ARTCULOS CIENTFICOS

An iri dia congn ita

Gonzalo Carracedo O.D. n 11.344 - Jess Pintor Doctor en Biologa - Assumpta Peral O.D. n 10.149.

La aniridia, falta total o parcial del iris, se define como una alteracin congnita que afecta al desarrollo del ojo. Se produce por mutaciones en el gen PAX6, gen responsable del desarrollo del ojo, tejido nasal y cerebro. Es una afectacin bilateral que adems de ausencia del iris tambin se caracteriza por presentar signos en otras estructuras oculares, como la crnea, el cristalino y la retina. Sus sntomas principales son la fotofobia y la baja AV. No existe un tratamiento global para la aniridia, se trata cada signo por separado. Las investigaciones actuales van dirigidas en dos sentidos: mejorar la calidad de vida de los pacientes anirdicos con nuevos frmacos y buscar la solucin para dicha patologa dentro del campo de la gentica.

PALABRAS CLAVE: Aniridia, PAX6, sndrome WAGR, fotofobia, ojo seco, baja visin.
INTRODUCCIN:

La aniridia, descrita por primera vez por Barratta en 1818 como ausencia de iris, se define como una alteracin congnita que afecta al desarrollo del ojo1, 2. Es una enfermedad bilateral con una incidencia entre el 1:64.000 y el 1:96.000, que afecta de igual manera a hombres y a mujeres y no prevalece en ninguna raza3, 4. Aunque su signo ms caracterstico es la ausencia total o parcial del iris, tambin se ven afectadas otras estructuras oculares, como la crnea, el cristalino y la retina. A pesar de ser congnita, no es una enfermedad esttica, sino que algunos de sus signos se desarrollan en edad adulta, como el glaucoma. Adems, esta patologa suele ir asociada con alteraciones sistmicas. Es una enfermedad hereditaria autosmica dominante por mutaciones en el gen PAX6, gen responsable del desarrollo del ojo, cerebro y tejido nasal, el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma 115,6. Recientemente se han descubierto 10 nuevas mutaciones en el PAX6 que provocan aniridia3. Las mutaciones en el gen PAX6 tambin son responsables del Sndrome de Peters6.

Alrededor del 80% de los casos se presenta de manera aislada (AN1) sin afectacin sistmica. En el resto (AN2) va acompaada de signos sistmicos como el tumor de Wilms (tumor del rin que se desarrolla en la infancia), retraso mental y afectacin genitourinaria. Esta anomala se conoce como Sndrome de WAGR y se debe a que la mutacin en el brazo corto del cromosoma 11 afecta al gen PAX6 y tambin al gen WT1, responsable del tumor de Wilms7. Cuando la enfermedad no ha sido heredada, alrededor del 15% de los casos, las probabilidades de padecer el sndrome de WAGR se multiplican, alcanzando a un tercio de los afectados. Existen casos espordicos, slo el 2%, en los que la herencia es autosmica recesiva. Esta afectacin se conoce como Sndrome de Gillespie, en el cual, adems de aniridia, se produce una ataxia cerebelosa que provoca retraso mental y falta de coordinacin. Algunos estudios han demostrado que el gen PAX6 no es el responsable de este sndrome aunque se desconoce la causa que lo provoca2. En la actualidad en Espaa hay aproximadamente 400 afectados censados por la Asociacin Espaola de Aniridia y figura en la lista de enfermedades raras publicada por el Ministerio de Sanidad8.
SIGNOS Y SNTOMAS

El signo ms caracterstico de la aniridia, del cual proviene su nombre, es la falta total o parGaceta Optica

10 noviembre 420

Tabla 1. Porcentajes de incidencia de algunas alteraciones oculares en pacientes con aniridia (datos facilitados por la Asociacin Espaola de Aniridia).

cial de iris. Pero la afectacin del iris puede ser muy diversa, desde la ausencia total del iris hasta una ligera hipoplasia de su estroma con pupila de apariencia normal. La mayora de los pacientes presenta iris muy poco desarrollados y prcticamente sin funcionalidad, causando una fotofobia muy importante1, 2, 3, 4 (Figura 1). En la Tabla 1 se muestran las diferentes alteraciones oculares que se presentan en los pacientes con aniridia congnita. Los porcentajes de incidencia estn basados en datos de la Asociacin Espaola de Aniridia8, pero no son concluyentes, ya que la incidencia es muy variable dependiendo del estudio que se consulte1, 5, 6. Si empezamos la exploracin del ojo anirdico desde el polo anterior al posterior, la primera estructura afectada es la pelcula lagrimal. Rivas et al afirma que el 56% de los anirdicos sufre ojo seco severo con un proceso muco-deficiente, segn el criterio de ojo seco de Madrid, debido a una deficiencia de clulas caliciformes con-

Figura 1. Aniridia total (fotografa cedida por el Dr. Murube).

Gaceta Optica

juntivales. El resto de los anirdicos presenta ojo seco pero de menor grado9,10. El test de Schirmer y el BUT en pacientes con aniridia dan resultados anmalos, indicando produccin normal. Algunos estudios sugieren valores bajos en el test de Schirmer y poca estabilidad de la pelcula lagrimal por disfuncin de las glndulas de Meibomio11, aumentando el riesgo de lceras corneales10. Sequedad ocular, irritacin y picor son los sntomas ms habituales entre los pacientes con aniridia que presentan ojo seco. La gran mayora de los afectados utiliza lgrimas artificiales sin conservantes para mejorar su sintomatologa9. La crnea es la estructura ocular ms afectada, excluyendo el iris. Las mutaciones en el PAX6 provocan un desarrollo deficiente de las clulas Stem -responsable de la proliferacin de clulas epiteliales corneales- en el limbo esclerocorneal y de la migracin de las clulas epiteliales. As, en los anirdicos, no hay una regeneracin correcta del epitelio corneal, causando queratopatas de diverso grado. Los primeros signos de alteraciones corneales aparecen en los dos primeros aos de vida, en los cuales se produce un adelgazamiento del epitelio y los vasos sanguneos empiezan a invadir capas superficiales en la zona inferior y superior de la cornea, terminando por cubrir toda la periferia. Esta alteracin se conoce como pannus corneal. La neovascularizacin corneal avanza irremediablemente hacia el centro de la crnea, aparecen estras en la membrana de Bowman, manchas de Bitot en la conjuntiva y clulas epiteliales conjuntivales invaden epitelio corneal (Figura 2). En los grados ms severos de insuficiencia de clulas Stem en el limbo, la crnea se opacifica por completo, impidiendo la visin12, 13, 14 (Figura 3). Algunos autores relatan la presencia de microcrnea, hipoplasia de la membrana de Bowman y queratitis ulcerosas en algunos pacientes con aniridia1,10. Debido a la progresin de la degeneracin corneal, la agudeza visual de estos pacientes disminuye hasta llegar a la ceguera. Pero las alteraciones corneales no son la nica causa de prdida de visin. Diversos estudios calculan que el 75% de los anirdicos padece glaucoma. La mayora de los casos se presenta en edad adolescente, siendo raro en nios o recin nacidos. La aparicin del glaucoma en la segunda dcada de la vida se debe a un progresivo desplazamiento hacia delante por parte del tejido rudimentario del iris, debido a la contraccin de las

420 noviembre 11

ARTCULOS CIENTFICOS

Figura 2. Citologa de impresin en la que se observan clulas epiteliales corneales invadidas por clulas epiteliales conjuntivales en el ojo de un anirdico (fotografa cedida por el Dr. Rivas).

PIO, ya que interfiere en la medida, dando valores ms elevados de lo normal. En nuestro camino hacia el interior, la siguiente estructura que nos encontramos es el cristalino. Entre el 50% y el 85% de los pacientes con aniridia congnita padece cataratas (Figura 4). Habitualmente, se desarrollan durante la adolescencia, aunque es habitual encontrar en los recin nacidos pequeas opacidades en el cristalino, que no comprometen la visin. A veces aparecen cataratas congnitas que hay que extraer con celeridad para evitar futuras ambliopas. Corticales, nucleares, piramidales y capsulares anteriores son los tipos de cataratas ms frecuentes en pacientes anirdicos. Subluxaciones de cristalino tambin han sido descritas, pero en casos espordicos3, 4. La mayora de los anirdicos presenta algn grado de hipoplasia del nervio ptico y tambin de mcula (Figura 5), y de forma espordica tambin presentan depsitos de lpidos en la retina perifrica. nicamente los pacientes con sndrome de Gillespie no presentan alteraciones retinianas. Parece ser que existe una correlacin entre el grado de hipoplasia del iris y la hipoplasia de la mcula, debida a que las mutaciones en el gen PAX6 interfieren de igual manera en el desarrollo de la retina y del iris17. La hipoplasia macular induce en la mayora de los casos un nistagmus pendular y una disminucin severa de la agudeza visual. Tambin es habitual encontrar estrabismos asociados a la aniridia congnita, siendo la exotropia la ms comn.
TRATAMIENTO

Figura 3. Paciente anirdico con opacidad corneal debida a la deficiencia de clulas Stem en el limbo corneal (fotografa cedida por Asociacin Espaola de Aniridia).

fibras preexistentes que pasan sobre el ngulo, y que termina taponando la malla trabecular. Cuando el glaucoma es congnito, el mecanismo que lo provoca es diferente. En este caso no existe invasin del ngulo iridocorneal por parte del tejido rudimentario del iris, sino que durante el desarrollo ocular se forma una capa vascularizada que cubre todo el ngulo, impidiendo el drenaje del humor acuoso3, 4, 15. Adems, recientemente se ha demostrado que el espesor corneal en pacientes con aniridia congnita es sensiblemente superior a pacientes no anirdicos16. Esta caracterstica de la crnea hay que considerarla a la hora de medir la

No existe actualmente un tratamiento global para la aniridia: hay que tratar de manera individual cada uno de los signos que presenten los pacientes. La mayora de los pacientes anirdicos necesita tratamientos farmacolgicos para el ojo seco (lgrimas artificiales, pomadas reepitelizantes...) y el glaucoma (betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbnica, simpaticomimticos). La ciruga tambin est indicada para paliar algunos de los sntomas y signos en la aniridia congnita. As, muchos de los pacientes estn operados de cataratas y algunos de ellos han necesitado una trabeculoctoma para tratar el glaucoma. Algunos anirdicos optan por utilizar una lente intraocular con un
Gaceta Optica

12 noviembre 420

Figura 4. Aniridia parcial con catarata (fotografa cedida por el Dr. Murube).

Figura 5. Hipoplasia retiniana macular en paciente anirdico (fotografa cedida por el Dr. Murube).

diafragma opaco simulando al iris (lente de Morcher) para reducir las molestias que produce la fotofobia18 (Figura 6). En los casos de degeneracin corneal severa, en los que la agudeza visual est muy mermada, hay que realizar transplante de crnea y de limbo esclerocorneal o el implante de una membrana amnitica5, 12, 13. El riesgo de rechazo cuando se realiza un transplante de limbo es alto, debido a que es una zona muy vascularizada y los pacientes operados deben seguir un tratamiento con inmunodepresores8. Como ya hemos comentado, la AV de estos pacientes es muy reducida, con valores por debajo de 6/60. Por tanto, es muy importante realizar una refraccin muy completa. La principal ayuda optomtrica que les podemos proporcionar es mejorar su calidad visual con insGaceta Optica

trumentos de baja visin. Los ms utilizados son: Telescopio. Es el nico instrumento de ayuda para visin lejana. Pueden ir adheridos a las gafas del paciente, en posicin central o superior, o ser manuales, muy tiles para localizar objetos alejados. Tiene inconvenientes como prdida de luminosidad y limitacin del campo visual. Cuanta mayor es la potencia del telescopio, ms reducida es la luminosidad y el campo visual. Microscopio. Es un sistema de lentes diseado para mejorar la visin en distancias prximas. Aumenta la imagen al disminuir la distancia de trabajo. Se utiliza para distancias menores a 25 cm. Este es uno de sus principales inconvenientes: al realizarse la tarea a una distancia tan corta produce fatiga con facilidad, ya que la posicin de lectura no es cmoda. En estos casos es muy til el atril. Tiene varias ventajas frente a las otras ayudas visuales para cerca. El campo visual es ms amplio en relacin a las lupas y telemicroscopios (telescopio adaptado para visin prxima). Adems, para periodos largos de tarea en visin prxima es ms cmodo que las ayudas antes mencionadas. Lupa. Es una lente convexa que permite aumentar el tamao de los objetos que se encuentren en la distancia focal de la lente. Podemos encontrar muchos modelos de lupas, desde manuales a lupas con soporte, con luz, de regla Con este instrumento la distancia de lectura es relativamente normal. Adems, son de fcil manejo y no conllevan un aprendizaje complejo. Por contra, el campo visual es mucho ms reducido que con los microscopios. Tele-lupa. Consta de un monitor, una cmara de vdeo con un sistema ptico adaptado para distancias prximas y un soporte para colocar el objeto que el paciente quiere ver. Es muy til para la lectura, ya que podemos ampliar la imagen de forma independiente a nuestra distancia de trabajo (en este caso, la distancia del paciente al monitor). Su mayor inconveniente es la movilidad. Es un instrumento demasiado aparatoso para trasladarlo de un lugar a otro. Adems de los instrumentos pticos de baja visin, existen otras ayudas no pticas muy tiles, como programas informticos de ampliacin de texto como el Zoomtext, atriles para acercar los objetos, relojes y mviles con voz19 Para disminuir la fotofobia pueden utilizar gafas de sol con filtros de categora 4 y, en algunos

420 noviembre 13

ARTCULOS CIENTFICOS

Figura 6. Paciente con aniridia al cual se le ha realizado un transplante de crnea y se le ha colocado una lente intraocular de Morcher para disminuir su fotofobia (fotografa cedida por la Asociacin Espaola de Aniridia).

El estrabismo en la mayora de los casos necesita intervencin quirrgica para su correccin. La ambliopa, si se diagnostica a tiempo, tendr el mismo tratamiento que en los ambliopes no anirdicos. La amplitud y la frecuencia del nigtasmus se reduce al disminuir la intensidad de la luz que llega al ojo, ya sea con gafas de sol, lentes de contacto cosmticas o lentes intraoculares de Morcher.4 La aniridia congnita es una enfermedad con una incidencia baja en la poblacin. Esto implica que haya pocos recursos destinados a la investigacin y desarrollo de nuevos tratamientos para esta patologa. En la actualidad hay varias vas de investigacin, se realizan investigaciones para desarrollar nuevas tcnicas quirrgicas, nuevos frmacos que disminuyan los sntomas de las alteraciones oculares asociadas a la aniridia, como el ojo seco y el glaucoma20 y, dentro del campo de la gentica, se buscan soluciones a esta patologa.
AGRADECIMIENTOS

casos, lentes de contacto cosmticas con el iris simulado opaco. El uso de las lentes de contacto no est muy extendido entre los pacientes anirdicos, ya que les resultan muy molestas debido a la sequedad ocular que padecen. Otra contraindicacin para su uso es la mala cicatrizacin del epitelio corneal, por la insuficiencia de clulas Stem en el limbo, en caso de queratitis o lceras epiteliales. En los casos en que s utilizan lentes de contacto, como son los nios o adultos con degeneraciones corneales leves, los tipos de lentes que demandan son cosmticas y lentes teraputicas para proteger la superficie corneal.

Queremos agradecer al Dr. Murube del Castillo, al Dr. Rivas y a la Asociacin Espaola de Aniridia la cesin de las fotografas que ilustran este artculo. Y tambin deseamos agradecer a la Asociacin Espaola de Aniridia su colaboracin para realizar diversos estudios sobre ojo seco.

NOTA SOBRE LOS AUTORES

Gonzalo Carracedo, Dep. de ptica II (Optometra y Visin), UCM. Jess Pintor, Dep. Bioqumica y Biologa Molecular IV, UCM. Assumpta Peral, Dep. de ptica II (Optometra y Visin), UCM.

BIBLIOGRAFA
1. Nelson L.B., Spaeth G.L., Nowinski T.S. et al. Aniridia. A review. Surv Ophthalmol, 1984; 28: 621-42. 2. Lilakova D., Hejcmanova D., Juttnerova V. Rozsival P. Aniridia. Cesk Slov Oftalmol, 2002; 58: 176-179. 3. Singh D., Verma A. Aniridia. Web www.emedicine.com/OPH/topic43.htm, Febrero 2002. 4. Bakri S., Simon J. Aniridia in newborn. Web www.emedicine.com/OPH/ topic317.htm, Agosto 2001. 5. Tiller A.M., Odenthal T.P., Verbraak F.D., Gortzak-Moorstein N. The influence of keratoplasty on visual prognosis in aniridia, Cornea. 2003; 22(2): 105-110. 6. Churchill A., Booth A. Genetics of aniridia and anterior segment dysgenesis. Br J Ophthalmol, 1996; 80: 669-673. 7. Fischbach B.V., Trout K.L., Lewis J., Luis C., Sika M. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics, 2005; 116, 4: 984-988. 8. Pagina web Asociacin Espaola de Aniridia. www.aniridia.com. 9. Rivas L., Murube J., Rivas A., Murube E. Estudio del ojo seco en pacientes con aniridia congnita mediante citologa de impresin. Arch Soc Esp Oftalmol, 2003; 78: 615-622. 10. Jastaneiah S., Al-Rajhi A. Association of aniridia and dry eye. Ophthalmology, 2005; 9: 1535-1540. 11. Mackman G., Brightbill F.S., Optiz J.M. Corneal changes in aniridia. Am J Ophthalmol, 1979; 87: 497-502. 12. Holland E.J., Djalian A.R., Schwartz G.S. Management of aniridic keratophaty with keratolimbal allograft: a limbal Stem cell transplantation technique. Ophthalmology, 2003; 110, number 1: 125-30. 13. Kristine L., Nordlund M.L., Schwartz G.S., Holland E.J. Keratophaty in congenital aniridia. The Ocular Surface, 2003, April; 1, number 2: 74-79. 14. Nishida K., Kinoshita S., Ohashi Y. et al. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol, 1995; 120: 368-375. 15. Valenzuela A., Cline R.A. Ocular and nonocular findings in patients with aniridia. Canadian J Ophthalmol, 2004; 6: 632-638. 16. Whitson J.T., Liang C., Godfrey, D. et al. Central corneal thickness in patients with congenital aniridia. Eye&Contact Lens, 2005; 31, 5: 221-224. 17. McCulley T.J., Mayer K., Dahr S.S., Simpson J., Holland E.J. Aniridia and optic nerve hipoplasia. Eye, 2005; 19, 7: 762-764. 18. Burk S.E., Da Mata A.P., Zinder M.E. et al. Prosthetic iris implantation for congenital, traumatic or functional iris deficiencies. J Cataract Refract Surg, 2001; 27,11: 1732-1740. 19. Vila J.M. Apuntes sobre rehabilitacin visual. Madrid: ONCE, 1994: 190-228.
20. Pintor J., Peral A., Pelaez T., Carracedo G., Bautista A., Hoyle C.H.V. Nucleotides and dinucleotides in ocular physiology: new possibilities of nucleotides as therapeutic agents in the eye. Drug Dev Res. 2003; 59:136-145.

14 noviembre 420

Gaceta Optica