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ACTUALIZACIN

Tumores de la mdula suprarrenal. Feocromocitoma

E. Montanya Mias y E. Mena Ribas
Servei dEndocrinologia. Hospital Universitari Bellvitge. LHospitalet de Llobregat. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Concepto. Los feocromocitomas son tumores que se desarrollan a partir de clulas cromafines productoras de catecolaminas. Clasificacin. Se conocen como feocromocitomas propiamente si se originan en las clulas cromafines de la mdula suprarrenal, y como paragangliomas si son de origen extrasuprarrenal La localizacin ms frecuente es con mucho la adrenal, y en los paragangliomas la intraabdominal. Manifestaciones clnicas. La hipertensin es la manifestacin clnica ms frecuente y puede ser continua o intermitente. Las crisis o episodios paroxsticos son la manifestacin clnica ms caracterstica del feocromocitoma con la trada clsica formada por cefalea, palpitaciones y sudoracin. Las alteraciones cardiovasculares y metablicas forman parte del grueso de las alteraciones del feocromocitoma. Formas hereditarias de feocromocitoma. En un 10% (quiz ms en base a datos recientes) los feocromocitomas corresponden a formas familiares. Los feocromocitomas hereditarios asociados a mutaciones identificadas se presentan en el contexto de la neoplasia endocrina mltiple tipo 2A y tipo 2B, enfermedad de von Hippel Lindau, neurofibromatosis de von Recklinghausen y paragangliomatosis. Diagnstico. El diagnstico qumico se establece con la determinacin de catecolaminas o sus metabolitos en orina de 24 horas, evitando la interferencia por frmacos. La localizacin por mtodos de imagen se realizar una vez establecido el diagnstico bioqumico por TAC y RM. Esta ltima proporciona una imagen hiperintensa en T2 caracterstica. En los casos de localizacin extraadrenal, recurrencias o metstasis, la gammagrafia podr ser tambin de utilidad. Tratamiento. El de eleccin es quirrgico, pero antes de realizarlo es precisa una adecuada preparacin del paciente mediante bloqueo alfaadrenrgico, expansin del volumen circulante, y en los casos precisos tratamiento de arritmias, insuficiencia cardaca y diabetes. El riesgo de crisis hipertensivas, hipotensin (tras la extirpacin del tumor y en las siguientes 24-48 h), hemorragia y arritmias es particularmente elevado en el acto quirrgico.

Concepto
Los feocromocitomas son tumores de origen neuroectodrmico que se desarrollan a partir de clulas cromafines y producen catecolaminas1-4. La mayora de ellos liberan norepinefrina, muchos secretan tambin epinefrina, y raramente producen epinefrina de forma predominante o exclusiva (fig. 1). Tpicamente causan hipertensin arterial y graves alteraciones cardiovasculares que pueden ocasionar, cuando no son diagnosticados o se tratan inadecuadamente, la muerte. Su nombre proviene del color oscuro en las tinciones debido a la oxidacin de los depsitos intracelulares de catecolaminas cuando se exponen a sales dicromato (phios: oscuro; chroma: color; cytoma: tumor). Son tumores raros con una incidencia anual entre 2 y 8 casos por milln de habitantes, que afectan entre el 0,01 y el 0,1% de la poblacin hipertensa, predominan en la tercera, cuarta y quinta dcadas de la vida, y son ligeramente ms frecuentes en mujeres que en hombres.

Clasificacin
Los tumores productores de catecolaminas que se desarrollan a partir de clulas cromafines de la mdula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, y los que lo hacen a partir de los ganglios simpticos se denominan paragangliomas o feocromocitomas extraadrenales. La localizacin suprarrenal es con mucho la ms frecuente (85% de los casos). Los paragangliomas pueden formarse en ganglios simpticos situados desde la base del crneo hasta el suelo plvico, como en el cuerpo carotdeo, cuerpo vagal, mediastino, aorta, rgano de Zuckerkandl (cerca de la bifurcacin de la aorta abdominal), vejiga urinaria y pelvis (tabla 1 y fig. 2). Sin embargo, el trmino feocromocitoma se ha convertido en el trmino genrico para todos los tumores productores de catecolaminas, y salvo que se indique especficamente, ser usado en adelante para referirnos tanto al feocromocitoma
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

Tirosina Tirosina hidroxilasa DIHIDROXIFENILALANINA (DOPA) Aminocidos L-aromticos decarboxilasa cido homovanlico COMT cido dihidroxifenilactico MAO DOPAMINA Dopamina- hidroxilasa cido vanilmandlico COMT cido dihidroximandlico MAO NOREPINEFRINA COMT Normetanefrina MAO cido vanilmandlico COMT 3-metoxi-4-hidroxifenil etilamina MAO cido homovanlico

Feniletanolamina N-metiltransferasa COMT 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol Dihidroxifenilglicol EPINEFRINA COMT Metanefrina

MAO 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol

Fig. 1. Sntesis de catecolaminas y principales metabolitos. COMT: catecol-O-metiltransferasa; MAO: monoaminoxidasa.

TABLA 1

Localizacin de los feocromocitomas de origen no suprarrenal

Cervical Torcica Abdominal Abdomen superior rgano de Zuckerkandl Vejiga urinaria 45% 30% 10-15% 2% 10-15%

suprarrenal como al paraganglioma productor de catecolaminas. Los feocromocitomas son caractersticamente unilaterales, benignos y ocurren de forma espordica. La afectacin bilateral es la norma en el feocromocitoma familiar. La regla del 10 se ha usado frecuentemente para recordar las caractersticas del feocromocitoma (tabla 2).

TABLA 2

Feocromocitoma. Regla del 10

Alrededor del 10% de los feocromocitomas Son de origen extraadrenal Los extraadrenales son extraabdominales Ocurren en nios Son mltiples o bilaterales Son malignos Son hereditarios* Cursan con presin arterial normal
*Este dato ha sido cuestionado recientemente (ver el apartado feocromocitoma hereditario en el texto).

Manifestaciones clnicas
La forma de presentacin clnica del feocromocitoma es muy variable y puede sugerir la presencia de muchas otras patologas, incluyendo desde la ausencia de sntomas hasta el infarto de miocardio o la hemorragia cerebral.

Hipertensin arterial
La hipertensin es la manifestacin clnica ms frecuente de los feocromocitomas, y la presentan ms del 90% de los pacientes, ya sea de forma continua (50%) o intermitente o paroxstica (25%-50%). Los episodios paroxsticos o crisis son la manifestacin clnica ms caractersticos del feocromocitoma, y cursan tpicamente con un aumento importante de la presin arterial, cefalea grave, sudoracin, palpitaciones (con o sin taquicardia), ansiedad con sensacin de enfermedad grave, palidez, nusea, y dolor torcico o abdominal. La tra54

Fig. 2. Tomografa axial computarizada de un paraganglioma paraartico. La tomografa muestra una lesin retroperitoneal de 4 cm paraartica izquierda situada por debajo del origen de arterias renales (flecha), que se hall de forma incidental en un varn de 56 aos al realizar una ecografa abdominal por una alteracin de la bioqumica heptica. Los datos clnicos eran sugestivos de tumor productor de catecolaminas que fue confirmado bioqumicamente. El estudio anatomopatolgico tras la extirpacin confirm el diagnstico.

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TUMORES DE LA MDULA SUPRARRENAL. FEOCROMOCITOMA

da formada por cefalea, palpitaciones y sudoracin, que se produce de forma paroxstica y asociada a aumento de la presin arterial es caracterstica de la enfermedad, hasta el punto que ms del 90% de los pacientes presentan al menos dos de los sntomas de la trada, y la ausencia de los tres sntomas casi excluye el diagnstico de feocromocitoma. Los episodios paroxsticos se explican por la liberacin episdica de catecolaminas por el feocromocitoma, tienen un intervalo de presentacin muy variable, desde horas a varios meses, y duran tpicamente entre 10 y 60 minutos aunque pueden llegar a durar horas. La labilidad en la presin arterial puede ser debida a la liberacin episdica de catecolaminas, a alteracin de los reflejos simpticos o a deplecin de volumen circulante. Normalmente no es posible identificar un desencadenante del paroxismo, aunque pueden actuar como tales, entre otros, el aumento de la presin abdominal por palpacin, o la miccin en el caso de feocromocitomas de la vejiga urinaria. Otros desencadenantes pueden ser el ejercicio, traumatismo, frmacos, anestsicos, la ciruga y la manipulacin del tumor en el acto quirrgico. Entre los frmacos que se han asociado a las crisis hipertensivas estn los antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, naloxona, droperidol y metoclopramida. Los bloqueadores beta pueden causar aumentos paradjicos de la tensin arterial. Algunos quesos y el vino tinto, que contienen tiramina, pueden precipitar una crisis. El cuadro neurolgico en las crisis hipertensivas puede ocasionar alteraciones del nivel de conciencia, signos y sntomas focales, convulsiones y accidentes vasculares cerebrales. Otros sntomas menos frecuentes son dolor abdominal, nusea, clnica digestiva, debilidad, temblor, signos oftlmicos, livedo reticular, fenmeno de Raynaud, y efecto masa por el tumor. Estos sntomas pueden ocurrir tambin de forma paroxstica y asociados a elevaciones de la presin arterial. Algunos pacientes se presentan con abdomen agudo por isquemia intestinal o por necrosis hemorrgica del tumor.

pueden ser precipitadas por la anestesia. Los pacientes presentan cuadros que sugieren isquemia miocrdica causados tanto por la miocarditis como por espasmo coronario. Un edema pulmonar agudo, de origen cardiognico o no cardiognico, puede ser la primera manifestacin de un feocromocitoma. Las alteraciones detectables en el electrocardiograma son hipertrofia ventricular izquierda, signos de isquemia miocrdica, o trastornos del ritmo. Puede producirse la muerte sbita.

Alteraciones metablicas
Las alteraciones metablicas del feocromocitoma incluyen un aumento del cociente metablico, que puede justificar la intolerancia al calor o la prdida de peso y sugerir la presencia de hipertiroidismo, menor secrecin de insulina e insulino-resistencia. Pese a ello, la presencia de diabetes mellitus es poco frecuente. La coincidencia de hipertensin, diabetes mellitus e hipermetabolismo sugiere el diagnstico de feocromocitoma. La presencia de acidosis lctica en ausencia de shock deber hacer sospechar la presencia de un feocromocitoma. La hipercalcemia del feocromocitoma se relaciona a menudo con la produccin de parathormona. La produccin de pptido vasointestinal activo (VIP) puede causar diarrea y la de ACTH caractersticas cushingoides.

Formas hereditarias del feocromocitoma

La mayora de los feocromocitomas son espordicos y clsicamente se ha considerado que tan slo el 10% de ellos corresponden a formas familiares, si bien recientemente se ha sugerido que esta proporcin puede llegar al 25%5,6. El feocromocitoma familiar se hereda aisladamente de forma autosmica dominante o en asociacin con otros sndromes familiares. Los feocromocitomas hereditarios se presentan en el contexto de 5 sndromes: la neoplasia endocrina multiple (MEN) tipo 2A, MEN2B, neurofibromatosis tipo 1 de von Recklinghausen (NF1), enfermedad de von Hippel Lindau (VHL) tipo 2, y sndrome paraganglioma familiar (tabla 3). En estos pacientes el feocromocitoma suele ser bilateral.

Hipotensin ortosttica
Los pacientes con feocromocitoma presentan en general hipotensin ortosttica que se debe en parte a la reduccin del volumen circulante, pero tambin a la alteracin en la regulacin simptica vascular. En casos raros de feocromocitoma con secrecin predominante de epinefrina, dopa o dopamina la hipotensin ortosttica puede ser el sntoma inicial. Estos raros tumores con secrecin predominante de epinefrina pueden provocar paroxismos distintos, con hipertensin sistlica, taquicardia, hipotensin, edema pulmonar no cardiognico, y arritmias.

Neoplasia endocrina mltiple 2A (MEN2A)

El MEN2A cursa con la presencia de carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. El CMT, presente en un 50% de los pacientes, es a menudo multifocal y aparece en edades tempranas. El feocromocitoma es un poco menos frequente, y el hiperparatiroidismo lo muestran un 25% de los pacientes. La causa es una mutacin del RET protooncogn en el cromosoma 10.

Alteraciones cardiovasculares
Las alteraciones cardiovasculares ms comunes del feocromocitoma son la cardiomiopata dilatada y la cardiomiopata hipertrfica, ambas reversibles al resecar el tumor, y la miocarditis con infiltracin por clulas inflamatorias. Las arritmias cardacas, entre ellas fibrilacin auricular y ventricular,
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Neoplasia endocrina mltiple 2B (MEN2B)

EL MEN2B cursa con la presencia de CMT, feocromocitoma, mltiples neuromas mucosos en prpados, lengua, nariz
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TABLA 3

Sndromes hereditarios asociados a feocromocitoma

Sndrome MEN2A MEN2B Von Hippel Lindau Paraganglioma familiar Neurofibromatosis tipo 1 Riesgo de feocromocitoma 50 50 10-20 20 1 Gen mutado RET protooncogn RET protooncogn VHL SDHD, SDHB NF1

micos y feocromocitoma, las de los genes codificadores de las subunidades B y D de la succinato deshidrogensa (SDHB y SDHD respectivamente), que son enzimas mitocondriales involucradas en la fosforilacin oxidativa. El riesgo estimado de presentar feocromocitoma en estos casos es del 20%.

Estudio gentico en pacientes con feocromocitoma espordico

Un aspecto de especial inters es la frecuencia de anormalidades genticas en pacientes con feocromocitomas aparentemente espordicos, y cundo debe realizarse un estudio gentico para descartar la presencia de estos sndromes hereditarios en pacientes con feocromocitoma de nuevo diagnstico. Aunque los feocromocitomas familiares representan clsicamente el 10% de los casos, la realizacin sistemtica de estudios moleculares en pacientes con feocromocitomas aparentemente aislados ha llegado a identificar la presencia de mutaciones en la lnea germinal hasta en un 24% de los casos, y a sugerir la realizacin de estudios genticos de forma rutinaria en todos los pacientes con feocromocitoma espordico. En el momento actual parece prudente recomendar la prctica de estudios genticos en pacientes con feocromocitoma aparentemente espordico que cumplan una de las siguientes condiciones: diagnstico en edad joven (menor de 21 aos), feocromocitoma bilateral, paragangliomas mltiples, historia familiar de feocromocitoma o paraganglioma.

y en tejido conectivo, engrosamiento de los nervios corneales, ganglioneuromatosis intestinal, y alteraciones del tejido conectivo como, hbito marfanoide, escoliosis y cifosis. El sndrome est tambin causado por mutacin en el gen RET protooncogn, y el riesgo de desarrollar feocromocitoma es de alrededor del 50%.

Enfermedad de von Hippel Lindau

Est causada por mutacin en el gen VHL en el cromosoma 3. El fenotipo completo de la enfermedad incluye hemangioblastomas retinianos y cerebelosos, carcinoma de clulas renales, quistes pancreticos y renales, quistes o tumores slidos en cerebro o mdula espinal, cistoadenoma epididimario y tumores del saco endolinftico. En funcin de la ausencia o presencia de feocromocitoma se ha distinguido entre VHL tipo 1 y tipo 2 respectivamente. El riesgo de feocromocitoma en la enfermadad de VHL es del 10%-20%

Neurofibromatosis tipo 1 (von Recklinghausen)

La neurofibromatosis de von Recklinghausen se divide actualmente en 2 tipos: neurofibromatosis tipo 1 con neurofibromas en los nervios perifricos, y neurofibromatosis tipo 2 con neurofibromas centrales. El feocromocitoma se produce tan slo en el tipo 1, que es debido a la mutacin en el cromosoma 17 del gen NF-1, codificador de la protena neurofibromina. La presencia de feocromocitoma debe sospecharse en los pacientes con neurofibromatosis que sean hipertensos, pero tan solo el 1% o menos de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 son portadores de feocromocitoma. Por otra parte parte el 5% de los pacientes con feocromocitoma presentan neurofibromatosis.

Otras asociaciones sindrmicas de feocromocitoma

El feocromocitoma se puede presentar tambin en los siguientes sndromes neurocutneos: ataxia-telangiectasia, Sturge-Weber y esclerosis tuberosa. Los pacientes con la rara trada de Carney presentan feocromocitoma extra-adrenal, leiomiosarcoma gstrico y condroma pulmonar.

Diagnstico
El diagnstico de feocromocitoma se sospecha habitualmente por la historia clnica en un paciente sintomtico con crisis hipertensivas, o por la historia familiar en un paciente con feocromocitoma hereditario. Debe descartarse tambin tras el hallazgo incidental de una masa suprarrenal al practicar una exploracin radiolgica abdominal por un motivo no relacionado.

Sndrome de paragangliomatosis familiar

Los paragangliomas de tejido no cromafin o quemodectomas, se originan en ganglios parasimpticos de base del crneo y cuello e incluyen los tumores del cuerpo carotdeo y del glomus yugular de los pares craneales IX y X. La gran mayora de los paragangliomas de cabeza y cuello son no productores de catecolaminas y se manifiestan por su efecto de masa, mientras que en localizaciones inferiores son a menudo funcionantes. Se han identificado 2 mutaciones que confieren un riesgo aumentado para desarrollar tumores gl940
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Diagnstico diferencial
Algunas situaciones pueden causar sntomas sugestivos de feocromocitoma y elevacin de catecolaminas. Entre ellas, la suspensin brusca de tratamientos con clonidina o de alcohol. Cuadros cerebrales como hemorragia subaracnoidea,
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TUMORES DE LA MDULA SUPRARRENAL. FEOCROMOCITOMA

TABLA 4 TABLA 5

Agentes farmacolgicos que alteran los valores de catecolaminas y sus metabolitos

Aumento Anfetaminas y la mayora de los agentes psicoactivos Antidepresivos tricclicos Bloqueadores beta Benzodiacepinas Cocana Dietilamina del cido lisrgico (LSD) Etanol Frmacos que contienen catecolaminas (anticongestivos nasales) Glucagn Histamina Labetalol Levodopa Metildopa Suspensin del tratamiento con clonidina Reduccin Inhibidores de la monoamino oxidasa (iMAO) Clofibrato Metirosina

Indicaciones de despistaje de feocromocitoma

Hipertensin con episodios clnicos sugestivos de feocromocitoma con la trada clsica de cefalalgia, palpitaciones y diaforesis Hipertensin arterial de difcil manejo, refractaria al tratamiento Marcada labilidad de la presin arterial Crisis hipertensivas graves desencadenadas por anestesia, ciruga o estudios angiogrficos Hipotensin arterial no justificada durante la anestesia, la ciruga o el embarazo Historia familiar de feocromocitoma, MEN2, von Hippel Lindau, neurofribromatosis o quemodectomas Incidentaloma suprarrenal Miocardiopata dilatada idioptica

migraa, vasculitis cerebrales, preeclampsia, y lesiones cerebrales que cursen con aumento de la presin intracraneal pueden parecerse al feocromocitoma. Los frmacos y sustancias que pueden dar lugar a elevacin de catecolaminas se describen en la tabla 4. Los pacientes con sndrome carcinoide o con mastocitosis cursan con crisis similares al feocromocitoma. Sin embargo, en estas crisis no hay hipertensin arterial y de hecho puede incluso que los pacientes muestren hipotensin arterial por vasodilatacin perifrica. Por otra parte, en pacientes portadores de un feocromocitoma sus sntomas pueden confundirse con crisis de pnico, hipoglucemias (en particular en el paciente con feocromocitoma y diabetes mellitus), o hipertensin acelerada de otra etiologa.

de catecolaminas libres o no metabolizadas (epinefrina y norepinefrina) o sus metabolitos (metanefrina, normetanefrina y cido vanilmandlico [AVM]) en orina de 24 horas, y la determinacin de catecolaminas y metanefrinas plasmticas. En una pequea proporcin de pacientes los valores son tan solo ligera o moderadamente elevados, y es en este grupo en el que se discute cul es la aproximacin ptima para establecer el diagnstico. En otros pacientes el uso de medicaciones o la situacin clnica puede afectar la determinacin de catecolaminas. Excrecin urinaria de catecolaminas La forma clsica de establecer el diagnstico bioqumico de feocromocitoma es a travs de la determinacin de catecolaminas, metanefrinas o AVM en orina de 24 horas. La ventaja de la determinacin urinaria de 24 horas es que refleja la secrecin integrada de catecolaminas, pero puede dar lugar a falsos negativos o positivos si la recoleccin de orina es incorrecta o en aquellos pacientes con secrecin episdica de catecolaminas en los que la recogida de orina se realice en ausencia de sntomas o de hipertensin. El anlisis de orina debe incluir la determinacin de creatinina para comprobar que la recogida de la muestra ha sido correcta, y el recipiente debe contener un cido fuerte, habitualmente HCl 6M, para su adecuada conservacin. La determinacin de metanefrinas es la prueba ms sensible y especfica de las tres, al verse menos alterada por frmacos y alimentos, mientras que el AVM da una ligera mayor frecuencia de falsos negativos. Pese a ello la gran mayora de los feocromocitomas muestran una excrecin urinaria elevada de todas ellas. Se considera que unas catecolaminas o metabolitos urinarios elevados 2-3 veces por encima del valor mximo de la normalidad son diagnsticos de feocromocitoma. Catecolaminas plasmticas La determinacin de catecolaminas plasmticas se ha introducido ms recientemente al disponer de mtodos ms sensibles para su deteccin, y puede usarse para confirmar el diagnstico. Sin embargo, da lugar a falsos positivos con mayor frecuencia, y si se usan para establecer el diagnstico puede ser precisa la prctica de pruebas de supresin. La determinacin de metanefrinas libres en plasma es particularmente til porque se producen por la accin directa de la COMT en la produccin de catecolaminas por el tumor
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Indicaciones para el despistaje de feocromocitoma

Dado que el feocromocitoma es una enfermedad rara, mientras que la hipertensin arterial es por el contrario muy frecuente, sera inadecuado su estudio en todos los pacientes hipertensos. El estudio inicial para descartar la presencia de feocromocitoma est justificado en las siguientes situaciones (tabla 5).

Diagnstico bioqumico
La confirmacin del diagnstico se basa en la demostracin de niveles elevados de catecolaminas o sus metabolitos en sangre o en orina, que establecen el diagnstico en el 95% de los casos7. Los mtodos de estudio incluyen la determinacin
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

(fig. 1). Por ello, en los feocromocitomas las metanefrinas libres plasmticas pueden mostrar elevaciones por encima de lo normal superiores a las de las catecolaminas. Sin embargo, a pesar de su elevada sensibilidad en la deteccin del feocromocitoma, los falsos positivos pueden darse en diversas circunstancias, y en particular en pacientes ancianos. Cuando se sospecha un feocromocitoma se deben obtener las muestras para catecolaminas en condiciones basales con el paciente en decbito, y en la mayora de los pacientes afectados se hallan valores sustancialmente elevados. En los pacientes que presentan paroxismos es til obtener tambin muestras durante los episodios, aunque su interpretacin puede ser ms difcil al carecer de valores de referencia precisos, y poderse dar elevaciones en pacientes sin feocromocitoma durante el episodio (ver diagnstico diferencial ms arriba). En conjunto, el diagnstico de feocromocitoma se puede establecer de forma convincente si las catecolaminas plasmticas estn elevadas en condiciones basales y se elevan ms en los episodios sintomticos. La normalidad en las catecolaminas, tanto en plasma como en orina, no excluyen la presencia de feocromocitoma si las muestras se han obtenido con el paciente normotenso. Por otra parte, catecolaminas normales o mnimamente elevadas determinadas cuando el paciente est hipertenso son una fuerte indicacin en contra de la presencia de feocromocitoma. Interferencia en la determinacin de catecolaminas o metanefrinas Entre las numerosas sustancias que pueden interferir cabe destacar el labetalol que puede dar valores falsamente elevados (tabla 4). Los antidepresivos tricclicos, procloroperazina, reserpina, clonidina y clofibrato pueden interferir en la determinacin de las catecolaminas urinarias y metabolitos. Estos frmacos deben suspenderse dos semanas antes de la recogida de la muestra. Para el control de la presin arterial es recomendable el uso de bloqueadores dihidropiridnicos de los canales de calcio, que no interfieren con los mtodos de deteccin. Sustancias como anfetaminas, efedrina, pseudoefedrina, isoproterenol, fenoxipropalamina, cocana, feniciclina, y la dietilamida del cido lisrgico (LSD), pueden dar lugar a aumento de catecolaminas. El estrs asociado a enfermedades graves como infarto agudo de miocardio, accidentes vasculares cerebrales, o insuficiencia cardaca congestiva elevan las catecolaminas. Otras condiciones que pueden elevar las catecolaminas se han descrito en el apartado diagnstico diferencial. En la insuficiencia renal tanto los valores plasmticos como los urinarios pueden estar elevados falsamente. Cromogranina A Esta protena se almacena y secreta con las catecolaminas en el tejido cromafin, pero no es especfica del feocromocitoma y puede estar elevada en otros tumores de origen neuroendocrino. Puede ser til para que el seguimiento postoperatorio8. Pruebas de supresin y estmulo En el pasado se us la determinacin de cambios en la presin sangunea tras la administracin de frmacos en el diag942
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nstico del feocromocitoma. As se determinaba la cada de la presin arterial tras clonidina o fentolamina y su ascenso con glugacn, histamina o tiramina. Estas pruebas son peligrosas y tienen un porcentaje de falsos positivos y negativos inaceptable, por lo que no deben usarse de forma rutinaria. Su uso se restringira a los escasos pacientes con un alto ndice de sospecha de feocromocitoma, pero con niveles de catecolaminas no diagnsticos, pero incluso en estos casos los resultados de las pruebas de estimulacin son mayoritariamente negativas, por lo que han sido prcticamente abandonados. Las dos pruebas dinmicas que haban sido ms usadas, y cuya negatividad prcticamente excluye el diagnstico de feocromocitoma son las pruebas de clonida y glucagn. La clonidina es un bloqueante alfa-adrenrgico que normalmente suprime la liberacin de catecolaminas por neuronas, pero no afecta la de las neoplasias. En pacientes sin feocromocitoma a las 2-3 horas de la administracin de clonidina las catecolaminas plasmticas muestran un descenso del 50% o valores inferiores a 3 nmol/l. La inyeccin de glucagn por va intravenosa (iv) tpicamente triplica las catecolaminas plasmticas a los 2 minutos. La prueba del glucagn se considera altamente especfica, pero no es sensible, mientras que la de la clonidina sera altamente sensible pero poco especfica. Otras sustancias que se han usado en pruebas de provocacin son la tiramina y la histidina, y en pruebas de supresin la fentolamina.

Localizacin del tumor. Diagnstico por la imagen

La localizacin del tumor debe realizarse despus, y no antes, de establecer el diagnstico bioqumico de feocromocitoma. Las tcnicas de imagen incluyen la tomografa computarizada (TC), resonancia magntica (RM) y gammagrafa con metaiodobenzilguanidina (MIBG) o con octretido9,10. Otras tcnicas usadas en el pasado, como la pielografa iv, angiografa y venografa han sido reemplazadas por la TC o la RM. TAC y RM Por su tamao (tpicamente entre 2 y 5 cm) los feocromocitomas son tumores fcilmente detectables tanto por TC como por RM, si bien en los sndromes hereditarios el tamao tiende a ser menor, posiblemente por su deteccin ms precoz en los estudios familiares. La sensibilidad de la TC es muy elevada, superior al 93%, si bien con la RM puede obtenerse una mayor especificidad. En la RM el feocromocitoma muestra caractersticamente isointensidad respecto al hgado en T1 y es en cambio hiperintenso respecto al hgado y a tumores suprarrenales de otra estirpe en T2 (fig. 3). La hipervascularizacin del tumor es evidente si se usa gadolinio. Estas caractersticas no se dan siempre y en ocasiones el tumor es indistinguible de otros tumores suprarrenales. El 98% de los tumores productores de catecolaminas son intra-abdominales y el 90% se originan en la suprarrenal por lo que, junto con su tamao, en su gran mayora son fcilmente identificables por TC o RM y no se precisan otras pruebas de localizacin.
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TUMORES DE LA MDULA SUPRARRENAL. FEOCROMOCITOMA

Fig. 3: Resonancia magntica nuclear de un feocromocitoma. El tumor de 3 cm (flecha) localizado en la glndula suprarrenal derecha, mostr un aumento de seal en T1 (A) y una marcada hiperintensidad en T2 (B) caracterstica de los feocromocitomas.

Gammagrafa La gammagrafa, tanto con MIBG como octretido, es especialmente til en la localizacin de los tumores de origen extra-adrenal, de las recurrencias, y de las metstasis en feocromocitomas malignos, y es recomendable reservar su uso para estos casos. El MIBG, con unas caractersticas qumicas similares a la norepinefrina, es concentrado en grnulos intracelulares de almacenamiento en los tejidos secretores de catecolaminas. Su sensibilidad es superior al 90% con una especificidad del 99%. El MIBG se marca con radioyodo, por lo que se debe bloquear la captacin de yodo por el tiroides mediante la administracin de preparaciones yodadas desde 3 das antes hasta 7 das despus de dar el MIBG marcado. As mismo deben suspenderse los frmacos que puedan interferir con el metabolismo de las catecolaminas, como antidepresivos tricclicos, o simpaticomimticos que vacan el contenido de las vesculas de almacenamiento de catecolaminas, como cocana, labetalol o reserpina, o bloqueadores de los receptores adrenrgicos como antidepresivos atpicos. La mdula suprarrenal y el tejido paraganglinico expresan habitualmente receptores de somatostatina, y su densidad est aumentada en el feocromocitoma, lo que permite detectarlos mediante el anlogo de la somatostatina octretido marcado con 111In-gadolinio-cido dietilentriaminopentaactico (DTPA). En algunos tumores malignos la expresin de los receptores de somatostatina est disminuida, y en este caso la gammagrafa podra resultar falsamente negativa. Recientemente se ha descrito la utilidad de la tomografa por emisin de positrones (PET) mediante 6-[18F]fluorodopamina en la visualizacin de feocromocitomas. El cateterismo de las venas suprarrenales para la determinacin selectiva de catecolaminas se emplea raramente, y sus resultados son con facilidad equvocos.

forma segura es precisa la preparacin pre-quirrgica del paciente, debido a la elevada morbilidad (40%) y mortalidad (2%-4%) descritas en series de pacientes previas. El manejo adecuado pre- e intra-operatorio del paciente, con la colaboracin entre expertos endocrinlogos, cirujanos y anestesistas, permiten mejorar sensiblemente los resultados.

Tratamiento preoperatorio
El objetivo principal del tratamiento preoperatorio es el bloqueo alfaadrenrgico, el control de la presin arterial y la expansin del volumen circulante, junto con el tratamiento de las arritmias cardacas, insuficiencia cardaca y diabetes en el caso de que estn presentes o se manifiesten durante el tratamiento. Bloqueo alfa-adrenrgico La fenoxibenzamida es el frmaco ms usado para conseguir el bloqueo alfa-adrenrgico y lograr el control de la presin arterial y de las crisis hipertensivas. Al mismo tiempo permite una expansin del volumen intravascular. La obtencin de un bloqueo alfa-adrenrgico adecuado precisa entre 10 y 14 das de tratamiento. El tratamiento con fenoxibenzamina se inicia con 10 mg/da, que se incrementan progresivamente cada dos das hasta obtener la normotensin. La dosis total final suele hallarse entre 60 y 80 mg/da. El bloqueo alfaadrenrgico induce hipotensin ortosttica, taquicardia y ocasionalmente la aparicin de arritmias cardacas. La adicin de alfa-metiltirosina, un inhibidor de la sntesis o de catecolaminas, al tratamiento con fenoxibenzamida puede lograr el control adecuado de la hipertensin con dosis menores de fenoxibenzamida y reduccin de los efectos secundarios del bloqueo alfa, en particular la hipotensin ortosttica y la taquicardia. La duracin de la accin de la alfa-metiltirosina es menor, lo que reduce el riesgo de hipotensin arterial postoperatoria, pero por otra parte se han descrito crisis hipertensivas tras la preparacin con este frmaco. La fenoxibenzamida por su prolongada vida media puede dar lugar a hipotensin postoperatoria.
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Tratamiento
Una vez establecido el diagnstico bioqumico y el tumor ha sido localizado, el tratamiento definitivo de los feocromocitomas benignos es la exresis quirrgica. Para conseguirlo de
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

El bloqueo alfa-adrenrgico tambin se ha realizado con otros frmacos, como doxazosina, sin causar taquicardia u otros efectos adversos graves. En cambio, el labetalol, un antagonista alfa y beta con un cociente 1:3, no causa taquicardia refleja, pero puede ocasionar otros problemas por su menor bloqueo alfa, y no permite el uso de la gammagrafa con MIBG ya que interfiere con su captacin por el tumor. Los antagonistas de los canales del calcio son una buena alternativa por su accin vasodilatadora como segundo frmaco adems del bloqueador alfa o en las crisis hipertensivas. Expansin del volumen plasmtico El bloqueo alfa al reducir la presin intravascular es habitualmente suficiente, junto con la administracin de una dieta rica en sodio (150-200 mmol/da), para lograr la expansin del espacio intravascular, necesaria para reducir el riesgo de hipotensin al eliminar la fuente de catecolaminas con la extraccin del tumor en la ciruga. La reduccin del hematocrito durante la preparacin prequirrgica es un indicador indirecto de la expansin del volumen plasmtico. Bloqueo beta-adrenrgico Cuando se ha establecido el bloqueo alfa-adrenrgico puede ser preciso iniciar el bloqueo beta-adrenrgico si los pacientes presentan taquicardia o arritmias. El bloqueo beta no debe iniciarse nunca antes del bloqueo alfa, ya que la eliminacin del efecto vasodilatador beta podra dar lugar a mayor vasoconstriccin por la no oposicin a la accin alfa y provocar crisis hipertensiva. El bloqueo beta-adrenrgico puede realizarse con propanolol, habitualmente en dosis entre 80 y 120 mg/da, o con bloqueadores cardioselectivos. En los raros casos de feocromocitomas con secrecin predominante de epinefrina, y que se presentan con hipotensin y taquicardia, el propanolol es el tratamiento de eleccin, pudiendo requerir dosis muy elevadas. Se ha propuesto que la preparacin pre-operatoria es adecuada si se cumplen las siguientes condiciones: a) presin arterial en decbito no superior a 160/90 mmHg; b) hipotensin arterial ortosttica que no exceda 80/45 mmHg; c) electrocardiograma sin cambios en el segmento ST o en la onda T por un periodo mnimo de 2 semanas, y d) menos de una contraccin ventricular prematura cada 5 minutos.

ble la medicin de la presin arterial pulmonar. En la anestesia y la ciruga es fundamental el evitar el uso de frmacos y de maniobras al manipular el tumor que puedan desencadenar la liberacin de catecolaminas. A pesar de ello los niveles de catecolaminas plasmticas oscilan ampliamente y pueden ocasionar crisis hipertensivas y arritmias. Por la misma naturaleza hipervascularizada del tumor pueden producirse hemorragias importantes que requieran transfusin. La interrupcin del drenaje venoso y extirpacin del tumor pueden ocasionar hipotensin arterial por la cada en los niveles de catecolaminas. Crisis hipertensivas Las crisis hipertensivas se tratan con nitroprusiato como vasodilatador de accin rpida, y que debe estar preparado siempre para su administracin inmediata. Se ha usado tambin el bloqueador alfa fentolamina, pero el manejo de la hipotensin que puede inducir es ms difcil que el del nitroprusiato. Hipotensin arterial La hipotensin puede ocurrir intra- y postoperatoriamente y se trata inicalmente con expansin del volumen plasmtico, y si es preciso se aaden agentes presores. Su origen es multifactorial: cada en los niveles de catecolaminas, persistencia del bloqueo alfa-adrenrgico, regulacin hacia abajo de los receptores adrenrgicos y prdida sangunea intraoperatoria. Debido al bloqueo farmacolgico y la regulacin hacia abajo de los receptores, la respuesta tensional a los agentes simpaticomimticos es deficiente. La hipotensin arterial postoperatoria es la complicacin postoperatoria inmediata ms importante, y se resuelve a las 24-48 horas al disminuir el bloqueo adrenrgico y recuperarse el tono vascular y la respuesta del receptor. Hipoglucemia La hipoglucemia postoperatoria debida a hiperinsulinemia requiere la monitorizacin de la glucosa en las primeras horas del postoperatorio, en los que es recomendable el aporte endovenoso de glucosa.

Evolucin postoperatoria
Los niveles de catecolaminas caen rpidamente despus de la ciruga, pero se puede tardar unas 2 semanas en alcanzar los niveles normales, por lo que su determinacin precoz no es de utilidad. Si la hipertensin arterial persiste con catecolaminas ya normales debe considerarse que el paciente padece hipertensin arterial esencial o hipertensin arterial secundaria a lesin renal. Alternativamente, el paciente puede tener otro feocromocitoma o enfermedad metastsica. Por la posibilidad de feocromocitoma maligno, de tumor mltiple, y de recurrencia en el lecho adrenal, los pacientes deben ser monitorizados como mnimo los primeros 5 aos despus de la ciruga, y quizs indefinidamente, con la determinacin de la excrecin urinaria de catecolaminas. La determinacin de cromogranina A puede ser de utilidad en este seguimiento.
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Tratamiento quirrgico
La ciruga del feocromocitoma es de alto riesgo y requieren un cirujano y un anestesista con experiencia en esta patologa. La aproximacin quirrgica recomendada viene dada por las caractersticas del tumor. La localizacin ajustada que ofrecen las tcnicas de imagen actuales permite una aproximacin lateral o incluso laparoscpica dependiendo del tamao del tumor. En los tumores bilaterales se realiza una aproximacin abdominal para realizar la suprarrenalectoma bilateral. Es preciso un control cuidadoso de la presin arterial, presin arterial de oxgeno, presin venosa central y electrocardiograma. En pacientes de alto riesgo es aconseja944
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TUMORES DE LA MDULA SUPRARRENAL. FEOCROMOCITOMA

Situaciones especiales
Feocromocitoma maligno
Ocurre en un 10% de los casos, e implica una supervivencia a los 5 aos del 23% al 44% frente al 97% de los feocromocitomas benignos. La distincin entre feocromocitoma benigno y maligno no puede hacerse en base a datos clnicos, bioqumicos ni anatomopatolgicos, y la malignidad del feocromocitoma se establece por la invasin local, la recidiva o la presencia de metstasis, comnmente pulmonares, seas, hepticas o linfticas11,12. Se trata de un tumor de crecimiento lento, en el que la evidencia de la malignidad aparece despus de algunos aos (5,6 aos como media) despus de la extirpacin de un tumor aparentemente benigno. Se han sugerido como factores pronsticos de un curso clnico maligno el tamao y la invasin local, mientras que la edad avanzada, la ausencia de afectacin familiar u otras enfermedades endocrinas y el ADN diploide favoreceran la benignidad. El tratamiento de eleccin es la ciruga. Tras la ciruga o en aquellos tumores que sean inoperables los objetivos del tratamiento son paliativos, con el control de la hipertensin con bloqueadores alfa, para lo que pueden precisarse dosis extraordinariamente elevadas. El uso de bloqueadores beta y otros agentes hipotensores seguir los criterios indicados previamente. El tratamiento quimioterpico obtiene pocos resultados, habindose usado estreptozocina y la combinacin de vincristina, ciclofosfamida y dacarbazina13. Otras aproximaciones teraputicas que se han usado son las dosis elevadas y repetidas de MIBG marcado con radioyodo que causa una destruccin selectiva de las clulas tumorales que incorporan el producto, y logra la reduccin del tumor, de la produccin de catecolaminas, de la hipertensin y del dolor. Su utilidad teraputica es, sin embargo, limitada. Se ha usado tambin la radioterapia externa en el tratamiento paliativo de metstasis seas, y la embolizacin del tumor14.

El tratamiento ptimo no est bien definido. Se recomienda la prctica de la ciruga antes de la semana 20-24 de gestacin, tras bloqueo alfa con fenoxibenizamida, y si es preciso, bloqueo beta posterior. La fenoxibenzamida cruza la barrera placentaria y puede causar depresin perinatal e hipotensin arterial transitoria en algunos casos, por lo que el uso de antagonistas de los canales de calcio puede ser preferible. La cesrea electiva es la forma preferida de nacimiento, al reducir el riesgo materno.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Dluhy Lawrence Endocrine Larsen RG, KronenbergJE, Williams GH.Polonsky KS,hypertension. En: PR, HM, Melmed S, editors. Williams 2. Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003; p. 552-85. Daly PA, Landsberg L. Phaeochromocytoma: diagnosis and management. En: Endocrine Emergencies. Ballires Clin Endocrinol Metab 1992;6:143-66. Bravo EL. Evolving concepts in the pathophysiology, diagnosis and treatment of pheochromocytoma. Endocrine Reviews 1994;15: 356-68. Bravo EL. Pheocrhomocytoma: new concepts and future trends. Kidney International 1991;40:544-56. Neuman HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BV, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346:1459-66. Dluhy RG. Pheochromocytoma. Death of an axiom. Editorial. N Engl J Med 2002;346:1486-8. Young WF. Pheochromocytoma and primary aldosteronism: diagnostic approaches. Endocrinol Metab Clin North Am 1997;26: 801-27. Stridsberg M, Husebye ES. Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 1997;136:67-73. Scott BA, Gatemby RA. Imaging advances in the diagnosis of endocrine neoplasia. Curr Opin Oncol 1998;10:37-42. Tenenbaum F, Lumbroso J, Schlumberger M, Mure A, Plouin PF,Caillou B, et al. Comparison of radiolabeled octreotide and meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy in malignant pheochromocytoma. J Nucl Med 1995;36:1-6. Nativ O, Grant CS, Sheps SG, OFallon JR, Farrow GM, van Heerden JA, et al. Prognostic profile for patients with pheochromocytoma derived from clinical and pathological factors and DNA ploidy pattern. J Surg Oncol 1992;50:258-62. Nativ O, Grant CS, Sheps SG, OFallon JR, Farrow GM, van Heerden JA, et al. The clinical significance of nuclear DNA ploidy pattern in 184 patients with pheochromocytoma. Cancer 1992;69:2683-7. Averbuch SD, Steakley CS, Young RC, Gelmann EP, Goldstein DS, Stull R, et al. Malignant pheochromocytoma: Effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Inter Med 1988;109:267-73. Timmis JB, Brown MJ, Allison DJ. Therapeutic embolization of pheochromocytoma. Br J Radiol 1981;54:420-2. Hadden DR. Adrenal disorders of pregnancy. En: Endocrine Disorders of Pregancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1995;24:139-51. Almong B, Kupfermine MJ, Many A. Pheochromocytoma in pregnancy: a case report and review of the literatura. Acta Obstet Gynecol Scan 2000;79:709-11.

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Feocromocitoma y embarazo
Las manifestaciones del feocromocitoma en el embarazo son similares a las de la poblacin no gestante, aunque se pueden dar algunas situaciones caractersticas como que la compresin del tumor por el tero grvido cause hipertensin paroxstica con la bipedestacin, con presin arterial normal de decbito o en sedestacin15,16. El feocromocitoma puede ser difcil de distinguir de la preeclampsia si existe hipertensin y proteinuria. El diagnstico se establece de forma similar al de la poblacin no gestante en cuanto al estudio bioqumico, sin el uso de pruebas dinmicas, y tampoco de MIBG en los mtodos de imagen.

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