Baixar PDF = Menu Q Search WD cart Home PharmaceuticalResearch Article Impressdo 3D em Aplicagées Farmacéuticas e Médicas — Conquistas e Desafios Recentes Revisdode Especialistas Acessoaberto Publicado em: 11 de julho de 35, Nimero do artigo: 176 (2018) Baixar PDF & Samir Objectivos e mbito de aplicaco Submissao de manuscrito Witold Jamréz, Joanna Szafraniec, Mateusz Kurek & Renata Jachowicz S) 45k Acessos [) 385 Citagdes 19 Altmétrico £1 Mengdo Explore todas as métricas > Cite este artigo Abstrair Acrescente demanda por produtos farmacéuticos e dispositivos médicos personalizados faz.com que o impacto da manufatura aditiva aumente rapidamente nos iiltimos anos. A impressao 3D tornou-se uma das ferramentas mais revolucionarias e poderosas servindo ‘como uma tecnologia de fabricacao precisa de formas farmacéuticas desenvolvidas individualmente, engenharia de tecidos e modelagem de doencas. As conquistas atuais incluem sistemas multifuncionais de liberacao de farmacos com caracteristica deconquistas e desafios da manufatura aditiva no campo da pesquisa farmacéutica e biomédica que foram publicados desde 2015. As técnicas atualmente desenvolvidas de impressao 3D sao brevemente descritas, enquanto a andlise abrangente de métodos baseados em extrusao como os mais intensamente investigados é fornecida. A questao dos atributos de printlets, ou seja, forma e tamanho ¢ descrita no que diz respeito a formas farmacéuticas personalizadas e fabricacao de dispositivos médicos. Os inegaveis beneficios da impressao 3D sao destacados, porém também se inclui uma visdo critica resultante das limitacées e desafios da manufatura aditiva. A questo regulatéria também é apontada. Contetido semelhante sendo visualizado por outras pessoas Desenvolvimentos da Microagulhas: Desvendandoo papel manufatura aditivae sfabricagioe das microagulhasna impressdo 5D na aplicagéesbiomédicas _liberacao de Farmaco: engenharia de tecidos principios, perspecti Artigo Acessoaberto 31 Outubro 2023 Artigo 06 Junho 2023 Artigo 30 Novembro 2023 Use our pre-submission checklist > Avoid common mistakes on your manuscript. Introdugao H4 uma motivacao constante para novos conceitos em design de farmacos, melhor entendimento das propriedades dos materiais, tecnologia de fabricacio e processos queSubstncias auxiliares também precisam ser examinadas para a fabricacao da forma de dosagem desejada. Na ultima década, o desenvolvimento de medicamentos centrados no paciente tem sido objeto de consideravel atenc&o. Foi focado em novas formas farmacéuticas e processos tecnoldgicos. A crescente demanda por dis expansio da inovacao tecnolégica, impulsiona o grande progresso na medicina ositivos personalizados, combinada com uma personalizada expresso, por exemplo, pela produgao de pequenas séries de doses selecionadas individualmente e préteses feitas sob medida atendem as necessidades anatémicas dos pacientes. Dentro de muitas descobertas introduzidas no mercado farmacéutico e biomédico, acredita-se que a impressio tridimensional (3DP) seja a mais revoluciondria e poderosa. Esta técnica é reconhecida como uma ferramenta versatil de fabricacdo precisa de varios dispositivos. Ele serve como uma tecnologia para o desenvolvimento de novas formas de dosagem, tecidos e érgaos de engenharia, bem como modelagem de doencas. Hoje em dia, a impressao tridimensional é um dos ramos de mais rapido desenvolvimento da tecnologia, arte e ciéncia, e ainda amplia as aplicacées. 0 termo impressao tridimensional foi definido pela International Standard Organization (ISO) como: "fabricacao de objetos através da deposicao de um material usando uma cabeca de impressao, bico ou outra tecnologia de impressora". Em contraste com as metodologias de manufatura subtrativa e formativa comumente usadas, esta técnica é um dos métodos de manufatura aditiva (MA) em que as pecas sao preparadas a partir de dados de modelos 3D no processo de unio de materiai is camada por camada. A abordagem pratica da MA é chamada de prototipagem rapida (PR) (1) e suas vantagens incluem a reducao do tempo e dos custos de prototipagem, modificagées faceis de um produto em um nivel projetado, a possibilidade de fabricaco de pequenos objetos, séries de produtos individualizados ou estruturas impossiveis de serem formadas com técnicas subtrativas (2). Aaplicacao da impressdo 3D na ciéncia e engenharia tem crescido desde 2012. 0 numero de artigos cientificos registrados na Web of Science Core Collection contendo o termo "impressdo 3D" ou "impressao 3D" no titulo aumentou de 59 em 2012 para 1573 em 2017. Além disso, o mimero de citacdes desses artigos no mesmo periodo cresceu de 209 paraEsta revisdo visa os mais recentes desenvolvimentos e realizagdes no campo da pesquisa farmacéutica e biomédica a partir dos itens da literatura que foram publicados nos iltimos 3 anos. As novas abordagens na formulacao de formas farmacéuticas sélidas para terapia individualizada sao particularmente focadas, no entanto, a liberacao transdérmica de farmacos, bem como as aplicacdes biomédicas da técnica de manufatura aditiva, incluindo implantes, modelos cirdrgicos, materiais bioimpressos e biorrobética também so mencionadas. 0 desenvolvimento paralelo da manufatura aditiva utilizada na tecnologia farmacéutica e na bioimpressao ¢ resumido e comparado com um esforso especial feito para apontar a evolucao da bioimpressao. Devido ao fato de que as aplicacdes farmacéuticas da fabricacao aditiva estao no estgio inicial de desenvolvimento e implementagao, nao ha muitas regulamentacoes disponiveis, no entanto, as questées importantes que foram introduzidas pelo FDA em 2017 sao mencionadas. Um pouco de historia A ideia de 3DP evoluiu desde 0 inicio dos anos 70 do século XX, quando Pierre A. L. Ciraud descreveu o método de aplicacao de material em pé e posterior solidificagao de cada camada através da acdo de feixes de alta energia. Neste caso, materiais derretidos, como plasticos ou metais, podem ser teoricamente usados para a prepara¢ao de objetos. No inicio dos anos 80, em uma patente intitula: "Um processo de moldagem para formar um artigo tridimensional em camadas", Ross Housholder descreveu uma ideia de ligagao de areia por diferentes materiais e Carl Deckard desenvolveu um método de solidificacao de leito em pé por feixe de laser chamado sinterizagdo seletiva a laser (SLS). A primeira tecnologia comercialmente disponivel criada por Chuck Hull foi a estereolitografia (SLA). Este método foi baseado na fotopolimerizacao de resina liquida por luz.ultravioleta. No final dos anos 80, Scott Crump registrou uma patente para modelagem de deposigao fundida (FDM) — uma técnica que usava material termoplastico para a preparaciio de objetos. Na década de 90 Emanuel Sachs - cientista do MIT com colaboradores patenteou "Técnicas de impressao tridimensional" baseadas na unio de regides selecionadas do pé por material de ligacao (3). As conquistas mais importantes em impressao 3D em aplicagGes farmacéuticas e biomédicas sdo apresentadas na Fig. 1°.Baixar PDFBaixar PDF technology Stereolithography (SLA) Bioprinting Selective laser sintering (SLS) patent. Fused deposition modeling (FDM) 3D printing (Color Jet Printing, DOS) Clinical application of biomaterials for tissue regeneration First 3DP placebo tablets (DOS method) 3DP drug-loaded First 3D-printed bladder delivery devices with pharma grade excipients (DOS method) Minature functional kidney RepRap concept open source Controlled geometry eraffnide ran he nranared hyin vivo evatuauon oF our implants (DOS) FDM printed tablets Bilayer tablets and multi drug delivery device printed by paste extrusion Spritam” - first 3DP drug Tablet printed by SLA Tablet printed by DOD ODF printed by FDM Tablet printed by SLS Hur rawnivauui yorr 7 First iv vivo use of AM (BLP) Bioprinting of artficial liver (extrusion-based system) Implantation of 3DP prosthetic jaw Multiarm bioprinter for vasculature printing in tissue fabrication Announcement of work on fully bioprinted kidney As mais importantes conquistas em impressao 3D em aplicacées farmacéuticas e biomédicas. Como funciona Ao longo de quase 40 anos de histéria do 3DP, muitas técnicas diferentes foram desenvolvidas e evoluiram com o progresso tecnolégico. Os principais métodos baseiam-se em: + solidificacéio em pé, + solidificagao liquida,Baixar PDF ee apresentada na Fig. 2°. Fig.2 Drop on solid deposition Drop on drop deposition object built by Iiquidbincing of rope sokditeation sintering or melting Pats] a Tol aller Ty Fused deposition modeling Pressure assisted ‘syringe ‘object built by object built by melted material semisolid material solidification Solidification ‘Métodos de 3DP aplicados na formulagio de medicamentos.Fig.3 Building material Plastic material ‘Thermoplastic material Solution, suspension Photopolymer Ceramic Powder Polymeric Metal Vari Baixar PDF Printing techniques Toning neat Extrusion and deposition of semisolid material Solidification after heating or cooling Extrusion and deposition of melted material Solidification after cooling Fused Deposition Modeling (FDM) Temperature Fused filament Fabrication (FFF) Deposition of jetted material and sldficaion after: * cooling ot heating + solvent evaporation + Uv photopolymerization Drop on drop, Drop on derrand (000) uw MultiJet Medeling (10) Polyjet printing (PIP) NanoParticle Jetting (NP) Photopolymerization of liquid resin: Beam Digital Light Processing (DLP) Digital ight Stereolitography (SLA, STL) DLS (Digital Light Synthesis) ~ CLP technology photopolymerisation of resin with suspended ceramic ‘material (Lithography-based Ceramic Manufacturing - tem) Lazer beam Powder solidification by melting or sintering Selective Laser Sintering (S1S) Selective Laser Melting (SLM) Direct Metal Laser Sintering (OMLS) Powder agglomeration by liquid jetting Drop on solid (DoS) quid ‘Tridimensional inkjet Printing (30P) binder Color Jet Printng (CIP)Apesar da diversidade de métodos 3DP, a preparacao de objetos impressos em 3D inclui varias etapas: o projeto de objeto 3D com software de projeto auxiliado por computador e otimizagao da geometria de acordo com a especificacao da impressora, + aexportacdo de um modelo 3D para um formato de ficheiro comum e reconhecivel por impressora, por exemplo, STL, que inclui apenas geometria 3D sob a forma de cada dados de posicao de vértice, ou OBJ, no qual sao codificadas adicionalmente informagées sobre faces poligonais ou textura de cor, + aimportacao do arquivo para o software e geracao de camadas que serao impressas;a altura da camada impressa influencia essencialmente a qualidade do objecto impresso, bem como o tempo de impressio, + a fabricacao do objeto por posterior aplicagao (ou solidificacao) das camadas de material dedicadas ao método de impressao especifico. 0 desenvolvimento do objeto impresso em 3D ¢ ilustrado na Fig. 4°. Fig. 4Baixar PDF Dw 7 tow FG: Haver pet printed object slicing import STL file (FOM method layer height 200 urn} 0 desenvolvimento de objeto impresso em 3D (da ref. (4) com modificagio). Os métodos de impressao 3D ganham uma importancia no campo das aplicacées farmacéuticas e médicas devido A possibilidade de preparacdo rapida de objetos feitos sob medida que podem ser aplicados em terapia personalizada ou medicina. A introducao da impressao 3D na tecnologia farmacéutica visa particularmente o desenvolvimento de formas farmacéuticas centradas no paciente com base no design da estrutura. Ainda 6 uma nova dire¢ao de pesquisa com potencial para criar sistemas de liberacao direcionada de farmacos em geometrias de forma livre. Extensa pesquisa sao conduzidas para formas de dosagem oral porque essa via de administragao ainda permanece a principal e a favorita. Algumas investigagdes também sao focadas em formas de dosagem para administra¢ao tépica. Os exemplos de produtos impressos em 3D demonstram 0 crescente interesse no planejamento de farmacos utilizando diferentes técnicas de impressao 3D (Tabela I, Fig. 5). Tabela | Exemplos de Medicamentos Impressos em 3D Preparados com Diferentes Métodos de Impressao 3DBaixar PDF Gos ® B° @ Ae (37) o> rd (38,39,40)Do pé ele vai levantar O primeiro método de 3DP utilizado no desenvolvimento de formas farmacéuticas foi baseado na ideia apresentada na patente intitulada "Técnicas de impressao tridimensional" (3). 0 modo de agio do processo de impressao é semelhante as impressoras a jato de tinta de mesa e é chamado de drop on solid deposition — DOS ou jato de leito de pé. As goticulas de tinta pulverizadas da cabeca de impressao prendem a camada de leito de pé livre, enquanto as particulas de pé nao ligadas atuam como um material de suporte impedindo o colapso de estruturas suspensas ou porosas. Apés cada etapa, 0 objeto formado é abaixado e uma camada de pé livre é aplicada por rolo ou sistema de jateamento de pé e 0 processo é prosseguido (fig. 6). Fig. 6Baixar PDF liquid binder leveling roler printhead powder-feed build platform chamber Mecanismo de impressao DOS 3D (da ref. (4) com modificagao). As primeiras impressoras eram equipadas com cabecas de impressao térmicas ou piezoelétricas disponiveis comercialmente que forneciam agente de ligacdo. Ingredientesde aplicar os excipientes comumente utilizados no campo da tecnologia farmacéutica, especialmente em formulagées de forma farmacéutica sélida. Uma das vantagens desse método é a possibilidade de localizacao precisa da dose exata do farmaco ou da modificacio de excipientes dentro do leito pulverizado para obtengo de varios compartimentos com diferentes composi }es ou modo de aco. Os atributos de qualidade do produto sao influenciados pelas propriedades do pé e da tinta. A altura da camada influenciada principalmente pelo tamanho das particulas e fluidez do leito de pé, bem como pela forga de coesao entre as particulas e parte da impressora ou molhabilidade do p6. Aaltura da camada mais baixa ea subsequente aplicacdo da camada resultam na fabricaco mais detalhada e precisa de objetos com pequenas variagées de massa e dose. Os constituintes da tinta como solventes, APIs ou excipiente modificador podem alterar a viscosidade, o tamanho da goticula e influenciar a eficiéncia da ligagao do ps. Os parametros de proce como velocidade de impressio, volume de gotfculas, distancia do leito de pé também desempenham um papel importante no desenvolvimento do produto e podem ter um impacto na ligacdo do pé especialmente entre camadas no eixo Z. Eles podem afetar negativamente a resisténcia mecanica dos printlets. Apés a impressao, etapas adicionais como secagem, solventes residuais e remocao de pé nao ligado devem ser realizadas. 0 método DOS foi utilizado na preparacio de varios sistemas sélidos, como implantes com levofloxacina (16) ou em combinagao com rifampicina (41), rifampicina e isoniazida (42) exibindo liberacaio modificada ou pulsdtil de IFAs. Os comprimidos de clorfeniramina com liberaco modificada () e comprimidos de paracetamol com perfis de liberaco linear () também foram desenvolvidos. O método DOS é adequado para a preparacao de comprimidos de facil desintegracao com estrutura porosa. O desenvolvimento neste arquivo levou 4 comercializacao da tecnologia ZipDose® pela Aprecia® Pharmaceuticals e do primeiro medicamento impresso em 3D Spritam® que foi aprovado em 2015 pelo EDA (43). Os comprimidos orodispersiveis que se desintegram em segundos em solucao aquosa contém a droga antiepiléptica levetiracetam. No caso de comprimidos orodispersiveis, altas doses de IFA geralmente resultam em problemas tecnolégicos na fabricaco e controle de qualidade (44). A aplicacao de técnicas de 3DP permitiu preparar comprimidos de desintegracao rapida com dose de até 1000 mg (45).de atributos de qualidade pode ser desafiadora no que diz respeito a estrutura mais densa desses comprimidos em comparagao com 0 ODT. Variacdes na porosidade resultantes das diferencas de aderéncia entre camadas podem influenciar o perfil de dissolucao dos IFAs. A aplicagao de maior quantidade de ligante prolonga o tempo de secagem e aumenta o risco de remogao limitada do solvente residual. Um pé também pode ser solidificado aplicando o feixe de alta energia. Os pressupostos basicos de construgao da sinterizacao seletiva a laser ou fusdo seletiva a laser (SLM) sao semelhantes ao método DOS. 0 leito em pé é transferido de um compartimento para outro por sistema de nivelamento e as camadas sao formadas por sinterizacao (aquecimento Jogo abaixo da temperatura de fusao) ou fusao do leito polimérico ou metélico por feixe de laser (fig. 7). Fig.7Baixar PDF laser beam scanning mirror eo build platform Tecnologia SLS e SLM. Neste processo, 0 feixe de alta energia é criado, geralmente por laser, e a poténcia aplicada varia dependendo das propriedades do pé. Enquanto o laser de 5 W é suficiente no caso daeacama deve ser resfriada lentamente para evitar estresse. Essas etapas so demoradas e dependem do volume da camara da impressora. Outra desvantagem ¢ 0 risco de decomposicao do IFA apés a exposicao ao feixe de laser. Apesar de todas as desvantagens, 0 método SLS esta sendo considerado como uma forma de formulacao de forma farmacéutica sdlida. () utilizaram SLS para preparacio de comprimido de paracetamol com Kollicoat® IR ou Eudragit® L100—55. Além disso, o brilho dourado Candurin® foi adicionado para auxiliar o processo de sinterizacao. As gravuras produzidas foram caracterizadas por boas propriedades mecanicas - baixa friabilidade na faixa de 0,02— 0,56% e alta resisténcia ao esmagamento - de 284 Na mais de 485 N. O contetido do medicamento foi igual ao valor tedrico. As caracteristicas de liberagao independente de pH com taxa de liberacao dependente do contetido do farmaco foram observadas para as formulacées a base de Kollicoat®, enquanto as formulagées a base de Eudragit® apresentaram perfis de liberacao modificado e pH-dependente nao correlacionados com a carga do farmaco. A aplicacao de outros polimeros, hidroxipropilmetilcelulose ou Kollidon® VA 64, ¢ a otimizacao dos parametros de impressao influenciaram as caracteristicas dos printlets. 0 aumento da velocidade do scanner a laser resultou em estrutura mais porosa e diminuicao da resisténcia mecanica. No caso de Kollidon® VA 64 printlets mostraram caracteristicas de répida dissolugao (mais de 90% apés 5 min) e rapido tempo de desintegracao - 4 s (7). A tecnologia SLS pode ser um método promissor para obter formas farmacéuticas porosas, de rapida desintegracao e de liberacao modificada sem agente ligante. A decomposigao de IFAs pode ser induzida por feixe de alta energia, especialmente durante a preparacdo de formas mais densas. Os problemas de estabilidade e tempo de produgao parecem ser desafios importantes na aplicaco SLS. A velocidade de sinterizagao que influencia a porosidade dos printlets ea eficacia do processo de impressao podem ser aumentadas pela multiplicagao de feixes de laser, como em impressoras 3D de sinterizacao de metais. Transformando Liquido em Sélido A ideia de fabricagao de objetos por solidificagao de liquido é semelhante a técnica de solidificacao de pé. As goticulas de "tinta" pulverizadas do bico séo depositadas sobre asimpressao se move ao longo dos eixos X e Y durante a impressio, o leito da plataforma de impressio é rebaixado ao longo do eixo Z pela altura da camada apés a deposicao de cada camada do material (Fig. 8). Diferentes solucdes técnicas aplicadas nesta técnica resultaram na possibilidade de impressao multimaterial a cores. Fig.8support material print head build material i T build platform ‘Tecnologia de deposicao DOD. A qualidade do produto impresso, bem como o método de cura dependem das propriedades do material de pulverizagao. Os primeiros materiais utilizados nessa técnica foram as ceras. Na tecnologia farmacéutica foram utilizados na formulacao de formade abelha e fenofibrato foram preparados por Kyobula et al (11) por meio de jateamento de material 3D de cera fundida e a influéncia de geometrias sob medida (arquitetura em favo de mel com diferentes razées de preenchimento) no perfil de dissolucao foi revelada. 0 diametro celular da geometria do favo de mel ea molhabilidade do material afetaram 0 perfil de dissolucao de comprimidos de peso constante, A quantidade de farmaco liberado aumentou com o diametro ea superficie do favo de mel no caso de canais de favo de mel de tamanho médio. Para a menor dimensao do favo de mel, a penetracao do meio de dissolucdo foi insuficiente, enquanto a superficie dos comprimidos com favo de mel mais largo foi menor do que a estrutura de tamanho médio, o que resultou na diminuicao da dissolucao do farmaco em ambos os casos. Este fenémeno pode permitir a producao de medicamentos personalizados quando aplicados com combinagao de diferentes materiais de geometria variada. Polimeros fotossensiveis também podem ser usados nesta técnica e a solidificagao das camadas é conseguida pela luz UV. Para avaliar a possibilidade de aplicagao de resina fotopolimérica na impressao 3D de farmacos, comprimidos contendo ropinirole HCI, poli(etilenoglicol) diacrilato (PEGDA) e Irgacure 2959 como fotoiniciador foram preparados em ambiente com baixo teor de oxigénio que pode inibir as transformacées de cura. 0 tempo médio de impresso dos comprimidos de 14 mg de massa com 5,02 mm de diametro e 0,72 mm de altura foi de cerca de 4 min. A reticulacao de material sensivel aos raios UV resultou na formacdo de dispersao sélida amorfa de HCl ropinirole exibindo liberacao sustentada de API do comprimido até 6 h (10). Nesta técnica a remocao pés- processo de polimero ilimitado e fotoiniciador ¢ etapa importante. A toxicidade dos componentes deve ser considerada quando esse processo é aplicado na formulacao de medicamentos. As primeiras tentativas de aplicacao do método DOD na area de formulacao de farmacos revelaram que os materiais de matriz testados so adequados na fabricacao de formas farmacéuticas de liberacao prolongada, O desafiador processo de adaptacao de uma ampla gama de polimeros precisa ser avaliado. A modificagao na composi¢o da matriz cerémica ou aaplicagao de polimeros hidrofilicos podem ter grande impacto no comportamento de dissolucdo. No caso de método de solidificacio baseado em luz UV, a possibilidade de decomposigao de APIs e questées de estabilidade devem ser levadas em consideragao. 0Polimeros liquidos fotossensiveis também sao usados em estereolitografia. 0 objeto é construido pela solidificacdo de camadas subsequentes de resina na presenca de luz de alta energia, por exemplo, feixe de laser UV ou luz do projetor (projetor de luz digital - DLP). 0 feixe de laser guiado por espelhos de scanner ''desenha" com precisao camadas do objeto na plataforma de construcao por meio da reticulacao do fotopolimero. Nas técnicas DLP projetor exibe imagem de toda a camada. O objeto impresso ¢ ligado a plataforma de construcdo que esta imersa no fotopolimero e a camada é tragada na superficie da resina. Posteriormente, a plataforma desce uma distancia igual a espessura de uma tinica camada ea varredora recobre a superficie do objeto (Fig. 9). Fig.9Baixar PDF laser beam scanning mirror sweeper | photopolymer resin build platform ‘Tecnologia SLA. No SLA invertido, a fonte de luz esta situada sob o fundo transparente de um tanque de resina que é revestido com um material antiaderente. A plataforma de construgao é rebaixada de cima para a distancia igual a altura da camada e a camada de objeto ¢trimetilbenzoil)fosfina (DPPO) como fotoiniciador para avaliar a adequac¢ao da estereolitografia (SLA) para fabricar acido 4~aminosalicilico e comprimidos carregados com paracetamol com caracteristicas de liberacao modificada. Comprimidos contendo diferentes quantidades de polietilenoglicol 300 (PEG 300) foram impressos com sucesso e o aumento do contetido de PEG300 revelou aumento da liberagao do farmaco dentro de 10 h de estudos de dissolucao. () utilizaram também 0 PEGDA como polimero, mas tentam avaliar a possibilidade de aplicagao do fotoiniciador atéxico — riboflavina para obtengao de hidrogéis contendo ibuprofeno com diferentes teores de agua. Hidrogéis contendo até 30% p/p de agua e 10% p/p de ibuprofeno foram impressos com sucesso. Os perfis de dissolugo mostraram que a liberacao do farmaco foi mais rapida a partir de hidrogéis com maior teor de agua. Os desafios na aplica¢o do SLA sao semelhantes ao método DOD de fotopolimerizagao e estdo relacionados a questdes de estabilidade e seguranca. Além disso, no método SLA os objetos so impressos com preenchimento sélido e a modificagao da porosidade pode ser obtida apenas alterando a geometria da pastilha. Principios dos Métodos Baseados em Extrusao Aextrusao por fusdo a quente (HME), bem como a extrusio de materiais semissélidos, sao processos bem estabelecidos no campo da tecnologia farmacéutica. A crescente popularidade dos métodos de impressao baseados nesta solucao técnica esta relacionada a disponibilidade progressiva de equipamentos de tamanho compacto e relativamente baratos. Essencialmente, dois modos de método de impressao podem ser distinguidos: + extrusio de materiais semissdlidos ou semifundidos (géis, pastas) a temperatura ambiente ou elevada, + extrusao de material termoplastico fundido em forma de haste (filamento). Em ambos 0s modos o material é extrudado do bocal e espalhado em camadas subsequentes na superficie da plataforma de construgio (Fig. 10). A dimensao definida do caminho impresso ¢ criada pela distancia da cabeca de impressio a placa de construgio e influenciada pelo diametro do orificio do bico. Esses dois parametros e a velocidade deBaixar PDF impressao. Fig.10 print head (hot extrusion) syringe system filament spool build platformFilamento — O Grande Desafio Amodelagem de deposi¢ao fundida é baseada na extrusao de material termoplastico fundido. Dimensées de filamentos na faixa de 1,75 mm e 2,85—3 mm sao adotadas para cabegas de impresso padrao disponiveis comercialmente. Os filamentos padrao sao feitos de polimeros termoplasticos como acrilonitrila butadieno estireno (ABS), poli(acido latico) (PLA), poliestireno de alto impacto (HIPS), polietileno tereftalato glicol modificado (PET-G), nylon. Existem alguns filamentos de alta qualidade comercialmente dispontveis processados a partir de polimeros de grau médico, como PLA, PVA, no entanto, os filamentos preparados a partir de polimeros de grau farmacéutico e contendo IFAs nao estao comercialmente disponiveis até agora. Para preparar filamentos carregados com farmacos, a estabilidade térmica do IFA impregnado deve ser considerada. No processo EDM, 0 filamento guiado por engrenagens é movido em diregaio extremidade térmica, onde é fundido e empurrado para frente através do oriffcio do bocal por filamento nao fundido. 0 diametro do orificio do bocal varia de 0,2 a 0,4mm, e tem impacto na resolucdo do objeto impresso. Normalmente, a largura do caminho impresso é igual ao diametro do orificio e a altura do caminho é metade de sua largura, no entanto, os assentamentos finais podem variar dependendo do material impresso e das configuracées da impressora. Os caminhos sao organizados em camadas e formados no objeto cuja resolugao depende da altura da camada. Os parametros mecanicos do objeto impresso estdo relacionados ao miimero de contornos que constroem a parede externa do objeto e aos parametros de preenchimento, razo e tipo (por exemplo, favo de mel ou retilineo). Os atributos de qualidade do filamento como dimensao constante, elasticidade, rigidez, distribuicao homogénea do farmaco sao de fundamental importancia no desenvolvimento da forma farmacéutica impressa pelo método FDM. Atualmente, o HME é uma das principais formas de obtengao de filamentos de boa qualidade contendo IFAs, porém as primeiras tentativas de aplicacao do método FDM foram baseadas em filamentos prontos para uso, comercialmente disponiveis para impressoras 3D. Os farmacos modelo foram incorporados aos filamentos por inchamento do filamento em solucao solvente volatil de APLe secagem. Esta abordagem permitiu preparar a primeira forma farmacéutica impressa em 3D pelo método FDM. No entanto, o teor do farmaco nos filamentos preparados dessa forma variou de 0,063 a 0,3% para solugées etandlicas (46) e 1,9% paraprocesso é projetado para resultar em filamentos com maior teor de farmacos e propriedades mecAnicas adequadas para 3DP (46,48). (14) utilizaram este método para a preparacao de filamento a base de PVA contendo 5% de glipizida. 0 desenvolvimento de formulacdo de forma farmacéutica requer excipientes de grau farmacéutico de alta qualidade que podem ser usados no processo de extrusao. Os excipientes que atendem aos requisitos de extrusdo devem ser caracterizados por temperatura adequada de transicao vitrea (T,), ou seja, temperatura de decomposicao inferior ao farmaco, capacidade de formagao de matriz e boas propriedades reolégicas. Portanto, a printabilidade de matérias-primas requer um profundo conhecimento do processo de impressao, levando em consideragao mudangas de caracteristicas fisicas e quimicas durante sua selecao. Como resultado do processo HME, filamentos com atributos mecanicos suficientes devem ser obtidos, pois durante o processo de impressao os filamentos sao dobrados e comprimidos entre a engrenagem de alimentagao e a engrenagem de conducao. Filamentos muito quebradicos podem ser quebrados pelas engrenagens, enquanto filamentos muito macios podem ser espremidos de lado pela engrenagem de alimentacao. testaram diferentes polimeros: HPC, HPMC, EC, Soluplus®, Eudragit® L100 e sua combina¢ao como formadores de filamentos no proceso HME. O teste de curvatura de 3 pontos foi utilizado para avaliar as propriedades mecanicas dos filamentos preparados e os resultados foram comparad orn os dados obtidos para os filamentos de PLA disponiveis comercialmente. Esta abordagem permite reconhecer parmetros de borda e indica qual filamento pode ser imprimivel (49). As propriedades dos materiais de partida para a fabricacao de filamentos tém um grande impacto na sua printabilidade, portanto, a selecao de matrizes apropriadas baseadas em HME é necessaria (50). Diferentes polimeros matriciais, plastificantes e cargas foram usados para melhorar a printabilidade, enquanto lubrificantes foram usados essencialmente para reduzir o atrito entre o filamento e as paredes da extrusora de impressao (51). Como resultado da formula¢do multicomponente, filamentos de alta carga de farmacos com boas propriedades mecanicas podem ser obtidos. (52) prepararam filamentos contendo 50% de paracetamol & base de HPMCAS com adicao de metilparabeno como plastificante e estearato de magnésio como lubrificante. 0 carregamento de farmacos em filamentos depende das propriedades dos IFAs e excipientes, bem como dos parametros de construcdo e processo da extrusora. Filamentos altos de teofilina e metformina foram obtidos por Verstraete et al. Diferentes graus de poliuretano termoplstico hidrofilico e hidrofébico foram utilizados comodidmetro consistente, morfologia superficial lisa e boas propriedades mecanicas. Os pardmetros de impressao predefinidos influenciaram o comportamento das printlets. A taxa de preenchimento, que variou de 25 a 100%, teve impacto no comportamento de dissolugao do IFA. A diminuicao da dissolugao do farmaco com o aumento da razao de preenchimento correlacionou-se com a diminuigao da porosidade. No entanto, a altura da camada de 200 a 400 um, bem como as contagens de contorno de 1a 3 comprimidos impres: no influenciaram o perfil de di: jolugio do farmaco. A influéncia da taxa de preenchimento nos perfis de dissolugao foi relatada em varias publicagdes (53). No caso dos comprimidos carregados com paracetamol 5 e 50%, a influéncia do preenchimento no perfil de dissolugao também foi observada. Adicionalmente, a aplicacao de diferentes graus de polimero de revestimento de entrada (HPMCAS) como polimero formador de matriz resultou em caracteristicas de perfil de dissolucao retardada, A quantidade de droga liberada apés 2 h em meio Acido nao excedeu 10%. Através da combinagao da razaio de enchimento e diferentes graus de polfmeros foram preparadas as formas farmacéuticas de liberagdo modificada com diferentes perfis de dissolugo (52). Geometria Importa A forma das printlets também influencia a taxa de dissolugao da droga. Comprimidos de paracetamol de diferentes formas com superficie constante foram propostos por Goyanes et al. As taxas de dissolugao mais rapidas foram obtidas para as formulacdes em forma de pirdmide que tem a maior relacdo superficie/volume, enquanto as formas cilindricas ou esféricas com menor relacao superficie/volume foram caracterizadas pela razao de dissolucao mais lenta. A modificacao da geometria dos comprimidos pela adicao dos canais extras também foi proposta para acelerar a dissolucao da hidroclorotiazida. Ao quadrado, em secdo transversal, canais com diametro variando de 0,2.a 1,0 mm foram embutidos durante a etapa de projeto. Os dados de dissolucao revelaram que um canal de tamanho 20,6 mm essencialmente acelerou a liberagao do farmaco, o que atende aos critérios farmacopéicos para produtos de liberacaio imediata (). Outra abordagem inovadora dos comprimidos foi proposta por Arafat et al. Os comprimidos foram compostos por 9 unidades com espacamento. Os diferentes tamanhos de blocos ¢ lacunas influenciaram o tempo de desintegraco e dissolugao. A abordagem projetada é uma alternativa interessante a aplicacao de desintegrantes para acelerar a desintegracao de comprimidos (13).processo com dois materiais caracterizados por diferentes temperaturas de fusao. (51) prepararam as pastilhas de liberacdo retardada com nticleo carregado com teofilina, a base de polimero PVP, impresso por uma extrusora e revestimento complementar externo de Eudragit® L com espessuras crescentes de 0,17 a 0,87 mm, que foi preparado por segunda extrusora de impress A espessura da casca necesséria para obter protecdo suficiente do nticleo no meio dcido foi de 20,52 mm. Asolucao de cabecote duplo também pode ser usada para fabricar comprimidos de liberagao modificada de camada dupla. () propuseram conceito de DuoTablet — forma farmacéutica construida com dois compartimentos (interno e externo). 0 niticleo do comprimido, bem como 0 invélucro externo, foram impressos com filamento PVA carregado de glipizida contendo diferentes proporcées de API, 4,8 € 2,2%, respectivamente. Os estudos de dissolucao revelaram modificagdes nos perfis de liberacao do farmaco em comparacao com os comprimidos impressos com um compartimento placebo. Essa abordagem pode ser um método promissor de preparacao do sistema de liberacao controlada de farmacos. Aimpressora de cabeca dupla também foi usada na fabricacao de outra forma de dosagem: unidade de dosagem compartimental dupla (dcDU), que é um tubo de dois compartimentos impresso com PLA insolivel. Durante a impressao do primeiro compartimento do tubo, 0 processo foi pausado e o tubo foi arquivado manualmente com filamentos carregados com rifampicina ou isoniazida. O processo de impressio foi continuado e pausado quando o segundo compartimento foi terminado para carregar manualmente o filamento contendo o outro medicamento. A tampa de PVA de vedacao foi impressa em um dos lados do tubo no final da impressao. A construcao da unidade prevé a separagao de IFAs incompativeis em forma de dosagem tinica e diferenciacao de perfis de dissolucao que apresenta tempo de defasagem como resultado da vedacao da tampa (). Estruturas placebo influenciando o perfil de dissolugo também foram propostas por Maroni et al. Filamentos de PVA comercialmente disponiveis, bem como filamentos preparados por HME com polimeros de grau farmacéutico (Kollicoat® IR, HPMC, HPMCAS) foram usados para fabricar trés partes de dispositivo capsular de compartimento duplo que duas partes ocas poderiam ser preenchidasUma das vantagens do método FDM éa possibilidade de amorfizagao do API durante a impressao ou preparacio do filamento HME. O IFA pode ser fundido e/ou dissolvido em matriz polimérica de acordo com as propriedades do polimero e parametros de processo e este fendmeno pode melhorar a taxa de dissolugao de farmacos (54). Filmes orodispersiveis contendo aripiprazol (ODF) preparados por FDM foram comparados com filmes fundidos. 0 farmaco nos filmes fundidos era cristalino, enquanto nos filmes impressos era totalmente amorfo devido a extrusao hot melt em duas etapas (fabricacéo de filamentos ¢ impressao 3D), o que melhorou positivamente o perfil de dissolugao do aripiprazol a partir de filmes impressos em 3D. Este estudo mostrou que o FDM é uma técnica que pode ser utilizada como alternativa a comumente utilizada para a preparacao de ODFs (12). Os métodos baseados em extrusao s4o muito promissores. Eles fornecem facil modificacéo da estrutura de preenchimento dos printlets, enquanto outras técnicas (SLA, SLS) requerem novos modelos 3D. No entanto, durante o envelhecimento do filamento, interagGes indesejaveis entre os componentes do filamento e a variacao no teor de umidade podem levar a mudangas na estabilidade fisica, por exemplo, recristalizagao do API. Isso pode afetar as propriedades mec4nicas do filamento e resulta em maior fragilidade ou algumas mudangas na temperatura de fusao, o que pode afetar negativamente as propriedades da forma farmacéutica impressa. Extrusio de Semissélidos No caso da impressio de materiais semissélidos, ou semi-fundidos (géis, pastas) em temperatura ambiente ou elevada pelo processo de extrusao, algumas mudancas foram implementadas na construcao da cabeca de impresso em comparagao com 0 FDM. A massa é extrudada através do orificio por pressao de ar comprimido, émbolo da seringa ou parafuso. Estes sistemas permitem fabricar formas farmacéuticas de alta carga de farmacos, no entanto apés a impressao é necessaria a etapa de secagem que pode influenciar a integridade do produto. Comprimidos de paracetamol de liberacao imediata com 80% da carga medicamentosa foram preparados com excipientes de grau farmacéutico que atendem as normas farmacopéicas (). Os sistemas com liberacao modificada também foram preparados, (14) desenvolveram comprimidoscomo forma farmacéutica sélida multi-ativa contendo 3 ou 5 APIs liberados com diferentes caracteristicas cinéticas (15,). Terapia Centrada no Paciente Devido a possibilidade de utilizacao de varios materiais, os métodos de impressao 3D tém uma ampla gama de aplicacdes na medicina, por exemplo, para construir sistemas espaciais usados na engenharia de tecidos, bem como na farmacia para preparar formas farmacéuticas como comprimidos (55), capsulas (), implantes (,56) ou filmes orodispersiveis (12). Como ja mencionado, os comprimidos sao as formas de dosagem mais frequentemente produzidas. Embora possam ser fabricados em varias geometrias, pouquissimas doses para um IFA estao disponiveis em escala industrial(15,57). A ideia de uma farmacoterapia mais individualizada vem sendo desenvolvida ha muitos anos, porém seu significado nunca foi tao grande como atualmente. A necessidade do desenvolvimento da medicina personalizada pelo uso racional de medicamentos pelos pacientes em dose certa é objeto de intensa discussao, pois a natureza heterogénea das doengas é fonte de dificuldades na intervengao terapéutica. As falhas terapéuticas ou limitacées dos efeitos terapéuticos sao algumas das razées para modificar a forma farmacéutica, bem como a dose da substancia ativa, especialmente para grupos etarios individuais. As formas farmacéuticas apropriadas precisam ser selecionadas considerando nao apenas as propriedades fisico-quimicas, mas particularmente a populacaio-alvo ea doenca tratada. 0 desenvolvimento de produto farmacéutico para a populacao pediatrica e geriatrica 6 especialmente recomendado devido as diversas necessidades e caracteristicas de cada grupo de pacientes. Devido a flexibilidade da dose e a diferenca na degluticao, a subdivisao dos comprimidos em duas ou até quatro partes é uma pratica comum na area da satide. Os problemas com comprimidos pontuados tém sido relatados na literatura. A quebra desigual a perda de massa apés a divisao finalmente poderiam levar a uma dose excessiva ou insuficiente (58). Portanto, a implementagao da impressao tridimensional pode se tornar extremamente util no desenvolvimento da terapia personalizada. Aimpressdo 3D permite individualizar a medicina para o peso corporal e estilo de vida do paciente por ajuste de dose e forma de dosagem, por exemplo, comprimidos orodispersiveis em vez de comprimidos convencionais para pacientes ativos ou naofase de projeto. Este método de fabricagao parece ser especialmente benéfico na produgao de medicamentos 6rfaos feitos para pequenos grupos de pacientes. O custo relativamente baixo de producao de formas farmacéuticas com diferentes doses é uma das principais vantagens em termos de séries curtas de medicamentos (15,57). Aimpressao 3D traz oportunidades inéditas para o desenvolvimento e preparacao de medicamentos personalizados em escala farmacéutica ou industrial. A introdugao de impressoras 3D nos hospitais e farmacias comunitarias elevaria a manipulagao farmacéutica a um nivel totalmente novo. Especialmente no caso de pacientes pediatricos, nao s6 a dose do principio ativo é importante, mas também a quantidade dos medicamentos administrados, sua forma, cor e sabor desempenham um papel enorme na terapia (59). Além disso, em alguns métodos de impressao 3D, como a modelagem de deposicao fundida, onde APIs sao incorporadas a matriz polimérica, o mascaramento de sabor é alcangavel sen qualquer processamento adicional, como revestimento de filme. () imprimiram formas farmacéuticas mascaradas de sabor na forma de geleias Starmix® Haribo com indometacina com boa reprodutibilidade, precisao, uniformidade de contetido e rapida dissolugao do IFA. 0 tamanho ea forma do comprimido afetam a aceitabilidade do paciente, especialmente em termos de dificuldades de degluticao. A forma do comprimido também é de importancia crucial para os pacientes idosos, nao s6 devido aos problemas de deglutico, mas também de acordo com os problemas de manipulagao. (3) investigaram a influéncia de diferentes formas de comprimidos, ou seja, esfera, toro, disco, cépsula e forma de diamante inclinado sobre as sensagées dos pacientes em relacao a facilidade de degluticao e manuseio. Verificou-se que os mais faceis de engolir foram a forma de rosca, ou seja, comprimidos de toro. Os comprimidos de forma convencional também foram definidos como aceitaveis devido a sua semelhanca com as formas farmacéuticas padrao. Nos estudos anteriores, a mesma equipe afirmou que essas diferencas de forma influenciam ligeiramente o comportamento de dissolucao, entao deve haver uma liberdade de escolha da geometria para pacientes individuais (). 0 efeito da geometria e da estrutura interna nas propriedades das formas farmacéuticas impressas é uma questao separada e foi discutida na seco FDM deste artigo. A impressdo 3D daa oportunidade de produzir comprimidos com mais de uma substancia ativa caracterizada por diferentes propriedades e com diferentes perfis de dissolucao.através da aplicaco de excipientes soltiveis ou nao soltiveis seleccionados, mas também através da concepcao da geometria especificada e da estrutura interna das formas farmacéuticas impressas (62). No entanto, essa oportunidade sé deve ser utilizada por profissionais de satide, pois requer o conhecimento sobre farmacocinética da substancia ativa e condicao de satide do paciente e pode ser aplicada em farmacias hospitalares. Embora as formas farmacéuticas sdlidas orais tenham sido as mais estudadas, a impressao 3D também foi utilizada para fabricar o sistema de liberacao transdérmica de farmacos. (63) imprimiram microagulhas com fluorescefna. Etapa adicional de condicionamento cido foi necessaria para obter a forma satisfatéria das microagulhas. Nas tiltimas pesquisas sobre microagulhas, a estereolitografia foi aplicada para obter agulhas com forma e tamanho adequados e a impressio a jato de tinta foi realizada para revestir as microagulhas com formulacdo de insulina. Os autores obtiveram rapida dissolugdo in vitro da insulina, mas o mais importante foi a possibilidade de produzir adesivos de microagulha de forma simples (9). 0 uso de microagulhas pode garantir a liberago transdérmica indolor de farmacos e vacinas, porém as tecnologias de fabricacao ainda sao de dificil aplicacao na industria farmacéutica (64). No entanto, a impressao 3D é um método promissor de fabricacao de diferentes microestruturas. Os métodos de manufatura aditiva foram utilizados para produzir outros sistemas de liberagao tépica, Os anéis vaginais para liberacio tépica controlada de progesterona foram fabricados com sucesso por J. Fu et al (39) por modelagem de deposicao fundida. Os autores enfatizaram que determinado dispositivo de entrega de medicamentos ¢ fortemente necessario para ser personalizado devido as diferentes necessidades das pacientes ea falta no mercado de tais sistemas de parto vaginal personalizados. Da casa do paciente a escala de produgao Ajimpressao 3D dos medicamentos em instalages para pacientes é intensamente discutida nas comunidades cientificas, mas as técnicas de manufatura aditiva ainda sao bastante novas para a sociedade e a visao de que os pacientes imprimirao seus medicamentos em suas proprias casas é uma perspectiva bastante distante. O principal obstdculo para a implementacao desse método aos pacientes é a questo da qualidade eabordagem pode ser benéfica para os pacientes como um maior envolvimento no processo de tratamento que se mostrou clinicamente benéfico (65). Por outro lado, também pode levar a algumas desvantagens, como a perda de controle sobre os efeitos adversos ao formular polipilulas com muitas substancias ativas dentro de um medicamento. Como foi mencionado antes, a impressao 3D pode ser relativamente facil de introduzir na manipulagao farmacéutica nas farmacias. A modelagem de deposicao fundida parece ser a mais préxima, pois tendo boa qualidade de filamento carregado com API e banco de dados com objetos para imprimir, o pessoal com formacao médica, ou seja, 0 farmacéutico pode imprimir a forma farmacéutica final com arquitetura e dose definidas da substancia ativa (65). A fabricaco de filamentos carregados com IFA nao é um grande desafio para a industria farmacéutica porque a extrusao hot melt, que é o método basico de preparagao de filamentos, esta bem estabelecida na fabricacao farmacéutica. Até agora, foram obtidos filamentos imprimiveis a partir do néimero de polimeros de grau farmacéutico, ou seja, derivados de celulose, copolimeros de Acido metacrilico, poli(6xido de etileno), poli(dlcool vinilico), copolimero de enxerto de poli(Alcool vinilico)-poli(etilenoglicol), copolimero de enxerto de poli(caprolactama de vinila)-poli(acetato de vinila)-poli(etilenoglicol), poli(etilenoglicéis), acetato de etileno vinila ¢ outros (12,50, 38). Uma das vantagens deste método de impressio 3D é a possibilidade de produzir filamentos com API incorporado no estado cristalino, que podem ser desordenados durante a impressao 3D extemporanea. Esta abordagem pode superar a questo da estabilidade de farmacos amorfos que sao frequentemente formados durante a impresso 3D devido ao mecanismo do processo de impressao 3D que muitas vezes é baseado na fusao de API com polimero ou evaporacaio rapida do solvente da solugao do farmaco (66). Aintroducio da impressao 3D na industria farmacéutica como um método de fabricagao padrao ainda esté longe de ser presente, principalmente devido a falta de equipamentos de producdo prontos. No entanto, as tendéncias foram definidas pelo primeiro método de producao de medicamentos impressos em 3D registrado e comercializado desenvolvido pela Aprecia® Pharmaceuticals. Nesta tecnologia de impressao farmacéutica em escala industrial, a formacao de comprimidos ¢ realizada por ciclos repetidos de construcao de camadas pelo sistema de aplicacao de liquido em um transportador (67). No entanto, esta nao éa tinica possibilidade, outro método potencial poderia ser o uso de um ntimero deinteiro. Levando em conta que um comprimido é impresso muitas vezes por mais de 1 minuto, a eficacia de tal método é muito limitada. Neste método, 0 objeto deve ser removido apés a impressio e, posteriormente, 0 processo de impressao pode ser repetido. Aimpressao em um transportador é mais rapida e elimina a necessidade de mover o bocal no eixo Z, pois as cabecas de impressao sucessivas podem ser fixadas mais alto pela altura da camada. Uma coisa é certa, sem 0 desenvolvimento de equipamentos projetados especialmente para aplicacées farmacéuticas a impressao 3D ainda estard em fase de pesquisa e nao chegard a farmacoterapia. (68) orientam o que deve caracterizar a impressora 3D farmacéutica ideal e enfatizam que somente o trabalho colaborativo de fabricantes de impressoras 3D, cientistas, fornecedores de excipientes e reguladores farmacéuticos pode resultar no desenvolvimento da impressora 3D ideal. Carta de Direito A impressao tridimensional é uma tecnologia em rapido crescimento que se caracteriza pelo alto potencial do ponto de vista farmacéutico Embora ainda esteja no estagio inicial de consideragées, muitas tentativas foram feitas para ampliar essa tecnologia e 0 3DP tornou-se um método de sucesso, especialmente na medicina personalizada. No entanto, pesquisas abrangentes ainda sao necessarias para tornar as técnicas de 3DP industrialmente vidveis para a formulagao de formas farmacéuticas. Atualmente, apenas um produto aprovado pela FDA esta no mercado. Os produtos imprimiveis devem estar em conformidade com as normas atuais de fabricagao e controle para os produtos e dispositivos médicos. A pesquisa atual mostra os beneficios da tecnologia de impressao 3D e suas limitagées. Portanto, devido ao grande ntimero de fatores que afetam a qualidade das formas farmacéuticas projetadas computacionalmente e a seguranga de seu uso, os requisitos regulat6rios apropriados sdo muito desejaveis. Hoje em di , ndo existem regulamentos validos sobre design, processo de fabricacio e consideragées de testes de qualidade. H4 uma forte necessidade de fazer algumas regulamentacées para este grupo especifico de métodos de fabricacao. A orientacao da Food and Drug Administration langada em dezembro de 2017, intitulada Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices, fornece o niimero de diretrizes considerando os principais aspectos, desde requisitos de software e hardware, controle de qualidade até procedimentos de validacao de processo (69). Como é destacado no documento da EDA, devido a variabilidade dos métodos de fabricagao aditiva, nao ha possibilidade de fornecerseja, energia do feixe de laser, temperatura do leito de pé, etc. para SLS e extrusao e =xistem também temperatura da plataforma de impressao para a tecnologia FDM. algumas diferencas no pés-processamento nos métodos de impressao: alguns deles, ou seja, sinterizacao seletiva a laser, estereolitografia ou métodos de queda em sélidos, exigem a remocao de residuos de material de fabricacao, enquanto os outros métodos, como modelagem de deposicao fundida ou método drop on drop, nao. Parece que cada método de impressio precisa de regulamentacao separada. Ha que sublinhar que ainda nao existem regulamentos sobre medicamentos que so muitas vezes mais exigentes do que os requisitos para dispositivos médicos. Todas as questées mencionadas para dispositivos devem ser consideradas no caso de medicamentos também. Além disso, a presenca de API faz com que muito mais aspectos tenham que ser levados em conta, como possiveis incompatibilidades, estabilidade da substancia ativa durante o proceso de impressao, etc. Isso é de importancia crucial porque o método de modelagem por deposicao fundida utiliza duas vezes alta temperatura, ou seja, no estagio de extrusao do filamento e temperatura ainda mais alta durante a impressao. A possibilidade de amorfizagao da substancia activa e a sua estabilidade, bem como a influéncia nas propriedades do produto, tém de ser testadas e estas devem ser especificadas nas directrizes pertinentes. Espera-se que a impressao 3D entre na farmacoterapia mais cedo ou mais tarde em uma das opcdes descritas. Se assim for, hd também uma forte necessidade de treinar os especialistas em impressao 3D farmacéutica. Tanto o programa de ensino de médicos quanto farmacéuticos deve ser ampliado pelos tépicos relacionados aos métodos de manufatura aditiva e sua aplicacdo no tratamento de pacientes. (biobiografia) Aplicagées Médicas O impacto da manufatura aditiva no campo biomédico aumentou rapidamente desde que a impressao 3D foi desenvolvida no inicio dos anos 80. Isso se deve ao fato de que a técnica possibilita a formacao de materiais desenvolvidos individualmente de arquitetura e funcionalidades customizadas. Evoluiu para uma poderosa ferramenta para a engenharia biomédica, proporcionando a formacio de implantes de fabricacdo que correspondem & anatomia especifica do paciente, objetos simuladores para educacao e planejamentoBaixar PDF ‘Wound ressings “ ‘printing resines eseulatare Organsen-tip hdrogels Vance ere Timor rede Dette fr Deease models robo aoe meu aoe a I veereson elect venment Tee toon ode pe voto al Saomaunsenetenay Sersipte one = fed ttt vst sen Sea Seated otcame Street ets SGnartnasceuae Eons teereeie ee aba Pepe in mae oirt6 EU oees cre Aplicagdes biomédicas da impressio 3D. Curativo Acrescente demanda por materiais funcionalizados sob medida tornou-se uma forca motriz para o desenvolvimento de estruturas fabricadas aditivamente. As abordagens nanotecnolégicas abordam muitos dos desafios enfrentados pela medicina moderna, no entanto, a seguranga de seu uso ainda esta sob intensa investigagao. Embora tais abordagens proporcionem a aplicacao de nanoparticulas antibacterianas e carreadores de fatores que melhoram a cicatrizacao de feridas, elas so de dificil aplicagao industrial. Abre um novo campo desafiador para a manufatura aditiva como uma técnica suficiente para produzir materiais personalizados e seguros de arquitetura e funcionalidades complexas. A fabricagao de curativos antimicrobianos especificos para pacientes feitos de policaprolactona (PCL) com zinco, cobre e prata incorporados foi descrita por Muwaffak (). 0s filamentos metal-homogeneamente carregados foram obtidos usando extrusao hot melt e modelos 3D de nariz ¢ orelhas foram impressos. Os curativos exibiram liberacao prolongada dos diferentes metais e propriedades bactericidas. Concluiu-se que os curativos anatomicamente adaptaveis sao mais acessiveis que os curativos convencionais.apés a reconstrucdo cirtirgica(70). A incorporagao de pericérdio homogeneizado a matriz de PEG afeta o médulo de elasticidade do arcabouco, bem como reduz o sinal inflamatério dos macré6fagos. 0 biomaterial obtido foi descrito como muito promissor em termos de desenvolvimento de proteses vasculares ¢ abertura de um novo campo na reconstru¢ao de defeitos cardiacos congénitos. Implantes e Préteses A fabricacao de implantes e préteses por manufatura aditiva revolucionou recentemente a rea de desenvolvimento de dispositivos médicos atendendo a crescente demanda por terapia personalizada. A impressao 3D permite a preparacao de produto: b medida que atendem as necessidades individuais resultantes da anatomia e patologia especfficas do paciente. Além disso, proporciona o desenvolvimento de estruturas de propriedades mecanicas e fisicas sitio-especificas, bem como o controle espacial e temporal de componentes bioativos. Os acessérios e dispositivos protéticos personalizados permitem restaurar a mobilidade e as fungdes, bem como a aparéncia normal perdida por deformacées ou traumas. A protese simples do pé foi desenvolvida por Herbert e colaboradores (71). Os autores demonstraram que a impressao 3D é uma tecnologia simples ¢ eficiente de fabricagao de alvéolos protéticos que os pacientes apés amputacao consideram confortaveis. Outro exemplo foi demonstrado por Zuniga, que preparou mao impressa em 3D de baixo custo para criancas com redugao de membros superiores (72). Pesquisa realizada concluiu que a prétese pode ter impacto positivo na qualidade de vida e pode ser aplicada para diversas atividades na escola e em casa. As estruturas impressas em 3D também podem ajudar os pacientes na revitalizacao e recuperacao mais rapida apés fraturas seas, como o molde exosquelético Cortex projetado por Jake Evill. Este dispositivo ortopédico em forma de tela de nylon era leve, durdvel e respirdvel, e 0 que foi descrito como o mais importante — resistente a agua (73). Amanufatura aditiva é de particular atengao na cirurgia reconstrutiva craniofacial, pois as caracteristicas individuais da face podem ser replicadas com precisao, o que afeta, 6 dificil obter a forma que se encaixa perfeitamente ao local do defeito sem preenchimentos adicionais ou resseccao de tecidos saudaveis. As orelhas impressas em 3D foram relatadas em 2014 (74). A parte principal foi impressa a partir de policaprolactona suportada por camada artificial de PEG e condrécitos e adipécitos encapsulados em hidrogel. Foi comprovado que a estrutura composta satisfez. as expectativas tanto para a anatomia quanto para a geometria da orelha nativa. A fabricacao de proteses de tecidos moles de baixo custo foi descrita por He, Xue e Fu que aplicaram o Scanning Printing Polishing Casting (SPPC) para confeccao de orelha artificial (75). 0 molde de fundicao de tecidos foi preparado com base em escaneamento 3D, quimicamente polido e fundido com silicio grau médico. A fabricacao de préteses lisas foi estimada em cerca de US$ 30. A prétese nasal foi obtida por Unkovskiy et al., que imprimiram duas préteses a base de silicio e aplicaram selamento e coloracao pés-processo (76). Ambas as proteses obtidas se ivamente e ambas mostraram encaixaram bem no defeito do paciente e fixaram-se p: uma adaptacio aceitavel a pele adjacente. Os beneficios clinicos da impressao 3D também sao perceptiveis no campo dos dispositivos médicos implantaveis. Stents uréticos a base de nylon e trocarteres laparoscépicos foram impressos e desenvolvidos com sucesso em cadaver feminino e modelo suino in vivo (77). Embora se ajustem ao tamanho do ureter dos pacientes, apresentam alguns desafios funcionais resultantes de limitagdes das impressoras e materiais disponiveis atualmente. 0 procedimento de confeccao dos implantes é usualmente baseado em imagens digitais obtidas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonancia magnética (RM). 0 Computed Aided Design (CAD) é ento conjugado com a impressao 3D e estruturas sob medida sao fabricadas camada por camada. Esta metodologia pode ser particularmente til para a fabricacao de implantes nao padronizados para pacientes pedidtricos, como descrito para o tratamento da traqueobroncomalacia (78). Placa traqueal bioreabsorvivel personalizada baseada em PCL, resistente ao colapso, foi implantada em um lactente. Além dos implantes a base de polimeros, dispositivos impressos em 3D feitos de metais também foram relatados como implementados com sucesso. 0 primeiro esforco na confeccao de placas personalizadas de tit4nio implantadas apés ablacao por micro-ondasfraturas ou problemas de soltura. Além disso, a média da flexdio maxima dos joelhos foi melhorada. 0 uso de placas de titanio impressas em 80D foi concluido como melhora significativa na remocio cirdrgica do tumor ésseo. Outro implante personalizado foi desenvolvido para o tratamento do tumor esternal (<>). 0 implante de titanio foi impresso com tecnologia de sinterizagao direta a laser metalico e aplicado para reconstrugio de defeitos da parede toracica. Verificou-se que reduz a morbidade e é benéfico para o paciente em termos de funcio ideal e configuracao estrutural do térax apés a resseccao. Modelos para Planejamento e Treinamento Cirdrgico, Simuladores Os objetos simuladores médicos permanecem como estruturas altamente demandadas que apoiam o diagnéstico e o tratamento de muitas doengas. Embora a cirurgia orientada por imagem tenha sido amplamente utilizada por décadas, a necessidade de renderizacao de imagens digitais cresceu. 0 uso de modelos de manufatura aditiva permite diagnésticos mais precisos, melhor avaliagao e avaliagao das alteragdes patolégicas, bem como visualizacao da anatomia do érgao especifico do paciente. O planejamento pré-operatério aumenta significativamente a quantidade de informagées além das caracteristicas individuais do érgdo, o que reduz as complicacées ea perda do paciente (81). Assim, acredita-se que a educagao e o planejamento cirdrgico sejam um dos campos mais investigados da tecnologia de impressdo 3D. Um dos exemplos de uso de modelos médicos impressos em 3D é a fabricacao de modelos de figado. A crescente demanda por transplantes, aliada ao ntimero limitado de figados cadavéricos, aumentou a necessidade de utilizacao do rgao de doadores saudaveis. A identificacao pré-operatoria da anatomia do sistema vascular e das vias biliares pode aumentar a seguranga tanto do doador quanto do receptor. Modelos transparentes com volume adequado e vasculatura codificada por cores foi descrito em 2013 por Zein e colaboradores (82). Eles prepararam s is modelos de figados de 6 pacientes e demonstraram caracteristicas anatémicas e geométricas idénticas entre drgaos impressos enativos.definidoras do contorno do érgio, os vasos sanguineos e o tumor. 0 modelo foi entao dividido em 4 partes devido as limitacées da impressora. Estrutura multicamadas foi montada e preenchida com silicone. A producao do modelo hepatico em tamanho real com parénquima transparente, vascularizacio codificada por cores e tumor em scu interior foi estimada em menos de USS 150. A paciente foi submetida 4 hemo-hepatectomia direita laparoscépica com sucesso. Outro exemplo de planejamento pré-operatério baseado em simuladores impressos em 3D éa modelagem de neoplasias renais (84). A manufatura aditiva de estereolitografia foi aplicada na fabricacao de 5 objetos simuladores fisicos de unidades renais translticidas claras com suspeita de malignidades translicidas vermelhas. ‘Todos os pacientes foram submetidos a nefrectomia parcial com sucesso. Modelos de silicone de rim, pelve renal e ureter foram desenvolvidos para treinar pieloplastia laparoscépica pediatrica (85). Espaco de trabalho menor, suturas mais finas e tecidos mais delicados em comparagio com adultos tornam essa operagio desafiadora, portanto, o treinamento é altamente exigido. Os modelos impressos foram testados com modalidades de imagens médicas, como ressondncia magnética e ultrassonografia 2D e 3D. Concluiu-se que sao titeis na ressec¢o tumoral guiada por imagem ou como plataformas para robética cirtirgica. Além disso, o custo de producaio nao excedeu US$ 100 e varias horas de trabalho. Recentemente, modelos de fabricacao aditiva foram introduzidos na cardiologia, especialmente no que se refere ao ensino de cardiopatias congénitas que afetam de 1% a 2% da populacao mundial e sao a principal causa de mortalidade infantil nos EUA. Esses modelos pediatricos tém enorme valor educacional, demonstram conceitos anatémicos complexos como dupla via de saida do ventriculo direito, defeitos do septo ventricular do tipo desalinhamento e 0 espectro das sindromes heterotaxicas (86). O tratamento das doengas da aorta é mais facil devido aos modelos impressos em 3D que reproduzem com precisao os diametros e a anatomia da aorta (87). A manufatura aditiva de objetos simuladores tem sido introduzida com sucesso em pacientes com tumores cardiacos ou cardiomiopatia hipertr6fica, onde o tamanho da lesao é o parametro chave que determina a escolha da estratégia cirtirgica, ou seja, resseccao parcial ou total e transplante cardiaco. Essa metodologia foi implementada na ressecgao total do ventriculoO aumento da quantidade de pacientes que sofrem de doencas degenerativas também foi um problema abordado pela manufatura aditiva. Marks e colegas de trabalho mostraram o cérebro impresso em 3D em varios estagios da doenca de Alzheimer como um material educacional capaz de facilitar a compreensao de alteracdes degenerativas progressivas no cértex cerebral e hipocampo (89). Imagens de RM de cérebros de 5 pacientes em diferentes categorias clinicas foram capturadas e impressas a partir de estruturas 3D renderizadas apés segmentacao. 0 tempo de impressao de cada modelo variou de 15 a 20 h. Os autores conclufram que seus modelos nao podem ser usados para diagnéstico, mas apenas para fins educacionais, na medida em que alguns parametros precisam ser validados, Bioimpressao e Orgaos em Chip A faléncia de érgios relacionada ao envelhecimento, doencas ou acidentes é um grave problema médico nos tiltimos anos. Embora o transplante sirva como procedimento médico frequentemente usado, ainda ha o risco de rejeigao e terapia imunossupressor- base por toda a vida. Assim, a medicina regenerativa tem buscado uma melhor solucao. Recentemente, acredita~se que a fabricacao de objetos multicamadas feitos de materiais biolégicos macios, como células vivas, seja uma das tecnologias mais desafiadoras e promissoras. 0 futuro da medicina centrada no paciente é agora explorado em termos do desenvolvimento de construtos bioldgicos capazes de restaurar a arquitetura e as fungdes dos tecidos (90). Até agora, a manufatura aditiva tem sido utilizada principalmente para a preparacao de tecidos como cartilagem, osso, vasos sanguineos, figado, rins ou tecido cardiaco. Biotinta contendo alginato e nanocelulose foi utilizada para obtencdo de estruturas representativas de tecido cartilaginoso (91). Uma distribuigao homogénea das células foi observada no material impresso, porém as forcas de cisalhamento e reticulacao afetaram a viabilidade celular. A tecnologia de prototipagem rapida também foi aplicada para utilizar a construcao hepatica. Um hidrogel modular a base de gelatina e Acido hialurénico foi usado como biotinta figado-especifica contendo esferoides hepaticos primarios (92).Para diminuir 0 risco de rejeicao da constru¢ao impressa em 3D a fonte autéloga de célula pode ser usada. Eles podem ser tomados durante biépsias ou diferenciacao de células- tronco autélogas. 0 carregado de células-tronco mesenquimais impressas em 3D foi descrito no tratamento de infartos do miocardio devido a capacidade das células em reduzir 0 destino miocardico pés-infarto, deposigao de colégeno e formacao de tecido cicatricial(93). No entanto, a eficacia terapéutica é limitada pelo transporte restrito de citocinas terapéuticas secretoras de células no local de implantacdo. 0 adesivo de hidrogel microcanalizado a base de poli(etilenoglicol) dimetacrilato desenvolvido foi encontrado para remover efetivamente a interface gel-tecido, sendo uma barreira fisica para transportes biomoleculares, facilitando assim o transporte de citocinas. Recentemente, imtimeros estudos tém sido direcionados a alta integragdo e mudancas dindmicas no ambiente celular que afetam as funcées teciduais. Assim, a plataforma de cultura celular baseada em microfluidica tem sido desenvolvida como uma ferramenta experimental eficaz em bioengenharia de érgios. Uma plataforma hepatica on-a-chip impressa em 3D foi desenvolvida usando células HepG2 e HUVEC e poli(s-caprolactona) como plataforma (94). A fabricacao em uma etapa com tipos celulares heterot{picos e funcées significativamente melhoradas do figado-sobre-chip foi descrita. A microfluidica também foi aplicada para imprimir o sistema nervoso no chip, como descrito por Johnson e colaboradores como um modelo para o estudo da infeccao viral no sistema nervoso (95). Aimpressao 3D por microextrusao foi utilizada para a fabricagao de microcanais para alinhamento axonal e camaras compartimentadas para isolamento celular. Os autores demonstraram a funcionalidade in vitro do modelo personalizado impresso em 3D e marcaram a perspectiva futura no desenvolvimento do tratamento de disturbios neuroldgicos. Entre os intimeros exemplos bem-sucedidos de objetos impressos de base biolégica, a bioimpressao ainda enfrenta varios problemas. Uma das questdes mais importantes éa viabilidade a longo prazo das células. Outro é 0 controle da proliferacao celular, a fim de fornecer quantidade suficiente de células funcionais e de suporte e homeostase tecidual. A escolha do tipo de célula também é importante, pois eles precisam ser capazes de reconstruir blocos de construcao de érgaos de varias funcdes, arquitetura e tamanho. Além disso, os tecidos utilizados na impressao 3D devem ser capazes de sobreviver &at6xicos, propriedades mecdnicas e estruturais adequadas, pois isso pode afetar a migracdo, adesao e proliferacao celular (96). 4 Dimensao da Impressao O progresso consideravel que foi feito no campo da manufatura aditiva levou a invengao de materiais inteligentes impressos em 3D capazes de mudar sua forma e propriedades apés estimulos externos ao longo do tempo. A chamada tecnologia de impressao 4D, que considera a fabricacao de materiais de meméria de forma, estruturas autoevolutivas e atuadores para biorrobotica, tem atraido consideravel atengao nos tltimos anos (97). Um dos primeiros exemplos de mater programavel simples é a chamada "proteina mec&nica" fabricada no MIT. Esses componentes de deformacdo tinica de tamanho milimétrico foram capazes de se auto-montar nas letras MIT, enquanto as superficies planas se dobraram em um cubo (98). Materiais autoevolutivos mais complexos foram desenvolvidos por Ravil, que descreveu a fabricacdo 3D de primitivas lineares e de alongamento de anéis, bem como primitivas de anéis compostas por segmentos dinamicos que reagem de maneira diferente quando expostos & 4gua (99). Os autores provaram que estruturas multiuso autodeformantes tornam-se uma das tecnologias emergentes. Aimpressao 4D também tem sido aplicada no campo da fabricagao de biomateriais, incluindo dispositivos biomédicos, entrega de medicamentos e engenharia de tecidos. A tinta biomimética contendo fibrila de celulose embebida em matriz hidrogel que exibia anisotrofia localizada de inchamento apés imersao em agua foi descrita por Gladman (100). Os autores descreveram a fabricagao de uma série de sistemas de transformacao de forma que podem ser usados na utilizacao de téxteis inteligentes ou dispositivos biomédicos. A fabricagao aditiva de materiais dinamicamente reconfiguraveis com funcionalidade ajustavel foi conclufda para "abrir um novo caminho para a criaco de arquiteturas de mudanca de forma para engenharia de tecidos, dispositivos biomédicos, robética suave e além".estagio da inflamago. 0 hidrogel de poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm) demonstrando o comportamento de inchamento dependente da temperatura foi impresso por meio de microestereolitografia de projecao. Foi descrito como um material promissor para novos estudos na area de veiculos de entrega de drogas (101). A mesma ideia foi apresentada por Ge et al., que descreveram as propriedades de objetos impressos com polimeros a base de metacrilato com meméria de forma sob medida. Os géis inteligentes obtidos exibiram comportamento termomecadnico diferente, o que se acreditava representar o grande potencial no desenvolvimento de arcaboucos para 0 crescimento celular e entrega direcionada de pequenas moléculas como 4gua ou drogas (102). As capsulas core-shell impressas em 3D exibindo liberacao programavel foram descritas por Gupta e colaboradores. As cépsulas continham nticleos aquosos e conchas de dcido poli(latico-co- glicdlico) (PLGA) carregadas com nanobastées de ouro plasménicos que proporcionaram arrebatamento seletivo das cApsulas apés irradiago laser. As c4psulas foram descritas como uma prova de conceito da combinacao de manufatura aditiva e materiais inteligentes (103). Biorrobética Dispositivos hibridos bio-inspirados sendo capazes de mimetizar varias funcdes bioldgicas tém sido recentemente de consideravel atengao (104). Os biorrobés sao construidos a partir de arcaboucos artificiais feitos de elastémeros poliméricos ou hidrogéis que suportam materia biolégica mole, como proteinas, células vivas ou tecidos (105). Eles so mais flexiveis do que os robés tradicionais e, portanto, capazes de realizar varios tipos de movimento, como caminhar ou nadar e interagir com 0 ambiente ao redor. Dentro desses robés, as maquinas rotativas que geralmente esto associadas @ transformagao da energia quimica da hidrélise do ATP em trabalho sao as mais inspiradoras (106). Os atuadores baseados em células sao geralmente cultivados em substrato fino e flexivel. A contracao das células leva a deflexao e atuacao do filme, como demonstrado com células cardiacas e musculares esqueléticas de mamiferos (107). Dadas as vantagens da (bio)impressio 3D de tecidos e érgaos, os biorrobés sao altamente demandados, pois servem como pequenos dispositivos mecanicos capazes de participar dapor filamento de polidimetilsiloxano (PDMS) cultivado com cardiomiécitos (108). Além disso, os autores sugeriram que o método pode ser aplicado a outros tipos de células homotipicas, como células musculares optogenéticas ou tipos de células heterotipicas, como cardiomiécitos e fibroblastos de tartaruga, bem como neurénios e células musculares para natacao inteligente baseada em sensoriamento. Outro exemplo é a semeadura de cardiomiécitos na membrana do PDMS e a formacao de bomba cardiaca microesférica, sendo capaz de controlar o fluxo dentro de um microcanal devido ao movimento pulsatil de um diafragma (109). Os biorrobés sao autossuficientes em energia e nutrientes, pois as células podem gerar energia para impulsionar 0 movimento e absorver componentes suficientes para manter 0s processos de vida. Embora a viabilidade das células e o controle da motilidade ainda permanecam um desafio, algumas ideias para melhorar esses fatores foram introduzidas até o momento. Eles incluem aumentar a forca de contracao das células através da aplicacao de alinhamento anisotrépico, introduzir estimulacao elétrica para controlar a taxa de contracées ou fabricacao de robés responsivos a estimulos através da incorporacao de células sensiveis a luz. (110). A fabricacao de biorrobés por meio da bioimpressao 3D abre caminho para o desenvolvimento de dispositivos médicos robustos de arquitetura e funcionalidades sob medida. Resumo Aimpressao 3D de sistemas de liberacio de medicamentos e dispositivos médicos serve como uma ferramenta atraente para produzir produtos personalizados. Desde alguns anos, 0 conceito de formulacao de medicamentos impressos em 3D evoluiu rapidamente e {foi direcionado para melhorar a terapia pela medicina centrada no paciente. A primeira aprovacaio do FDA de medicamentos fabricados pela tecnologia de impressao 3D causou um desenvolvimento excepcionalmente rapido de estudos sobre formas farmacéuticas orais, oromucosas e tépicas. Esta tecnologia promissora oferece flexibilidade de formulagao que é dificil de alcangar com os processos tecnolégicos convencionais. A fabricacdo adicional permite preparar diferentes tipos de formas farmacéuticas com alta precisao da relagdo API-excipientes, de maneira totalmente nova em comparacao coma fabricacdo farmacéutica tradicional. 0 valor agregado da impressao 3D também éa oportunidade de criar sistemas multifuncionais de liberagdo de farmacos, dispositivospersonalizadas e formulacées de farmacos especificos para garantir o efeito terapéutico desejado. A quantidade crescente de estudos de desenvolvimento de medicamentos comprova beneficios inegaveis desta tecnologia, mas o pleno sucesso ser obtido apés a lideranga de novas formas farmacéuticas elaboradas em escala industrial. Aintrodugao da manufatura aditiva em uma clinica reduz o tempo e os custos do tratamento médico e melhora a taxa de sucesso das cirurgias. Também pode levar ao desenvolvimento de novos procedimentos cirtirgicos, principalmente no que se refere a estes de risco e raramente realizados. Além disso, a impress4o 3D de modelos altamente miméticos de érgaos para treinamento cirtrgico pode facilitar e encurtar 0 tempo de operacao e diminuir as complicacées intraoperatérias. O uso de células vivas permite a formacao de biomateriais para a reprodugao de tecidos vascularizados que podem ser usados para implantacao, triagem de drogas, modelagem de doencas e pesquisa de cancer. 0 desenvolvimento de biorrobés abre um novo escopo de desenvolvimento de sensores que dependem de mudangas fisiolégicas experimentadas por células ou mesmo sistema imunoldgico artificial. Dando todas as vantagens, a manufatura aditiva precisa enfrentar varios desafios em termos de controle de parametros de projeto, desempenho do dispositivo, biocompatibilidade do material impresso e esterilizacao. Além disso, a natureza fragil dos objetos impressos, especialmente os baseados em células, combinada com a natureza complexa das estruturas fabricadas, requer um procedimento bem planejado. No entanto, todos os beneficios para os pacientes e para o sistema de satide em geral proporcionados pela implementaco da impresso 3D tornam razovel a quantidade de pesquisa necessaria que leva ao estabelecimento do processo de fabricacao de produtos personalizados. Abreviaturas 3DP: Impressao tridimensional ABS: Acrilonitrila butadieno estirenoCAD: Projeto assistido por computacaio CT: Tomografia computadorizada dcDU: Unidade de dosagem compartimental dupla DLP: Projetor de luz digital DOD: Gotaagota DOS: Queda no sdlido DPPO: Oxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfina CE: Etil celulose FDA: Administracao de Alimentos e Medicamentos FDM: Modelagem de deposicao fundida QUADRIS: Poliestireno de alto impacto HME: Extrusao por fusdo a quente HPC: Hidroxipropilcelulose HPMC: Hidroxipropilmetilcelulose HPMCAS: Succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosePCL: Policaprolactona PDMS: Polidimetilsiloxano GANCHO: Poli(etilenoglicol) PEGDA: Diacrilato de poli(etilenoglicol) PET-G: Polietileno tereftalato glicol modificado PLA: PVA: RP: SLA: SLM: SLS: Acido polilatico Poli(élcool vinilico) Polivinilpirrolidona Prototipagem répida Estereolitografia Fusao seletiva a laser Sinterizacdo seletiva a laser SPPC: Digitalizacao, impressao, polimento, fundicio ‘Temperatura de transi¢ao vitrea Referénciasastm. 92YUU-e0-L.VLen. 2., Gu D. 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Pharm Res 35, 176 (2018). https://doi.org/10.1007/s11095-018-2454-x Received Accepted Published 29 March 2018 30 June 2018 11 July 2018 Dol https://doi.org/10.1007/s11095-018-2454-x Share this article Anyone you share the following link with will be able to read this content: Get shareable link Provided by the Springer Nature Sharedit content-sharing initiative KEY WORDS 3D printing additive manufacturing bioprinting drug deliveryBaixar PDF