,000 6,000 4,000 3,000 2,000 ,500

3 6 2 3 3 2 0 0 0 0 0 0

,10 ,22 ,10 ,16 ,19 ,17 ,00 ,00 ,00 ,00 ,00 ,00

,90 ,78 ,90 ,84 ,81 ,83 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

,90 ,70 ,63 ,53 ,43 ,36 ,36 ,36 ,36 ,36 ,36 ,36

,05 ,08 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09 ,09

COMPARAO DE CURVAS DE SOBREVIVNCIA Como se pode avaliar se duas ou mais curvas so estatisticamente equivalentes? O teste mais utilizado designado por teste de log-rank.

Quando dizemos que duas curvas de Kaplan Meier no so estatisticamente significativas, queremos dizer , baseados no teste, que compara as duas curvas na globalidade, que no temos evidncia para indicar que as curvas de sobrevivncia reais (populao) so diferentes. No exemplo dos doentes com linfoma de Hodgkin (exemplo 2) fomos comparar as curvas de sobrevivncia dos dois grupos A e B. Pelo teste de log rank (estatstico=3,18, gl=1 p=0,07), p>0,05, concluindo-se que as curvas no diferem significativamente, isto so equivalentes.

H0: no h diferena entre as curvas de sobrevivncia

(O1 E1 ) 2 (O2 E 2 ) 2 + Teste de Log- rank 2 = E1 E2

No caso de apenas dois grupos

e1j = (

n1j n1j + n 2 j

) * ( m1 j + m 2 j )

n 1j n 1j + n
2 j

Proporo em risco do grupo 1 no total

e2 j = (

n2j n1j + n 2 j

) * (m1j + m 2 j )

m1j + m 2 j

N de mortes nos dois grupos

A estatstica de Log- rank segue uma distribuio do Quiquadrado com 1 grau de liberdade segundo H0

L IN F O M A D E H O D G IN
M T O D O P R O D U T O L IM IT E D E K A P L A N M E IE R
1,0 ,9 ,8 ,7

Si
,6 ,5 ,4 B ,3 ,2 ,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 A

T em po de sobre vivnc ia (m eses)

EXERCCIO 2

Complete a tabela de sobrevivncia para os doentes com leucemia pertencentes ao grupo B, segundo o mtodo actuarial.
ti
0-6 6-12

ni
30 27 21

di
3 6 2

wi
0 0 0

qi
0,1 0,222 0,0952

pi
0,9 0,778 0,905

Si
0,9 0,700 0,633

18-24

19

0,158

0,842

24-30 30-36 36-42

16 13 9

3 2 0

0 2 2

0,187 0,167 0

0,813 0,833 1

0,433 0,361

42-48

54-60

60-66

66-72

BIBLIOGRAFIA

Basic and Clinical Biostatistics. Chap 11 Beth Dawson-Saunders and Robert G. Trapp 1990, Prentice-Hall International Inc Survival Analysis David G. Kleinbaum 1996 Springer-Verlag New-York,Inc