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Clorexidina

Relatrio Tcnico

NDICE
1. Introduo 2. Descrio e Propriedades da Clorexidina 3. Mecanismo de ao da Clorexidina 4. Toxicologia 5. Estudos Radiogrficos 6. Espectro e Atividade 7. Eficcia 8. Concentraes Mnimas Incubatrias 9. Vantagens 9.1 Baixssima toxidez 9.2 No causa resistncia microbiolgica 9.3 Efeito residual 9.4 No corrosiva 9.5 No voltil 9.6 Ausncia de odor 9.7 No poluente 10. Usos da Clorexidina 10.1 Aves, Sunos e Bovinos 10.2 Abatedouros, Frigorficos, Laticnios e outras Indstrias de Alimentos 10.3 Desinfetante Hospitalar, Odontolgico e Cosmtico 10.4 Armazns e silos de gros 10.5 gua de refrigerao 15 15 15 01 03 04 06 07 08 09 10 13 13 13 13 13 14 14 14 15 15 15

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1. INTRODUO

No final da dcada de 40, a Clorexidina foi criada por cientistas que procuravam um agente para curar a malria. Alguns anos depois, em 1950 foi descoberta sua verdadeira utilizao, um poderoso anti-sptico de amplo espectro no controle de bactrias Gram-positivas, Gram-negativas e fungos. Em 1983, foi considerada como substncia essencial pelo rgo mximo de sade internacional filiado ONU, o WHO (World Health Organization) e passou a ser um produto de primeira escolha. A Clorexidina possui duas principais formas de atuao, proveniente de dois tipos de sais: Como Digluconato, um antimicrobiano de caractersticas desinfetantes e sanitizantes. Eficaz contra Salmonella spp., Listeria spp., Clostridium spp., E. Coli, Staphylococcus spp. e Pseudmonas spp. Como Dicloridrato, age por contato na parede do intestino, recuperando e estabilizando a integridade da flora intestinal, para melhorar a absoro de nutrientes e proporcionar melhor desempenho produtivo. Caractersticas que fazem a diferena: controlando contendo No desenvolve resistncia bacteriana Baixssima toxidez No requer enxge Ao cicatrizante Muito mais segurana No absorvido pelo organismo No deixa resduo No exala gases Inodoro e incolor Ao rpida e prolongada No agride a pele e as mucosas No corrosivo No voltil Biodegradvel Fcil manuseio

Essas caractersticas possibilitam o uso da Clorexidina nos mais diversos segmentos de mercado. Produo de aves Produo de sunos Produo de leite Alimentcio Abatedouros e frigorficos Usinas de acar e lcool Raes animais Produtos veterinrios Farmacutico e cosmtico Hospitalar e odontolgico Tratamento de gua Ar condicionado e limpeza

Aspectos comparativos da Clorexidina em relao a outros produtos encontrados normalmente no mercado:


Produto Ao Precipita protenas e desnatura lipdeos Espectro Algumas Bactrias Alguns virus envelopados Esporos Fngicos FORMOL Desagrega grupos Algumas Bactrias amino, hidroxila e Fungos sulfidrila Alguns vrus Reage com grupos Algumas Bactrias amino e sulfidra e Fungos desagrega Alguns vrus membranas lipdicas Esporos Fngicos Oxida enzimas e Algumas Bactrias altera a Poucos Fungos permeabilidade da parece celular Poucos vrus Desnatura Algumas Bactrias protenas e altera Alguns virus a permeabilidade envelopados da parece celular Bactrias GLUTARALDEDO Grupos sulfidra e coagulao do citoplasma Grupos sulfidra e amnia, e atua por oxidao Alguns Fungos Esporos Vrus CIDO PERACTICO Bactericida Fungicida Bactericida Fungicida Algicida Virucida Toxicidade Corrosividade Comentrios Ineficiente conta o Parvovrus e outros no envelopados Risco de carcinogenicidad ee mutagenicidade Corrosivo em algumas condies de uso Rapidamente neutralizado por materias organicos (urina e fezes) Podem se neurotxicos

ALCOOL

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COMPOSTOS IODADOS

CLORO

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COMPOSTOS FENLICOS (AMNIA)

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Toxidade ambiental acima de 0,2 ppm/m altamente inflamvel e tem odor forte

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CLOREXIDINA

Desestrutura a funo osmtica da membrana celular dos organismos

Extremamente eficaz e segura, pois no No Txica No corrosiva absorvida pelo organismo

Fonte: Desinfection in veterinary and Farm animal pratice- A. H. Linton Blackwll Scientific Publication, 1988

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2. DESCRICO E PROPRIEDADES DA CLOREXIDINA


1. A Clorexidina um composto sinttico derivado de uma bis-biguanida que pelas suas caractersticas apresenta um alto nvel de atividade, prpria dos antimicrobianos de alto padro, sem, no entanto, ter os efeitos secundrios que a maioria apresenta. Em funo deste grau de atividade, pequenas concentraes de sais de Clorexidina, so geralmente suficientes para inibir o processo reprodutivo ou exterminar a maioria das espcies bacterianas, alm do que, sendo praticamente isenta de toxicidade e efeitos corrosivos, proporciona extrema segurana no seu emprego. 2. A Clorexidina mostrou ser ativa em baixas concentraes contra um grande nmero de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, aerbicas e anaerbicas e fungos. 3. As concentraes mnimas inibitrias (MIC) situam-se bem abaixo de 4% o que faz da Clorexidina um dos biocidas de melhor rendimento e total segurana. 4. Sua toxidade conforme a DL 50 de 1.800 mg/kg/dia (peso corporal) o que a torna praticamente atxica, alm de no ser poluente, no exalar gases e no irritar a pele e as mucosas. 5. A Clorexidina atua rapidamente, esterilizando no tempo mdio de 30 segundos a 5 minutos, dependendo da concentrao e do tipo de microorganismo a exterminar, sendo que a ao bactericida mais rpida do que a fungicida. 6. A Clorexidina dispensa a prtica de rodzio, pois comprovadamente, por relatos nacionais e internacionais, no permite o desenvolvimento, por parte dos microorganismos, dos mecanismos de resistncia, mesmo com aplicao intermitente. 7. A Clorexidina, por no ser voltil, permite que as solues esterilizantes sejam preparadas previamente, mantendo-se ativas por at sete dias, desde que protegidas da luz.

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3. MECANISMO DE AO DA CLOREXIDINA

O modo de ao da Clorexidina se caracteriza por uma rpida absoro por parte das clulas bacterianas, resultando numa srie de modificaes citolgicas que afetam sua permeabilidade e suas propriedades ticas. (Lawrence: Antimicrobial Activity. In Vitro, of Chlorhexidine, J. Amer. Pharm. Ass 49: 731, 1960). A quantidade de droga absorvida proporcional s sadas dos constituintes celulares. As alteraes que conduzem extino foram observadas, e levaram constatao de que os nveis mximos de sada dos constituintes celulares resultaram da absoro da substncia em quantidades elevadas, tanto para

Escherichia

coli

quanto

para

Staphylococcus aureus. (Lawrence J. Farm. Assoc. 1960).


Hugo e Longworth, em 1964, conduziram uma srie de experincias observando a captao da droga, a sada dos constituintes celulares e as alteraes da turgidez, com a finalidade de determinar o processo ativo da Clorexidina. Concluram que a droga reage com a clula e a partir dos seus grupamentos lipoflicos, provoca uma desorientao da membrana lipoprotica dificultando sua funo de barreira osmtica. A partir da reao inicial, os eventos subsequentes dependem da concentrao da substncia presente. A formao de camadas de Clorexidina na superfcie celular previne a sada dos constituintes por ocluso fsica observando-se a inativao das enzimas autolticas e a desnaturao do citoplasma. O acelerado aumento do ndice de morte de bactria, devido a uma maior concentrao, sugere uma mudana no modo de ao da Clorexidina. Entre 50 a 100 mcg/ml, o grau de precipitao do citoplasma aumenta para 90% do RNA e 30% da protena. Este tipo de leso rpida e irreversvel. Os precipitados do RNA e a Clorexidina so instveis em cido e alcali, sugerindo que as ligaes inicas so atribuveis interao da droga, carregada positivamente, com grupos de molculas de RNA carregados negativamente.

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Davies (1973) avaliando o efeito da Clorexidina sobre a Escherichia coli e Staphylococcus aureus, resumiu o mecanismo de ao do Cloridrato de Clorexidina, sob a seguinte forma: 1. Absoro do produto pela superfcie da bactria; 2. Deteriorao da barreira de permeabilidade, o que facilita a entrada do produto no citoplasma; 3. Precipitao do citoplasma (o que por si s letal) e ainda, impedindo a reconstituio da parede celular e da membrana citoplasmtica; 4. Sua atuao no trato intestinal por contato, evitando o espessamento da mucosa, faz com que os nutrientes sejam melhor absorvidos. Uma parede intestinal mais fina implica num tecido mais saudvel, com menor nmero de organismos que produzem toxina; 5. Mantendo a integridade e regulando a flora intestinal, que nas aves e sunos tem um papel significativo na digesto, uma das razes da melhora do metabolismo protico. A Clorexidina teve sua preparao divulgada por Rose e Swain (J. Chen. Soc. 1956, 4422). Sua frmula a seguinte:

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4. TOXICOLOGIA
Os estudos iniciais foram realizados por D. M. Foulkes (J. Peridont Res-8-Suppl-12:55, 1973) que determinou a dose letal por vias oral e endovenosa, e a tolerncia administrao crnica, concluindo que a Clorexidina possui nvel extraordinariamente baixo de toxicidade tanto para animais quanto para o homem. Pesquisas suplementares feitas por Davies e col. (Brit. Pharmacol.9.192, 1976) confirmando concluses anteriores e determinando para a Clorexidina o LD 50 de 22 mg/Kg/dia na aplicao endovenosa, e o LD 50 de 1800 mg/Kg/ dia na administrao oral. Os resultados acima foram obtidos a partir de experimentos levados a efeito com espcies de roedores (camundongos e coelhos) e ruminantes (bovinos). Hubben, em 1977, constatou a ausncia de efeitos nocivos decorrentes da administrao oral do Digluconato de Clorexidina. Quanto ao potencial carcinognico, foram testados quatro grupos de 224 ratos cada um, que receberam doses de 5, 25 ou 50 mg/Kg de peso corporal, durante dois anos. Os piques de nveis ao trmino da posologia caram metade dentro de uma a duas semanas. Os nveis de Clorexidina no crebro, pulmo, fgado, rins, ndulos mesentricos e outros linfticos, bem como no sangue, foram determinados em intervalos regulares durante a experimentao e nas trs, seis e nove semanas seguintes ao trmino da administrao. Nenhuma modificao histolgica foi encontrada. A concentrao no fgado foi alta na fase final, mas caiu metade aps uma e duas semanas. No se constatou incidncia de neoplasia nos grupos-controle e nos tratados. A toxicidade oral aguda extremamente baixa em animais de laboratrio tem sido confirmada no homem nos ltimos 30 anos de experincia e uso irrestrito. Malibach em 1977, levou a efeito testes de fotolexidade (potencial causador de dermatite alrgica) e de fotosensibilidade, concluindo pela inteira segurana no emprego humano da Clorexidina. Nuno lvares Pereira (F. F. UFRJ e Ver. Bras. Fra-Jan. Jun. 1985), pesquisando a toxicidade aguda e crnica do Digluconato de Clorexidina administrado por via oral em camundongos, constatou: 1. Incremento no ganho de peso em relao ao grupo controle; 2. Reduo significativa no nmero de mortes atribuvel inibio de infeces intercorrentes nos grupos tratados; 3. Ausncia de efeitos teratognicos. Case (Chemotherapy, 3:367,1976) e Rushton (1974) concluram que a absoro percutnea, praticamente nula.

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5. ESTUDOS RADIOGRFICOS
A Clorexidina fortemente bsica, normalmente distribuda sobre todos seus tomos de nitrognio e contm relativamente pequenos grupos lipoflicos. O balano hidroflico / lipoflico o maior fator determinante da atividade antibabacteriana numa srie de bisbiguanidas relacionadas. O Digluconato de Clorexidina fracamente tensoativo, reduzindo a tenso superficial da gua a cerca de 50 dynes/cm a 0,59% concentrao em que forma micelas. Isso indica que a molcula pode envolver-se sobre si mesma, pois possui uma fase hidroflica e uma hidrofbica. A Clorexidina sendo catinica interage com a bactria porque conduz cargas negativas em sua superfcie (pH fisiolgico). No caso da Escherichia coli , por exemplo, a absoro de pequenas quantidades de Clorexidina lesa as camadas externas das paredes celulares, lesa os esferoplastos e torna a bactria vulnervel a uma srie de substncias, se constituindo, por conseguinte num veneno para a membrana citoplasmtica. A reao com as solues do citoplasma precipita a pentose e o fsforo dificultando assim a restaurao dos co-reatores intermedirios de citoplasma tornando-o invivel.

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6. ESPECTRO E ATIVIDADE
A Clorexidina mostrou ser ativa em baixas concentraes contra um grande nmero de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas e fungos. As concentraes mnimas inibitrias (MIC) se situam bem abaixo de 4%, NIELSEN (1977) determinou a MIC para a maioria das bactrias Gram-negativas (inferior a 10 mcg/ml) e para a maioria dos fungos (inferior a 100mcg/ml). Em ordem decrescente de suscetibilidade, os organismos testados foram agrupados em coccus gram-negativos, bacilos vegetativos grampositivos, bacilos gram-negativos. A atividade bactericida mais rpida que a fungicida e esta fortemente dependente do pH, sendo sua atividade mxima alcanada com pH 8, conforme demonstra a tabela abaixo: Atividade bactericida com diferentes pH. pH 0 min 5.25 6.22 7.08 7.97 4.000.000 4.000.000 4.000.000 4.000.000 (Ref. Davies et. al. 1954) Variao da atividade em Staphylococcus aureus B. e incubado a 20C. Nmero de bactrias por ml aps 5 min > 1.000.000 2.300.000 90.000 17.000 15 min > 1.000.000 50.000 5.000 900

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7. EFICCIA
Lawrence realizou um estudo comparativo entre a quantidade necessria de produtos comparados Clorexidina, para se obter o mesmo efeito anti-sptico/desinfetante. O grfico abaixo mostra a quantidade necessria de cada produto para o mesmo efeito anti-sptico.

Comparativo da quantidade dos produtos para o mesmo efeito anti-sptico


3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Fenol Iodforo Benzalcnico Clorexidina 400 200 60 3000

Fonte: Antimicrobial Activity Lawrence, 1960.

As bactrias utilizadas no estudo foram as Pseudomonas aeruginosas, Proteus vulgaris, Escherichia coli e Staphylococcus aureus. Como observado no grfico, a quantidade necessria de Clorexidina para o efeito anti-sptico estipulado menor que os demais produtos, constatando mais uma vantagem do antimicrobiano.

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8. CONCENTRAES INIBITRIAS MNIMAS


Concentrao inibitria mnima a determinao da concentrao mnima necessria para que um composto seja capaz de inibir o crescimento de um dado microrganismo. Esse valor chamado MIC ("Minimum Inhibitory Concentration") ou, CIM (Concentrao Inibitria Mnima), quantifica a atividade antimicrobiana do composto. Abaixo segue tabela das concentraes inibitrias mnimas da Clorexidina segundo NIELSEN (1977): 1. BACTRIA GRAM-NEGATIVAS MICROORGANISMOS MIC (mcg/ml) de Clorexidina Aeromonas aerogenes 12.5 Enterobacter cloacae 2.5 a 3.2 Escherichia coli 1.0 a 5.0 Klebsiella aerogenes 1.5 a 2.5 Klebsiella pneumoniae 6.2 Neisseria spp. 1.5 a 4.0 Salmonella dublin 2.6 Salmonella typhi 1.6 Salmonella typhosa 2.5 Salmonella pullorum 7.0 Salmonella typhimurium 14.0 Salmonella gallinarum 1.6 Proteus marcescens 3.2 a 5.0 Proteus mirabilis 25.0 a 100.0 Proteus morgani 25.0 a 43.0 Proteus rettgeri 3.0 a 10.0 Proteus vulgaris 7.0 a 25.0 Pseudomonas aeruginosa 5.0 a 15.0 Pseudomonas fluorescens 5.0 a 15.0 Serratia marcescens (no pigmentado) 25.0 Serratia marcescens 50.0 a 75.0 Shigella flexneri 1.5 Shigella sonnei 1.6 Vibrio cholerae 7.0 Pasteurella multocida 5.0

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2. BACTRIAS GRAM-POSITIVAS MICROORGANISMOS MIC (mcg/ml) de Clorexidina Bacillus cereus 3.0 Bacilllus megatherim 1.0 Bacillus subtilis 1.4 a 3.0 Clostridium botulinum 3.5 Clostridium novyi 1.8 Clostridium perfringens 14.0 Clostridium tetani 7.0 Clostridium welchii 70.0 Corybacterim acnes 10.0 a 5.0 Corynebacterim diphitheriae 8.0 Corynebacterim xerosis 7.5 a 6.0 Micrococcus spp. 1.5 a 6.0 Mycobacterim balnei 5.0 Mycobacterim smegmatis 0.5 Mycobacterim tuberculosis 0.7 a 6.0 Sarcina lutea 2.0 Staphylococcus albuns 0.5 a 2.0 Staphylococcus aureus 1.0 a 2.5 Staphylococcus epidermidis 0.25 a 6.0 Streptococcus faecalis 1.5 a 3.0 Streptococcus lactis 1.4 Streptococcus mutans 0.1 Streptococcus pneumoniae 7.0 Streptococcus pyogenes 0.6 a 5.0

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3. FUNGOS MICROORGANISMOS

Aspergillus niger Aspergillus vesicolor Blastomuces dermatitidis Candida albicans Candida parasilosis Cladoporium especies Crytococcus especies Debariomyces especies Microsporum audonini Microsporum canis Micrsoporum gypseum Mucos plubeus Penicillium notatum Penicillium roqueforti Rhizopus nigricans Saccharomyces cerevisias Saccharomyces ellipsoideus Sporendonemina especies Trichoderma viride Trichophiton abdonini

MIC (mcg/ml) de Clorexidina 200.0 75.0 25.0 6.0 12.5 30.0 75.0 20.0 10.0 14.0 18.5 14.0 125.0 200.0 150.0 175.0 50.0 50.0 50.0 125.0 14.0

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9. CARACTERSTICAS E BENEFCIOS

9.1 Baixssima toxidez A Clorexidina tem uma DL 50 oral de 1.800 mg/kg/dia que lhe confere elevado grau de segurana no manuseio e uso na desinfeco. A Clorexidina largamente usada na composio de cremes dentais, loes infantis, detergentes medicinais e em diversas reas da medicina.

9.2 No causa resistncia microbiana A Clorexidina no permite que os microorganismos desenvolvam espcies resistentes, confirmado por trabalhos internacionais que determinaram a resistncia bacteriana da Clorexidina. Esta caracterstica particularmente importante, pois oferece um alta eficcia no seu uso antibacteriano, no encontrado em outros biocidas normalmente usados para a mesma finalidade. A Clorexidina um biocida eficaz e econmico, no necessitando rodzio.

9.3 Efeito residual A Lactona, um dos componentes do Digluconato de Clorexidina, confere a aderncia da substncia s superfcies e mantm sua atividade residual por perodo prolongado, no permitindo sua volatilizao.

9.4 No corrosiva A Clorexidina no ataca ao comum, ao inoxidvel, alumnio, lato, cobre, borracha sinttica ou natural, mrmore, azulejo, cermica, plsticos, madeira, pintura, etc., preservando os equipamentos. A Clorexidina no irrita a pele dos manipuladores em caso de contato com o concentrado.

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9.5 No voltil A soluo de Digluconato de Clorexidina, quando aplicada em superfcies ou ambientes, permanece ativa por tempo prolongado, dada as caractersticas da molcula de no se volatilizar em contato com o ar e no exala gases txicos durante o preparo ou uso na desinfeco. Desta forma a clorexidina proporciona alto grau de segurana, mantendo sua ao antimicrobiana por tempo prolongado no ambiente tratado.

9.6 Inodoro e incolor A Clorexidina pode ser usada em ambientes e equipamentos onde estejam sendo produzidos, manipulados ou armazenados produtos alimentcios, ou outros sem o risco de contaminao por odores e alterao de aspecto.

9.7 No poluente A Clorexidina biodegradvel. segura para o meio ambiente por no conter metais pesados ou substncias causadoras de eutroficao.

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10. USOS DA CLOREXIDINA

10.1 Aves, Sunos e Bovinos Nutrio - Aditivo nas raes: Na forma de Dicloridrato de Clorexidina, age como estabilizador da flora intestinal com a finalidade de melhorar a absoro dos nutrientes, proporcionando melhor desempenho produtivo. Desinfeco: Na forma de Digluconato de Clorexidina, indicado para a desinfeco de galpes, instalaes, equipamentos, incubatrios, embalagens, carros e caminhes de transporte, pedilvio, rodolvio, gua de bebida e controle de mastite.

10.2 Abatedouros, Frigorficos, Laticnios e outras Indstrias de Alimentos Sanitizao: Cmaras e caminhes frigorficos, equipamentos e utenslios, degermante de mos e antebraos, limpeza CIP, fabricao e conservao de queijos, preservao de frutas frescas e sucos naturais.

10.3 Desinfetante Hospitalar, Odontolgico e Cosmtico Assepsia pr-operatria, assepsia do campo operatrio e em instrumentos cirrgicos, colutrio bucal, tratamento das infeces gengivais e cirurgias odontolgicas e conservantes nos cremes cosmticos.

10.4 Armazns e silos de gros Desinfeco de paredes e tetos na preveno de fungos. 10.5 gua de refrigerao Desinfeco nas torres de resfriamento de ar condicionado.

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