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Princpios da regulao metablica: Glicose e Glicognio

Metabolismo do glicognio; Regulao das vias metablicas; Anlise do controle do metabolismo.

Prof. Ricardo Freitas

Epinefrina Insulina

Sntese de galactose

Sntese de Acetil-CoA

Via glicoltica

Glicose - 6P

Glicose livre

Via Pentoses

A regulao metablica impressionante!!!

Definio de termos
Vias catablicas:
Glicogenlise; Gliclise;

Vias anablicas:
Gliconeognese; Glicognese.

Como ocorre o catabolismo do glicognio?

Glicogenlise

Glicognio glicose

Precisamos de 3 enzimas
-1-6 bound
1) Fosforilase; 2) Enz. desramificadora; 3) Fosfoglicomutase.

A B A B A

-1-4 bound

Now think in 3 dimensions! Add the various proteins!

Each chain is a spiraling helix. Now add 7 more tiers!! (42 nm)

1 Passo - Fosforlise

Obj: preservao de energia

2 Passo - Hidrlise

3 Passo Mutao

Glicognio Glicose

Fgado ou Rins

OBS: Msculos e outros tecidos, no apresentam a glicose-6fosfatase

Como ocorre a sntese de glicognio?

Glicognese

1 Passo: sntese de glicose-6P


Hexoquinase ou glicoquinase

2 Passo: sntese de glicose 1P


fosfoglicomutase

3 Passo: sntese de UDP-glicose


UDP-glicosepirofosforilase

4 Passo: Transferncia do resduo de glicose da UDP-glicose

-1-6 bound

A
-1-4 bound

B A B A

Qual o efeito biolgico das ramificaes do glicognio? 1) Tornar a molcula mais solvel; 2) Aumentar o nmero de stios acessveis ao da fosforilase do glicognio e da glicognio sintase.

Demanda

Ajustes metablicos

Mecanismos reguladores

Como a via metablica pode ser regulada?


Atividade enzimtica:
nmero de enzimas; atividade das enzimas (Vmx e Km)

Hormnios ou fatores de crescimento

Quais as diferenas da Hexoquinase I e Glicoquinase?

0,5

Ps-refeio [glicose] sangue 4 5 mM

Quais as diferenas da Hexoquinase e Glicoquinase?


Protena reguladora
OBS: O fgado no compete com os demais rgos pela captao de glicose.
Ps-refeio

Jejum

Quais as diferenas da Hexoquinase e Glicoquinase? Glicoquinase


No ocorre inibio

Regulao da PFK -1

Regulao da piruvato quinase

PKA Protena Kinase A PP Protena fosfatase

OBJ: previne que o fgado consuma glicose por meio da gliclise quando a glicemia baixa.

Regulao da gliconeognese

1 Passo: PC e PDH

Regulao da gliconeognese 2 Passo: FBPase-1


Via glicoltica

FBPase-1: frutose 1,6 bifosfatase-1

Frutose 2,6 bifosfato como regulador da gliclise e da gliconeognese


OBS: Mas a F26BP no intermedirio da gliconeognese e ou da gliclise.

FBPase-1: frutose 1,6 bifosfatase-1

Como ocorre a formao da Frutose 2,6 bifosfato?

FBPase-1: frutose 1,6 bifosfatase-2

Regulao da degradao do glicognio


OBS: A mobilizao do glicognio feita pela fosforilase do glicognio

Glicose

Glicognio muscular Enz.? Adrenalina


Como isso acontece?

Mecanismo de transduo de membrana

Regulao da sntese do glicognio


GKS3 protena glicognio sintase 3 PP1 Protena fosfatase 1

Coordenao do metabolismo

Glicognio

Insulina, glucagon e adrenalina Glicose

Refeio rica em carboidratos


OBS: A liberao de glicose para o sangue s possvel no fgado, pois os outros tecidos no possuem a glicose-6 fosfatase.

Jejum

PP1 Protena fosfatase 1 GKS3 protena glicognio sintase 3

Glicose

Quais as diferenas entre o msculo e o fgado? 1) Utiliza o glicognio para


satisfazer suas necessidades prprias; 2) Estimula a via glicoltca; 3) No faz gliconeognese.

Controle da sntese do glicognio a partir da glicose nos micitos

Qual a via metablica predominante durante um exerccio intenso ?

Qual o destino do piruvato ?

Destinos do piruvato
Glicose
Sntese de etanol Ocorre em fungos e algumas bactrias. Localizada no citosol Fabricao da cerveja

Alanina amino transferase - AAT

2 Etanol + CO2

Descarboxilao e reduo

Alanina

2 Piruvato

Oxaloacetato
Piruvato Carboxilase Repes intermedirios para o ciclo TCA; Fornece substrato para a gliconeognese; Localizada na mitocndria

2 Lactato 2 Acetil-CoA
Lactato desidrogenase Importante nas hemcias, leuccitos e durante exerccio intenso Localizada no citosol

Piruvato desidrogenase Fonte de acetil-CoA para a sntese de cido tricarboxlicos e cidos graxos

Lactato (Lac)
Incio 1807; Por que e para que ocorre formao e acmulo de lactato durante o aumento da intensidade do exerccio? Vrios estudos estabeleceram uma viso que o Lactato um produto do metabolismo sob condies limitadas de O2; Kemper et al. 2001 concluram que a gerao de Lactato no necessariamente reflete a limitao de O2.

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Definio de termos
Wasserman et al. (1973; 1984; 1986); tem afirmado que o LL causado por um desequilbrio entre o aporte e a necessidade de O2 muscular (hipxia muscular); Essa teoria enfatiza a taxa de produo de lactato, sem valorizar sua taxa de remoo; A terminologia recomendada por Connett et al. (1990): A hiptese de Wasserman et al., (1973) sugere disxia, (limitao do Turnover do Citocromo c pela < [O2] limitando a fosforilao oxidativa).

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TEORIA HIPXIA-DEPENDENTE
GLICOSE GLICOGNIO

+
NADH+ H+

[ADP, Pi, AMP]

LACTATO PIRUVATO

SHUTTLE NADH+ H+ KREBS EXERCCIO 50 -70% VO2MX.


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NADH+ H+

C.T.E.

ATP
--> H+ + O2 --> H2O

Hipteses contrrias hipxia-dependente

Existe inadequado aporte de O2 para mitocndria muscular durante o exerccio?

Wasserman et al. (1984) & Katz & Sahlin (1988), demonstraram que perturbaes na entrega de O2 para o msculo (Diminuio da PIO2; Respirao de CO) elevam a concentrao de lactato sangneo e muscular.

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Hipteses contrrias hipxia-dependente


Realmente caso ocorra limitao de O2 para a mitocndria, ocorrer aumento do lactato, entretanto, a pergunta ainda no foi respondida.

Ser que existe inadequado aporte de O2 para a mitocndria muscular durante o exerccio?

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Hipteses contrrias hipxia-dependente


Duas evidncias contrariam a idia que a formao de lactato disxia dependente: 1) Caso houvesse limitao da fosforilao oxidativa por disxia, ocorreria reduo dos membros da CTE, incluindo a relao NADH/NAD (Jbsis & Stainsby 1968). Avaliaram o Estado Redox Citoplasmtico (Tcnica Superfcie Fluoromtrica) Indicao de Oxidao de NADH + H+ c/ acmulo de Lactato (Jbsis & Stainsby 1968).

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Hipteses contrrias hipxia-dependente


2) Connett et al. (1985) Mioglobina criomicrospectroscpia Avaliar Po2 crtica da mitocndria. Po2 crtica MITO Po2 mnima p/ realizar o turnover do citocromo aa3 (taxa mxima de respirao mitocondrial) e oferecer funcionamento MITO normal. Po2 = 0,1 a 0,5 mmHg. E.Eltrica 1 e 4 Hertz Concluso
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2 e 6 mM/L - Po2 2 mmHg

C/ O2 tem acmulo de LACTATO

Se a hipxia celular no a causa da produo e acmulo de lactato, ento o que ?

A interao de vrios fatores podem contribuir para causar um aumento da produo, diminuio e aumento nas concentraes de lactato sangneo e tecidual.

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REGULAO BIOQUMICA
LDH esta bem situada para competir favoravelmente pelo PIRUVATO por dois motivos: 1) Est localizada no citoplasma, onde possui fcil acesso ao seu substrato (Piruvato); 2) Catalisa uma reao prxima do equilbrio, ou seja, sua atividade controlada pela concentrao tanto do produto como dos reagentes.
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REGULAO BIOQUMICA
Fluxo atravs da reao prxima do equilbrio da LDH controlado por aumento nos seus substratos (NADH e PIRUVATO) (SPRIET et al., 2000). Exerccios leves (35% VO2mx): os fatores que estimulam a gliclise esto em pequenas concentraes, acarretando em menor formao de piruvato e NADH. Desta forma, a PDH e AAT utiliza a maioria dos substratos da LDH, evitando o acmulo de lactato.

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REGULAO BIOQUMICA
Exerccios intensos (65 e 90% do VO2mx.) o desequilbrio entre formao e utilizao de ATP provoca a elevao dos ativadores da gliclise (Pi, ADP, AMP). A acelerao da gliclise aumenta a produo de piruvato e NADH, excedendo assim a capacidade da PDH e AAT utilizarem completamente os mesmos. Isso leva a formao de lactato.
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REGULAO BIOQUMICA
Exerccios supra-mximos (250% VO2mx.), os sinais que estimulam tanto o metabolismo oxidativo como o glicoltico so mximos, entretanto, o sistema oxidativo somente perfaz 30% da energia total do exerccio. Desta forma, a taxa de desequilbrio entre formao e quebra de ATP mxima, potencializando a atividade glicoltica. Nessa intensidade para cada 1 Piruvato convertido a Acetil-CoA, 15 - 20 so convertidos a LACTATO.

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Funes do lactato no metabolismo


Substrato para a oxidao no corao, rins, msculos, etc... Doador de carbonos para a Neoglicognese Heptica e (Muscular ?)

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Conseqncia da falha de regulao!!!