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ANTIDEPRESIVOS

A. Slachevsky Ch., MD, PhD Facultad de Medicina U. de Chile Unidad de Neurologa Cognitiva y Demencias Servicio de Neurologa Hospital del Salvador Clinica Alemana Email: aslachevsky@adsl.tie.cl

Criterios diagnosticos Depresin Mayor DSM-IV

1.! Estado de nimo depresivo la mayor parte del da, casi cada da segn lo indica el propio sujeto 2.! Disminucin acusada del inters o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del da, casi cada das (segn refiere el propio sujeto u observan los dems). 3.! Prdida importante de peso sin hacer rgimen o aumento de peso 4.! Insomnio o hipersomnia casi cada da. 5.! Agitacin o enlentecimiento psicomotores casi cada da (observable por los dems, no meras sensaciones de inquietud o de estar enlentecido).
Presencia de dos (o ms) de los siguientes sntomas durante un perodo de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa; uno de los sntomas debe ser (1) estado de nimo depresivo o (2) prdida de inters o de la capacidad para experimentar placer

Depresin
Definicin
Depresin es un sndrome con 4 categoras principales de sntomas:
!! !! !! !! !! Emocionales Alteraciones de la cognicin Cambios motivacionales Manifestaciones fsicas o somticas, y En los casos ms graves:
!! Ideas e intentos suicidas !! ideas delirantes !! Alucinaciones y Delirium.

Clasificacin de Depresin (CIE-10): !! Episodio depresivo "! Grave "! Moderado "! Leve

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Criterio diagnostico depresin mayor DSM-IV A.! Presencia de cinco (o ms) de los siguientes sntomas durante un perodo de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa (ver diapos siguientes); uno de los sntomas debe ser (1) estado de nimo depresivo o (2) prdida de inters o de la capacidad para experimentar placer

Depresin

Depresin Criterio diagnostico depresin mayor DSM-IV

1.! Estado de nimo depresivo la mayor parte del da, casi cada da segn lo indica el propio sujeto (p.ej., se siente triste o vaco) o la observacin realizada por otros (p.ej., llanto). 2.! Disminucin acusada del inters o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del da, casi cada das (segn refiere el propio sujeto u observan los dems). 3.! Prdida importante de peso sin hacer rgimen o aumento de peso (p.ej., un cambio de ms del 5% del peso corporal en 1 mes) o prdida del apetito casi cada das. 4.! Insomnio o hipersomnia casi cada da. 5.! Agitacin o enlentecimiento psicomotores casi cada da (observable por los dems, no meras sensaciones de inquietud o de estar enlentecido).

Depresin Criterio diagnostico depresin mayor DSM-IV

6.! Fatiga o prdida de energa casi cada da. 7.! Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) casi cada das (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo). 8.! Disminucin de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisin, casi cada da (ya sea una atribucin subjetiva o una observacin ajena). 9.! Pensamientos recurrentes de muerte (no solo de temor a la muerte), ideacin suicida sin un plan especfico o una tentativa de suicidio o plan especfico para suicidarse.

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Depresin Criterio diagnostico depresin mayor DSM-IV

B.! C.! D.! E.! Los sntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto. Los sntomas provocan malestar clnicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras reas importantes de la vida del individuo. Los sntomas no son debidos a los efectos filolgicos directos de una sustancia (p.ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad mdica (p.ej., hipotiroidismo). Los sntomas no se explican mejor por la presencia de un duelo (p.ej., despus de la prdida de un ser querido), los sntomas persisten durante ms de 2 meses o se caracterizan por una acusada incapacidad funcional, preocupaciones mrbidas de inutilidad, ideacin suicida, sntomas psicticos o enlentecimiento psicomotor.

Criterios DSM-IV-TR Depresin menor

!! Depresin menor en comparacin a la depresin mayor !! Menos sntomas !! Sntomas menor severos !! Sntomas causan un grado de disfuncin menor !! Diagnostico de depresin menor requiere la presencia concomitante de al menos 2 de los siguientes sntomas durante un mnimo de dos semanas !! Paciente refiere sentirse frecuentemente deprimido (me siento triste) o testigos relatan la presencia de tristeza (llora todo el tiempo") !! La tristeza interfiere en la funcionalidad del paciente !! Perdida de inters o placer en hacer cosas !! Perdida o aumento de peso !! Trastorno del sueo !! Falta de energa !! Enlentecimiento o agitacin psicomotora !! Sentimiento de desesperanza o de preocupacin !! Dificultades de concentracin y la toma de decisiones !! Pensamientos recurrentes d e muerte o ideacin suicida !! Los sntomas no se explican por la existencia de un problema medico o psiquiatratica intercurrente
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association

DEPRESIN ESFERA DE SINTOMAS

SNTOMAS EMOCIONALES ! Tristeza vital ! Humor depresivo ! Sentimientos de culpa ! Ideas suicidas ! Perdidas de insight ! Llanto fcil SNTOMAS ANSIOSO ! Irritabilidad ! Falta de concentracin ! Rumiaciones obsesivas ! Alteraciones psicomotoras ! Angustia SNTOMAS SOMATICOS ! Falta de energa ! Molestias digestivas ! Alteraciones del sueo ! Alteraciones del apetito ! Sntomas cardiovasculares ! Dolores y mialgias

SNTOMAS COGNITIVOS
! Queja de memoria ! Falta de concentracin

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Depresin Tristeza normal contra Depresion Diagnostico Sintomas mayores en: -!Numero -!Severidad -!Duracion -!Interferencia con las actividades de la vida !Anhedonia (experience pleasure)! diaria !Weight gain or loss!
!Hypersomnia, insomnia! ! Fatigue, loss of energy! ! feelings of worthlessness guilty! ! difculty concentrating!

DEPRESION

DEPRESION SIN TRATAMIENTO: !! Duracin ; 6 - 24 meses !! 5 a 10% pacientes sin tratamiento: sntomas duran > 24 meses !! - Episodios recurrentes.

Etiopatogenia de la depresin (biolgica)

Teora dominante de la depresin

Hiptesis monoaminica de la depresin

Depresin se asocia a una subactividad de las sinapsis serotoninergica y noradrenergica (Indolamines & catecholamines) Depresin es consecuencia de deficiencia funcional de la neurotransmisin monoaminrgica (5-HT; NA; DA)

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Serotonin5HT & NorepinephrineNE

Limbic System Prefrontal Cortex

Raphe Nuclei (5-HT source)

Locus Ceruleus (NE Source)

Serotonin and Norepinephrine in Depression1 !Serotonin and norepinephrine are 1996. Cooper JR, Bloom FE. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. believed to be key neurotransmitters in the etiology of depression !From the raphe nuclei and locus coerulus, 5-HT and NE, respectively, send projections up to the prefrontal cortex and limbic system where emotional depressive symptoms are thought to be mediated. !Additionally, there are also 5-HT and NE-rich tracts into the spinal cord, which are thought to modulate pain perception. Adapted from Stahl SM. J Clin Psych. 2002; 63: 382-383.

Dominio funcional de la serotonina y noradrenalina

Serotonina (5-HT)
Humor depresivo Ansiedad Molestias vagas y dolor Irritabilidad Dificultades del pensamiento

Norepinefrina (NorAdr)

Sexo Apetito Agresion

Concentracin Interes Motivacin

LCR postmortem de suicidas depresivos !! Disminuido niveles de 5HIAA (cido 5-hidroxindolactico) Cerebros postmortem de pacientes deprimidos (prefrontal) !! > n de receptores 5Ht & NorAdr #upregulation 3! Suicidas postmortem: Disminucin niveles de !! 5HT & Norepi 4! Deplecin triptofano en deprimidos (Delgado, 1990) !! PET: < niveles de triptofano en cortex prefrontal !! Recaidas se asocian a disminucin triptofano 5! La mayora de las drogas con efecto antidepresivo aumentan la biodisponibilidad de mono aminas (tricclicos; IMAO) 6.! Antagonistas monoaminergicos depresogenos !! Ej: Reserpine (Rauwolfia serpentina) usada para calmar la locura ; HTA tratado con reserpina: 15% depresion como RAM 2! La teora monoaminrgica constituye a la fecha la mas eficiente aproximacin teraputica de los trastornos depresivos (Schildkraut's 1965 Catecholamine Theory of Mood)

1!

Hiptesis monoaminica de la depresin Evidencia a favor

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Hiptesis monoaminica de la depresin Evidencia a favor

Hiptesis monoaminica de la depresin REFUTACION

1.! Antidepresivos !! Eficaces en solo 80% pacientes !! 20% restante no repuesta. Porque ? 2.! Intervalo de respuesta: Therapeutic lag !! Intervalo existente entre efecto droga en cerebro y repuesta clnica: !! Efecto antidepresivo no coincide con la accin de las drogas sobre transmisin monoaminrgica (slow onset of the effect). !! Efecto en cerebro: inmediato !! Repuesta clnica: 3- 4 semanas 3.! Anfetamina/cocana no tienen utilidad como antidepresivos. 4.! Existen antidepresivos que no afectan a las monoaminas. 5.! Cambios bioqumicos son semejantes en depresin y mana

Nemeroff's 1998 Stress-Diathesis Model of Mood Disorders

Perdida de regulacin de niveles plasmticos de cortisol (dficit monoaminrgico en hipotlamo) (test de dexametasona)
!! !! Neuronas de la pituitaria reciben terminales NA y 5-HT. Hormona liberadora de la corticotrofina (CRH) estimula liberacin de hormona adrenocorticotrofina, y sta estimula la liberacin de cortisol (suprarrenales). Cortisol suele estar elevado en pacientes depresivos. En pacientes depresivos: dexametasona no reduce los niveles de cortisol.

Hiptesis alternativa

!! !!

http://www.flyfishingdevon.co.uk/salmon/year3/ psy337DepressionTheory/PSY337DepressionTheory.htm

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TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO

EVOLUCION DE LOS ANTIDEPRESIVOS Inhibidores de enzima 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s RIMAs Reboxetina ISRSs ISRNs IMAOs Bloqueadores de la recaptacin ATCs

Subtipo selectivo de IMAOs

Selectivo de NE

Selectivo 5-HT

ANTIDEPRESIVOS DE ACCION DOBLE (Serotonina/Noradrenalina)

The Evolution of Antidepressants: Trend in Development

Broad-spectrum agents (multiple action) More selective agents (single action) Novel agents affecting multiple monoamine targets

1950s

1960s
Imipramine Clomipramine (1957) Nortriptyline Amitriptyline Desipramine

1970s

1980s

1990s

2000+
Escitalopram Duloxetine

Phenelzine Isocarboxazid Tranylcypromine

Nefazodone Maprotiline Fluoxetine Amoxapine Sertraline Mirtazapine Paroxetine Fluvoxamine Venlafaxine Citalopram Bupropion

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ANTIDEPRESIVOS
$! $! $! $! $! $! $! $!

Tricclicos: imipramina, amitriptilina, clomipramina, desipramina IMAOS clsicos (isocarboxazida) y RIMA (moclobemida) ISRS (SSRIs) Serotonine selective reuptake inhibitor: fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, escitalopram Inhibidores selectivos de recaptura de NA y DA (SNRIs) reboxetina, bupropion De accin mixta (SNRIs = Duales): Inhibicin recaptacin
Serotonina / NorAdrenalina: Venlafaxina; doluxetina; milnacipran

Norephinephrine and specific serotonin antidepressant (NaSSAs) 5HT2 antagonist /reuptake inhibitor (SARIs) Atpicos: Mirtazapina (!2 antagonista; H1); norfluoxetina (5HT2C); pindolol ("/5-HT1A ant.); rolipram (phosphodiesterase; coffeine)

TRICICLICOS

Called tricyclics because chemical structure Includes 3-ring structure 2 benzene rings & 1 central seven membered ring

TRICICLICOS
Inhiben la recaptura presinaptica de NT CARACTERISTICAS !! Inhiben la recaptura de Serotonina, noradrenalina y en menor medida de dopamina. !! Bloqueo receptores colinrgicos muscarnicos, H1 y alfa 1 adrenrgicos.

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ACCION ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Bloqueo NA Imipramina Desipramina TRIMI Amitriptilina Nortriptilina AMOX MAPR CLOM MIAN + +++ + + ++ ++ +++ + ++ Recaptura 5HT + + + ++ + + + ++ + Bloqueo Ach ++ + ++ +++ + + + + + Receptores H1 + ++ ++ + + + ? +

TRICICLICOS

Antidepresivos Tricclicos Usos

!! Depresin !! Distimia !! Trastornos de ansiedad !! Trastornos del sueo !! Dolor crnico !! Enuresis

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Antidepresivos Tricclicos
Farmocintica: !! Buena absorcin por va oral !! Peak plasmtico entre 6 y 12 horas !! Vida media : AMITRIPTILINA 20 30 hrs. IMIPRAMINA Posologa !! Dosis de inicio 25 a 50 mg !! Dosis usual : 100 a 250 mg. 10 20 hrs

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS & RAM !! Bloqueo de recaptura de dopamina: % Dopamina !! Activacin psicomotora - Efecto antiparkinsoniano - Agravacin de psicosis !! Bloqueo de receptores alfa 1 adrenrgicos: !! Trastornos de memoria. !! hipotensin postural o ortosttica !! taquicardia refleja, potenciacin del efecto antihipertensivo de prazosina !! vrtigo, !! Bloqueo de receptores dopaminrgicos D2: !! Movimientos extrapiramidales. Cambios endocrinos. Disfuncin sexual en hombres

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS & RAM

Anticolinrgicos por bloqueo de receptores muscarnicos: !! Sequedad bucal !! Constipacin !! Retencin urinaria !! Visin borrosa !! Hipotensin ortostatica !! Glaucoma !! Taquicardia sinusal !! Confusin !! Dficit cognitivo

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PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Y RAM

!! HISTAMINA (Bloqueo H1): sedacin, somnolencia, aumento de peso !! Riesgo en obesidad !! Efecto en canales de Na+ : ! RAM Cardiovasculares !! Retrasos en conduccin cardaca: prolongacin de PR, QRS, intervalo QT y aplanamiento de onda T. !! Riesgo en pacientes con: IAM, Insuficiencia cardaca, sncope

Antidepresivos Tricclicos: Efectos colaterales

!! Aumento de peso:
! Riesgo en obesidad y en depresin atpica

!! Efectos neurolgicos: !! Sntomas extrapiramidales !! Disminucin de umbral convulsivante !! Confusin

!Temblor

Antidepresivos Tricclicos: Efectos colaterales

http://pharmacologycorner.com/differences-between-tricyclicantidepressants-and-selective-serotonin-norepinephrine-reuptakeinhibitors-mechanism-of-action/

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Antidepresivos Tricclicos: Efectos colaterales- Sobredosis

!! Arritmias cardacas !! Convulsiones !! Hipotensin !! Delirium Anticolinrgico

Antidepresivos Tricclicos: Contraindicaciones

No utilizar en : ! Antecedentes de cardiopata inestable ! Hipertensin arterial descompensada ! Bloqueo de rama preexistente ! Pacientes de edad

Antidepresivos Tricclicos: Contraindicaciones

Relativas: ! Cardiopatas y trastorno del ritmo cardaco ! Hipertrofia prosttica ! Glaucoma de ngulo abierto ! Dificultad respiratoria ! Asociacin con disulfiram puede precipitar delirium ! Precaucin en ancianos por efecto anticolinrgico

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Antidepresivos Tricclicos: Contraindicaciones

Absolutas: ! IAM reciente ! Trastorno grave de conduccin cardaca ! Glaucoma de ngulo estrecho ! Hipersensibilidad a ATC ! Epilepsia ! Hipertensin arterial ! Cuadros confusionales ! leo paraltico

Antidepresivos Tricclicos: Interacciones

! Aumento de nivel plasmtico con inhibidores de CYP 2 D6 ( Fluoxetina, Paroxetina) ! Riesgo de sndrome serotoninrgico: En asociacin ISRS, IMAO.

LIMITACIONES DE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS !! Mrgenes teraputicos estrechos !! Perfiles de tolerabilidad deficientes !! Potencial para causar interacciones farmacodinmicas con muchos medicamentos

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ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
! Por tres dcadas fueron el principal tratamiento de la depresin ! Los nuevos antidepresivos son mejor tolerados pero no son ms eficaces ! Son frmacos sucios por afectar mltiples receptores (relacin con eficacia?) ! Riesgo de efectos cardacos adversos: agravan arritmias, fatales en sobredosis ! Eficaces para tratar el dolor y econmicos ! Clomipramina es el ms eficaz anti-TOC

FARMACOCINETICA DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

! ! ! ! Absorcin: disminuida en ancianos Unin a protenas plasmticas Transporte Metabolismo: a) Reacciones de fase 1: hidroxilacin (desipramina, imipramina), desmetilacin (amitriptilina, imipramina, fluoxetina, citalopram, sertralina)

FARMACOCINETICA DE ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

! Metabolismo: b) Reacciones de fase 2, mediante isoenzimas del citocromo P450: todos los antidepresivos. Unin a la isoenzima y posterior oxidacin. Excrecin por bilis y orina. Interacciones medicamentosas por inhibicin o estimulacin de la isoenzima del citocromo P450, producindose variacin en las concentraciones teraputicas ! Excrecin: renal por filtracin glomerular o reabsorcin tubular. Interacciones con las sales de litio

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IMAOS

IMAOS
-! MAOIs block the enzyme monoamine oxidase - MAO breaks down monoamines into inactive metabolites

!! "#$%&'()$&"(%&'*+,'-./.012,-'3'+,'4.2.4-56/.-78'' !! 9.+./05+:;'<4:+5/05=4,>5+:;'"-,0:46,?:05@:' !! "A#$'*5+B565@,4.-'4.2.4-56/.-'@.'/:'#$%'$78'' !! #,0/,6.>5@:' !! "CD"E"F%AG&'&G)G(<"H%&'FG')$'#$%'E8'' !! &./.I5/5+:'

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IMAOS

INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA (IMAO)

!! Muy eficaces para el tratamiento de depresin, pnico, fobia y estrs postraumtico !! Se usaban para tratamiento de depresiones resistentes a antidepresivos triciclicos !! Se emplean rara vez por las restricciones dietticas, interacciones y efectos colaterales !! Moclobemida (IRMA) tiene pocos efectos colaterales y restricciones dietticas. Bien tolerada, sin disfuncin sexual, pero menos potente. Eficaz en fobia social

Hipotensin ortosttica Insomnio Disfuncin sexual Interacciones alimentarias !! Comidas con tiramina* (efecto queso): !! Crisis Hipertensiva !! Comida con triptofano**: !! Sndrome serotinergico !! Interacciones farmacolgicas !! !! !! !!

EFECTOS SECUNDARIOS DE IMAO CLASICOS

* Comidas con tiramina: queso, nueces, higado de pollo **Comidas con triptofano: Abunda en los huevos, la leche, los cereales integrales, el chocolate, la avena, los dtiles, las semillas de ssamo, los garbanzos, las pipas de girasol, las pipas de calabaza, los cacahuetes, los platanosy la espirulina.

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The Evolution of Antidepressants: Trend in Development

Broad-spectrum agents (multiple action) More selective agents (single action) Novel agents affecting multiple monoamine targets

1950s

1960s
Imipramine Clomipramine Nortriptyline (1957) Amitriptyline Desipramine

1970s

1980s

1990s

2000+
Escitalopram Duloxetine

Phenelzine Isocarboxazid Tranylcypromine

Nefazodone Maprotiline Fluoxetine Amoxapine Sertraline Mirtazapine Paroxetine Fluvoxamine Venlafaxine Citalopram Bupropion

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS)

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Use during Pregnancy and Effects on the Fetus and Newborn: A Meta-Analysis Keri A Lattimore, Steven M Donn, Niko Kaciroti, Alex R Kemper, Charles R Neal Jr. and Delia M Vazquez

SSRI
!! !! !! !! !! !! Fluoxetine Paroxetine Sertraline Citalopram Escitalopram Fluvoxamine (Prozac) (Paxil) (Zoloft) (Celexa) (Lexapro) (Luvox)

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SSRI Farmacocologa
Dosis diaria (mg/ da) Paroxetina Fluvoxamina Sertralina Fluoxetina 10 - 60 50 -300 50 - 200 20 - 80 Vida media (hr) 21 15 26 48-72 Metabolitos activos No ? Si Si Cinetica linear No No Si No

(Physician Desk Reference 1999)

INHIBIDORES SELECTIVOS DE SEROTONINA (ISRS)

!! Tienen diferente inicio de accin, tolerabilidad y grados de eficacia en diferentes sntomas !! Efectos secundarios a corto y medio plazo !! Se desarrolla tolerancia a RAM !! La tolerabilidad y eficacia varan de un paciente a otro !! Farmacogenetica !! Seran menos eficaces en depresiones severas? !! agotamiento de eficacia con intervalos teraputicos prolongados?

RECEPTORES SEROTONINERGICOS (5-HT)

! 1A: ansiedad, depresin, agresin, alcoholismo ! 1D: ansiedad, depresin, migraa ! 1C: ansiedad, rendimiento sexual, anorexia nerviosa, migraa ! 2: ansiedad, depresin, esquizofrenia, rendimiento sexual ! 3. Ansiedad, esquizofrenia, emesis, alcoholismo, abuso de drogas ! 4: demencia

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ISSR Y EFECTO SOBRE RECEPTORES

!! Estimulacin 5HT1: !! Efecto antidepresivo y ansioltico !! Estimulacin 5HT2: !! Agitacin, nerviosismo, insomnio, disfuncin sexual !! Estimulacin 5HT3: !! Nuseas, vmitos, cefaleas

ISSR Y EFECTO SOBRE RECEPTORES

EFECTOS TERAPEUTICOS DE ISRS

!! Depresin: !! TOC:
!! Desinhibicin de la va a la corteza prefrontal !! Desinhibicin de la va a los ganglios basales !! Desinhibicin de la va a la corteza lmbica y al hipocampo !! Desinhibicin de la va al hipotlamo

!! Trastorno de pnico: !! Bulimia:

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ISRS E INHIBICION CITOCROMO P450

1A2

2C

2D6

3A3-4

citalopram fluoxetina fluvoxamina paroxetina sertralina

++ + -

+ + -

+ +++ +++ +

? + ++ +

COMPLICACIONES SINDROME DE DISCONTINUACION DE LOS ISRS

! CUADRO CLINICO: mareo, nuseas, letargia, temblores, parestesias, cefalea, insomnio, sueos vividos, dificultad de concentracin, ansiedad, depresin. !! FACTORES DE RIESGO: !! utilizar ISRS de vida corta (paroxetina, venlafaxina), !! Presencia de efectos secundarios !! Escasa respuesta teraputica, !! Tratamientos prolongados

SINDROME SEROTONINERGICO
! Diarrea, inquietud, ansiedad ! Hipomana, hiperreflexia, taquicardia ! Mioclonas, convulsiones, fiebre, midriasis ! Prdida de conciencia, pupilas dilatadas y fijas, status epilptico, colapso cardiovascular, muerte

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FLUOXETINA CARACTERISTICAS
! ! ! ! Vida media de eliminacin prolongada (p) Inhibicin de enzimas hepticas (p) Inicio lento de la accin antidepresiva (I) Puede causar ms agitacin y reacciones dermatolgicas adversas (I-II) ! Menor riesgo en interrupcin de tratamiento (I) ! Probablemente segura en embarazo y lactancia (III) ! Patrn de prescripcin ms estable en atencin primaria (III)
(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

PAROXETINA CARACTERISTICAS
! Inhibicin de enzimas hepticas (p) ! Posiblemente ms sedacin y disfuncin sexual (II) ! Posiblemente mayor aumento de peso en el largo plazo (I) ! Ms probabilidad de sndrome de discontinuacin (I-II)
(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

SERTRALINA CARACTERISTICAS
! Inhibicin poco importante de enzimas hepticas (p) ! Relativamente segura en lactancia (II)
(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

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FLUVOXAMINA CARACTERISTICAS
! Inhibicin de las enzimas hepticas (P) ! Menor tolerabilidad, especialmente en dosis altas (I) ! Efectos secundarios gastrointestinales ms graves (II) ! Posiblemente menor disfuncin sexual (I)

(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

CITALOPRAM CARACTERISTICAS
! No produce una inhibicin importante de las enzimas hepticas (P) ! Posiblemente menos seguro en sobredosis (III)

(p=sanos; I=est.aleatorios o meta-anlisis; II=est.natural.; III=inf.casos)

ESCITALOPRAM
! S-enantimero de citalopram, ms potente. Tambin altamente selectivo y bien tolerado ! Eficaz en tratamiento de la depresin ! Estudios iniciales indican buen efecto en ansiedad generalizada ! Estudios en curso en otros trastornos de ansiedad ! Es ms activador que citalopram

Rosenboom PH, Kalin NH. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

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The Evolution of Antidepressants: Trend in Development

Broad-spectrum agents (multiple action) More selective agents (single action) Novel agents affecting multiple monoamine targets

1950s

1960s
Imipramine Clomipramine Nortriptyline (1957) Amitriptyline Desipramine

1970s

1980s

1990s

2000+
Escitalopram Duloxetine

Phenelzine Isocarboxazid Tranylcypromine

Nefazodone Maprotiline Fluoxetine Amoxapine Sertraline Mirtazapine Paroxetine Fluvoxamine Venlafaxine Citalopram Bupropion

Tasa de Selectividad (IC50) para Inhibicin de la Recaptura

NA : 5-HT
1300 1280 1260 100 80 60 40 20 0 20 40 60

5-HT : NA
100 120 140 160 480 500 80

Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram

Venlafaxina Fluoxetina

Imipramina Amitriptilina Amoxapina Protiptilina Nortriptilina Reboxetina Desipramina

Tasa de Selectividad (IC50) para Inhibicin de la Recaptura

J Clin Psychiatry 1997;58(Suppl. 6):925.

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Potencia de los antidepresivos para Inhibir la Recaptura de 5-HT

Maprotilina Bupropion Mirtazapina Reboxetina Desipramina Nortriptilina Nefazodona Amitriptilina Imipramina Venlafaxina Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Citalopram Paroxetina
0 2 4

------------------------6

IC-50 (nM)

Potencia de los antidepresivos para Inhibir la Recaptura de NA

Citalopram Bupropion Mirtazapina Nefazodona Fluvoxamina Sertralina Venlafaxina Fluoxetina Paroxetina Maprotilina Amitriptilina Imipramina Reboxetina Nortriptilina Desipramina
0 2 4

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Y NORADRENALI NA (ISRNS)

-------------------------

IC-50 (nM) 6

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INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (ISRNS) !! Dos efectos mejor que uno? !! Los ISRS parecen ser menos efectivos que los tricclicos en depresiones ms severas !! Los ISRNS se asocian a mayores cifras de remisin !! Serotonina y noradrenalina modulan vas descendentes del dolor. Los tricclicos son eficaces en esa indicacin !! Resultados del START-D revelan respuesta en 47% y remisin en 28% de casos tratados con citalopram (n=2.876) Am J Psychiatry. 2006;163(1):28-40

VENLAFAXINA
!! Tan potente como los tricclicos pero mejor tolerados !! En dosis baja inhibe recaptura de serotonina, en dosis media de noradrenalina y en dosis elevadas tambin de dopamina !! Probablemente ms eficaz que ISRS en depresin, sobre todo con ansiedad !! Eficaz en T. Ansiedad Generalizada !! Eficaz en doble depresin (Distimia + D. Mayor) !! Limitacin: nuseas al inicio de tratamiento, hipertensin arterial
Thase MA, Sloan D. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

VENLAFAXINA
Dosis diaria (mg/ da) Venlafaxina 75- 375 Vida media (hr) 3-7 Metabolitos activos Si Cinetica linear Si

Thase MA, Sloan D. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

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DULOXETINA
! Dual, efecto NA/5-HT ms balanceado ! Modesto efecto DA ! Eficaz en cuadros depresivos con dolor y fibromialgia, colon irritable ! Efectos colaterales: nusea, ansiedad, presin arterial?
Greden JF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

MILNACIPRAN
! Dual, efecto NA ms marcado ! Modesto efecto DA ! Eficaz en cuadros depresivos con dolor y fibromialgia, colon irritable ! Efectos colaterales: nusea, ansiedad, presin arterial?
Greden JF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTURA DE NA Y DA

! Tienen efecto activador, aumento de la energa ! Por lo general se emplean en asociacin, para mejorar la respuesta obtenida con un ISRS o un ISRSN ! No producen disfuncin sexual

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BUPROPION
! Inhibe recaptura de dopamina y noradrenalina y quiz acta en vas nicotnicas. ! Efecto estimulante. til en dficit atencional y como antitabquico ! No produce disfuncin sexual, no induce aumento de peso (puede ayudar a reducirlo en bulimia) ! Inducira menos virajes a mana (uso en depresin bipolar) ! Podra agravar depresiones con agitacin ! Puede inducir convulsiones en dosis altas ! Frecuente uso asociado a ISRS
Hudziak J, Rettew D. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

Bupropion
!! !! !! !! !! !! !! Mecanismo de accion ? Does not increase serotonin Efecto sobre SDA ? Approved also for quitting smoking Very low sexual side effects Caution in patients with seizure risk May have therapeutic window

Wellbutrin XL Prescribing Information. PDR 2006, Thompson Eds, 2006 Stahl. Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 2005 Masand et al. Ann Clin Psych 2002; 14:175-182

Other Antidepressants

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REBOXETINA
! Inhibe la recaptura de noradrenalina ! Es un antidepresivo activador ! Produce efectos adrenrgicos: sequedad de boca constipacin, retardo miccional ! Frecuente uso asociado a ISRS

MIRTAZAPINA
! Antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico especfico (NaSSA) ! Antagoniza receptores 5-HT2 (no disfuncin sexual), 5-HT3 (no nusea o vmito), alfa-2 (aumento 5-HT y NA). Efecto neto en 5-HT1. Alta afinidad por H1 (sedacin y aumento de peso) ! Emplear para evitar disfuncin sexual, en jaquecosos ! Util en pacientes con bajo peso, insomnio, ansiedad (ej. cancerosos) ! Limitacin: aumento de peso y sedacin
Flores BH, Schatzberg AF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

MIRTAZAPINA
Dosis diaria (mg/ da) Nefazodone 200 - 600 Vida media (hr) 2.-4 Metabolitos activos Si Cinetica linear No

Flores BH, Schatzberg AF. En Schatzberg AF, Nemeroff CD. Textbook of Psychopharmacology 2004

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SSRIs

Son eficaces los antidepresivos?

Son eficaces los antidepresivos?

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ANTIDEPRESIVS ELECCION

Tolerabilidad

Eficacia

Eleccin de un antidepresivo
!! !! !! !! !! Diagnostico Sntomas Respuesta previa / Tolerancia previa Historia familial Comorbilidad psiquiatrica: Sntomas / diagnosticos
! Obsessive-compulsive disorder: SSRI, clomipramine, SNRI usually first choice. ! Panic disorder: avoid trazodone and bupropion because they are relatively ineffective for panic. ! Bipolar disorder: avoid TCAs

!! Comorbilidad medica !! Tratamientos concomitantes

CONCLUSIONES
!! Los mecanismos de accin de los antidepresivos pueden explicar sus efectos teraputicos y colaterales !! El conocimiento del perfil teraputico y de seguridad de los antidepresivos posibilita elegir las mejores opciones para cada paciente en particular !! No hay un antidepresivo que sea ideal para todos los pacientes !! Pero hay pacientes que respondern mejor a uno u otro antidepresivo

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