ACTUALIZACIN

Sndromes atxicos. Ataxias heredodegenerativas y adquiridas

H. Alonso-Navarroa, J.A. Burguera Hernndezb, M.R. Luquin Piudoc y F.J. Jimnez-Jimnezd
Seccin de Neurologa. Hospital Virgen de la Concha. Zamora. Servicio de Neurologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia. c Servicio de Neurologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona. d Departamento de Medicina-Neurologa. Hospital Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.
b a

PUNTOS CLAVE Concepto. La ataxia es un trastorno del movimiento caracterizado por errores en la velocidad, rango, direccin, duracin, tiempo y fuerza de la actividad motora. Clasificacin. Existen formas genticas y adquiridas. En las primeras destacan la ataxia de Friedrich y entre las adquiridas las ataxias asociadas a enfermedades endocrino-nutricionales, frmacos, sndromes paraneoplsicos y autoinmunes e infecciosas. Diagnstico. Pueden ser necesarias diversas pruebas analticas, estudio del lquido cefalorraqudeo, pruebas de neuroimagen cerebral y medular, y estudios genticos. Ataxia de Friedreich. La ms frecuente de las ataxias autosmicas recesivas. Causada por mutaciones del gen 9q13-21.1 (expansin de tripletes GAA) que codifica protena mitocondrial frataxina. Se caracteriza neuropatolgicamente por degeneracin de cordones posteriores, va corticoespinal, fascculos espinocerebelosos, clulas de Purkinje y nervios perifricos, de lo que derivan los sntomas y signos neurolgicos tpicos. Suele haber afectacin cardiaca y alteraciones esquelticas. El diagnstico se confirma por gentica molecular. Mal pronstico funcional. No existe tratamiento curativo. Otras ataxias autosmicas recesivas. Incluyen ataxia por dficit de vitamina E, abetalipoproteinemia, de islas Cayman, ataxia-telangiectasia (se asocia a otros trastornos del movimiento, telangiectasias faciales, dficit de inmunidad celular y humoral y cambios progricos y retraso del crecimiento), ataxia cerebelosa con reflejos conservados, con mioclonas, con hipogonadismo y otras. Ataxias espinocerebelosas autosmicas dominantes (SCA). Hasta la fecha se han descrito 25 tipos (SCA-1 a SCA-25 y atrofia dentado-rubroplido-luysiana o DRPLA). Caracterizadas por sndrome cerebeloso lentamente progresivo al que pueden asociarse dependiendo del tipo varias combinaciones de trastornos oculomotores, disartria, dismetra, temblor cintico y/o marcha atxica, pudiendo tambin presentar retinopata pigmentaria, trastornos del movimiento (parkinsonismo, temblor, mioclonas, distona, corea), signos piramidales, sntomas corticales y neuropata sensorial. Algunos de estos sntomas son predictivos para el defecto gentico, si bien el diagnstico se confirma por gentica molecular si la tcnica est disponible.

Concepto y caractersticas generales de las ataxias

La ataxia es un trastorno del movimiento caracterizado por errores en la velocidad, rango, direccin, duracin, tiempo y fuerza de la actividad motora. Puede referirse a movimientos voluntarios, mantenimiento de la postura (ataxia truncal), marcha o habla. Los elementos que forman parte de la ataxia son: 1. Descomposicin del movimiento en sus partes componentes. 2. Dismetra: dificultad para apuntar hacia un objeto por exceso o por defecto. 3. Disdiadococinesia: alteracin de movimientos alternativos rpidos. 4. Temblor de accin o intencional. La disfuncin de hemisferios cerebelosos se asocia habitualmente a ataxia de miembros, y la disfuncin vermiana a ataxia truncal y de la marcha. La alteracin de la propiocepcin de la tabes o de la ataxia de Friedreich puede producir ataxia sensorial, caracterizada por alteracin de la marcha y presencia del signo de Romberg. La ataxia de la marcha puede estar tambin presente, acompaada de vrtigo, en la disfuncin vestibular. La mayora de los pacientes con ataxias hereditarias presentan inicialmente ataxia de la marcha, asociando posteriormente ataxia apendicular y disartria, y muchos pacientes refieren alteraciones visuales, incluyendo diplopa, dificultad para el enfoque visual y oscilopsia. La mayora de las ataxias genticas son progresivas, aunque algunas muestran caractersticas episdicas.
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SNDROMES ATXICOS. ATAXIAS HEREDODEGENERATIVAS Y ADQUIRIDAS

Clasificacin de sndromes atxicos

La clasificacin de las ataxias, especialmente de las formas hereditarias, ha ido aumentando en complejidad con el paso del tiempo, a medida que se han ido produciendo avances en gentica molecular. Dichos avances han permitido, por ejemplo, describir hasta 25 tipos de ataxias espinocerebelosas (SCA) debidas a diferentes mutaciones (y dicho nmero va creciendo cada ao), as como mejorar los conocimientos sobre los mecanismos patognicos de algunas como la ataxia de Friedreich1-15. En la tabla 1 se mencionan las causas ms frecuentes de ataxias, tanto genticas como adquiridas. Harding1 clasific los sndromes atxicos, de acuerdo con el curso y con la edad de comienzo, en los siguientes grupos:

TABLA 1

Clasificacin etiolgica de las ataxias

A) Causas genticas 1. Autosmicas recesivas a. Ataxia de Friedreich b. Ataxia- telangiectasia y otros trastornos de la reparacin del ADN c. Trastornos metablicos congnitos 2. Autosmicas dominantes a. Ataxias espinocerebelosas (SCA 1- SCA 25) b. Atrofia dentado-rubro-plido-luysiana (DRPLA) c. Ataxias episdicas 3. Ligadas al cromosoma X a. Sndrome de temblor-ataxia ligada a cromosoma X frgil (FXTAS) 4. Herencia mitocondrial a. NARP (neuropata-ataxia-retinopata pigmentaria) b. MERRF (myoclonic-epilepsy-ragged-red-fibers) c. MELAS (mitochondrial encephalopathy-lactic acidosis-stroke) d. Sndrome de Kearns-Sayre B) Causas adquiridas 1. Congnitas a. Parlisis cerebral atxica b. Daos precoces del SNC 2. Vasculares a. Ictus isqumicos o hemorrgicos b. Malformaciones arteriovenosas 3. Infecciosas a. Cerebelitis agudas b. Encefalomielitis postinfecciosa
Adaptada de Subramony SH9. SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

c. Abscesos cerebelosos d. Infeccin por VIH e. Infecciones por priones (Creutzfeldt-Jakob, Gerstman-Straussler-Scheinker) 4. Txicas a. Alcohol (degeneracin paleocerebelosa alcohlica) b. Metales pesados (mercurio, manganeso, bismuto) c. Solventes (tolueno, metiletilcetona) d. Antineoplsicos (5-fluoruracilo, arabinsido de citosina, levamisol) e. Antiepilpticos (difenilhidantona, carbamacepina, fenobarbital) f. Litio g. Antidepresivos y benzodiaze-pinas 5. Neoplasias a. Gliomas b. Ependimomas c. Meningiomas d. Carcinomatosis menngea de la base del crneo 6. Enfermedades del sistema inmune a. Esclerosis mltiple b. Sndromes cerebelosos paraneoplsicos c. Ataxia asociada a anticuerpos antiglutamatodecarboxilasa (anti-GAD) d. Ataxia asociada a sensibilidad al gluten 7. Sndromes deficitarios a. Hipotiroidismo b. Dficit de vitamina B12 c. Dficit de vitamina B1

Ataxias congnitas no progresivas

Parlisis cerebral atxica y ataxias hereditarias congnitas.

Ataxias de comienzo agudo

1. Adultos: infarto y hemorragia cerebelosos. 2. Nios: ataxia peridica dominante, migraa.

3. Predominio en adultos: hidrocefalia intermitente por cisticercosis o quiste coloide, accidentes isqumicos transitorios. 4. Predominio en edades medias de la vida: compresin de foramen magnum. 5. Sin predominio por edad: txicos.

Ataxias de comienzo subagudo

1. Predominio en nios: cerebelitis vricas, encefalomielitis diseminadas, opsoclono-mioclono. 2. Predominio en adulto joven: esclerosis mltiple. 3. Predominio en adultos: sndrome cerebeloso paraneoplsico, sndrome de Miller-Fisher, degeneracin paleocerebelosa alcohlica. 4. Predominio en edades medias de la vida: compresin de foramen magnum. 5. Sin predominio por edad: hidrocefalia, tumores y abscesos de fosa posterior, txicos.

Ataxias crnicas progresivas

1. Predominio en nios y adulto joven: hipotiroidismo, ataxias hereditarias y degenerativas idiopticas. 2. Predominio en adultos: sndrome cerebeloso paraneoplsico, degeneracin paleocerebelosa alcohlica, dficit de vitamina E. 3. Predominio en edades medias de la vida: compresin de foramen magnum. 4. Sin predominio por edad: hidrocefalia. 5. Infecciosas: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y panencefalitis rubelica predominan respectivamente en adultos y nios.

Ataxias episdicas
1. Predominio en nios, ataxias metablicas hereditarias, y en menores de 20 aos, ataxia peridica dominante. 2. Predominio en adulto joven: esclerosis mltiple.

Ataxias autosmicas recesivas

En la tabla 2 se expone una lista de ataxias recesivas progresivas que han sido genticamente definidas y algunos sndroMedicine. 2007;9(74):4764-4775

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

TABLA 2

Ataxias autosmicas recesivas progresivas genticamente definidas

A) Ataxias con probables mecanismos de estrs oxidativo 1. Ataxia de Friedreich (cromosoma 9q13-21.1, expansin GAA en el gen de la frataxinaFRDA; se ha descrito un segundo locus en el cromosoma 9p23-p11) 2. Ataxia con dficit aislado de vitamina E (cromosoma 8q13.1-q13.3, mutaciones en la protena transportadora de tocoferol alfa-TTP) 3. Abetalipoproteinemia (cromosoma 4p, mutaciones en la protena transportadora de triglicridos microsomales MTP) 4. Ataxia de las Islas Caimn (cromosoma 19p13.3, mutaciones en ATCAY) B) Ataxias con defectos en la reparacin del ADN 1. Ataxia-telangiectasia (cromosoma 11q22.3, mutaciones en el gen ATM) 2. Ataxia con apraxia oculomotora tipo 1 (cromosoma 9p13.3, mutaciones en aprataxina) 3. Ataxia con apraxia oculomotora tipo 2 (cromosoma 9p34, mutaciones en senataxina) 4. Trastorno similar a la ataxia-telangiectasia (cromosoma 11q21, mutaciones en MRE 11) 5. Ataxia espinocerebelosa con neuropata axonal tipo 1 (SCAN1; cromosoma 14q31q32, mutaciones en tirosil-1-fosfodiesterasa) C) Otras ataxias 1. Ataxia espstica autosmica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS, cromosoma 13q12, mutaciones en SACS) 2. Ataxia espinocerebelosa de aparicin en la infancia (IOSCA; cromosoma 10q24, gen no identificado) 3. Ataxia espinocerebelosa con ceguera y sordera (SCABD; cromosoma 6p, gen no identificado) D) Sndromes atxicos con posible herencia recesiva 1. Ataxia de aparicin temprana con reflejos conservados (excluyendo ataxia de Friedreich y ARSACS) 2. Ataxia con mioclonas (sndromes de Unverricht-Lundborg y de Ramsay-Hunt) 3. Ataxia con hipogonadismo (algunos trastornos mitocondriales)
Adaptada de Subramony SH9-11.

cin general que oscila entre 7 y 22 repeticiones. En los alelos mutantes de pacientes con ataxia de Friedreich el nmero de repeticiones vara entre 66 y 1.000 tripletes. El 95% de los pacientes presentan la expansin de tripletes en los segundos alelos (expansin homocigota), y el 5% restante tienen dicha expansin en uno solo y una mutacin puntual en el otro. El nmero de tripletes se correlaciona inversamente con la edad de comienzo y directamente con el pronstico. La frataxina es una protena mitocondrial que se liga al hierro y que participa en la regulacin de los niveles de hierro mitocondrial y en la sntesis de enzimas mitocondriales que contienen grupos Fe-S (aconitasa y complejos I, II y III de la cadena respiratoria) y para la sntesis del grupo hemo. El dficit de frataxina produce acumulacin de hierro en las mitocondrias del tejido afectado, estrs oxidativo, disminucin de sntesis de adenosintrifosfato (ATP), alteracin de la reparacin del ADN mitocondrial y del metabolismo fosfolipdico celular. Se han descrito diversas alteraciones bioqumicas de significado incierto: a) aumento de bilirrubina srica; b) aumento de excrecin urinaria de taurina y c) disminucin de actividad de lipoamida-dehidrogenasa y de la enzima mitocondrial mlica.

Anatoma patolgica
Se han descrito las siguientes alteraciones neuropatolgicas: 1. Degeneracin de cordones posteriores. Es mayor en regin cervical y se acompaa de prdida celular en ganglios de races dorsales. Es responsable de la presencia de potenciales somatosensoriales retrasados y dispersos en los estudios electrofisiolgicos. 2. Degeneracin de tractos crtico-espinales. Es mayor en regin lumbar, y da lugar al retraso en la conduccin central encontrada por estimulacin magntica cortical. 3. Degeneracin de tractos espinocerebelosos y ncleo de Clarke. 4. Prdida parcheada de clulas de Purkinje en cerebelo. 5. Cambios degenerativos en ncleos pontinos y bulbares y en tractos pticos. 6. Prdida de axones mielinizados grandes, con desmielinizacin secundaria en nervios perifricos. La afectacin cardaca consiste en hipertrofia mioctica y fibrosis, displasia fibromuscular focal vascular con depsitos PAS + y miocitopata con ncleos pleomrficos.

mes con base gentica an poco clara. En pacientes jvenes con ataxia deben considerarse tambin errores congnitos del metabolismo en los cuales la ataxia puede ser una caracterstica clnica prominente (tabla 3).

Ataxia de Friedrich1-6,10-13,16
Frecuencia, aspectos genticos y bioqumicos
Es la causa ms frecuente de las ataxias de comienzo precoz, constituyendo el 50% de las ataxias hereditarias. Su prevalencia habitual es de 1-2/105. En un estudio realizado en Cantabria la prevalencia fue de 4,7/105. Se transmite por herencia autosmica recesiva. El locus del gen responsable se ha trazado en la regin centromrica del cromosoma 9 (9q13-21.1), pudindose realizar diagnstico prenatal. El gen se ha denominado X25, y su producto, la protena frataxina, se expresa en el corazn, y con menor intensidad en el pncreas, el hgado y el msculo esqueltico. En el sistema nervioso se expresa en la mdula espinal y con menor intensidad en el cerebelo, existiendo una buena correlacin entre la expresin tisular y las manifestaciones clnicas. En el 98% de los alelos mutantes se ha detectado una mutacin consistente en una repeticin de tripletes GAA localizada en el primer intrn del gen X25. El triplete GAA tiene una variabilidad polimrfica en la pobla4766
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Manifestaciones clnicas
Suelen comenzar entre los 8 y 15 aos, y el sntoma ms frecuente es la ataxia progresiva de la marcha, a veces precedida por escoliosis o por sntomas cardacos. Las posibles alteraciones clnicas incluyen: Sntomas y signos neurolgicos 1. Ataxia progresiva de la marcha (suele ser el sntoma neurolgico inicial) y de extremidades. 2. Palabra disrtrica, montona y lenta (escandida).

SNDROMES ATXICOS. ATAXIAS HEREDODEGENERATIVAS Y ADQUIRIDAS

TABLA 3

Errores congnitos del metabolismo en los que la ataxia es una caracterstica prominente
Enfermedad Aminoacidopatas (enfermedad de orina de jarabe arce, enfermedad de Hartnup, acidemias isovalrica e hidroxiglutrica L-2) Defectos del ciclo de la urea (dficit de ornitina-transcarbamilasa, arginino-succinasa y arginasa; citrulinemia, hiperornitinemia) Acidosis lctica (enfermedad de Leigh) Manifestaciones clnicas Inicio neonatal, sntomas intermitentes, retraso mental Ataxia episdica y encefalopata Diagnstico Niveles de aminocidos en plasma y orina de 24 horas; anlisis de enzimas en fibroblastos Aumento de amonio en suero, niveles alterados de aminocidos Lesiones de tronco cerebral en RM, aumento de piruvato y lactato en plasma, dficit de complejos piruvato-dehidrogenasa, piruvato-carboxilasa y otros complejos mitocondriales Alteraciones de sustancia blanca en RM, anlisis para los genes de protena glial fibrilar cida, protena proteolpida y factor de iniciacin de traslacin eucaritica del gen eIF2B Alteraciones de sustancia blanca en la RM; anlisis de enzimas lisosomales y de la mutacin para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C Anlisis de cidos grasos de cadenas muy largas, cido fitnico Enfoque isoelctrico de transferrina Dieta Tratamiento Terapia vitamnica y dieta

Dieta

Ataxia episdica, distona, deterioro cognitivo

Leucodistrofias (enfermedades de Alexander y Pelizaeus-Merzbacher, ataxia infantil con hipomielinizacin central) Trastornos lisosomales (leucodistrofia metacromtica, dficit de hexosaminidasa A, enfermedad de Niemann-Pick tipo C) Trastornos peroxisomales (adrenoleucodistrofia, enfermedad de Refsum) Trastornos de glucosilacin

Retraso del desarrollo, ataxia espstica

Ataxia, espasticidad y deterioro cognitivo de comienzo juvenil Ataxia de aparicin en la edad adulta Ataxia, deterioro cognitivo, crisis epilpticas, episodios parecidos a ictus Ataxia, xantomas tendinosos, hepatopata

Otros (xantomatosis cerebrotendi-nosa, enfermedad de Wilson, neuropata axonal gigante)

Adaptada de Subramony SH11. RM: resonancia magntica.

Colestanol en suero, cobre en suero y orina de 24 horas, ceruloplasmina plasmtica, anillo de Kayser-Fleischer

3. Prdida de sensibilidad vibratoria y posicional, con signo de Romberg positivo en fases finales. 4. Debilidad de miembros inferiores con amiotrofia distal (50% de casos), arreflexia y signo de Babinski (90%). 5. Alteraciones visuales, que incluyen atrofia ptica (25% de casos), nistagmus (20%), y con frecuencia movimientos oculares sacdicos dismtricos. 6. Sordera neurosensorial (10%). 7. Alteraciones esfinterianas: urgencia urinaria y estreimiento infrecuentes. Sntomas y signos no neurolgicos 1. Alteraciones cardiovasculares (65%): a) alteraciones electrocardiogrficas: T invertida en todas las derivaciones; episodios de arritmia supraventricular; b) hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma: el 50% de los pacientes desarrollan miocardiopata hipertrfica y c) disnea, palpitaciones y angina, con evolucin tarda a insuficiencia cardaca. 2. Alteraciones seas: a) escoliosis y b) pie cavo y/o equinovaro, con dedo en martillo. 3. Diabetes mellitus (10%) o curva de glucemia patolgica (10-20%). 4. Paladar ojival. Existen variantes infrecuentes de fenotipos asociados con la expansin GAA de la ataxia de Friedreich, que incluyen las formas de inicio tardo (25-50 aos) y muy tardo (ms de 50 aos), ataxia de Friedreich con reflejos conservados y paraparesia espstica con caractersticas atxicas graves.

inferior a los 25 aos y herencia autosmica recesiva (se puede detectar la alteracin gentica en el cromosoma 9). Los datos de los exmenes complementarios incluyen: 1. Presencia de alteraciones electrocardiogrficas, sobre todo la inversin difusa de la onda T. 2. Tomografa axial computarizada (TAC) y/o resonancia magntica (RM) normales o muestran una leve atrofia cerebelosa. 3. Lquido cefalorraqudeo (LCR) normal. 4. Estudios neurofisiolgicos: a) desaparicin o cada de amplitud de potenciales sensitivos distales, con velocidad de conduccin sensitiva normal (refleja la prdida de axones sensitivos largos en los nervios perifricos); b) desorganizacin de los potenciales evocados somatosensoriales; c) velocidad de conduccin motora perifrica normal (por electromiografa) y disminucin de la conduccin motora central (por estimulacin magntica cortical; relacin con degeneracin de la va crtico-espinal); d) desaparicin de ondas II-V en los potenciales auditivos de tronco cerebral; e) retraso en el componente R2 del reflejo de parpadeo y f) alteraciones en los registros oculogrficos: inestabilidad de la fijacin, imprecisin de movimientos sacdicos con pico mximo de velocidad normal, trastorno de los movimientos de persecucin visual y de la fase lenta del nistagmo optocintico, reduccin de la ganancia en el reflejo vestibuloocular y trastorno de la interaccin visuovestibular.

Diagnstico diferencial
1. Neuropata hereditaria sensitivo-motora tipo I y sndrome de Roussy-Levy. En caso de duda el estudio electroneurogrfico muestra una disminuicin de la velocidad de conduccin motora, que no sucede en la ataxia de Friedreich.
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Diagnstico
Los criterios requeridos para el diagnstico de ataxia de Friedreich se basan en los signos clnicos, comienzo en edad

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

2. Enfermedad de Refsum. Se debe al dficit de fitnico-oxidasa, y se caracteriza clnicamente por ataxia, atrofia ptica, degeneracin pigmentaria retiniana, cataratas, sordera e ictiosis. 3. Parapleja espstica hereditaria. Ataxia poco marcada, signos de lesin de va piramidal y de cordones posteriores. 4. Esclerosis mltiple. Clnica polimorfa, curso habitual en brotes. 5. Degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal. No presenta signos cerebelosos. 6. Tumores espinales. Evolucin ms rpida con dolor en la mayora de los casos. 7. Ataxia por dficit de vitamina E (ver apartado especfico).

do en el cromosoma 4p. Se asocia a retinopata, malabsorcin (incluyendo vitaminas E, A, D y K), niveles bajos de colesterol srico y acantocitosis.

Ataxia de las Islas Caimn18

Cursa con ataxia de aparicin muy precoz y retraso psicomotor. El gen mutado, ATXCY, presente en el cromosoma 19p, codifica la caitaxina, que liga molculas lipoflicas parecidas a la vitamina E.

Curso y pronstico
El grado de progresin de la ataxia de Friedreich es variable, aunque el 95% de los pacientes est confinado en una silla de ruedas a los 45 aos de edad, y la mayora no puede caminar a partir de los 15 aos de evolucin. La muerte se produce por insuficiencia cardaca o respiratoria, infecciones intercurrentes o complicaciones de la diabetes.

Ataxia-telangiectasia10-12,19
Se debe a mutaciones del gen ATM en el cromosoma 11q, que condiciona la formacin de una protena anormal similar a la fosfatidil-3-cinasa, la cual interviene en las respuestas de control al dao en el ADN. Tiene una prevalencia de 3/106, se inicia en la primera dcada de la vida y se caracteriza clnicamente por: Sntomas y signos neurolgicos 1. Ataxia cerebelosa progresiva. En la RM aparece atrofia cerebelosa. 2. Hipotona, arreflexia, neuropata perifrica. 3. Movimientos anormales, sobre todo coreoatetosis, y menos frecuentemente distona y mioclonas. 4. Apraxia oculomotora. Requiere movimientos rpidos de la cabeza para realizar movimientos oculares sacdicos. Sntomas y signos no neurolgicos 1. Telangiectasias faciales (sobre todo en lbulos de la oreja) y conjuntivales que aparecen en la primera dcada de la vida. 2. Dficit de inmunidad humoral, sobre todo IgA2, tambin puede haber disminucin de IgE e IgM, y celular (linfocitopenia, anergia cutnea), que condiciona la aparicin frecuente de infecciones recurrentes, sobre todo sinopulmonares. 3. Neoplasias hematolgicas (linfomas, leucemias) en jvenes, y tumores malignos epiteliales en ancianos. 4. Alteraciones cutneas: a) cambios progricos, con prdida precoz de tejido adiposo subcutneo y aparicin precoz de cabello gris (90%); b) dermatitis seborreica crnica; c) blefaritis; d) cambios poiquilodrmicos pigmentarios y e) manchas caf con leche, vitligo, acantosis nigricans, hirsutismo de brazos y piernas, alopecia areata, infecciones cutneas recurrentes. 5. Otras alteraciones clnicas: a) retraso del crecimiento (72%); b) hipoplasia testicular o agenesia ovrica y c) diabetes insuln-resistente. El pronstico es malo, producindose la muerte en la adolescencia casi siempre debida a insuficiencia respiratoria o a enfermedad maligna. No existe tratamiento eficaz, si bien se recomienda evitar la exposicin a rayos solares, realizar rehabilitacin de apoyo, y tratamiento de las infecciones y de las neoplasias. Se puede realizar deteccin prenatal por examen del lquido amnitico (aumento de alfafetoprotena, roturas del

Manejo y tratamiento
Se han hecho intentos teraputicos sin xito comprobado con frmacos colinrgicos (cloruro de colina, lecitina, fisostigmina), gabargicos (gammavinilGABA) y serotoninrgicos (5-hidroxitriptfano ms benserazida) y con TRH. Ms recientemente se pusieron grandes expectativas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca con idebenona (anlogo de coenzima Q), pero los buenos resultados iniciales no se confirmaron. Se deben tratar diabetes, arritmias, insuficiencia cardaca, escoliosis y deformidades del pie segn proceda.

Otras ataxias hereditarias autosmicas recesivas

Ataxia con dficit aislado de vitamina E17
Suele iniciarse en la infancia, y se relaciona con mutaciones del gen que codifica la protena de transferencia del alfa-tocoferol (alfa-TTP) en el cromosoma 8q, lo que produce alteraciones en el transporte de los quilomicrones. El cuadro clnico puede ser indistinguible de la ataxia de Friedreich (ataxia, arreflexia y alteracin de la sensibilidad propioceptiva por neuropata sensitiva y disartria; menor incidencia de miocardiopata). La determinacin de niveles tisulares de dicha vitamina permite el diagnstico, y el tratamiento con dosis altas de vitamina E disminuye la progresin de la enfermedad.

Abetalipoproteinemia10-12
Se produce por mutaciones en la protena de transferencia de los triglicridos microsomales (MTP), cuyo gen es codifica4768
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SNDROMES ATXICOS. ATAXIAS HEREDODEGENERATIVAS Y ADQUIRIDAS

ADN cromosmico en clulas amniticas y presencia de un factor clastognico).

Ataxia cerebelosa con reflejos conservados1-6,10-12

Su frecuencia es alrededor de la cuarta parte que la ataxia de Friedreich, con la cual presenta las siguientes diferencias: 1. Pronstico ms benigno, mantenindose 13 aos ms la capacidad de caminar. 2. Raramente hay afectacin cardaca, deformidades esquelticas graves y atrofia ptica. 3. Reflejos rotulianos y de miembros superiores normales o exaltados, aunque los aquleos suelen estar disminuidos. 4. Suele haber componente espstico de la marcha y en miembros superiores. 5. La TAC y la RM muestran atrofia cerebelosa con mayor frecuencia que en ataxia de Friedreich, y la electroneurografa sensitiva es normal o presenta disminucin de amplitud de potenciales sensitivos.

Ataxias con apraxia oculomotora20,21

Existen 2 tipos, 1 y 2, relacionados respectivamente con mutaciones en aprataxina y senataxina, dependientes del cromosoma 9p. La ataxia es de inicio temprano (2-18 aos para la tipo 1 y 10-25 aos para la 2) y tiene algunas manifestaciones parecidas a las de la ataxia-telangiectasia, como apraxia oculomotora, prdida de reflejos tendinosos profundos y atrofia cerebelosa.

Otras ataxias asociadas a defectos de reparacin del ADN

Se ha descrito un trastorno similar a la ataxia-telangiectasia debido a mutaciones en el gen de reparacin del ADN MRE11 (cromosoma 11q)22 y un cuadro de ataxia espinocerebelosa con neuropata axonal asociado a mutaciones en la tirosil-1-fosfodiesterasa (SCAN-1; cromosoma 14q)23. El xeroderma pigmentoso y el sndrome de Cockayne son enfermedades producidas por mutaciones de genes que codifican componentes de la va de reparacin de escisin de nucletidos, y con frecuencia cursan con afectacin del sistema nervioso central (SNC) que incluye ataxia10-12. El xeroderma pigmentoso cursa con ataxia progresiva, retraso cognitivo, coreoatetosis, sordera, fotosensibilidad y tumores cutneos. El sndrome de Cockayne presenta muchas de las caractersticas del anterior y adems microcefalia, progeria, calcificacin de ganglios basales y degeneracin pigmentaria de la retina. Ambos aparecen en la primera infancia o adolescencia.

Ataxias cerebelosas con mioclonas1-6,10-12

Sndrome de Unverricht-Lundborg (mioclonas blticas) Se caracteriza por los siguientes datos: 1. Mioclonas sensibles a estimulacin o crisis generalizadas que aparecen al final de la primera dcada. 2. Ataxia y disartria, a veces con signos piramidales en fases ms tardas. 3. Herencia autosmica recesiva, se han identificado mutaciones en el gen beta-cistatina del cromosoma 21q22, que codifica un inhibidor de cistatina-proteasa. 4. Anatoma patolgica caracterizada por disminucin marcada de clulas de Purkinje en el cerebelo. Sndrome de Ramsay Hunt (ataxia mioclnica progresiva) Cuadro clnico parecido a la ataxia de Friedreich, con desarrollo posterior de mioclonas, y a veces crisis generalizadas y polineuropata. Su fenotipo puede estar causado por enfermedades mitocondriales (MERRF [myoclonic-epilepsy-raggedred-fibers], sndrome de Kearns-Sayre, NARP [neuropataataxia-retinopata pigmentaria]), enfermedad celaca y DRPLA [atrofia dentado-rubro-palido-luysiana]. Los potenciales evocados somatosensoriales son de gran amplitud. La anatoma patolgica se caracteriza por degeneracin de cordones posteriores, degeneracin espinocerebelosa y atrofia de ncleos dentados. El tratamiento con clonazepam y cido valproico mejora sintomticamente las mioclonas; la n-acetil-cistena, precursor del glutatin, tambin parece reducir la frecuencia de las crisis y de las mioclonas. Ataxia cerebelosa con hipogonadismo (ataxia de Gordon Holmes)1-6,10-12 La asociacin de ataxia progresiva e hipogonadismo hipogonadotropo es rara. Presenta las siguientes caractersticas: 1. Sntomas neurolgicos frecuentes: disartria, nistagmus y ataxia progresiva de la marcha y de extremidades. 2. Sntomas neurolgicos infrecuentes: retraso mental o demencia, sordera, debilidad y atrofia muscular distales, coreoatetosis, retinopata y alteraciones de sensibilidad vibratoria y posicional.
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Ataxia espstica autosmica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS)24

Descrita en una poblacin de una provincia canadiense con dicho nombre, se inicia en la infancia temprana y se caracteriza por espasticidad, anomalas cerebelosas de los movimientos oculares y ataxia apendicular. La evolucin es lenta, con muerte en la quinta dcada de la vida. La alteracin gentica se localiza en el cromosoma 13q, y la protena mutada, parecida a las chaperonas, se denomina sacsin.

Ataxia espinocerebelosa de aparicin en la infancia (IOSCA)25

Slo se ha descrito en poblacin finlandesa. Se presenta con ataxia, neuropata sensorial, hiporreflexia, hipotona, atetosis, oftalmopleja, sordera e hipogonadismo (este ltimo en mujeres). Se ha identificado un gen candidato en el cromosoma 10q24.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

3. Desarrollo sexual anormal. 4. Herencia autosmica recesiva, no conocindose la mutacin gentica ni el mecanismo bioqumico responsable. 5. Atrofia cerebelo-olivar en la autopsia.

Sndrome de Marinesco-Sjgren10-12
Trastorno poco frecuente que se inicia en la primera o segunda infancia y se caracteriza por ataxia cerebelosa, cataratas, hipotona, retraso mental, miopata e hipogonadismo. No se conoce la mutacin responsable. Su mecanismo probablemente se relaciona con un trastorno de depsito lisosomal.

8. Mioclonas (DRPLA, menos frecuentes en SCA2 y 19). 9. Temblor (SCA2, 8 y 12, ms raro en SCA16 y 21 y FGF14). 10. Deterioro cognitivo (SCA17 y DRPLA; ms rara en SCA2, 13, 19 y 21). 11. Psicosis (DRPLA y SCA17; ms raramente SCA3 y FGF14). 12. Crisis epilpticas (SCA 10 y DRPLA, menos frecuentes en SCA17). 13. Neuropata perifrica (SCA 1, 2, 3, 4, 8, 18 y 25). Los aspectos genticos y caractersticas clnicas de los distintos tipos de SCA estn resumidos en la tabla 4.

Ataxias autosmicas dominantes

Son las ataxias cerebelosas ms difciles de clasificar nosolgicamente. Aunque muchos autores las denominaban atrofias olivo-pontocerebelosas, este nombre es incorrecto si no se apoya en un diagnstico anatomopatolgico, y en muchos casos se asocia afectacin de mdula espinal, ganglios basales, corteza cerebral y nervios perifricos. Las ataxias cerebelosas autosmicas dominantes (ADCA) fueron clasificadas por Harding de acuerdo a la expresin fenotpica en ADCA1 (ataxia cerebelosa asociada a signos piramidales y/o extrapiramidales y/o a neuropata perifrica), ADCA-2 (ataxia cerebelosa asociada a degeneracin de la retina) y ADCA-3 (ataxia cerebelosa pura)1-6. Los avances en el conocimiento de la gentica han modificado sustancialmente la clasificacin de las ahora denominadas ataxias espinocerebelosas (SCAL) autosmicas dominantes, de las que se han descrito hasta la fecha unos 25 tipos. En algunos tipos de SCA suele haber anticipacin gentica (por va paterna en SCA 1, 2, 3, 5, 7, 10 y DRPLA; por va materna en SCA 8). Existen pocos estudios de prevalencia de las SCA, habindose estimado (probablemente a la baja) que sta sea de 1-3/105. Aunque las SCA constituyen un grupo heterogneo, los pacientes habitualmente presentan un sndrome cerebeloso lentamente progresivo al que pueden asociarse varias combinaciones de trastornos oculomotores, disartria, dismetra, temblor cintico y/o marcha atxica, pudiendo tambin presentar retinopata pigmentaria, trastornos del movimiento (parkinsonismo, temblor, mioclonas, distona, corea), signos piramidales, sntomas corticales y neuropata sensorial5-15. Ciertos hallazgos clnicos podran tener valor predictivo para el defecto gentico5-15: 1. Ataxia cerebelosa pura (SCA6 y 5; menos frecuente SCA 11, 14, 15, 16 y 22). 2. Presencia de sacadas lentas (SCA2; en menor grado SCA7, 1, 3, y 17). 3. Oftalmopleja (SCA 1, 2 y 3). 4. Retinopata pigmentaria (SCA7). 5. Espasticidad (SCA3, menos frecuente en SCA 1 y 7). 6. Distona (SCA3, menos frecuente en SCA17). 7. Corea (DRPLA y SCA 17, menos frecuente en fases avanzadas de SCA1).
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Ataxias ligadas al cromosoma X

Existen pocas familias en las que la ataxia aparezca ligada al cromosoma X. La ms conocida es un sndrome de ataxiatemblor ligado a la expansin CGG del cromosoma FMR1, responsable del sndrome de X frgil (FXTAS), que es la causa ms frecuente de retraso mental hereditario. Suele iniciarse a los 50 aos con temblor intencional progresivo y ataxia de la marcha, a veces parkinsonismo y disfuncin autosmica. La RM muestra hiperintensidades simtricas en pednculos cerebelosos medios, y la neuropatologa inclusiones intranucleares en neuronas y astrocitos11.

Ataxias degenerativas idiopticas de comienzo tardo1-6

Anatoma patolgica
Pueden presentar atrofia cerebeloolivar, cerebelosa cortical o atrofia olivopontocerebelosa.

Variedades clnicas
Forma de Djerine-Thomas Comienza a los 35-55 aos, y se da con mayor frecuencia en varones. Los pacientes raramente presentan un sndrome cerebeloso puro, pudiendo asociar: 1. Demencia. 2. Polineuropata perifrica con hiperreflexia y dficit sensitivo. 3. Oftalmopleja supranuclear, atrofia ptica y retinopata perifrica (raras). 4. Parkinsonismo. 5. La disfuncin autosmica con hipotensin postural, impotencia y ritmo cardaco fijo es rara. Ataxias degenerativas asociadas a dficit de glutamato-dehidrogenasa Suelen comenzar entre la quinta y sexta dcadas, y clnicamente pueden cursar con combinacin de parkinsonismo con ataxia cerebelosa, oftalmopleja supranuclear, parlisis

SNDROMES ATXICOS. ATAXIAS HEREDODEGENERATIVAS Y ADQUIRIDAS

TABLA 4

Datos genticos y caractersticas clnicas de las ataxias espinocerebelosas autosmicas dominantes

Enfermedad SCA-1 Locus 6p22-p23 Gen Ataxina 1 Mutacin Expansin CAG Edad comienzo 3.a-4.a dcadas (15-60 aos) 3.a-4.a dcadas (15-60 aos) Caractersticas clnicas Ataxia de extremidades y marcha, nistagmus, disartria cerebelosa, signos piramidales, polineuropata; en etapas tardas oftalmopleja, signos extrapiramidales (inexpresividad facial, rigidez, corea, distona) y afectacin bulbar (atrofia lingual, fasciculaciones faciales), incontinencia urinaria (afectacin de ncleo de Onuf) Fenotipo muy parecido a la SCA-1 con algunas diferencias: el nistagmo no suele verse por presencia de sacadas muy lentas y oftalmopleja precoz, signos piramidales menos frecuentes, afectacin ms precoz de nervio perifrico (amiotrofia, arreflexia y fasciculaciones), mayor frecuencia de mioclonas y temblor postural, aparicin tarda de demencia Ataxia de extremidades y marcha, neuropata perifrica, amiotrofia, espasticidad, rigidez-acinesia, distona, oftalmopleja supranuclear, ojos saltones, afectacin bulbar (disfagia, atrofia lingual, fasciculaciones faciales), y alteracin de sensibilidad propioceptiva. Existen 4 subtipos fenotpicos: tipo 1 (edad precoz, curso agresivo, sndrome rgido-espstico con bradicinesia y distona); tipo 2 (ataxia espstica), tipo 3 (comienzo tardo, ataxia leve con neuropata perifrica y amiotrofia severas) y tipo 4 (predominio de parkinsonismo con respuesta a levodopa) Ataxia de marcha y extremidades, signos piramidales, importante polineuropata sensitiva axonal. Son raros los signos bulbares. Movimientos oculares preservados Sndrome cerebeloso puro. Curso clnico benigno Sndrome cerebeloso casi puro. Puede asociar nistagmus, sacadas lentas, signos piramidales, alteracin sensitiva propioceptiva, parlisis de mirada hacia arriba, distona y parkinsonismo. Puede cursar como vrtigo posicional o ataxia episdica Corresponde con la antigua ADCA-II. Se caracteriza por ataxia asociada a prdida de visin por maculopata, atrofia ptica y retinopata pigmentaria. Si comienza en la infancia puede haber signos de motoneurona superior, crisis epilpticas, mioclonas y demencia y progresin ms rpida. En adultos puede haber signos bulbares, sacadas lentas, oftalmopleja y signos extrapiramidales (raros) Ataxia de marcha y extremidades, disartria marcada, signos bulbares, anomalas oculomotoras, prdida de sensibilidad vibratoria No asignada Sndrome cerebeloso casi puro, crisis epilpticas Sndrome cerebeloso, hiperreflexia; curso benigno (slo 2 familias inglesas) Temblor de accin en extremidades superiores y ceflico, ataxia, bradicinesia, hiperreflexia. A veces demencia de aparicin tarda, demencia y depresin (slo 2 familias descritas) Ataxia de extremidades, disartria, nistagmus, retraso psicomotor y mental. Slo algunas familias francesas Ataxia, distona o mioclonas axiales y temblor. Slo descrita una familia japonesa Sndrome cerebeloso puro. Atrofia cerebelosa vermiana por RM. Slo una familia con 8 individuos descritos Sndrome cerebeloso puro con ataxia de marcha y extremidades, disartria y nistagmus (algunos con temblor). Descrita una familia japonesa de 4 generaciones Inicialmente ataxia de la marcha, posterior desarrollo de demencia, bradicinesia, dismetra, disdiadococinesia e hiperreflexia, corea y parkinsonismo. Puede simular fenotpicamente enfermedad de Huntington Neuropata sensitiva marcada Ligero sndrome atxico en algunos casos asociado a mioclonas, alteracin cognitiva y temblor postural irregular de baja frecuencia; raramente signos piramidales y neuropata perifrica. Una sola familia holandesa Calcificacin precoz del ncleo dentado, en ausencia de anomalas del metabolismo del calcio, temblor palatino, sacadas hipermtricas, disartria, disfona espasmdica. Descrito en una familia australiana Ataxia de marcha y extremidades, pueden asociarse acinesia, rigidez, temblor, hiporreflexia y alteracin cognitiva moderada. Una sola familia francesa Temblor, mioclonas, disfuncin frontal ejecutiva. Descrita en una familia china. Probablemente es la misma enfermedad que la SCA-19 Ataxia cerebelosa aislada. En necropsia prdida neuronal de la capa de clulas de Purkinje, ncleo dentado y olivas bulbares, degeneracin de tractos cerebelopontinos y espinocerebelosos Ataxia, aumento de velocidad de sacadas, signos piramidales, neuropata axonal, pie cavo y mioclonas. Una sola familia, aunque la herencia podra ser recesiva Ataxia asociada a neuropata sensitiva Ataxia cerebelosa pura. Slo una familia noruega-americana Ataxia de la marcha, nistagmus evocado por la mirada, sacadas lentas, oftalmoparesia y a veces ptosis Ataxia progresiva, mioclonas, corea, epilepsia, distona, demencia y parkinsonismo. Pacientes con aparicin tarda pueden tener fenotipo similar al de la enfermedad de Huntington. Algunos pacientes tienen sndrome nefrtico asociado. La RM muestra seales hiperintensas simtricas en sustancia blanca cerebral y atrofia de corteza cerebral, cerebelo y tronco enceflico Ataxia, temblor de manos y ceflico, discinesias orofaciales, alteracin cognitiva, episodios de agresividad Ataxia episdica familiar (episodios de ataxia y disartria de segundos a minutos precipitados por ejercicio y/o sobresalto) con mioquimia interictal de msculos periorbitarios y periorales). Los episodios de ataxia mejoran con acetazolamida y la mioquimia con fenitona Ataxia episdica (ataques de ataxia, disartria, nuseas, vrtigo, diplopa y oscilopsia de minutos a das de duracin; a veces cefalea de caractersticas migraosas; desencadenados por estrs y ejercicio) con nistagmus interictal. Puede mejorar con acetazolamida

SCA-2

12q23-q24.1

Ataxina 2

Expansin CAG

SCA-3 (MJD)

14q24-qter

Ataxina 3

Expansin CAG

3.a-4.a dcadas (15-60 aos)

SCA-4 SCA-5 SCA-6 SCA-7

16q22.1 11p11-q11 19p13.2 3p12-p21.1

Desconocido Desconocido CACNA1A Ataxina 7

Desconocida Desconocida Expansin CAG Expansin CAG

39 aos 3.a-4.a dcadas (10-68 aos) 50 aos (30-70 aos) 2-65 aos

SCA-8 SCA-9 SCA-10 SCA-11 SCA-12 SCA-13 SCA-14 SCA-15 SCA-16 SCA-17 SCA-18 SCA-19 SCA-20 SCA-21 SCA-22 SCA-23 SCA-24 SCA-25 SCA-26 SCA-28 DRPLA

13q21 Desconocido 22q13-qter 15q14-21.3 5q31-q33 19q13.3-13.4 19q13.4-qter 3p24.2-pter 8q22.1-24.1 6q27-qter 7q22-32 1p21-q21 11cen 7p21.3-15.1 1p21-q23 20p13-12.3 Desconocido 2p15-p21 19q13.2 18p11.22-q11.2 12p12

SCA-8 Desconocido SCA-10 SCA-11 PPP2R2B SCA-13 SCA-14 SCA-15 SCA-16

Expansin CTG Desconocida Expansin ATTCT Desconocida Expansin CAG Desconocida Exon 5 gen de proten-cinasa C gamma Desconocida Desconocida

13-65 aos

3.a-4.a dcadas 25 aos 8-55 aos Infancia precoz 12-42 aos Infancia a edad adulta media 20-66 aos

Protena de Expansin CAG/CAA 3.a dcada unin de TATA box (TBP) Desconocido Desconocida < 20 aos Desconocido Desconocida 20-45 aos Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Atrofina Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Expansin CAG 17 aos (6-30 aos) 10-46 aos > 40 aos Comienzo tardo Infancia o edad temprana 19,5 aos Infancia a edad adulta (0-62)

FGF14 EA-1

13q34 12p13

FGF anormal KCNA1

Mutacin puntual Mutacin puntual

28-40 aos Infancia tarda

EA-2

19

CACNL1A4

Mutacin puntual

Infancia o adolescencia

Adaptada de referencias 7-14 y 26-40.

MJD: enfermedad de Machado-Joseph; DRPLA: atrofia dentado-plido-rubro-luysiana, FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; EA: ataxia episdica; SCA: ataxia espinocerebelosa; ADCA:
ataxias cerebelosas autosmicas dominantes; RM: resonancia magntica.

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bulbar y polineuropata axonal. La neuroimagen muestra atrofia de tronco cerebral y cerebelo. Ataxia de Pierre Marie-Foix-Alajouanine Los sntomas comienzan despus de los 55 aos, y suelen consistir en un sndrome cerebeloso de la lnea media, con ataxia marcada para la marcha y leve disfuncin cerebelosa en los miembros; y ms raramente disartria leve y demencia. La necropsia muestra atrofia cerebelosa (predominante en vermis) y olivar, con cambios degenerativos leves en vas largas de la mdula espinal. Disinergia cerebelosa progresiva de Ramsay Hunt Caracterizada por ataxia cerebelosa asociada a temblor de reposo o postural y temblor intencional. Comienza en la quinta o sexta dcadas de la vida.

68% de ellos tenan anticuerpos antigliadina, frente a un 5% de los controles. En el ao 2002, este mismo autor demostr mediante inmunohistoqumica que estos anticuerpos se unen a las clulas de Purkinje del cerebelo. El cuadro clnico consiste en una ataxia lentamente progresiva asociada a reflejos miotticos vivos, neuropata perifrica, cambios cognitivos y ocasionalmente mioclonas y alteracin en los movimientos oculares. La anatoma patolgica demuestra prdida de clulas de Purkinje, infiltracin por linfocitos T y degeneracin de la columna dorsal. La frecuencia de pacientes que tienen una biopsia duodenal tpica de enfermedad celaca es variable. An no est claro si la dieta sin gluten y los tratamientos inmunomoduladores podran mejorar la ataxia asociada a anticuerpo antigliadina. Enfermedad de Whipple6 La afectacin del sistema nervioso por enfermedad de Whipple, aunque infrecuente, es potencialmente curable. Se asocia a miorritmia oculomasticatoria, oftalmopleja supranuclear y demencia. Alcoholismo crnico y dficit de tiamina6 La intoxicacin etlica aguda origina ataxia de la marcha de forma habitual. La degeneracin paleocerebelosa alcohlica se asocia frecuentemente al etilismo crnico, y probablemente constituye la causa ms frecuente de degeneracin cerebelosa adquirida. Clnicamente se caracteriza por el inicio subagudo o crnico de ataxia de la marcha, que progresa durante algunas semanas hasta estabilizarse, generalmente coincidiendo con la reduccin de la ingesta de alcohol y con la normalizacin nutricional. Predomina en miembros inferiores y tronco. El lquido cefalorraqudeo (LCR) suele ser normal, y los estudios de neuroimagen muestran atrofia cerebelosa predominantemente anterosuperior. La encefalopata de Wernicke, relacionada con dficit de tiamina, asociado o no a etilismo crnico, causa ataxia y oftalmopleja.

Exmenes complementarios
1. TAC y RM: atrofia de tronco cerebral, cerebelo y a veces tambin corteza cerebral. 2. Datos electrofisiolgicos de polineuropata perifrica (50%). 3. Alteraciones de potenciales evocados.

Pronstico y tratamiento
El pronstico es variable, aunque la mayora de los pacientes son incapaces de caminar a los 10-20 aos del comienzo de la enfermedad. La causa es desconocida y no existe tratamiento efectivo.

Ataxias secundarias o adquiridas

Ataxias asociadas a enfermedades endocrinas y nutricionales
Hipotiroidismo6 En el hipotiroidismo se han descrito complicaciones neurolgicas que incluyen miopatas, pseudomiotona, neuropatas craneales o perifricas, epilepsia, trastornos mentales y trastornos del movimiento. La ataxia y otras manifestaciones cerebelosas son los sntomas neurolgicos ms frecuentes, pudiendo afectar al 510% de pacientes, y a veces constituyen el cuadro clnico inicial de la hipofuncin tiroidea. La neuropatologa no est clara, pues se ha descrito una reduccin de clulas de Purkinje en algn paciente que adems del hipotiroidismo era alcohlico. El tratamiento precoz con hormonas tiroideas puede revertir la ataxia. Enfermedad celaca (ataxia con sensibilidad al gluten)41 Descrita en el ao 1998 por Hadjivassiliou et al, tras demostrar en un grupo de pacientes con ataxias espordicas que el
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Ataxias yatrognicas6
Numerosos frmacos son capaces de originar toxicidad sobre el SNC, incluyendo sndromes cerebelosos agudos, subagudos y crnicos: 1. Benzodiacepinas y antidepresivos. 2. Antiepilpticos: carbamacepina, fenobarbital, difenilhidantona. 3. Antineoplsicos por va parenteral o intratecal (citarabina, 5-fluorouracilo y levamisol). 4. Metales: mercurio, manganeso, bismuto. 5. Solventes: tolueno.

Sndromes paraneoplsicos y autoinmunes

Degeneracin cerebelosa paraneoplsica6,10 Descrita por Greenfield en 1934 se caracteriza por un sndrome cerebeloso de evolucin subaguda y por prdida ex-

SNDROMES ATXICOS. ATAXIAS HEREDODEGENERATIVAS Y ADQUIRIDAS

tensa de clulas de Purkinje. En algunos pacientes el inicio es agudo (incluso de perfil ictal), aunque suele ser crnico y lentamente progresivo. El cuadro progresa hasta un sndrome cerebeloso global, pudiendo ser el vrtigo un sntoma destacado. En algunos pacientes se produce deterioro mental en una etapa avanzada de la enfermedad. Se asocia con diversos tipos de cncer, sobre todo de pulmn, mama y ovario, y con la enfermedad de Hodgkin. Puede preceder en meses o aos al descubrimiento del tumor. Solan distinguirse 2 tipos (inflamatoria y no inflamatoria), y actualmente se distinguen 5 en funcin de la identificacin o no de autoanticuerpos circulantes: 1. Anti-Hu, asociado a carcinoma pulmonar de clulas pequeas formando parte de encefalomielitis asociada a carcinoma. 2. Anti-Yo, asociado a cncer de ovario o mama con una evolucin ms rpida y peor pronstico; primera causa de degeneracin cerebelosa paraneoplsica. 3. Anti-Ri, asociado a cncer de mama, cursa con ataxia truncal y opsoclono. 4. Otros anticuerpos onconeuronales asociados a sndromes cerebelosos paraneoplsicos (anti-Ta, anti-Ma, anti-CV2, antiglutamato). 5. Sin anticuerpos, asociada a enfermedad de Hodgkin y otros tipos de cncer. Encefalomielopata sensitiva paraneoplsica6,10 Puede cursar con varios componentes (encefalitis lmbica, encefalitis de tronco, degeneracin cerebelosa, mielopata y neuronopata sensitiva), y se asocia a la presencia de un anticuerpo antineuronal. Se asocia en el 80% de los casos a carcinoma pulmonar de clulas pequeas. Histolgicamente se caracteriza por la presencia de infiltrados linfocitarios perivasculares, ndulos microgliales, gliosis astrocitaria y prdida neuronal distribuidas en corteza lmbica (hipocampo y amgdala), cerebelo (capa de clulas de Purkinje y ncleo dentado), tegmento bulbo-protuberancial, sustancia gris medular y ganglios raqudeos dorsales. Clnicamente se caracteriza por los componentes reseados y adems pueden aparecer alteraciones autosmicas (hipotensin ortosttica, alteraciones pupilares, disfuncin vesical o intestinal y disfuncin erctil). El diagnstico debe sospecharse en pacientes con 50-70 aos de edad con afectacin neurolgica multifocal de instauracin subaguda, LCR con pleocitosis linfocitaria moderada, hiperproteinorraquia y bandas oligoclonales, estudios de imagen normales o con alteraciones inespecfica y deteccin de anticuerpos anti-Hu a ttulos elevados. Ataxia y anticuerpos antidecarboxilasa de glutamato (anti GAD) Descrita por Honnorat en el ao 199542, se trata de un tipo de ataxia que suele afectar a mujeres en edades medias de la vida asociada con neuropata perifrica, movimientos sacdicos lentos y en algunas ocasiones sndrome de persona rgida. Muchos pacientes tienen anticuerpos organoespecficos como los antitiroideos, anticlula parietal gstrica, anticlulas de islotes pancreticos y diabetes insulinodependiente.

Hay evidencia de que estos anticuerpos se unen a los terminales presinpticos alrededor de las clulas de Purkinje del cerebelo. Ya que la GAD es una enzima que sintetiza GABA a partir del glutamato, dichos anticuerpos podran causar la enfermedad a partir de la unin a los terminales GABA. Las inmunoglobulinas intravenosas pueden mejorar parcialmente los sntomas.

Ataxias infecciosas e inflamatorias6

Numerosas infecciones del SNC pueden afectar al cerebelo o sus conexiones (infeccin por Mycoplasma, legionelosis, enfermedad de Lyme, abscesos cerebelosos, meningitis crnicas). Entre las enfermedades inflamatorias, la esclerosis mltiple es causa frecuente de ataxia cerebelosa. Destacaremos las siguientes: Ataxia cerebelosa (encefalitis cerebelosa o cerebelitis) aguda Cuadro predominantemente infantil (aunque puede aparecer en adultos) relacionado habitualmente con una infeccin viral (varicela, virus de Epstein-Barr, parotiditis, rubola), vacunaciones o de causa desconocida. Suele ser un sndrome cerebeloso simtrico, de intensidad variable, con predominio de afectacin de miembros inferiores. El LCR suele ser normal o presenta una pleocitosis linfocitaria con ligera hiperproteinorraquia. Los estudios de neuroimagen son normales en los pacientes que se recuperan, en general el pronstico y recuperacin funcional son buenos. Enfermedades por priones En el 50-80% de los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob existe degeneracin cerebelosa, y se ha descrito una variante atxica que corresponde al 10-17% de los casos. Posteriormente al comienzo con ataxia suelen aparecer otros datos clnicos caractersticos de la enfermedad, como demencia, mioclonas y presencia de actividad peridica en el electroencefalograma (EEG). La neuroimagen puede mostrar un aumento progresivo del tamao del cuarto ventrculo sin atrofia del tronco cerebral. La presencia de protena 14.3.3 en el LCR puede ser de utilidad para el diagnstico.

Diagnstico de los sndromes atxicos

Existen algunos signos sistmicos (tabla 5) y alteraciones en las pruebas de neuroimagen (tabla 6) que pueden ser tiles en el diagnstico diferencial de los sndromes atxicos. Los estudios diagnsticos recomendados en la evaluacin de los sndromes atxicos se resumen en la tabla 7. En el caso concreto de las ataxias hereditarias, la identificacin de bases genticas puede ser directa cuando existe una historia familiar clara de una enfermedad similar con un patrn hereditario recesivo, dominante, ligado a X o mitocondrial. Si tras una prueba gentica comn no se encuentra la mutacin es an
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

TABLA 5 TABLA 7

Signos sistmicos tiles para el diagnstico diferencial de ataxias

Signo sistmico Talla baja Prdida de pelo Telangiectasias conjuntivales Cataratas Anillo de Kayser-Fleischer Lipomas cervicales Anomalas en electrocardiograma o ecocardiograma rganomegalias Hipogonadismo Diabetes Deformidades en columna y pies Alteraciones hematolgicas Infecciones sinopulmonares Xantomas tendinosos Elevacin de CK Posible diagnstico Mitocondriopatas Insultos precoces del SNC Hipotiroidismo Sndrome de ataxia-telangiectasia Sndrome de Marinesco-Sjgren Enfermedad de Wilson Mitocondriopatas Ataxia de Friedreich Mitocondriopatas Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Gaucher Ataxia con hipogonadismo (ataxia de Holmes) Ataxia de Friedreich Ataxia de Friedreich Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia Xantomatosis cerebrotendinosa Ataxia autosmica recesiva con CK alta y neuropata Enfermedades mitocondriales Hiperuricemia Deficiencia parcial de hipoxantina-guaninafosforibosiltransferasa

Estudios diagnsticos recomendados en la evaluacin de las ataxias

Resonancia magntica de crneo y mdula cervical Puncin lumbar Estudios de funcin tiroidea Anlisis de metales pesados Niveles de vitamina E y lipoprotenas en plasma y de colesterol en suero Niveles de cidos grasos de cadena muy larga en suero Estudios de metabolismo de cobre (cobre en suero y orina de 24 horas, ceruloplasmina en suero) Niveles sricos de piruvato, lactato y hierro Aminocidos en suero y orina de 24 horas (nios) Proteinograma Frotis para acantocitos en sangre perifrica Actividad de hexosaminidasa A y B Mutaciones del ADN mitocondrial Mutacin del cromosoma X frgil (sobre todo varones con retraso mental) Panel de anticuerpos de la ataxia paraneoplsica (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ta, anti-Ma, anti-CV2) Anticuerpos antiGAD y antigliadina Biopsia de msculo, recto, piel y mdula sea Niveles de frmacos antiepilpticos Estudio gentico de acuerdo con las caractersticas clinicas

CK: creatincinasa; SNC: sistema nervioso central.

TABLA 6

Anomalas en la resonancia magntica (RM) que pueden ayudar al diagnstico diferencial de las ataxias
Anomalas en RM Masas en fosa posterior Anomalas de la unin craneocervical Posibles consideraciones diagnsticas Gliomas, meningiomas, abscesos Malformacin de Arnold-Chiari Impresin basilar Infartos y/o malformaciones vasculares Lesiones isqumicas, malformaciones vasculares Cambios de intensidad en cerebelo Atrofia cerebelosa pura Esclerosis mltiple Cerebelitis agudas Ataxias hereditarias como las SCA 5, 6, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 25 y otras Atrofia cerebelosa cortical idioptica Atrofias cerebelosas adquiridas (hipotiroidismo, txicos, ataxias autoinmunes) Atrofia pontocerebelosa Ataxias hereditarias como las SCA 1, 2, 3, 7 y 13 y DRPLA Atrofias olivopontocerebelosas idiopticas Formas atxicas de atrofia multisistmica Atrofia medular cervical Cambios en sustancia blanca Formas espinales de la ataxia de Friedreich Dficit de vitamina E Esclerosis mltiple Leucodistrofias que cursan con ataxia
SCA: ataxias espinocerebelosas; DRPLA: atrofia dentado-rubro-plido-luysiana.

de Friedreich, SCA 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 17, DRPLA, AOA1, ataxia-telangiectasia y ARSACS estn actualmente comercializadas. No obstante, muchos casos de ataxias hereditarias son aparentemente espordicas (sin historia familiar conocida) porque a veces son los nicos miembros afectados de la familia a menos que tengan muchos hermanos (en ataxias autosmicas recesivas), por penetrancia incompleta de la mutacin, muerte prematura de un portador, falsa paternidad o mutacin nueva (en ataxias autosmicas dominantes), o presencia de pocos parientes varones por parte materna (en ataxias ligadas a X).

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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3.

posible que la etiologa sea gentica en pacientes con aparicin por debajo de los 50 aos, sobre todo si la clnica es lentamente progresiva y si hay atrofia de cerebelo y/o de tronco cerebral en pruebas de neuroimagen. Los pacientes con ataxias de aparicin tarda tienen menos posibilidades de padecer formas hereditarias. Las pruebas genticas para ataxia
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