INFLAMACION

INTRODUCCION La inflamacin es uno de los procesos ms frecuentes en la prctica de la medicina. El inters en el estudio de ella es tal vez tan antiguo como la medicina misma. En los escritos cuneiformes de Mesopotamia ya hay evidencias descriptivas de inflamacin, as es como aparece descrito el pus en papiros egipcios del ao 2000 AC. El trmino griego para definirla era phlegmon (la cosa ardiente) de phlox = llama. Tanto la terminologa griega como otras ms antiguas le dan connotacin de algo caliente, hinchado, ardiente. La inflamacin es un proceso, porque es una secuencia de fenmenos dinmicos, cambiantes que evolucionan. La respuesta del tejido vivo frente a un agente injuriante origina una reaccin: el tejido reacciona a la noxa (causa) con un proceso inflamatorio. Con toda seguridad, todos hemos sufridos alguna vez un panadizo, o bien hemos tenido la oportunidad de observarlos en alguna persona prxima. El que lo ha experimentado, difcilmente olvidar la sensacin de ardor en el dedo, con mucho dolor e impotencia funcional de las falanges afectadas. El dedo se aprecia rojo, aumentado de volumen y caliente, es decir inflamado. Es posible que todo este episodio haya evolucionado con compromiso del estado general, decaimiento, falta de apetito y fiebre. He ah un resumen suscinto de lo que es inflamacin. Los signos semiolgicos de la inflamacin, ya observados desde la poca de Hipcrates, fueron ordenados como los cuatro signos cardinales de la inflamacin por Celsus (ao 30 AC): Rubor (enrojecimiento o eritema). Tumor (aumento de volumen local, hinchazn, edema). Calor (aumento de temperatura local). Dolor.

A ellos, posteriormente, se agreg un quinto signo, cual es la impotencia funcional del rgano afectado (functio lesa). As, actualmente reconocemos cinco signos clsicos de inflamacin: eritema (rubor), edema (tumor), calor, dolor e impotencia funcional. DEFINICION La inflamacin es un proceso reaccional, complejo, inespecfico, que se caracteriza por modificaciones locales, coordinadas, de los vasos sanguneos y del tejido conectivo, que puede alterar la homeostasis general y que habitualmente finaliza mediante reparacin. La inflamacin puede ser aguda o crnica. Sin embargo, a diferencia de otras situaciones, la inflamacin crnica no es solamente la inflamacin aguda que se prolonga en el tiempo. Existen muchas diferencias, lo que ha llevado a postular que son, realmente, dos aspectos diferentes de la reaccin inflamatoria. Los cinco signos cardinales corresponden a la

inflamacin aguda, es decir a la reaccin inmediata de un tejido frente a una injuria. La inflamacin es un fenmeno bsicamente defensivo, til al organismo. Es uno de los ejemplos de homeostasis biolgica: es una seal de alarma. Sin embargo, es tambin la responsable de muchos de los sntomas y complicaciones de numerosas enfermedades. En la inflamacin hay muchas variables y parmetros que se alteran e interactan simultneamente. La misma secuencia de fenmenos se desencadena en respuesta a muchas causas distintas, por ello es un proceso complejo inespecfico. Unas de las principales caractersticas de la inflamacin aguda es su no especificidad; muchas causas diferentes dan origen al mismo proceso. ETIOLOGIA Una clasificacin muy amplia de los agentes capaces de producir la inflamacin es: Agentes fsicos (traumatismos, radiaciones, etc.). Agentes qumicos (custicos, irritantes, etc.). Agentes biolgicos (virus, bacterias, hongos, rickettsias, etc.).

Frente a cualquiera de las causas mencionadas, el tejido conectivo vascularizado vivo reaccionar con un proceso inflamatorio agudo, el que se manifestar generalmente por los cinco signos descritos anteriormente. La impotencia funcional puede tener distintos grados: desde no comprometer en absoluto la funcin del rgano afectado, hasta eliminar totalmente estas funciones, como por ejemplo, en algunas inflamaciones graves del hgado (hepatitis). No siempre estn presentes clnicamente los cinco signos; por ejemplo, hay algunas neuritis que solo se manifiestan por dolor. El sufijo itis implica la inflamacin de un rgano o tejido. As por ejemplo, la inflamacin de: hueso, tendn, ojo, rin, tiroides, meninges, piel, msculo, pericardio, peritoneo, ovario, testculo, lengua, se designara como osteomielitis, tendinitis, oftalmitis, nefritis, tiroiditis, meningitis, dermitis, miositis, pericarditis, peritonitis, ooforitis, orquitis, glositis, respectivamente. Las itis pueden ser agudas o crnicas, segn la naturaleza del proceso inflamatorio. EVOLUCION Un proceso inflamatorio puede conducir a: 1. La reparacin total de la zona afectada. 2. La destruccin completa del tejido (con reemplazo por tejido fibroso). 3. La muerte del organismo. Cuando una inflamacin localizada alcanza cierta intensidad se producen repercusiones regionales, dadas por inflamacin de los ganglios linfticos tributarios de la zona inflamada, es decir hay una linfadentitis. Los ganglios linfticos que drenan la zona inflamatoria estarn aumentados de volumen, dolorosos a la palpacin, con aumento de

temperatura local y, si son lo suficientemente superficiales, se apreciar enrojecimiento de la piel que los cubre. Cuando el proceso inflamatorio tiene una intensidad aun mayor, se producen repercusiones generales, que corresponden habitualmente a fiebre, decaimiento, anorexia y manifestaciones evidenciables por exmenes de laboratorio, como el hemograma y la electroforesis de protenas sricas. En el proceso inflamatorio podemos distinguir, por lo tanto, signos y sntomas: Locales Regionales Generales o sistmicos

ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO INFLAMATORIO Los componentes principales en la fisiopatologa de la inflamacin aguda son el vascular y el celular. Bsicamente, participan todos los elementos del tejido conectivo, especialmente las clulas. El conjunto de clulas provenientes del torrente sanguneo y clulas propias del tejido conectivo que se acumulan en el foco, constituye el infiltrado celular inflamatorio. Componente Celular: Podemos agrupar las clulas de la siguiente manera: 1. Clulas provenientes de la sangre: Leucocitos polimorfonucleares (granulocitos). a. Polimorfonucleares neutrfilo (PMN). b. Eosinfilo c. Basfilo Leucocitos mononucleares. a. Serie monocito (macrfago). b. Serie linfoide: linfocito, plasmocito. 2. Clulas propias del tejido conectivo: Mastocito o clula cebada. Otras clulas: fibroblasto, clula endotelial.

Componente vascular:

Adems de las clulas ya sealadas, el otro gran componente de la inflamacin son las alteraciones vasculares. Estas son, fundamentalmente: cambios de flujo sanguneo (por variaciones del calibre de los vasos) y cambios de permeabilidad. Si se aplica sobre la piel una injuria mnima, por ejemplo frotar con cierta fuerza un objeto romo (tapa de lpiz pasta), se lograr una respuesta caracterizada por una secuencia de fenmenos: rpidamente, despus de aplicado el estimulo (15 segundos) aparecer una lnea roja en la zona (dilatacin capilar); a los 30 segundos, un borde rojo brillante, de aspecto irregular, por dilatacin arteriolar y a los 5 minutos, la zona se apreciar solevantada, por salida de lquido desde los vasos. Esto es lo que se conoce como la triple respuesta de Lewis, la cual refleja los cambios vasculares que analizaremos a continuacin. Cambios de flujo. En arteriolas, capilares y vnulas se producen cambios importantes; bsicamente dilatacin arteriolar y capilar y constriccin venular, originados por mecanismos qumicos (mediadores qumicos de la inflamacin) y nerviosos, por ejemplo el llamado reflejo de axn. Cuando hay inflamacin, por accin de diferentes factores, se produce una conduccin antidrmica en el axn de la neurona sensitiva que inerva las arteriolas. De esta forma, los impulsos en vez de ser aferentes hacia el centro, se conducen hacia la arteriola, provocando dilatacin. De esta forma, la respuesta vascular inflamatoria en un sitio del organismo con compromiso profundo de la inervacin sensitiva, estar muy disminuida, por falla en el reflejo axnico. Cambios en la permeabilidad. A nivel capilar y venular hay aumento de permeabilidad, lo que permite la salida de protenas de alto peso molecular y clulas circundantes. Es importante recordar que la barrera a la salida de plasma desde el intravascular esta dada por el endotelio y la membrana basal. Ante la accin de los mediadores qumicos, y gracias a las propiedades contrctiles de las clulas del endotelio venular, se producen verdaderas hendiduras en el endotelio. Los posibles mecanismos, a nivel ultra estructural, que explican el aumento de permeabilidad podran describirse como mecanismos directos e indirectos. El directo sera el efecto del agente agresor per se (trauma, calor, etc.). el indirecto, por efecto de sustancias qumicas liberadas por el agente agresor y por el propio organismo. La injuria directa afectar por igual a todos los vasos. La accin de las sustancias qumicas (mediadores) es selectiva. Su efecto se dar especialmente en capilares y vnulas. El mecanismo ultra estructural puede ser por: a. Destruccin de la clula endotelial, por efecto de la noxa. b. Contraccin de las clulas endoteliales, por efecto de los mediadores (del tipo de la histamina). Se produce un cambio morfolgico en las clulas, las que se observan contradas, con el ncleo prominente hacia al lumen, dejando espacios entre las clulas. Ello ocurre gracias a: a. Presencia de protenas contrctiles en las clulas.

b. Apertura de cierres intercelulares, los que funcionaran como una verdadera cremallera que puede abrirse y cerrarse. c. Aumento del transporte activo de sustancias a travs de la clula endotelial (vesculas de pinocitosis). Adems del aumento de permeabilidad, est aumentada la adhesividad de la cara vascular del endotelio, por expresin de molculas de adhesin (ELAM, entre otras). Los cambios de calibre y de permeabilidad vascular hacen que aumente la presin hidrosttica en el lecho capilar (dilatacin arteriolar y venoconstriccin). Este aumento de presin contribuye a que, a su vez aumente la cantidad de lquido que sale al extravascular. Adems de la vasodilatacin, los cambios endoteliales y el aumento de presin, la superficie de filtracin aumenta por apertura de vasos pequeos y colaterales finos, normalmente cerrados. Con lo anterior, en el espacio intersticial perivascular aumenta la cantidad de agua y de partculas (protenas sanguneas, macromolculas, productos de destruccin celular, etc.) con lo cual la presin osmtica extravascular aumenta, favoreciendo la salida de agua. Al estar dadas las condiciones ya descritas, aumenta la salida de protenas plasmticas, y por consiguiente, la presin onctica vascular disminuye. Los factores fsicos de aumento de la presin hidrosttica capilar y venular (dilatacin arteriolar) y del aumento de presin onctica intersticial (salida y acumulacin de protenas en el intersticio) junto al aumento de permeabilidad capilar, determinan la acumulacin de lquido en el intersticio, lo que constituye el exudado inflamatorio. El exudado se diferencia del trasudado (salida de plasma al extravascular slo por factores fsicos de diferencias de presiones) por su mayor contenido de protenas. El exudado inflamatorio esta formado por lquido (plasma ms protenas y partculas) y clulas inflamatorias, que son los leucocitos PMN y los linfocitos que se marginan y adhieren al endotelio- salen del vaso por diapdesis y migran al foco por quimiotaxis. El mecanismo de la adherencia al endotelio es complejo. Se sabe que habra alguna participacin de cationes divalentes, como el calcio y molculas de adhesin. Experimentalmente, la quelacin del Ca++ con EDTA impide que los PMN se adhieran. Tambin puede haber un fenmeno de carga elctrica de membrana, ya que los anestsicos locales impiden la adherencia. Estas drogas inhiben la depolarizacin de las membranas, al parecer por desplazamiento del Ca++, pero tambin por un efecto fsico directo que estabiliza las cargas de membrana. Los leucocitos, al ser atrados por factores quimiotcticos del foco inflamatorio, salen del vaso por diapdesis (despus de adherirse a la superficie endotelial). Pasan entre las clulas endoteliales contradas, emitiendo pseudpodos lo que demora de 3 a 12 minutos. Despus atraviesan la membrana basal, adelgazndola probablemente por un mecanismo enzimtico (proteasas). Los neutrfilos se acumulan rpidamente, habiendo una gran cantidad de ellos a las 4 horas de iniciado el proceso. Los monocitos macrfagos comienzan a llegar a las 4 horas y alcanzan el mximo no antes de las 18 a 24 horas. As, para la generacin del exudado inflamatorio adems de los factores fsicos determinados por los fenmenos de vasodilatacin y vasoconstriccin- es fundamental la expresin de molculas de adhesin.

MOLECULAS DE ADHESION EN EL PROCESO INFLAMATORIO Las molculas de adhesin son glicoprotenas unidas a la membrana que permiten a una clula interactuar con otra. Participan en diversos procesos que implican interacciones clula a clula y matriz extracelular, como morfognesis, inflamacin, respuesta inmune, homeostasia, invasin local de clulas cancerosas y formacin de metstasis. Todos estos procesos implican migracin celular. La adhesin es el primer paso para que la migracin se produzca. En condiciones normales, los diferentes tipos de leucocitos migran a travs de todos los tejidos del organismo. Los neutrfilos viajan desde la medula sea a los tejidos donde ejercern su funcin. Las clulas presentadoras de antgeno, como los macrfagos, tambin pueden circular de vuelta a los tejidos linfoides y llevar el antgeno hacia llos desde la periferia.

Los linfocitos migran desde los tejidos linfoides primarios (timo y medula sea) a la periferia y recirculan entre tejido linfoide y no linfoide. La recirculacin de linfocitos permite, por una parte el encuentro entre el antgeno y el linfocito portador del receptor especfico, por otro lado posibilita la distribucin de las clulas efectoras hacia los sitios donde ejercern su funcin . Existen tres familias principales de receptores de adhesin que median estas interacciones: la superfamilia de genes de inmunoglobulinas; la familia de las integrinas; y la familia de las selectinas. Superfamilia de genes de inmuno-globulinas: las mas importantes son ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1. Son ligandos para las integrinas leucocitarias. Familia de las integrinas : cada molcula de esta familia tiene una subunidad y una . Hay 3 subfamilias que se definen por una subunidad comn. ( 1, 2 y 3)en cada una. Se exponen de manera constitutiva en la superficie de leucocitos. La importancia de las integrinas leucocitarias queda de manifiesto en la deficiencia congnita de adhesin leucocitaria, patologa en que hay mutaciones de la subunidad 2 comn. Estos pacientes tienen infecciones recurrentes y leucocitosis. Los neutrfilos no pueden migrar en respuesta a quimioatractantes, ya que no pueden adherirse al endotelio y, por lo tanto, no se forma infiltrado inflamatorio en los sitios de infeccin. Familia de las selectinas: sus ligandos naturales son la porcin carbohidrato de las glicoprotenas a las que se unen. Es importante destacar que L-selectina es el receptor de los linfocitos, muy importante para la recirculacin de ellos. Papel de las molculas de adhesin en la inflamacin

Una clula puede modular sus interacciones con otros tipos celulares aumentando el nmero de molculas de adhesin expresadas en su superficie o bien alterando su afinidad o avidez. El nmero de molculas de adhesin sobre la superficie celular puede aumentar porque estas molculas se movilizan de los depsitos intracelulares y se dirigen a la superficie minutos despus de la activacin celular, o bien porque hay sntesis y transporte de nuevas molculas a la superficie celular, lo que demora varias horas. La migracin de los leucocitos se hace a travs del endotelio de las vnulas post capilares. En el proceso inflamatorio el endotelio es estimulado por diferentes sustancias que, como resultado comn, aumentan la expresin de adhesinas, cuya calidad vara segn el tiempo. Los leucocitos y las clulas endoteliales interactan por medio de las molculas de adhesin. Esta interaccin es un prerrequisito para que se produzca el infiltrado inflamatorio. Las adhesinas actan en conjunto de manera secuencial. Primero hay adhesin dbil de leucocitos a lo largo de la pared endotelial mediada por selectinas L, luego hay una adhesin mas firme mediada por selectinas E y P. Luego se produce adhesin por las ICAM-1 y las integrinas leucocitarias de los neutrfilos. Finalmente la mayor expresin de ICAM-1 y VCAM-1 posterior a las de las selectinas atrae mononucleares a las zonas inflamadas que aparecen entonces mas tardamente que los pmn. MEDIADORES DE LA INFLAMACION AGUDA Bajo el nombre genrico de mediadores qumicos de la inflamacin se engloban todas las sustancias que tienen accin directa sobre las clulas inflamatorias y/o los vasos sanguneos, o las que intervienen en reacciones qumicas previas, que darn lugar a compuestos vaso-activos o de accin sobre las clulas inflamatorias. Muchas de las sustancias encontradas en el foco inflamatorio son componentes normales del plasma o de los tejidos, que adems, participan en procesos como la coagulacin sangunea, sistema de complemento, etc. Otros aparecen por accin del agente etiolgico, directa o indirectamente, sobre elementos normales del organismo. Debido a la gran cantidad de mediadores qumicos descritos en la inflamacin, el panorama general es confuso, y no hay consenso en la literatura para definir el orden preciso en que interactan los diversos compuestos. Adems, hay que considerar que los sistemas qumicos que participan contienen sustancias que favorecen un proceso, y otras que lo frenan (regulacin). En trminos generales, podemos decir que los fenmenos vasculares y celulares de la inflamacin se deben a la accin de mediadores qumicos, liberados o generados por accin del agente etiolgico. Estos mediadores tienen diferente origen, pudiendo ser plasmticos o tisulares. MEDIADORES DE ORIGEN PLASMATICO Se pueden sistematizar como pertenecientes a cuatro grandes sistemas de protenas sricas, a saber: Sistema de coagulacin

Sistema de quininas plasmticas Sistema fibronoltico Sistema complemento

Caractersticamente, estos sistemas estn constitudos por varios elementos que se activan secuencialmente o en cascada, lo cual permite una importante amplificacin del proceso. Los cuatro estn estrechamente relacionados entre s, y en rigor la activacin de cualquiera de ellos conduce a la activacin de los cuatro. Sistema de coagulacin. Su funcin biolgica central es la hemostasia, es decir, la conversin de fibringeno a fibrina. Esta estrechamente ligado al proceso inflamatorio. Ello es lgico, ya que ambos son procesos destinados a preservar la homeostasis biolgica y reparar los tejidos daados. La participacin de las plaquetas se comprender al analizar los mediadores qumicos que ellas liberan. Respecto a los factores plasmticos de la va intrnseca de la coagulacin, la participacin del factor XII o factor Hageman es fundamental. El factor Hageman se activa por contacto con colgeno o microfibrillas subendoteliales. Al activarse, acta sobre el factor XI, hacindolo activo y gatillando as la cascada que conduce a la activacin de la protombina a trombina, la cual acta sobre el fibringeno, produciendo fibrina. La trombina tambin activa al factor XIII, el cual estabiliza la fibrina y promueve su polimerizacin, formando el cogulo. Adems de actuar sobre el factor XI, el factor Hageman activa otros dos sistemas plasmticos, ya que acta sobre el calicreingeno llevndolo a calicrena (la cual activa las quininas sricas) y, simultneamente activa al proactivador del plasmingeno, el cual hace que el plasmingeno se convierta en plasmina (fibrinolisina). Sistema quininas. Es un grupo de pptidos muy activo que deriva de precursores plasmticos conocidos como quiningenos. Esos son convertidos en quininas activas por la calicrena, la cual proviene del calicreingeno, activado por el factor Hageman. La calicrena es una potente enzima proteoltica, que convierte al quiningeno en quininas, de las cuales la principal es la bradiquina. Las quininas producen intensa vasodilatacin arteriolar y aumento de la permeabilidad capilar. Adems, producen intenso dolor local. Son de accin muy potente, pero de vida media corta, ya que existen inhibidores circulantes muy activos. Son las quininasas, presentes en plasma y en pulmn. Hay dos quininasas, ambas del grupo de la carboxipeptidasas, la quininasa I y la quininasa II. Es interesante sealar que la quininasa II tambin cataliza el paso de angiotensina I a angiotensina II. Es decir, en un concepto general de regulacin biolgica, la misma enzima que inactiva un potente efecto vasodilatador es tambin capaz de activar uno de los ms potentes vasoconstrictores. As como las quininasas inactivan rpidamente a las quininas, la calicrena activa es inhibida por una alga 2- macroglobulina y por una enzima reguladora del sistema complemento, el inhibidor de la C1S esterasa. Adems de la actividad enzimtica ya descrita, la calicrena es quimiotctica para neutrfilos, monocitos y probablemente basfilos.

Sistema fibrinoltico o sistema de la plasmina. La plasmina o fibrinolisina es la enzima que digiere la fibrina evitando as la formacin incontrolada de cogulos. Se origina, como ya se dijo, a partir del plasmingeno, el cual circula como una cadena betaglobulnica inactiva. La activacin se produce en dos pasos secuenciales, catalizados por el activador del plasmingeno. El activador tiene, a lo menos, tres fuentes de origen posibles: 1. Activador endotelial: producido por clulas endoteliales, cuya cantidad aumenta si hay dao vascular. Se supone que es la principal fuente de origen. 2. Activador circulante: es el que sufre la accin del factor Hageman activado. Es posiblemente el mismo factor endotelial que pasa a la circulacin. 3. Activador tisular: en el rin existe la uroquinina, secretada hacia la orina, con efecto activador de plasmingeno (se supone que para evitar la formacin de cogulos en el urter en caso de presencia de fibrina en orina). Tambin existe el activador en ciertos tejidos, como endometrio y prstata, pero no as en otros, como la serosa peritoneal. Al activarse el plasmingeno a plasmina, sta digiere la fibrina, dando origen a fragmentos o productos de degradacin. Tambin acta sobre fibringeno y sobre los factores VIII y V. Su accin sobre fibrina y fibringeno produce fragmentos llamados en conjunto fibrinopptidos. Los fibrinopptidos son quimiotcticos para neutrfilos, especialmente el fibrinopptido B. tambin potencian los efectos de las quininas sobre los vasos sanguneos. La plasmina, al igual que la calicrena, acta sobre el factor Hageman, activndolo (feed back positivo). Tambin aumenta la activacin, del calicreingeno. Adems, la plasmina activa el sistema complemento, como se ver mas adelante. Como se ve, la plasmina es una enzima de gran potencia y alta actividad biolgica, que tiene un papel central en la interrelacin de los sistemas plasmticos que participan en la inflamacin aguda. Al igual que en el sistema quininas, una enzima tan potente es potencialmente peligrosa, por lo cual los mecanismos de regulacin tambin son muy potentes. Existen a lo menos cuatro formas de antiplasmina: a. b. c. d. Una alfa-1-globulina, que es una activa e irreversible. Una alfa-2-macroglobulina, que es tambin de efecto inmediato, pero reversible. Una alfa-1-antitripsina, que es de efecto progresivo e irreversible. Antitrombina III, la cual junto con heparina, tiene un efecto antiplasmina no muy intenso.

Sistema complemento: El sistema complemento comprende alrededor de 30 protenas del plasma y de la membrana celular, cuyas funciones principales son las siguientes:

a. Induccin y control de la inflamacin. El complemento es uno de los principales mediadores de la reaccin inflamatoria aguda. Al activarse ciertos componentes de este sistema, promueven la migracin de clulas inflamatorias al sitio de la reaccin (quimiotaxis). Otros actan como anafilotoxinas (estimulan a las clulas a liberar mediadores qumicos de la inflamacin). b. Opsonizacin de elementos o partculas extraas. Ocurre por unin de fragmentos de componentes del complemento a la superficie de las partculas o clulas. Estas opsoninas, ayudan en el reconocimiento de las partculas extraas por los fagocitos, regulando el proceso fagoctico va interaccin con receptores celulares especficos presentes en PMN y macrfago. c. Dao directo de clulas blanco. Complejo de ataque a membrana, mediado por componentes del complemento que se polimerizan en la superficie celular formando poros en la membrana. As, aquellos organismos extraos que activan complemento son destruidos por lisis osmtica. d. Solubilizacin de complejos inmunes. Hace inocuos los complejos inmunes que pueden daar tejidos, ya que los solubiliza, limita su tamao y promueve el clearance fagoctico de ellos desde la circulacin, gracias a la unin de componentes del complemento a la superficie de estos complejos. Para realizar sus funciones de manera eficiente sin daar tejidos normales el sistema complemento tiene propiedades caractersticas, a saber: Es una cascada proteoltica similar a la de la coagulacin y de las quininas, que se amplifica enormemente, ya que cada molcula que se activa en una etapa, puede generar mltiples fragmentos activos en la prxima etapa. - Los precursores circulan inactivos en el plasma y no pueden activarse espontneamente. La activacin ocurre solo en sitios localizados, a travs de alguna de las vas de activacin que se discuten mas adelante, las que tienen caractersticas comunes. El paso de un precursor inactivo a uno activo sigue una secuencia de reacciones bioqumicas muy precisas. La activacin de los componentes iniciales generalmente ocurre por la fragmentacin del componente proteico en dos porciones: el fragmento mayor, es en general, el que contina con la secuencia de activacin, para llegar finalmente al complejo de ataque a membrana. El fragmento mayor funciona como promotor del proceso inflamatorio a travs de diversas actividades biolgicas. Por convencin, el fragmento ms pequeo se designa con la letra a y el mas grande con la letra b. Por ejemplo: C3a es el fragmento ms pequeos y C3b es el fragmento ms grande resultantes de la escisin proteoltica del C3. - El sistema completo esta altamente regulado por numerosas protenas, solubles y unidas a membranas celulares. Los mecanismos reguladores tienen dos funciones: limitar o detener la activacin del complemento en respuesta a un estmulo; y prevenir la activacin anormal en ausencia de estmulos fisiolgicos. Existen dos vas por las cuales se puede activar el sistema complemento: la va clsica y la va alterna. Por ambas vas se generan enzimas llamadas C3 convertasas que fragmentan C3 en C3a y C3b -

MEDIADORES DE ORIGEN MASTOCITARIO

El mastocito juega un rol crucial en el proceso inflamatorio adems de su funcin en las reacciones alrgicas, la cual corresponde al mbito de la inmunologa. A pesar de las diferencias morfolgicas con el basfilo, su similitud funcional es amplia, tanto as que se les considera parte de un sistema, en el cual el mastocito es el componente tisular y el basfilo el circulante. Los mastocitos se encuentran en todo el tejido conectivo, especialmente en la vecindad de arteriolas y vnulas, y en la adventicia de vasos mayores; su forma vara segn su ubicacin topogrfica. Son numerosos, pero difciles de ver con tcnicas histolgicas corrientes. Se caracterizan por una gran cantidad de grnulos muy densos en el citoplasma, redondos u ovalados, cuyo numero va aumentando a medida que la clula envejece, y que contienen un gran nmero de sustancias biolgicamente activas. El mastocito activado es capaz de liberar una gran diversidad de mediadores qumicos, incluyendo aminas vasoactivas, proteasas, citocinas, derivados lipdicos, proteoglicanos, etc., los que afectan y regulan la funcin de las clulas adyacentes y tambin el metabolismo de la matriz extracelular del tejido conectivo. Se encuentran en rganos ricos en tejido conectivo cercanos a vasos sanguneos y nerviosos y en tejido epiteliales como glndula mamaria, pulmn, membranas serosas, piel y otros. Su citoplasma es rico en grnulos con membranas y cuerpos lipdicos. Estos grnulos contienen proteoglicanos cidos (aninicos) que se unen a colorantes bsicos (metacromticos). Aunque morfolgicamente similares, hay ciertas diferencias funcionales entre mastocitos procedentes de diferentes tejidos. Son, por lo tanto, una poblacin celular heterognea.

Los grnulos son de estructura variable segn el fenotipo, sin embargo existen dos componentes granulares comunes a todos, las estructuras laminares y el material granular fino. Poseen tambin extensiones vellosas de la membrana y microfilamentos prominentes.

MEDIADORES QUIMICOS DEL MASTOCITO Mediadores preformados de liberacin rpida: Histamina Serotonina Arilsulfatasa A Factores quimiotcticos para eosinfilos ( pptidos) Factores quimiotcticos para neutrfilos

Mediadores preformados de liberacin lenta: Heparina Quimasa Peroxidasa Arilsulfatasa B Triptasas IF A

Mediadores de neoformacin lipdicos: Prostaglandinas PG Tromboxano TX Leucotrienos LT Factor activador de plaquetas PAF

Mediadores de neoformacin proteicos: Interleucinas 1, 2, 3, 4, 5 y 6. GM CSF (factores estimuladores de colonias) FNT (factor de necrosis tumoral) IFN (interfern gamma) TCA - 3

La histamina contrae la musculatura lisa, aumenta la permeabilidad venular, induce produccin de mucus y provoca prurito y vasodilatacin cutnea. La serotonina que no se encuentra en mastocitos humanos ( si en ratn) aunque s en plaquetas, provoca contraccin del msculo liso, aumenta la permeabilidad venular y adems es neurotransmisor.

MEDIADORES DE NEOFORMACION LIPIDICOS Como resultado del proceso de activacin y degranulacin mastocitaria se produce la estimulacin de la sntesis de novo de otros mediadores, los derivados lipdicos del cido araquidnico (cascada del cido araquidnico) y citocinas. Los mastocitos activados son capaces de sintetizar tres clases de mediadores lipdicos con acciones biolgicas diferentes: Prostaglandinas (PG) Leucotrienos (LT) Factor activador de plaquetas (PAF)

La cascada enzimtica se inicia con la activacin de la fosfolipasa A2 fundamentalmente, aunque tambin pueden actuar la fosfolipasa C y/o las diacilglicerol lipasas. Estas tres enzimas actan sobre los fosfolipdos de membrana almacenados (o sobre cuerpos lipdicos) para producir cido araquidnico. El cido araquidnico es el precursor crucial de dos vas diferentes de generacin de mediadores lipdicos. La va de la cicloxigenacin y la va de la lipoxigenacin.

Fosfolipasa A ACIL-FOSFOLIPIDICOS (lpidos de membrana) ACIDO ARAQUIDONICO CICLOXIGENACION Tromboxanos TX ALQUIL-FOSFOLIPIDICOS (lpidos de membrana) PAF LIPOXIGENACION Leucotrienos LT

Prostaglandinas PG

MEDIADORES DE NEOFORMACIN PROTEICOS Citocinas. En los aos recientes se ha podido comprobar que los mastocitos son una fuente productora de citocinas, incluyendo: TNF, IL-1, IL-5, IL-6, CSF, IL-3, MG-CSF, entre otros. La funcin de estas citocinas sintetizadas por los mastocitos es ejercida predominantemente en reacciones de fase tarda de los procesos alrgicos. Estas reacciones incluyen produccin de vasodilatacin; sntesis de molculas de adhesin; sntesis de IL-8, facilitacin de diapdesis leucocitaria. Estos efectos biolgicos no son inhibidos por antihistamnicos. MEDIADORES DE ORIGEN LEUCOCITARIO. Adems de los mediadores qumicos derivados del mastocito y de los correspondientes a los sistemas plasmticos, tienen un papel muy importante los componentes lisosomales, liberados especialmente por PMN y macrfago. Estos componentes lisosomales son, en su mayora enzimas, pero tambin hay un grupo de protenas catinicas que tienen efecto quimiotctico para monocitos y macrfagos, inhiben la migracin de neutrfilos (impiden que se alejen) y, probablemente, favorecen la degranulacin del mastocito. Adems de las protenas catinicas, existen dos grupos de enzimas lisosomales: las proteasas cidas y las proteasas neutras, con importantes efectos biolgicos, aunque muchos de ellos no estn totalmente aclarados. El macrfago, adems de los componentes lisosomales y de producir prostaglandinas y proactivadores de plasmingeno, es capaz de secretar un gran nmero de sustancias, conocidas como monoquinas. Entre ellas, por ejemplo, factores estimuladores de colonias, que promueven la maduracin de clulas en la medula seas, y la interleucina I, una monoquina indispensable para iniciar una respuesta . Otros mediadores Aunque no descritos clsicamente entre los mediadores de la inflamacin aguda a nivel tisular, es evidente que diversos factores producidos por la clula endotelial juegan un papel en los fenmenos del proceso inflamatorio. La clula endotelial produce factores vasoconstrictores, las endotelinas. CITOCINAS En la actualidad se ha descubierto, caracterizado y purificado un importante grupo de mediadores de tipo proteico, que funciona como regulador de la inflamacin, reparacin y respuesta inmune. Se le conoce con el trmino genrico de citocinas. Funcionan como seales intercelulares que regulan procesos locales y a veces, sistmicos. Aunque existen ciertas similitudes en su accin, no son realmente hormonas endocrinas, ya que son producidas por muchas clulas diferentes y no por una glndula especializada; no se

detectan habitualmente en el suero y actan por lo general en forma paracrina (localmente, cerca de la clula de origen) o autocrina (sobre la misma clula que las produce). Como caracterstica comn a todas ellas, se destaca: a. Su estructura proteica o glicoproteica, con pesos moleculares que van de 6.000 a 60.000 kD. b. Su alta potencia biolgica. c. Actan sobre la clula blanco a travs de un receptor especfico. Una misma clula activada por un estmulo puede producir simultneamente varias citocinas. Sin embargo, su funcin no siempre puede aislarse claramente, ya que una citocina purificada puede tener mltiples efectos sobre diversas clulas blanco, a veces iniciando en ellas la produccin de la misma o de otras citocinas. Hay una importante sobreposicin funcional entre ellas. Su comprensin requiere por lo tanto, no olvidar nunca que se trata de un proceso dinmico que progresa en el tiempo, muy complejo y multifactorial, en el cual ocurre, simultneamente, gran cantidad de fenmenos celulares y bioqumicos, todos interrelacionados y autorregulados. Cuando se comenz el estudio de estas molculas, se llam linfoquinas a los mediadores producidos por monocitos- macrfagos. Con el avance del conocimiento se vi que las producen tambin otras clulas, por lo que se prefiere hablar de citocinas. Sin embargo, se conserva el nombre de linfoquinas y monoquinas para aquellas citocinas producidas en forma exclusiva o predominante por linfocitos o macrfagos, respectivamente. Segn ello, de las citocinas conocidas hasta ahora son monoquinas las interleucinas 1, 6, 7 y 8, el TNF, los interferones alfa y beta y los G-CSF y M-CSF. Son linfoquinas las interleucinas 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11 y 12, el IFN gama y el GM-CSF. Las IL-1, IL-6 e IL-8 pueden ser tambin linfoquinas. Ocasionalmente el IFN gama puede ser monoquina. En el caso de las linfoquinas, segn, de cual se trate, son producidas ms por una u otra poblacin o subpoblacin de linfocitos. Las tres citocinas ms claramente proinflamatorias son IL-1, IL-6 y TNF, con evidente participacin en la respuesta de fase aguda. A travs de ello, tiene un papel muy importante en la patogenia de diversas enfermedades. Por ejemplo, en el lquido sinovial de varios tipos de artritis se encuentran aumentadas estas tres citocinas, las que, dados sus efectos, pueden explicar en gran parte la destruccin articular en ciertas artritis crnicas. Otro ejemplo de su papel patognico es la participacin del TNF en la iniciacin del shock sptico (por bacteremia), as como en la patogenia de diversas enfermedades infecciosas. Adems pueden producir: efecto hematopoytico, inflamatorio, inmunoestimulador, activador de LT , NK, LB, quimiotactismo, granulocitopoyesis, miolopoyesis, linfopoyesis. Los efectos biolgicos de los interferones son los siguientes: a. Antiviral: inducen la sntesis de una protenas antivirales en la clula no infectada, la cual inhibe la replicacin viral haciendo a esta clula resistente al virus. b. Antiproliferativo: inhiben la proliferacin celular de ciertos tejidos as como la diferenciacin fibroplasto adipocito. c. Inmunomodulador: son mltiples efectos, que dependen del momento en que se halla la respuesta, el tipo de clula y la cantidad y tipo del IFN.

d. Efecto sobre macrfago: es el mas relacionado con el proceso inflamatorio reparativo. Activa macrfagos, aumentando notablemente su capacidad bactericida y tumoricida, potenciando tambin su accin como clula presentadora de antgenos. Aumenta la expresin de receptores para el Fc de las inmunoglobulinas, con lo cual aumenta la capacidad no slo fagoctica, sino tambin citotxica del macrfago. Potencia la produccin de IL-1 y otras monoquinas, efecto que es mas marcado con IFN gamma. El IFN tambin tiene efecto de MIF (factor inhibidor de migracin), impidiendo que el macrfago abandone el sitio donde se est produciendo su activacin. En resumen, es clara la participacin de las citocinas en los siguientes aspectos del proceso inflamatorio reparativo: a. Permeabilidad vascular: IL-1 (probablemente va produccin de PGE2 por diferentes clulas del conectivo). b. Quimiotaxis: IL-8 (quimiotctica para neutrfilos y monocitos). c. Adherencia: IL-1 y TNF (inducen expresin de molculas de adhesin). d. Fagocitosis: IL-1, TNF e INF (activan neutrfilos y monocitos-macrfagos, aumentando el estallido respiratorio y la produccin de radicales libres. TNF activa eosinfilos que se hacen capaces de matar algunos parsitos). e. Coagulacin: IL-1 y TNF e IL-6 (inducen actividad procoagulante endotelial. La IL-1 y el TNF aumentan actividad del plasmingeno). f. Complemento: IL-1, TNF, IL-6 (aumentan la sntesis de factores de complemento dentro de las protenas de fase aguda). g. Produccin de proteasas: IL-1, TNF e IL-6 (inducen produccin de enzimas necesarias para remodelacin tisular en fibroblastos, sinoviocitos y condrocitos proteoglicanasa, coleganasa, etc.). h. Proliferacin: TNF, IL-1 y otras (inducen proliferacin de fibroblastos y clulas mesenquimticas).

MOVILIZACION DE LAS CELULAS AL FOCO INFLAMATORIO QUIMIOTAXIS Como ya se ha visto, gran parte de los mediadores solubles de la inflamacin tienen como funcin atraer al foco a las clulas efectoras, principalmente neutrfilos, macrfagos y eosinfilos. Para llegar al foco inflamatorio, las clulas circulantes, una vez recibido el estimulo quimiotctico, cumplen las siguientes etapas: 1. Los leucocitos se marginan en la corriente sangunea. 2. Luego se adhieren a la pared endotelial (molculas de adhesin). 3. Posteriormente, con movimientos ameboides, atraviesan la pared de capilares y vnulas por los espacios intercelulares (diapdesis). 4. Una vez fuera de los vasos sanguneos avanzan dirigidamente hacia el foco inflamatorio, fenmeno denominado quimiotaxis. Comparativamente la velocidad de

avance de PMN es mayor que la de los monocitos. En el foco inflamatorio hay adems sustancias capaces de inmovilizar a ciertos leucocitos para que permanezcan en el sitio. 5. Finalmente, por diferentes mecanismos, se realiza la fagocitosis, con la cual se persigue llegar a la eliminacin del agente causal de la inflamacin. Las primeras clulas que aparecen en los espacios perivasculares son los neutrfilos, generalmente seguidos de monocitos. Los PMN aparecen primero por su gran movilidad, y porque estn en mayor nmero en la sangre; tienen vida media corta ya que extravasados no viven ms de 24 48 horas. Son entonces reemplazados por monocitos, de vida media ms larga (20-100 das). Las clulas no nadan, sino que se arrastran sobre las superficies. En este proceso los leucocitos modifican la forma y distribucin de sus organelos. Al interactuar el receptor del fagocito con el quimioatractante la respuesta inmediata (dentro de 10 segundos), es una depolarizacin rpida de la membrana, seguida de repolarizacin lenta. Esto se asocia con rpido aumento de Ca++ intracelular y aumento de AMPc. Una vez iniciada la activacin, el leucocito comienza el movimiento ameboide, emitiendo primero un pseudpodo que avanza, seguido por el resto de la clula. El citoplasma del pseudpodo es hialino y contiene una red de protenas fibrilares que modulan el estado fsico del citosol (gel-sol). Estas protenas fibrilares que son parte del citoesqueleto estn constituidas predominantemente por actina. Esta actina por accin de otra protenas, la ABP o actin-binding-protein- se polimeriza y hace que el citosol pase a un estado de gel al formarse una red polimerizada de actina que se expande tridimensionalmente. Esta red de actina es contrada por los filamentos de miosina, la otra protena contrctil del citoesqueleto, cuya actividad depende de ATP como fuente de energa. La direccin de la contraccin de la red de actina depende de la concentracin intracelular del calcio libre. Al aumentar la concentracin de Ca++, se activan otras protenas citoplasmticas, como la gelsolina, que van depolimerizando la actina y desarmando la red. La miosina moviliza los filamentos de actina desde la zona de mayor concentracin de Ca++ (menos polimerizacin) a la zona de menor concentracin de Ca++ (mayor polimerizacin). As el ensamble y desensamble de las protenas contrctiles, determinado por la concentracin de Ca++, dirige el movimiento. Factores quimiotcticos ms importantes para neutrfilos: - C5a - Leucotrieno B4 - Productos bacterianos, dentro de los cuales los mas estudiados son pptidos con Nformil metionina terminal. - Otros Factores quimiotcticos ms importantes para monocitos: - C5a - Leucotrieno B4 - Factores bacterianos - Factores producidos por neutrfilos - Linfoquinas generadas por exposicin de linfocitos sensibilizados a antgenos. - Fragmentos de fibronectina

Otros

Adems de los sealados, hay que recordar que hay muchos otros factores liberados en el foco inflamatorio que tienen actividad quimiotctica y que, por lo tanto, sta no es un fenmeno restringido a neutrfilo y monocito, sino que existen para prcticamente todas las clulas mviles. Los puntos fundamentales en el proceso de la movilizacin de los fagocitos al foco inflamatorio se pueden resumir en: 1. Presencia de receptores para factor quimiotctico en los neutrfilos y monocitos. 2. La unin del factor quimiotctico a su receptor conduce a una entrada neta del calcio que tiene participacin clave en la locomocin celular. 3. Los leucocitos pueden percibir el gradiente de concentracin de los factores, lo que les permite alinear su polo de avance (cabeza) hacia la fuente del factor. 4. El movimiento ameboide esta mediado por microfilamentos de actina y miosina presentes en el citosol. 5. La capacidad para moverse en una direccin especfica requiere la participacin de microtbulos (miosina). FAGOCITOSIS Una partcula unida a la membrana del fagocito puede iniciar la fase de ingestin mediante la activacin del sistema de actina miosina contrctil, emitiendo pseudpodos alrededor de la partcula y englobndola. La membrana plasmtica es empujada alrededor de la partcula como una cremallera hasta que se cierra completamente formndose una vacuola (fagosoma). Esto ocurre rpidamente y, ms o menos en 1 minuto, los grnulos citoplasmticos se fusionan con el fagosoma y descargan su contenido sobre el microorganismo, que es sometido a una formidable batera de mecanismos microbicidas. Las etapas principales del proceso de fagocitosis son: a. Reconocimiento. Unin de la partcula o germen a la superficie del fagocito. b. Englobamiento. Internalizacin de la partcula o germen a travs de la formacin del fagosoma (endocitosis). c. Destruccin. Al tratarse de un agente vivo (microorganismo) esta fase comprende primero la muerte intracelular del germen y la posterior degranulacin del germen muerto o de partculas inertes ingeridas. El reconocimiento es potenciado por la presencia de opsoninas. La opsonizacin ocurre al ser recubierta la partcula por factores del complemento (actan va receptores CR1 y CR3) o anticuerpos (va receptor Fc). Un dficit de opsoninas conduce a una menor eficiencia de la fagocitosis, con infecciones bacterianas recurrentes. La fagocitosis es realizada fundamentalmente por los neutrfilos, macrfagos y en general por todas las clulas presentadoras de antgenos, las cuales tienen la capacidad de ingerir las molculas extraas (Ags) dejando expuestos en sus membranas los determinantes antignicos de stos, para que sean reconocidos por las clulas especficas del sistema inmune.

Est claro que no todos los microorganismos son muertos por los mismos mecanismos, incluso algunos de ellos no slo permanecen en las vacuolas fagocticas, sino que se multiplican dentro de ellas. La energa necesaria para la fagocitosis es suministrada por diferentes fuentes en distintas clulas: En PMN es producida por gliclisis anaerobia, dado que los leucocitos tienen pocas mitocondrias y la actividad del ciclo de Krebs proporciona menos del 20% del ATP durante el catabolismo de la glucosa. En macrfagos, que contienen muchas mitocondrias, la energa deriva de la fosforilacin oxidativa. Los mecanismos bactericidas de los fagocitos se pueden dividir en: 1. Mecanismos dependientes del oxigeno (oxidativo). 2. Mecanismos no dependientes de oxigeno (no oxidativo).

EFECTOS DEL PROCESO INFLAMATORIO SOBRE EL ORGANISMO RESPUESTA LOCAL Y RESPUESTA SISTEMICA Como ya hemos visto, la accin del agente injuriante, desencadena una plyade de fenmenos mediados por factores qumicos, que conducen a cambios vasculares y aparicin de clulas. Esto hace que se acumule lquido, protenas y clulas en el sitio de la inflamacin, junto con una mayor actividad metablica a nivel local (recordemos que los procesos celulares que ya hemos visto son dependientes de la energa). Todo esto constituye la base fisiopatolgica de los signos locales de la inflamacin aguda, que ya mencionamos: 1. Aumento de volumen que se debe a la aparicin del exudado inflamatorio. 2. Eritema, explicado por la dilatacin de la microcirculacin, dada por reflejo axmico, sustancias vasoactivas (mediadores) y menor resistencia perivascular por fluidificacin del intersticio. 3. Calor local, que se explica por el aumento del flujo sanguneo en la zona y por el aumento del metabolismo local (mayor consumo de oxgeno, etc.). 4. Dolor, provocado por compresin mecnica debido a la acumulacin de exudado, irritacin de terminaciones libres por la acidosis local, aumento de potasio extracelular y alteracin de tonicidad del medio por accin de sustancias mediadoras (PGE2, PGI2, bradiquinina, serotinina e histamina). 5. Impotencia funcional que se produce por el dolor, la necrosis tisular, la anoxia, la presencia del agente etiolgico, la acumulacin de exudado inflamatorio, etc.

Adems de estos efectos locales, si la respuesta inflamatoria a la agresin supera un nivel crtico, habr una respuesta general o sistmica, que suele llamarse respuesta de fase aguda. Los objetivos de la respuesta de fase aguda son, a nivel sistmico, los mismos del proceso inflamatorio a nivel tisular, es decir: Mantener la integridad de los tejidos. Contener y destruir agentes infecciosos. Reponer la funcin del rgano afectado. Restablecer la homeostasis del organismo.

Corresponde bsicamente a la respuesta sistmica frente a los mediadores y citocinas liberadas en el foco inflamatorio y su intensidad, por tanto, depende de la intensidad de produccin de ellos. Un paciente con un proceso inflamatorio agudo importante presentar sntomas y signos generales, adems de los signos locales de su patologa. Estos sntomas y signos son: a. Clnicos: fiebre, astenia, adinamia, anorexia, decaimiento adems de los signos locales del proceso. b. Laboratorio: aumento de la velocidad de eritrosedimentacin (VHS), leucocitosis, alteraciones variables de los lpidos plasmticos, balance nitrogenado negativo, y la aparicin o aumento en el plasma de las protenas de fase aguda. La fiebre es el aumento de la temperatura corporal por sobre la media normal, debida a una modificacin en la norma del centro trmico hipotalmico. Es un fenmeno adaptivo-defensivo, siendo la inflamacin aguda slo una de sus causas. La fiebre no es sinnimo de inflamacin, tampoco debe confundirse con el calor local del proceso inflamatorio. Las alteraciones en el hemograma en un paciente con un proceso inflamatorio se refiere fundamentalmente a la serie blanca: hay un aumento del numero de glbulos blancos (leucocitos), especialmente de neutrfilos. Suelen aparecer en circulacin formas inmaduras, lo que se conoce como desviacin izquierda. Sin embargo, en algunas enfermedades inflamatorias, especialmente las de causa viral y algunas bacterianas, puede haber una disminucin de los glbulos blancos o leucopenia. El patrn hematolgico descrito es el que en clnica clsicamente se observa con frecuencia en las enfermedades bacterianas, las que por lo general, cursan con fiebre. Es necesario insistir en el concepto de que inflamacin, infeccin y fiebre no son lo mismo. La inflamacin es una de las causas de la fiebre. La infeccin es una de las causas de la inflamacin. Por lo tanto, puede haber fiebre en ausencia de inflamacin y/o infeccin. Si la inflamacin no es lo suficientemente intensa, la liberacin de pirgeno no alcanzar el nivel crtico para afectar al centro trmico. Por lo tanto, puede haber inflamacin sin fiebre. En un organismo normal, no podra haber infeccin (entrada de un agente vivo que daa tejidos) sin que se desencadene una reaccin inflamatoria. Por pequea que sea la infeccin, debe desencadenar una respuesta, cuya intensidad ser proporcional a la intensidad de la agresin. Si el organismos tiene alterada su capacidad de defensa (falla de sus sistemas adaptativos), su reaccin ser escasa o nula, por lo que no habr respuesta

inflamatoria, y la infeccin progresar sin que el organismo sea capaz de detenerla en forma eficiente. Es lgico, entonces que puede darse infeccin sin inflamacin y que en este caso, el pronstico sea muy grave. Podemos sistematizar la respuesta de fase aguda, es decir, la respuesta sistmica a los mediadores y citocinas inflamatorios en: a. Respuesta trmica con alteracin de la norma hipotalmica: fiebre. b. Respuesta heptica de fase aguda, con cambios en su metabolismo y sntesis de las llamadas protenas de fase aguda. Respuesta trmica: fiebre. Representa un importante mecanismo adaptativo, conservado a lo largo de la evolucin, ya que se presenta tanto en organismos homeotermos como poiquilotermos. En las diferentes especies, la fiebre es un mecanismo de defensa que aumenta claramente la capacidad de sobrevivir a las infecciones. Podemos definir fiebre como una elevacin controlada de la temperatura corporal por sobre el rango normal, como consecuencia de un cambio en el punto de tolerancia hipotalmica. Para que exista fiebre deben darse dos condiciones: 1. El punto de tolerancia hipotalmico debe ser elevado a un nivel superior al normal. 2. Los mecanismos perifricos que median la termognesis y la termlisis deben estar intactos. Hay dos clases de pirgenos: exgenos y endgenos. Los pirgenos exgenos provienen de fuera del organismo, y, sin importar su estructura fsico-qumica, causan fiebre al inducir la produccin de pirgenos endgenos. Ejemplo: endo y exotoxinas bacterianas, virus, hongos patgenos, hormonas (andrgenos), frmacos (antibiticos, entre otros). Los pirgenos endgenos son citoquinas producidas por las clulas del husped al interactuar con los pirgenos exgenos. Estas citoquinas van a actuar sobre las neuronas termosensibles del hipotlamo anterior. Entre estas citoquinas destacan: interleuquina-1, interleuquina-6, el factor de necrosis tumoral y los interferones. Existen tambin sustancias endgenas que estimulan la produccin de pirgenos endgenos, tales como complejos comunes, metabolitos andrognicos, factores del complemento, productos del linfocito como IL-2 y otros. FORMAS DE INFLAMACION Clnicamente se distinguen la inflamacin aguda y la crnica. La inflamacin aguda suele ser de iniciacin brusca, con sntomas muy manifiestos y de corta duracin. La inflamacin suele ser de instalacin paulatina, de sntomas apagados y de larga duracin. Las inflamaciones agudas son en general de predominio alterativo o, ms frecuentemente, exudativo; las inflamaciones crnicas siempre tienen un componente productivo importante. Existen, sin embargo, inflamaciones agudas predominantemente productivas

linfoplasmocitarias, como algunas miocarditis y neumonitis intersticiales causadas por virus. Tambin hay inflamaciones crnicas con abundante exudado, como son las supuraciones crnicas, entre ellas las osteomielitis crnicas purulentas y los abscesos. La salpingitis y la pielonefritis crnicas suelen tener abundante exudado leucocitario. Desde el punto de vista morfolgico se distinguen tres formas segn el componente predominante: la inflamacin alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa). a. Inflamaciones alterativas: Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco frecuentes. Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes que el componente principal est representado por necrosis, como algunas bronquitis, miocarditis, angetis y encefalitis. No necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, as por ejemplo, en la miocarditis diftrica pueden predominar, en la primera semana de evolucin, alteraciones paratrficas de las fibras miocrdicas. Las inflamaciones alterativas suelen darse en rganos que tienen relativamente poco estroma, como el encfalo, corazn e hgado. Cuando la alteracin se da principalmente en el parnquima algunos autores hablan de inflamacin parenquimatosa. b. Inflamaciones exudativas: Estas son frecuentes. Segn el carcter del exudado, pueden distinguirse dos grupos: inflamaciones catarrales, con un exudado lquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que el exudado est dado principalmente por un material semislido, que no fluye. Catarral viene del verbo griego katarrein, que significa fluir, caer /referido a un lquido). 1. Inflamaciones catarrales: Segn cual sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la inflamacin serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrgica. La inflamacin serosa est representada por un edema inflamatorio, constitudo por plasma a veces con algo de fibrina y escasos leucocitos. Estas pocas clulas son las que sirven para distinguir histolgicamente el edema inflamatorio del edema; en la clnica ello suele hacerse midiendo la densidad del lquido, que traduce la cuanta de las protenas. En la inflamacin leucocitaria predominan las clulas leucocitarias en el exudado. Ellas tienden a sufrir rpidamente alteraciones degenerativas: tumefaccin del citoplasma, degeneracin grasosa, necrosis. Los leucocitos as alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren rpidamente debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se encuentran piocitos en una inflamacin leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de inflamacin leucocitaria e inflamacin purulenta. Macroscpicamente pueden manifestarse en la presencia de pus, constitudo por piocitos y detritus celulares. El pus es un exudado lquido amarillento, pero de viscosidad y coloracin variables. Puede ser muy fludo hasta cremoso filante y puede tener tonalidades blanquecina, verdosa y griscea. Puede ser desde casi inodoro hasta ftido. La formacin de pus es casi caracterstica de las inflamaciones producidas por grmenes pigenos. Un ejemplo de inflamacin purulenta no producida por grmenes pigenos es la que causa el aceite de trementina. En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmn, el foco supurado y el absceso. El flegmn es una inflamacin leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin

delimitacin neta. El exudado se encuentra en el intersticio. Es una inflamacin particularmente grave. El foco supurado es una coleccin de pus en una cavidad labrada en el espesor de un rgano. La cavidad se forma por necrosis con rpida colicuacin. La necrosis es producida principalmente por la accin de grmenes pigenos y la colicuacin, por enzimas proteolticas liberadas por los piocitos. El foco supurado suele tener alrededor exudado fibrinoso. La persistencia de un foco supurado lleva a la formacin de un absceso, que consiste en un foco supurado delimitado por tejido granulatorio. Este tejido tiene al comienza abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla de membrana pigena. Con el tiempo se transforma en una cpsula fibrosa. Las inflamaciones hemorrgicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una hemorragia por contener otras clulas exudadas en mayor proporcin que la sangre. Estas inflamaciones traducen una lesin endotelial acentuada. Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos afectados. Ellos son el mucus y clulas descamadas (epiteliales o de los senos linfticos). El mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritacin inflamatoria se produce una hipersecrecin mucosa e incluso hiperplasia de clulas mucosas. El mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas, mucopurulentas, respectivamente), clulas descamadas abundantes se observan en inflamaciones serosas (inflamacin catarral descamativa). 2. Inflamaciones fibrinosas: La fibrina predomina tpicamente en una fase de la neumona neumoccica, se la encuentra con frecuencia en inflamaciones de superficies serosas (pleuritis, pericarditis, fibrinosas) o mucosas. En los espacios alveolares aparece a ojo desnudo como grnulos gris amarillentos que rellenan los alvolos; en las superficies, como filamentos o grumos blanquecino-amarillentos friables o como una lmina friable (pseudomembrana). c. Inflamaciones productivas: El predominio del componente productivo puede manifestarse principalmente como un infiltrado de linfocitos, plasmocitos, histiocitos o mezclas de estos elementos; como una proliferacin de fibroblastos con tendencia a la fibrosis (inflamaciones esclerosantes), como una inflamacin con tejido granulatorio (inflamacin granulante) o como una inflamacin con granulomas (inflamacin granulomatosa).

EVOLUCION DEL PROCESO INFLAMATORIO La inflamacin aguda evoluciona naturalmente a la reparacin del tejido afectado. Sin embargo, puede progresar en intensidad y extensin, causando un cuadro general, con las caractersticas ya analizadas. Este cuadro puede ir a la resolucin, o bien causar la muerte del individuo. Los factores que condicionan la evolucin del proceso inflamatorio son: El agente etiolgico El rgano afectado El estado del organismo

El rgano etiolgico. Es obvio que el tipo de agente, la intensidad de la injuria y el tiempo que el agente acte, van a ser determinantes en las caractersticas del proceso inflamatorio que se desencadenar en respuesta a l (no es lo mismo clavarse un dedo con una aguja estril que desgarrarse un msculo con un fierro contaminado). El rgano afectado. Permitir una diferente respuesta segn su estado fisiolgico previo y sus caractersticas anatmicas: vascularizacin, cantidad de tejido conjuntivo, etc. (recordemos que la inflamacin requiere de elementos de tejido conectivo). Las caractersticas y el curso de una inflamacin sern diferentes, por ejemplo, en la piel que posee gran cantidad de vasos, mastocitos y fibras elsticas que en el hueso, menos irrigado, con pocos elementos conjuntivos e inextensible. Un rgano con un trastorno previo que disminuya su irrigacin sangunea, ser un mal terreno para la reaccin inflamatoria. Estado biolgico general del organismo. Se relaciona fundamentalmente con el estado nutricional previo y la inmunocompetencia, es decir, la capacidad del sistema inmune de montar una buena respuesta especifica. La inflamacin es, en ltimo trmino, el fenmeno efector de la respuesta inmune especfica, siendo ella no especfica por definicin. Es fcil imaginar situaciones patolgicas que dificultan la existencia de un proceso inflamatorio til: desnutricin, hipoproteinemia, etc. En resumen, una inflamacin aguda puede conducir a: Reparacin del tejido (local). Generalizacin del proceso con la posterior resolucin y reparacin, o bien muerte del individuo. Instalacin de una inflamacin crnica.

INFLAMACION CRONICA La idea general de un proceso agudo que se perpeta en el tiempo sin resolverse y se convierte en crnico, no es absoluta en lo que se refiere a inflamacin. Una inflamacin aguda que no se resuelve en el tiempo puede mantener sus caractersticas de aguda. Se le puede llamar sub-aguda o sub-crnica. Puede tambin cambiar sus caractersticas y pasar a inflamacin crnica. Es tambin importante recordar que durante el proceso inflamatorio agudo se producen las condiciones necesarias para la induccin de la reaccin de defensa especfica para el agente etiolgico, es decir la respuesta inmune especfica, la que va a tener como efectores ltimos los mismos elementos que hemos analizado en el proceso inflamatorio. La inflamacin crnica obedece a factores etiolgicos distintos y tiene un patrn histolgico diferente de la aguda. En la inflamacin crnica los cambios vasculares son menos significativos predominando los de carcter proliferativo. Hay proliferacin y neoformacin vascular. Una de las diferencias ms importantes entre la inflamacin aguda y crnica es el tipo de clulas predominantes; en la aguda, el predominio de polimorfonucleares es evidente; en la crnica hay un franco predominio de mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. Adems, existen dos tipos de clulas caractersticas de inflamacin crnica: las clulas gigantes y las clulas epitelioideas. El exudado en la inflamacin crnica, adems de la presencia de las clulas caractersticas ya descritas, tiene un carcter distinto: la cantidad de lquido es menor, pero aparecen elementos de organizacin como fibras de tejido conectivo, proliferacin vascular, etc. (similar a lo que se ver como reparacin). En la inflamacin crnica participa en forma importante la respuesta inmune especfica. As, a los mediadores qumicos ya descritos en la inflamacin aguda, se agregan factores solubles propios de la inmunidad celular (citocinas) cuyo efecto, habitualmente es el que prima. Con mucha frecuencia aparecen los llamados granulomas o ndulos formados por clulas gigantes, clulas epitelioideas y mononucleares (linfocitos y macrfagos) pudiendo haber tambin neutrfilos. Por eso, a la inflamacin crnica se le suele llamar granulomatosa. El granuloma puede ser de origen inmunolgico, pero no todas las reacciones inflamatorias crnicas de origen inmunolgico cursan con granulomas, como tampoco todos los granulomas tienen su etiologa en un cuadro inmunolgico. Por lo tanto, no son sinnimos. El contraste entre inflamacin aguda y crnica es ms que cuestin de tiempo: hay diferencias en los cambios vasculares, el tipo de clulas, el tipo de exudado, los mediadores que actan y la resolucin del proceso. Lo importante de destacar aqu, es el concepto de ambas formas de inflamacin, las que no son de ninguna manera excluyentes entre s, ya que en un rgano pueden coexistir los dos tipos de inflamacin: en un tejido en el cual existe un proceso inflamatorio crnico puede aparecer un foco de inflamacin aguda. El diagnstico diferencial entre ambas se puede hacer por su histopatologa, por el tipo de

clulas que participa, por las caractersticas del intersticio, y por la eventual presencia de granulomas.

INFLAMACION GRANULOMATOSA Los granulomas son formaciones nodulillares de carcter inflamatorio productivo, por lo comn de 1 a 2 mm de dimetro, constitudas esencialmente por macrfagos. Ellas se explican por la presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber fenmenos alterativos, como necrosis, adems, otras clulas de carcter inflamatorio, como polinucleares, linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformacin, fibroblastos y fibrillas colgenas. En la evolucin de algunos granulomas se observa un reemplazo de los macrfagos por fibroblastos y un progresivo aumento de fibras colgenas hasta la formacin de una especie de cicatriz. Los macrfagos pueden desencadenar una proliferacin local de fibroblastos y adems estimular la formacin fibrillas de colgeno (fibroblastos facultativos). Los macrfagos tpicamente son clulas de tamao mediano a grande, de citoplasma relativamente abundante, levemente eosinfilo, de bordes difuminados, de ncleo circular, ovalado o reniforme, de escaso contenido en cromatina y membrana nuclear neta. El citoplasma puede presentar vacuolas, gotitas de grasa, hemosiderina, partculas o clulas fagocitadas (eritrofagia, linfofagia). En algunos granulomas predominan las clulas epitelioideas, que son macrfagos transformados en clulas principalmente secretoras y con menor capacidad macrofgica. En varios granulomas se presentan clulas gigantes histiocitarias multinucleadas. El citoplasma y los ncleos presentan en general caracteres similares a los de los macrfagos. Las clulas gigantes se forman segn la concepcin clsica, que prevalece- por divisin sucesiva de ncleos sin divisin del citoplasma (plasmodio). Algunos creen que se producen por fusin de macrfagos (y representaran por tanto un sincicio) las dos clulas gigantes ms frecuentes son las de Langhans y las de reaccin a cuerpo extrao. Pueden medir hasta unos 250 micrones (tericamente en el lmite de la visin macroscpica). Las primeras tienen dos caractersticas principales: los ncleos se disponen en la periferia y en forma de una herradura. En las de reaccin a cuerpo extrao los ncleos se disponen irregularmente, suelen ser vesiculosos y presentar un nuclolo notorio, el citoplasma con frecuencia es ligeramente basfilo. Estas clulas suelen verse en relacin con partculas extraas y signos evidentes de fagocitosis. Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas enfermedades; pero el aspecto histolgico varia poco dentro de una determinada enfermedad, por lo cual el reconocimiento de un tipo de granuloma puede orientar en el diagnstico nosolgico. En la tuberculosis, el granuloma se llama tubrculo; se caracteriza clsicamente por presencia de necrosis caseosa central. En cambio, la necrosis caseosa es poco frecuente en otras enfermedades granulomatosas. El cuadro morfolgico de las diversas enfermedades granulomatosas puede diferir lo suficiente para permitir su diagnstico bastante exacto por un patlogo experimentado; sin embargo, hay otras tantas presentaciones atpicas y

superposiciones en que siempre es necesario identificar el agente etiolgico especifico. Ello puede hacerse histolgicamente (como en el caso de un cuerpo extrao refringente que puede descubrirse por microscopio de polarizacin), por coloraciones espaciales para microorganismos (por ejemplo, coloracin acidorresistente para bacilos de la tuberculosis), por mtodos de cultivo (tuberculosis, hongos) y por estudios serolgicos (por ejemplo, sfilis). En la sarcoidosis se desconoce el agente etiolgico y el diagnstico se hace por combinacin de caractersticas histolgicas (falta de necrosis caseosa), por datos clnicos y al descartar otros agentes especficos. Dos factores rigen la formacin de granulomas a saber: la presencia de microorganismos (como el bacilo de la tuberculosis) o partculas (por ejemplo, aceite mineral, polisacridos) indigeribles. Sin embargo, adems, estudios experimentales indican que la inflamacin granulomatosa es potenciada por la presencia de inmunidad mediada por clulas al agente desencadenante. Incluso existe un producto de linfocitos T (linfoquina) que favorece la transformacin de monocitos en clulas multinucleadas gigantes en los cultivos.

INFLAMACIONES GRANULOMATOSAS PRINCIPALES

ENFERMEDAD

CAUSA

REACCION TISULAR

Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis

Tubrculo no caesificante: (prototipo de granuloma), foco de clulas epitelioides rodeado de un anillo de fibroblastos, linfocitos e histiocitos, de cuando en cuando clulas gigantes de tipo Langhans. Tubrculo caseificado: restos granulosos amorfos centrales; prdida de todos los detalles celulares.

Sarcoidosis

Se desconoce

Granuloma no caesificante: clulas gigantes (de tipo Langhans y de cuerpo extrao); asteroides en clulas gigantes; a veces cuerpos de Schaumann (concrecin calcificada concntrica).

ENFERMEDAD Algunas micosis

CAUSA

REACCION TISULAR

El granuloma suele ser mayor que el tubrculo aislado, con restos granulomatosos centrales; a menudo posee el microorganismo causal y neutrfilos identificables. Cyptococcus neoformans

El microorganismo es levaduriforme y a veces presenta gemacin.

Blastomyces dermatiditis

Microorganismo levaduriforme, con gemacin; 5 a 10 u, cpsula gruesa con doble refrigerencia.

Coccidioides immitis

El microorganismo se presenta en forma de un quiste esfrico (30 a 80 u) que posee endosporas de 3 a 5u cada una. Gomas: lesin microscpica o macroscpicamente visible, pared circundante de histiocitos, fibroblastos y linfocitos, infiltrado de clulas plasmticas, las centrales son necrticas sin prdida del contorno celular. Granuloma redondeado o esferiforme que posee restos granulosos centrales y neutrfilos identificables, las clulas gigantes son poco frecuentes. Pared granulomatosa que rodea leucocitos polimorfonucleares necrticos y viables adems de granos de azufre.

Sifilis

Treponema palidum

Fiebre por araazo del gato

Se desconoce

Actinomicosis

Actinomyces bovis

En resumen, la inflamacin granulomatosa es un tipo especfico de inflamacin crnica caracterizada por acumulaciones nodulares de macrfagos modificados (clulas epiteliales) desencadenada por diversos agentes infecciosos. Parecen ser indispensables para la formacin de granuloma la presencia de irritantes poco digeribles, la inmunidad mediada por clulas al irritante, o ambas.

TUBERCULOSIS Se puede presentar tanto en forma exudativa-caseosa o en forma productiva. Es producida por el bacilo tuberculoso. Tiene dos variedades patgenas para el hombre: hominis y bovis. Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas slo las originadas por bacilos vivos. Vas de infeccin: -placentaria, congnita de diseminacin hematgena. -inoculacin, por heridas con instrumentos infectados. -ingestin, leche de bovino infectado con compromiso ganglionar regional. -inhalacin, es la mas frecuente. Polvo, gotitas de saliva de un enfermo. La TBC tiene un componente alterativo ( leve por baja virulencia y falta de exotoxinas),uno exudativo ( por edema con pmn y monocitos, tiende a caseificarse) y uno productivo ( rico en histiocitos y clulas epitelioideas). Estas son formas evolutivas que dependen de la cantidad de grmenes, de la resistencia del individuo y del grado de hipersensibilidad. Cuando el nmero de bacilos es grande, la virulencia es acentuada o el grado de hipersensibilidad alto, predomina una lesin exudativa con tendencia a la caseificacin. Cuando el nmero de grmenes es pequeo y la resistencia es alta, predomina la lesin productiva. Se denomina primoinfeccin al primer contacto con el germen, y reinfeccin al segundo contacto. En el primer caso aparece un ndulo cutneo a los 10 a 14 das de la inoculacin; ste suele ulcerarse sin tendencia a la curacin, con compromiso ganglionar y aun muerte. En la reinfeccin, aparece al da siguiente de la reinoculacin un foco necrtico de la piel sin formacin de ndulo, tiende a reparar, no compromete ganglios ni la vida, aunque hay mayor destruccin de tejidos debido a la hipersensibilidad generada y localizacin de la lesin. La primoinfeccin en el hombre afecta mas a los pulmones, luego intestino y faringe. Afecta ganglios regionales en los que puede producir calcificacin distrfica y cura espontneamente. La reinfeccin tambin afecta mas a pulmones, sta puede provenir desde el exterior o desde focos primarios ( ganglionares) va hematgena. TBC metastsica ( TBC miliar) corresponde a focos tuberculosos extrapulmonares que se producen va hematgena desde un foco primario. Suele afectar a: cerebro, huesos, articulaciones, riones, trompas, suprarrenales.

La reaccin tuberculnica de la piel depende de la presencia de linfocitos sensibilizados al antgeno tuberculoso.La inoculacin de BCG ( cepa bovina de micobacterias atenuadas) protege al hombre de la TBC. La vacuna con grmenes muertos no se considera efectiva aunque producen desarrollo de hipersensibilidad retardada. Los tests cutneos se hacen con derivados de protenas purificadas (PPD) de la tuberculina envejecida.