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O novo jornal inglês de medicina

Artigo de Revisão

C. Corey Hardin, MD, Ph.D., Editor

Hemocromatose
John K. Olynyk, MD, e Grant A. Ramm, Ph.D.

Do Departamento de Gastroenterologia e
que pode causar sobrecarga de ferro, que afeta principalmente o fígado e as articulações Hepatologia, Fiona Stanley Fremantle Hospital
A hemocromatose
e resulta decompreende um
uma falha na grupo dedo
regulação doenças hereditárias
principal hormônio regulador do Group, Murdoch, e da Escola de Ciências
Médicas e da Saúde, Edith Cowan University,
ferro derivado do fígado, hepcidina, para responder ao aumento dos estoques de Joondalup, WA (JKO); e o Hepatic Fibrosis
ferro.1-3 A sobrecarga de ferro também ocorre em distúrbios anêmicos dependentes Group, QIMR Berghofer Medical Research
Institute, Herston, QLD (GAR) – todos na
e não dependentes de transfusão (por exemplo, talassemia e mielodisplasia,
Austrália.
respectivamente) e foi revisado em outro lugar1-3; a sobrecarga de ferro causada Olynyk pode ser contatado em john
por esses distúrbios não é mais classificada como hemocromatose pela International .olynyk@health.wa.gov.au ou no Departamento
de Gastroenterologia e Hepatologia, Fiona
BioIron Society.1 Embora as origens da hemocromatose remontem à Idade do
Stanley Fremantle Hospital Group, 11 Robin
Bronze,4 as sequelas clínicas foram caracterizadas apenas a partir do início do Warren Dr., Murdoch, WA, 6150, Austrália. O
século XIX.5 -8 O que se tornou aparente nos últimos 20 anos é a expressão clínica Prof. Ramm pode ser contatado em
grant.ramm@qimrberghofer
heterogênea da hemocromatose, incluindo diferenças entre os sexos, bem como a
.edu.au ou no Hepatic Fibrosis Group, QIMR
inespecificidade dos níveis séricos padrão de ferritina e da saturação de transferrina, Berghofer Medical Research Institute, 300
resultando em desafios diagnósticos (fig. 1). . Esta revisão enfoca a hemocromatose Herston Rd., Herston, QLD, 4006, Austrália.

conforme definida atualmente, resume a literatura e fornece uma abordagem

integrada para o manejo da hemocromatose. Este artigo foi atualizado em 7 de dezembro
de 2022, em NEJM.org.

N Engl J Med 2022;387:2159-70.

Epidemiologia DOI: 10.1056/NEJMra2119758
Copyright © 2022 Sociedade Médica de Massachusetts.
A hemocromatose é causada por vários distúrbios genéticos, a maioria dos quais resulta
em mutações com perda de função nos componentes reguladores da síntese de CME
em NEJM.org
hepcidina (Tabela 1).21 A causa de 95% dos casos de hemocromatose é uma mutação
homozigótica no HFE ( regulador hemostático de ferro; cromossomo 6p22.2, éxon 4,
c.845G ÿ A, rs1800562), que resulta em uma substituição p.C282Y e é denominada
hemocromatose HFE (doravante denominada hemocromatose).2,11,12,21 Isso O
distúrbio afeta aproximadamente 1 em cada 150 a 220 pessoas de ascendência do
norte da Europa.12,15,16,21,22 A heterozigosidade simples para p.C282Y afeta 1 em 7
pessoas, e a variante p.H63D mais secundária em HFE afeta 1 em 3 pessoas de
ascendência do norte da Europa.1,12,21 Heterozigosidade simples ou composta para
as variantes p.C282Y e p.H63D ou herança digênica de p.C282Y com outra mutação em
HFE, como p.S65C, pode causar elevações leves na saturação sérica da transferrina ou
nos níveis de ferritina, mas sem sobrecarga de ferro clinicamente significativa.11,12,15-17
Variantes patogênicas em genes que codificam hemojuvelina, hepcidina, receptor 2 de
transferrina ou ferroportina são raras e podem causar hemocromatose não-HFE (Tabela
1). ).1 Todas são herdadas de maneira autossômica recessiva, com exceção das
mutações da ferroportina, que são autossômicas dominantes.

Manifestações Bioquímicas

A hemocromatose pode ser caracterizada por elevações na saturação sérica da transferrina,

nos níveis de ferritina ou nas medidas hematológicas.21,23,24 Como as medições laboratoriais
relacionadas ao ferro variam, uma elevação sustentada deve ser documentada em múltiplas
ocasiões. As primeiras manifestações da hemocromatose são elevações dos níveis séricos

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Europa Áustria Grécia Portugal

Bulgária Hungria Romênia
Croácia Irlanda Sérvia
Tcheca Itália Espanha
Canadá Dinamarca Montenegro Suécia
Finlândia Holanda Suíça
França Noruega Ucrânia
Alemanha Polônia Reino Unido
Estados Unidos

Morte
1,2×

Câncer de fígado
12×
Brasil
Artrite
8× Austrália

Fibrose hepática avançada

África do Sul
em até 8% das mulheres e
25% dos homens
Nova Zelândia

Sobrecarga de ferro clinicamente significativa

em até 13% das mulheres e 40% dos homens

Nível elevado de ferritina sérica

em 57% das mulheres e 88% dos homens

Saturação elevada de transferrina sérica

em 73% das mulheres e 94% dos homens

p.C282Y Homozigotos em 100%

Figura 1. Mapa de calor de distribuição global e espectro de expressão de hemocromatose devido à mutação HFE .
Embora os casos de hemocromatose associada à mutação HFE tenham sido classicamente observados nas regiões destacadas em amarelo, a migração global
distribuiu a doença de forma mais ampla e deve ser suspeitada em qualquer pessoa de origem no norte da Europa. Os dados da pirâmide refletem as manifestações
que seriam esperadas numa coorte de pessoas com hemocromatose. Os riscos aumentados de morte e cancro do fígado baseiam-se numa comparação com uma
população de pessoas com a mesma idade e sexo, sem mutações HFE . O risco de morte aumenta para os homens, mas não para as mulheres, com base nos
dados do UK Biobank9 ; o risco de câncer de fígado também aumenta apenas para os homens. O risco da artropatia típica da hemocromatose é aumentado por
um fator de 8 para homens e mulheres, em comparação com o risco entre pessoas sem mutações HFE.10 Fibrose hepática avançada (definida como fibrose de
Scheuer estágio F3 ou F4 [com estágios variando de F0 a F4, com estágios mais elevados indicando fibrose clinicamente significativa] na biópsia hepática) se
desenvolve em até 8% das mulheres e 25% dos homens com hemocromatose.2,11-14 A doença de sobrecarga de ferro clinicamente significativa se desenvolve em
até 13% das mulheres e 40% dos homens.12,15-19
Os níveis séricos de ferritina estão elevados acima de 300 ÿg por litro em 88% dos homens e acima de 200 ÿg por litro em 57% das mulheres.15 A saturação sérica
da transferrina está elevada em 45% ou mais em 94% dos homens e 73% das mulheres.12 ,15,20

saturação de transferrina, nível médio de hemoglobina superior) tem uma sensibilidade de 94% em homens e 73%
eritrocitária e volume eritrocitário.23,24 Essas alterações em mulheres para a detecção de homozigose
precedem uma elevação no nível sérico de ferritina.2,13,21,23,24
p.C282Y.12,15,20 Um nível de ferritina sérica acima de 300
As maiores anormalidades ocorrem em pessoas que são ÿg por litro em homens tem uma sensibilidade de 88%, e
homozigotas para p.C282Y, seguidas por heterozigotos uma elevação acima de 200 ÿg por litro em mulheres tem
compostos para p.C282Y e p.H63D, homozigotos para uma sensibilidade de 57%.15 Uma saturação de transferrina
p.H63D e heterozigotos simples, com os homens sendo inferior a 45%, combinada com um nível de ferritina sérica
afetados em maior extensão. tenda do que as dentro do intervalo de referência, tem um valor preditivo
mulheres.11-13,15,23,25,26 negativo global de 97% para homens e mulheres
Uma elevação na saturação da transferrina (45% ou combinados.12,20 Aproximadamente 8% dos

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Hemocromatose

Tabela 1. Classificação da Hemocromatose Segundo o Alvo Molecular.*

Variável Hemocromatose HFE Hemocromatose não HFE

Alvo molecular HFE Genes que codificam HJV, Gene que codifica ferroportina
hepcidina ou TfR2

Frequência Comum; frequentemente devido à Muito raro Muito raro

homozigose p.C282Y; em casos
raros, devido à heterozigosidade
composta

População em risco Origem do norte da Europa Qualquer população Qualquer população

Faixa etária em risco clínico Adultos Pessoas com menos de 30 anos de idade (com Adultos
HJV ou hepcidina como alvo) ou
adultos (com TfR2 como alvo)

Mecanismo Perda de função do alvo Perda de função do alvo Ganho de função do alvo,
resistência à hepcidina

Produção de hepcidina Reduzido Reduzido Aumentou

* A classificação é de Girelli et al.1 A hemocromatose HFE é causada pela mutação do HFE (na maioria das vezes a mutação homozigótica p.C282Y), enquanto
a hemocromatose não HFE é causada pela mutação dos genes que codificam a hemojuvelina (HJV). , hepcidina, receptor de transferrina 2 (TfR2) ou
ferroportina.

Mulheres homozigotas p.C282Y e 44% dos homens Triagem

homozigotos p.C282Y apresentam níveis de ferritina
sérica acima de 1.000 ÿg por litro, limite acima do qual a triagem da população geral para hemocrobidez aumenta
significativamente.1,13,16,21,27 Uma limitese não tem sido recomendada devido ao uso do nível de ferritina sérica
para detectar penetrância variável e incompleta e falta de homozigosidade p.C282Y é que o nível também é uma
prova de uma vantagem de sobrevivência resultante.2,13,30, 31
elevado em até 40% das pessoas que têm ne- No entanto, um relatório recente no UK Biobank sobre variantes de
HFE nem sobrecarga de ferro, que a maioria dos estudos, que mostrou aumento significativo, provavelmente
reflete o efeito da obesidade na mortalidade sérica entre homens que eram homozigotos para valores de
ritina.12,15,16,22,28 Em homozigotos p.C282Y, p.C282Y, em comparação com homens que não o fizeram, há
uma correlação entre a ferritina sérica ter variantes de HFE , apoia um reexame dos níveis e do ferro corporal
armazena, conforme julgado pela utilidade da triagem em homens suscetíveis com base na concentração de ferro
no fígado, mas nas populações séricas.9 A triagem é indicada na primeira - os níveis de ferritina não estão
correlacionados com os parentes do grau hepático dos probandos e são discutidos na concentração de ferro em
pessoas sem hemo- mais detalhes abaixo.2,13
cromatose.29 Assim, na ausência de homozigosidade
p.C282Y conhecida ou de um distúrbio secundário de
Manifestações clínicas
sobrecarga de ferro,1,2,21 um nível elevado de ferritina
sérica não é prova de sobrecarga de ferro. Nossa compreensão da hemocromatose evoluiu desde
Uma elevação no volume médio de glóbulos as descrições originais de Trousseau e von
vermelhos acima de 94 fl identificaria 34% de todos os Recklinghausen.32-34 Estudos clínicos de coorte
homens e 62% de todas as mulheres com mostraram morbidade e mortalidade significativas.6-8
hemocromatose, um aumento por um fator de mais de Pacientes sem fibrose hepática avançada demonstraram
ter sobrevida equivalente à de controles saudáveis
30, em comparação com a triagem da população em geral.23,24
No entanto, 4% da população em geral tem um volume pareados por idade e sexo.5,6
médio de glóbulos vermelhos acima de 94 fl; destas Simon e colegas mostraram que a hemocromatose é
pessoas, 96% não têm homozigose p.C282Y.2,23,30 herdada de forma autossômica recessiva, em forte
A principal vantagem clínica deste método de detecção desequilíbrio de ligação com o complexo HLA no
é que ele fornece benefícios adicionais de triagem para cromossomo 6p,8,35 com a subsequente descoberta
o exame de sangue completo. de HFE por Feder et al.36
Homozigosidade para p.C282Y causa interrupção

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de uma ligação dissulfeto e a conformação do HFE, biodisponibilidade, transporte e carga.51 Os homens

afetando sua interação com a ÿ2 -microglobulina,37 provavelmente correm maior risco do que as mulheres
receptor 2 de transferrina, receptor de proteína devido à ausência dos efeitos protetores da
morfogênica óssea e hemojuvelina.21,38 A importância menstruação e da gravidez52 ou às diferenças
dessa interação complexa tornou-se aparente com a relacionadas aos hormônios na absorção de ferro.53
descoberta da hepcidina, o principal regulador negativo Os sintomas são inespecíficos e muitas vezes
derivado do fígado da absorção de ferro do trato igualmente prevalentes entre pessoas com e sem
gastrointestinal e da liberação de ferro dos estoques hemocromatose.16,22 O sintoma mais comum, fadiga,
de ferro do corpo. .39,40 A hepcidina regula a liberação é observado principalmente em homens com níveis
de ferro das células ligando-se ao seu ligante, a séricos de ferritina superiores a 1.000 ÿg por litro.16
principal proteína de exportação de ferro, a ferroportina, As manifestações clínicas mais frequentes são
o que resulta na internalização e degradação da doença hepática (fibrose hepática avançada ou cirrose
ferroportina.41 O mutante HFE, a hemojuvelina, o e câncer primário de fígado) e artrite.1,2,5,6,13
receptor 2 da transferrina e a hepcidina perdem o A lesão tecidual relacionada ao estresse oxidativo é
capacidade de regular positivamente a síntese de responsável pela patogênese da doença.21,54
hepcidina, causando baixos níveis séricos de hepcidina Entre os homens, mas não entre as mulheres, o risco
e fornecendo a conexão entre as mutações genéticas de doença hepática aumenta significativamente, por
e a patogênese da sobrecarga de ferro (Fig. um fator de 4,3, para homozigotos p.C282Y, em
2).21,38,42,43 O extremamente raro ganho de comparação com homens que não têm variantes de
ferroportina A causa da função da hemocromatose não- HFE17 ; os riscos de artrite e câncer colorretal são duplicados,17,55
HFE resulta em resistência à hepcidina e aumento dos níveise osde
riscos
hepcidina
de pneumonia
(Tabela 1).1,21
e diabetes mellitus
Após a descoberta do HFE, 36 estudos aumentam por um fator de 1,5.17 Entre as mulheres
populacionais mostraram manifestações bioquímicas que são homozigotas para p.C282Y, os riscos de
câncer colorretal e de câncer de mama são duplicados55
e clínicas variáveis, que podem não ser progressivas.12,15,16,22
Estudos de coorte transversais envolvendo e o risco de artrite aumenta por um fator de 1.3, em
participantes com mais de 85 anos de idade sugeriram comparação com mulheres que não têm variantes de
que o transporte de p.C282Y não estava associado HFE.17 Embora não esteja claro se as predisposições
ao aumento da mortalidade.44-47 No entanto, um para câncer colorretal e de mama estão relacionadas
recente estudo populacional longitudinal mostrou que ao HFE ou ao ferro, observações epidemiológicas
homens, mas não mulheres , que são homozigotos indicam que a elevação do ferro é um fator de risco
para p.C282Y têm um risco médio de morte para câncer de mama. 0,56
significativamente aumentado aos 75 anos de idade,
em comparação com aqueles que não têm variantes de HFE (19,5%
Doença hepática vs. 15,1%).9

Este risco aumentado não foi observado entre fibrose hepática ou cirrose per-avançada (fi-sons de Scheuer com
heterozigosidade composta para brose p.C282Y estágio F3 ou F4 [com estágios variando de e p.H63D ou
naqueles com heterozigose simples-F0 a F4 , com estágios mais elevados indicando mais gosidade.9,16,17,48
Homens e mulheres que apresentavam fibrose homoclinicamente significativa] na biópsia hepática, zigóticos
para p.C282Y tiveram um risco aumentado de respectivamente; doravante denominada fi-sarcopenia hepática
avançada, fragilidade e dor crônica após a brose)14 é rara em pessoas com menos de 45 anos de idade ou 60
anos, em comparação com pessoas que não apresentam outras doenças hepáticas; não era homozigoto para a
mutação p.C282Y, ocorre em cerca de 8% das mulheres e 25% dos homens, embora o risco fosse maior entre
os homens do que com hemocromatose.2,11-13,57 Fatores de risco entre as mulheres.49 Entre homens, mas
não mulheres, incluem consumo excessivo de álcool, diabetes, homozigose para p.C282Y foi associada a
diabetes, artrite, níveis de ferritina sérica excedem - um aumento de um fator de 1,8 no risco de redução de
1000 ÿg por litro, níveis de plaquetas de menos do que mentia e delirium, em comparação com um ab-200×109
por litro, elevação da aspartato amino-sência de variantes de HFE.18
níveis de transferase (AST), uma concentração de
ferro no fígado. A homozigosidade para p.C282Y está associada a níveis superiores a 200 ÿmol por grama e
complicações totais em até 40% dos homens e 13% dos estoques de ferro mobilizáveis em mulheres
terapêuticas . 12,15-17,19,50 A variável bioquímica e botomia de mais de 9,6 g.19,20,27,57-59 Homens cuja
penetrância clínica é provavelmente devido a múltiplos são homozigotos para p.C282Y têm um risco genético
vitalício e modificadores ambientais de ferro do câncer primário de fígado que é 12 vezes maior

2162 n inglês j com 387;23 nejm.org 8 de dezembro de 2022

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Hemocromatose

como o risco em homens que não têm variantes de HFE apenas um subgrupo de pessoas com hemocromato-
(7,2% vs. 0,6%).9 Não há associação significativa . A artrite pode ocorrer em qualquer ponto durante o período entre
a homozigose p.C282Y e a história natural hepática de hemocromatose, mesmo após o câncer em mulheres.9
Pacientes com flebotomia terapêutica hepática avançada bem-sucedida.2,10 Risco de fibrose hepática primária Os
cantores para artrite incluem idade aumentada, cer avançado (carcinoma hepatocelular ou fibrose colangiocarci-
hepática, níveis séricos de ferritina excedendo noma)5,6,60 e devem ser submetidos a vigilância rotineira de câncer
de 1000 ÿg por litro e saturação de transferrina sérica com ultrassonografia hepática aos 6 meses com variação
acima de 50% por pelo menos 6 anos.64,65 Intervalos de pessoas . A vigilância é geralmente de longo prazo, com
hemocromatose e artrite tendo um significado significativo, uma vez que o risco de carcinoma hepatocelular é
significativamente maior no volume médio de glóbulos vermelhos do que persiste enquanto a cirrose persiste.1,2,13,21
Regressão daqueles que têm hemocromatose sem fibrose hepática avançada para estágio F2 de Scheuer ou artrite
ou que têm outras formas de artrite (por exemplo, menor foi associada a artrite reumatóide significativa ou
osteoartrite) na redução do risco a longo prazo de ausência hepatocelular de variantes de HFE 0,66

carcinoma, embora a maioria dos casos de doença hepática e artrite tendem a ocorrer con- cirrose persistir após o
tratamento.60 Quando tal comitantemente. A regressão da artrite relacionada à hemocromatose foi comprovada, os
médicos podem ser mais prováveis com uma carga de ferro mais elevada ou com uma maior interrupção da
vigilância para doença hepática avançada hepatocelular.67,68 Um estudo recente envolvendo carcinoma. Os níveis
séricos de ferro na extremidade superior de pacientes com hemocromato bem caracterizado - o intervalo de
referência, mas na ausência de ferro mostraram claramente que a artrite estava fortemente sobrecarregada, foram
relatados como um fator de risco associado à fibrose hepática avançada; 84% para câncer primário de fígado,
apoiando um papel direto dos participantes do estudo com estágio Scheuer F3 ou de ferro na carcinogênese.56
Além disso, a fibrose terapêutica F4 tinha artrite.58 Trinta e quatro por cento da flebotomia peutica reduz
significativamente o risco dos participantes do estudo com artrite tinham câncer de Scheuer, acrescentando ainda
mais credibilidade ao papel do estágio F3 ou F4 da fibrose, enquanto apenas 5% da parcela de ferro no
desenvolvimento do câncer.61 participantes sem artrite tinham fibrose F3 ou F4.
A ausência de artrite teve um valor preditivo negativo de
Artrite 95% para fibrose hepática avançada.
A artrite relacionada à hemocromatose foi descrita pela
primeira vez em 1964.62 Afeta pelo menos 24% das Outras manifestações clínicas

pessoas e é uma das principais causas de incapacidade Uma variedade de outras condições ocorrem com
e redução da qualidade de vida.10,63 Classicamente, a hemocromatose, incluindo hiperpigmentação, diabetes
artropatia afeta as articulações metacarpofalângicas, mellitus, hipogonadismo hipogonadotrófico e
seguida pela articulações do quadril, tornozelo, cardiomiopatia.2,13,17,21 Pessoas com hemocromatose
também apresentam risco aumentado de infecção por
radiocárpico, cotovelo, ombro e joelho, bem como coluna lombar.10,63
Pode ser um desafio discriminar entre artropatia Vibrio vulnificus e organismos oportunistas. 0,69
relacionada à hemocromatose e osteoartrite degenerativa Essas condições geralmente são tratadas de acordo
(também conhecida como osteoartrite poliarticular tipo com o padrão de atendimento e em adição ao tratamento
1).10 Osteoartrite poliarticular tipo 1 , caracterizada por usual da sobrecarga de ferro. A cardiomiopatia é uma
nódulos de Heberden ou Bouchard com articulação das raras complicações potencialmente reversíveis com
interfalângica proeminente, articulação do joelho, e terapia de remoção de ferro.34
envolvimento da articulação metatarso-falângica do
dedão do pé, ocorre tão frequentemente em pacientes
A abordagem recomendada para avaliação clínica
com hemocromatose quanto naqueles sem a doença.10
No entanto, a osteoartrite poliarticular tipo 2, caracterizada
por artropatia da segunda à quinta articulações Existem três cenários comuns nos quais uma avaliação
metacarpofalângicas ou bilateral A artropatia de grandes clínica para hemocromatose deve ser realizada: história
articulações (envolvendo articulações radiocárpicas, familiar positiva na ausência de sintomas; saturação
cotovelo, quadril, joelho ou tornozelo) é 8 vezes mais sérica de transferrina elevada, níveis de ferritina ou
comum em pacientes com hemocromatose do que níveis de aminotransferase na ausência de sintomas; ou
naqueles sem a doença.10 Não está claro por que a a presença de sintomas (fig. 3).2,13,21
artropatia afeta

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O novo jornal inglês de medicina

Uma homeostase normal do ferro

Enterócitos duodenais
(absorção de ferro)
Hepcidina (-) GASTROINTESTINAL
TRATO
HJV
Hepatocito
FÍGADO TfR2 Ferroportina DMT1 Ferro
HFE
Ferro
Lojas de ferro Macrófago
plasma
(absorção de ferro)
Síntese
de hepcidina
Ferroportina
Ferroportina

MEDULA ÓSSEA
Hepcidina (-)

Hemocromatose B HFE

Enterócitos duodenais
Hepcidina (-) (absorção de ferro)

Hepatocito
Ferroportina DMT1 Ferro
HFE

ÿ Ferro
Macrófago
plasma (absorção de ferro)
Síntese
de hepcidina Ferroportina
Ferroportina

Hepcidina (-)

C Hemocromatose não-HFE, variante TfR2 ou HJV

Enterócitos duodenais
Hepcidina (-) (absorção de ferro)

HJV
Hepatocito
TfR2 Ferroportina DMT1 Ferro

ÿ Ferro
plasma Macrófago
(absorção de ferro)
Síntese
de hepcidina Ferroportina
Ferroportina

Hepcidina (-)

Hemocromatose D não-HFE, variante de resistência à ferroportina

Enterócitos duodenais
Hepcidina (-) (absorção de ferro)

Hepatocito
Ferroportina DMT1 Ferro

ÿ Ferro
Macrófago
plasma
(absorção de ferro)
Síntese
de hepcidina Ferroportina
Ferroportina

Hepcidina (-)

2164 n inglês j com 387;23 nejm.org 8 de dezembro de 2022

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Hemocromatose

Figura 2 (página oposta). Mecanismos subjacentes à
sobrecarga de ferro devido à hemocromatose.
O ferro é normalmente armazenado no fígado e na medula
óssea (Painel A). A absorção do ferro ingerido por via oral pelo
trato gastrointestinal ocorre no duodeno. Hepci-din regula a
absorção de ferro do duodeno através da regulação negativa
da proteína ferroportina, que exporta ferro. A produção de
hepcidina é regulada pelos estoques de ferro no fígado e pela
sinalização envolvendo as proteínas HFE, he-mojuvelina (HJV)
e receptor de transferrina 2 (TfR2). O aumento da produção de
hepcidina em resposta ao ferro resulta numa redução recíproca
na absorção de ferro.
Na hemocromatose HFE (Painel B), a ausência de HFE leva a
uma perda da produção de hepcidina regulada pelo ferro,
redução dos níveis séricos de hepcidina e conseqüente falha
na regulação negativa da ferroportina e na absorção de ferro.
Como resultado, a absorção de ferro aumenta inadequadamente.
A ausência de hepcidina também resulta na perda de ferro das
reservas da medula óssea. Na hemocromatose não-HFE devido
à ausência de TfR2 ou HJV, há uma perda semelhante na
produção de hepcidina regulada pelo ferro (Painel C). Em
casos raros, a hemocromatose não-HFE é devida a mutações
na ferroportina, que fazem com que a ferroportina resista aos
efeitos reguladores negativos da hepcidina (as linhas vermelhas
paralelas indicam resistência à ligação da hepcidina), resultando
num aumento inadequado da absorção de ferro do duodeno,
mesmo quando os níveis de hepcidina aumentam
apropriadamente em resposta ao aumento dos níveis de ferro no fígadoapresentam
A espessura das setas indica as alterações relativas no fluxo de
ferro entre o trato gastrointestinal, sangue, fígado e medula
óssea. DMT1 denota transportador de metal divalente 1.
Pessoas assintomáticas com família positiva
História
Para filhos de um homozigoto conhecido p.C282Y com
menos de 18 anos de idade, a abordagem aceita é
obter o genótipo de ambos os pais, uma vez que o
início da doença antes dos 18 anos de idade é
extremamente raro.2,13,70 Se um dos pais não tiver a
mutação p.C282Y, não há risco de homozigose p.C282Y
na prole.2,70,71
Para pessoas com 18 anos de idade ou mais ou se a
genotipagem dos pais não estiver disponível, o teste
genético deve ser realizado o mais cedo possível para
detectar a homozigose p.C282Y (associada a um alto
risco de sobrecarga de ferro), com heterozigosidade de
-pound para p.C282Y e p.H63D (associada a um baixo
risco de sobrecarga de ferro), ou heterozigosidade
os níveis de ferritina sérica não estão elevados, uma
medição repetida deve ser realizada em 5 anos para
detectar a progressão.2,13 Em pessoas homozigóticas
p.C282Y com 55 anos de idade ou mais e com níveis de
ferritina sérica dentro do intervalo de referência, a
vigilância pode cessar , uma vez que é altamente
improvável que a sobrecarga de ferro evolua.72
Nas mulheres, os níveis séricos de ferritina geralmente
estabilizam 10 a 20 anos após a menopausa, em valores
que não excedem 400 ÿg por litro, um nível muito baixo
para resultar em doença.52 Os homozigotos para
p.C282Y devem receber aconselhamento sobre a triagem
de primeiro parentes de grau e vigilância padrão de
atendimento para câncer colorretal e de mama.55,70
Pessoas assintomáticas com elevação
Medições laboratoriais relacionadas ao ferro
A saturação sérica da transferrina, os níveis de ferritina
ou os níveis de aminotransferase são comumente
elevados na população em geral. Saturação sérica
elevada de transfererina e níveis de ferritina são
observados em até 6% e 40% dos adultos,
respectivamente.12,15,16,22,28 Até 14% dos adultos
(Painel D). níveis séricos elevados de alanina aminotransferase (ALT). 0,73,74
Para pessoas de ascendência do norte da Europa que
apresentam saturação sérica de transferrina ou níveis
de ferritina elevados, a investigação mais apropriada é
o teste para p.C282Y, conforme descrito acima (Fig. 3).
Para pessoas com níveis anormais de aminotransferase,
a saturação sérica de transferrina e os níveis de ferritina
devem ser medidos. Se os valores forem elevados, as
pessoas com ascendência do norte da Europa devem
ser submetidas a testes genéticos para p.C282Y.
Aqueles que são homozigotos para p.C282Y, bem como
pessoas que não são de ascendência do norte da
Europa, mas que apresentam saturação sérica de
transferrina e níveis de ferritina elevados, devem ser
avaliados conforme descrito na seção seguinte.
É raro encontrar sobrecarga de ferro clinicamente
significativa em pessoas de ascendência do norte da
Europa que apresentam saturação sérica de transferrina
ou níveis de ferritina elevados na ausência de
homozigosidade p.C282Y.29
Pessoas sintomáticas

simples para p.C282Y ou p.H63D A avaliação deve ser realizada para determinar (indicando nenhum aumento no
risco de excesso de ferro). o risco de danos aos órgãos-alvo, especialmente descarga hepática). Saturação de
transferrina sérica e facilidade de ferritina e artrite. Riscos de artrite, níveis avançados devem ser medidos apenas
em pacientes de alto risco e fibrose hepática, e no desenvolvimento subsequente de pacientes de baixo risco; se os
valores estiverem elevados, o aumento adicional do câncer primário de fígado com investigação progressiva deve
proceder conforme descrito abaixo para carga de ferro, particularmente quando a avaliação clínica de ferri sérica
em pessoas sintomáticas. Se os níveis de estanho excederem 1000 ÿg por litro (Fig. 3). Hemo-

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A C
Suspeita de hemocromatose

Avaliação de risco para doença hepática

História de família

Avalie
Gatilho bioquímico
Nível elevado de ferritina
Saturação de transferrina >45% Artrite presente?
Nível de ferritina?
VOCÊ ABRE?

Gatilho hematológico FIB-4?

Volume médio de glóbulos vermelhos >94 fl

Sem artrite Artrite

Gatilho clínico
Artrite ou doença hepática Ferritina ÿ1000 µg/litro APRI Ferritina >1000 µg/litro APRI
ÿ0,44 FIB-4 >0,44 FIB-4
(hepatomegalia ou aminotransferases séricas
ÿ1,1 (Todos >1,1 (Qualquer
anormais)
Outra característica clínica compatível ausentes) presente)

B Baixo risco de fibrose Alto risco de fibrose

Diagnóstico hepática avançada hepática avançada

Origem do norte da Europa

Medir a concentração de ferro no fígado
Avaliação para mutação HFE
Saturação sérica de transferrina e nível de ferritina Considerar biópsia hepática ou avaliação não
invasiva de cirrose e hipertensão portal

Outra origem
Saturação sérica de transferrina e nível de ferritina

Testes genéticos para mutações conhecidas apenas em casos

altamente selecionados após comprovação de sobrecarga de ferro

D E

Tratamento

Baixo risco de fibrose Alto risco de fibrose

hepática avançada hepática avançada

Seguir

Flebotomia Flebotomia
terapêutica terapêutica Flebotomia de manutenção

Avalie a regressão Triagem familiar

da fibrose ao estágio
F2 ou menos
Vigilância do câncer
Aumento do risco de câncer de mama e colorretal

Fibrose hepática avançada – realizar ultrassonografia

Sem regressão hepática a cada 6 meses
Alto risco de câncer de fígado
Vigilância

Regressão
Baixo risco de câncer de fígado
Sem vigilância

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Hemocromatose

Figura 3 (página ao lado). Principais etapas

deposição de ferro.83 Dos métodos de ressonância
recomendadas na avaliação clínica da hemocromatose. magnética publicados para medir a concentração de ferro
As etapas que descrevem quando suspeitar de no fígado, apenas o descrito por St. Pierre et al.77 foi
hemocromatose são mostradas no Painel A, como aprovado para uso humano pelas autoridades reguladoras
diagnosticar a hemocromatose no Painel B e como avaliar a dos Estados Unidos, Europa e Austrália. A concentração
doença hepática no Painel C. O Painel D mostra o tratamento de ferro no fígado também pode ser medida
e o Painel E mostra o acompanhamento. O risco de cancro
colorrectal é duas vezes mais elevado entre pessoas que
bioquimicamente após biópsia hepática.1,2,11,13
são homozigóticas para p.C282Y do que entre aquelas A fibrose hepática avançada pode ser detectada por
que não têm variantes de HFE ; o risco de câncer de meio de biópsia hepática ou abordagens não invasivas,
mama é duas vezes maior entre mulheres homozigotas e uma avaliação da fibrose avançada é fundamental
para p.C282Y. APRI denota índice de relação aspartato
aminotransferase-plaquetas e índice FIB-4 Fibrose-4.
para determinar o prognóstico e o risco de carcinoma
hepatocelular. As abordagens não invasivas validadas
incluem painéis de biomarcadores séricos e a artrite
relacionada à cromatose é uma elastografia muito útil.84,85 O preditor clínico do índice de relação AST/plaquetas
para a presença de doença avançada (APRI), calculado como (AST÷o limite superior do fibrose hepática, conforme
observado acima.58,67,68 Para pessoas faixa normal)×100÷a contagem de plaquetas, e aqueles que são homozigotos
para p.C282Y e têm ad- Índice de Fibrose-4, calculado como (idade×AST)÷ (contagem de plaquetas × ÿALT),
fatores de risco adicionais para doença hepática, uma detectar com precisão a biópsia do fígado -
avaliação de doença hepática com valores mais baixos de ferritina pode diagnosticar fibrose hepática avançada em
pacientes com garantia.2,13 Quantificação da hemocromatose de ferro hepático, com precisão de maior concentração
e avaliação do estágio superior a 80%; o APRI é útil para monitorar a fibrose hepática e é fundamental na avaliação
do risco de regressão da brose durante o tratamento.84 Hepascore fibrose hepática avançada e câncer primário de
fígado (um algoritmo baseado em idade, sexo e soro e deve ser realizado rotineiramente em todas as pessoas níveis
de bilirrubina, ÿ2 -macroglobulina, hialurônico que têm níveis séricos de ferritina superiores a 1000 ÿg de ácido e ÿ-
glutamiltransferase) e transitórios por litro ou artrite ou que são considerados de outra forma elastografia foram
mostrados em um estudo recente como estando em risco devido a fatores adicionais, de utilidade clínica limitada,
uma vez que incluem hepatomegalia inexplicada e elevação subdiagnosticam fibrose hepática avançada, exceto nos
níveis séricos de aminotransferases.
pessoas com níveis séricos de ferritina que excedem
A quantificação da concentração de ferro no fígado 1.000 ÿg por litro.85 Se for considerado clinicamente
auxilia na previsão do risco de fibrose. Historicamente, apropriado, a biópsia hepática pode ser recomendada
a quantificação foi realizada de forma invasiva por meio para um diagnóstico definitivo em pessoas com valores
de biópsia hepática, mas, mais recentemente, foram de biomarcadores séricos consistentes com fibrose
descritos métodos confiáveis de medição não hepática avançada.2,13 Todas as pessoas com fibrose
invasiva.1,2,13,20,75 Métodos práticos não invasivos hepática avançada apresentam alto risco de câncer
incluem cálculo retrospectivo do ferro removido no com primário de fígado e necessitam de vigilância oncológica.1,2,5,13,60
base no número e volume de flebotomias terapêuticas
realizadas para reduzir o nível de ferritina sérica para 50
Tratamento
a 100 ÿg por litro13 e na ressonância magnética (RM).
Foi demonstrado que o tratamento resulta em melhora
Várias técnicas de ressonância magnética para estimar clínica em pessoas com hemocromatose que apresentam
a deposição de ferro no fígado e correlações com níveis elevados de ferritina sérica.2,13,86 A base do
medições bioquímicas em amostras de biópsia hepática tratamento é a flebotomia; a restrição dietética da ingestão
foram descritas.76-80 Permitindo a heterogeneidade de ferro oferece pouco ou nenhum benefício comprovado
substancial da deposição de ferro no fígado e as no manejo de rotina.1,2,13,87
limitações decorrentes da comparação de métodos de Evitar frutos do mar crus (para reduzir o risco de infecção
avaliação baseados em biópsia com imagens. métodos por V. vulnificus) e reduzir o consumo de álcool (para
,77,81,82 a ressonância magnética fornece bom valor reduzir o risco de fibrose hepática avançada) deve ocorrer
clínico para quantificação da sobrecarga de ferro2,76,77 em conjunto com o tratamento com flebotomia.88 A
e também é precisa para quantificação da sobrecarga miocárdica.
terapia é dividida em

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fases de tratamento e manutenção. O tratamento consiste
em flebotomia semanal até que um nível alvo de ferritina
sérica de 50 a 100 ÿg por litro seja alcançado.2,13 Depois
disso, a terapia de manutenção é realizada para estabilizar
o nível alvo de ferritina sérica. Na maioria das vezes, isso
requer flebotomia a cada três meses, mas a frequência
necessária é altamente variável e precisa ser individualizada.
Atualmente, a terapia com flebotomia é reservada para
pessoas com níveis elevados de ferritina sérica que
apresentam distúrbio comprovado de sobrecarga de ferro,
policitemia vera ou porfiria cutânea tardia.89,90 Não há
boas evidências da utilidade do tratamento com flebotomia
em pessoas com níveis elevados de ferritina que são
devidos a outras condições, como doença hepática
gordurosa.91,92
O tratamento reduz a fadiga, melhora a cognição86,93
e reduz a fibrose hepática.19,60,84,93 As melhorias em delineamento de artrite e painéis de biomarcadores não
pacientes com fibrose hepática ocorrem em todo o espectro invasivos para detecção de fibrose hepática avançada
da fibrose.19,60,84,93 A cirrose regride com uma resposta
adequada. terapia com flebotomia em até 23% das
pessoas, com 18% tendo regressão para um estágio de
Scheuer F2 ou inferior, um nível associado a uma redução
significativa no risco de longo prazo de câncer primário de
fígado.60 Não há evidências claras que a terapia com
flebotomia reduz o risco de câncer primário de fígado,
alivia a artrite estabelecida ou é eficaz no tratamento do
diabetes mellitus secundário à hemocromatose, se a cirrose devem receber aconselhamento adequado sobre rastreio.
persistir.93
A ese esgota seletivamente a massa de glóbulos vermelhos
e são necessários menos episódios de tratamento do que
com a flebotomia de rotina.94-96 Alternativamente, a
terapia de quelação pode ser considerada.97
Conclusões
A hemocromatose é uma doença comum com manifestações
clínicas variáveis que diferem entre homens e mulheres.
O transtorno está associado ao aumento da mortalidade
entre os homens. A verificação clínica oportuna através
de triagem familiar e avaliação de pessoas com
características bioquímicas ou clínicas sugestivas revelará
a doença na primeira oportunidade. Todas as pessoas com
hemocromatose e níveis elevados de ferritina sérica
devem receber tratamento. As principais causas da doença
são doenças hepáticas e artrite. Os principais avanços no
fornecem novas abordagens para avaliação. Pessoas com
fibrose hepática avançada devem receber tratamento e
ser submetidas a vigilância de longo prazo para câncer de
fígado. O risco de cancro do fígado é substancialmente
reduzido entre pacientes com cirrose nos quais a fibrose
regride para o estádio F2 ou inferior com o tratamento.
Todos os adultos com hemocromatose devem ser
informados do risco de cancro da mama ou colorretal e

Para pessoas para as quais a terapia de flebotomia de
rotina está associada a eventos adversos inaceitáveis,
existem várias alternativas. Eritrocitafer-
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis
com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Agradecemos à Sra. Kaye Lirio, designer gráfica médica, Fiona Stan-
ley Hospital, pela assistência com versões anteriores das figuras.

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