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RESTRIO CALRICA E O JEJUM INTERMITENTE: DUAS DIETAS POTENCIAIS PARA O SUCESSO DO ENVELHECIMENTO DO CREBRO

Eduarda Nascimento

Envelhecimento

No decorrer do processo do envelhecimento temos um encargo acumulado de estresse oxidativo e metablico


As clulas do sistema nervoso, assim, como vrias outras clulas, so muito vulnerveis ao envelhecimento Vulnerabilidade manifestada atravs de doenas neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

Distrbios no sistema nervoso:

Frequentes causas de invalidez e morte com o envelhecimento

Fatores de risco: fatores genticos e ambientais, incluindo uma dieta hipercalrica, carncias de vitaminas e um estilo de vida sedentrio

Preveno:

O que poderamos fazer para promover um envelhecimento saudvel do crebro e prevenir o aparecimento de doenas neurodegenerativas ?

Duas estratgias de dietas:


Restrio calrica Jejum intermitente

Podem ser potencialmente utilizadas para mediar um envelhecimento bem sucedido e evitar o aparecimento de determinadas doenas neurodegenerativa.

RC e JI e o envelhecimento:

Potencial tanto de prolongar

a expectativa de vida de um organismo como tambm promover a extenso da sade.

O que ?

Restrio Calrica

Jejum Intermitente

Clulas do sistema nervoso

Alvo de estresse oxidativo e metablico


Com o envelhecimento h um acmulo desse estresse oxidativo Principais alvos: protenas, lipdeos e cidos nuclicos

Reconhecimento cientfico

O primeiro estudo cientfico que reconheceu a capacidade das dietas restritas em estender a esperana de vida foi publicado por McCay et al. (1935).
Alimentou ratos com uma dieta contendo celulose indigestvel Dramtica extenso no tempo mximo de vida desses animais (McCay et al., 1935)

Reconhecimento cientfico

Outros estudos:
Camundongos (Weindruch e Walford, 1988; Sprott, 1997) Insectos (Chapman e Partridge, 1996) Nematdeos (Houthoofd et al., 2002) Pulgas dgua, aranhas e peixes (Weindruch e Walford, 1988).

Resultados dos experimentos:

Perfil dos roedores mantidos em dietas com restrio calrica, quando comparados com os ratos alimentados sem restrio:
Menores Mais magros

Menor taxa de gordura corporal


Orgos importantes em menor tamanho Geralmente so mais ativos

So mais vulnerveis baixas temperaturas

Resultados dos experimentos:

A expectativa de vida prolongada conforme a ingesto calrica reduzida, at o ponto de inanio O perodo da vida em que iniciado e a durao do regime de restrio calrica determina o valor pelo qual o tempo prolongado

Resultados dos experimentos:

RC e JI diminuram a gravidade dos fatores de risco para doenas, como diabetes, doenas cardiovasculares em roedores (Anson et al, 2003;. Wan et alii, 2003).
Manuteno dos ratos em JI e CR durante 2-4 meses resultou em resistncia dos neurnios do hipocampo para degenerao induzida quimicamente (BruceKeller et al., 1999a, b).

Mecanismos moleculares da neuroproteo por RC e JI

os neurnios do crebro de ratos e camundongos mantidos em RC ou JI apresentam aumento da resistncia oxidao, e a insultos metablicos e excitotxicos

Quais mecanismos moleculares so afetados pela restrio calrica e o jejum intermitente resultando em benefcios para um envelhecimento neuronal saudvel ?

Resposta ao estresse

Aquisio do alimento um comportamento natural de um organismo


Remoo de fontes de alimentao, energia causa um certo estresse psicolgico e fisiolgico no organismo como um todo A restrio calrica impe um estresse leve s clulas Resulta na ativao de respostas adaptativas ao estresse celular

Resposta ao estresse

Quantificao de protenas indicadoras de estresse celular no crebro de ratos mantidos com alimentao SR e com RC por 3 meses
Protenas de choque trmico, como HSP70 Protepinas glicose-reguladas, como GRP78

Essas protenas so protinas chaperonas

Resposta ao estresse

Elas podem interagir e modificar a funo de protenas apoptticas (Beere et al, 2000;. Ravagnan et al, 2001).

Ex: caspases

Resposta ao estresse

HSP-70 e GRP-78: elevadas no crtex, hipocampo e neurnios do estriado de ratos submetidos RC, quando comparado com ratos de mesma idade, mas alimentados diferentemente, sem controle (Lee et al. 1999; Mattson, 1998)
O aumento de protenas chaperonas durante o envelhecimento atua como uma Resposta Protetora (Lee et al., 1999, 2000a, b). Estudos in vivo: HSP-70 e GRP-78 podem proteger os neurnios contra leses oxidativas e excitotoxicas e a morte, em experimento com modelos de doenas neurodegenerativas.

Fatores neurotrficos

Os fatores neurotrficos constituem um grupo heterogneo de polipeptdeos solveis, que permitem sobrevivncia, diferenciao, manuteno e, quando possvel, a regenerao axonal nos sistemas nervosos central (SNC) e perifrico (SNP)

Os fatores neurotrficos

O mecanismo neuroprotetor desencadeado pelo JI no conhecido JI promove hiper-sensibilizao de fatores neurotrficos derivados do crebro, tais como BDNF e fator neurotrfico derivado de clulas gliais (GDNF), bem como a ativao de protenas de choque trmico
Foi associado ao aumento da neurognese no hipocampo em ratos e camundongos e diminuio do dano neuronal

Corpos cetnicos

Segunda fonte energtica para o tecido nervoso Disponibilidade reduzida de glicose, faz com que a energia seja derivada da converso de gorduras para corpos cetnicos Jejum alimentar resulta em aumento da produo de corpos cetnicos. Ex: hidroxibutirato

Ratos alimentados com dieta cetognica:

Aumento da resistncia a crises de estresse (Boughet al., 1999)

-hidroxibutirato em si pode proteger os neurnios de roedores em modelos Alzheimer e de Parkinson (Kashiwaya et al., 2000).

So prescritas para alguns pacientes com epilepsia (Gilbert et al. 2000), visto que este profiltica contra a progressivo dano neuronal

Corpos cetnicos melhoram a respirao mitocondrial

Resultado:

Diminuio da formao de espcies reativas de oxignio (ROS) Aumento da produo de ATP Diminuio da atividade de enzima apoptticas, como a protena fosfatase 2A

Glicose e insulina / sinalizao

Altos nveis de glicose no sangue, integrada ao longo do tempo:


Altos nveis de glicao no-enzimtica protena Diminuio da sensibilidade insulina

Glicose insulina / sinalizao

FI e CR reduzem os nveis de insulina e glicose sangunea de modo semelhante


Um estudo longitudinal em ratos do sexo masculino (Masoro et al., 1992) demonstraram que RC diminuiu a concentrao mdia de glicose plasmtica em 24 horas por cerca de 15 mg / dl e a concentrao de insulina para cerca de 50%. RC tambm foi relacionado a reduo dos nveis plasmticos das concentraes de glicose e insulina durante o jejum em macacos rhesus (Kemnitz et al., 1994).

Glicose insulina / sinalizao

Animais que seguem o regime da RC utilizam glicose na mesma taxa que o ratos alimentados sem restrio Prope-se que RC aumenta a eficcia da resposta glicose ou-e insulina
RC pode aumentar a sensibilidade insulina A manuteno de baixos nveis de glicose e insulina controla as aes benficas e prolonga a vida do indivduo que segue a CR

Citocinas

H evidncias que sugerem que processos inflamatrios podem estar criticamente envolvidos no desenvolvimento de patologias relacionadas com a idade, tais como aqueles observados na doena de Alzheimer

Citocinas

O IFN- mediador de plasticidade neuronal:

Aumentar a sinaptognese Regular a plasticidade sinptica Regular o controle da neurognese

Citocinas

Recentemente, foi relatado que os nveis de IFN- esto aumentados em leuccitos circulantes de macacos que tinham sido mantidos em uma dieta de CR (Mascarucci et al., 2002).
Tambm foi demonstrado que a RC eleva a expresso do IFN- no hipocampo, onde ele exerce uma ao excitoprotetora (Lee et al., 2006).

Citocinas

Podem ser produzidas por rgos viscerais, como o tecido adiposo Fator de necrose tumoral (TNFa) Mostrado como um gatilho para a resistncia insulina em animais RC e JI Tecido adiposo

Citocinas

Fator nuclear (NF)-kB um fator de transcrio que induz a expresso de TNF- Foi demonstrado que a RC atenua a superexpresso relacionada com a idade do (NF)-kB
A atenuao de TNF- pode aumentar a capacidade de utilizao da glicose do organismo

Sirtunas

Famlia de enzimas com atividade desacetilase de histonas que acredita-se que promovem a expresso vrios genes cujos produtos esto relacionados ao aumento da longevidade

Encontram-se num grande espectro de organismos, desde leveduras at seres humanos

Sirtuna 1 (SIRT1), dentre as 7 mamferas, a melhor estudada atualmente e regula diversos aspectos fisiolgicos do organismo como diferenciao, sobrevivncia e o metabolismo celular

Sirtunas

Superregulao SIR em resposta a estresse celular SIRT1 regulada ativamente pelo estresse leve induzido por RC/ JI

Vrios relatrios recentes mostram o aumento dos nveis na protena SIRT1 em resposta privao de alimento

Sirtunas

Melhora da funo mitocondrial

Sirtunas

A SIRT1 foi recentemente mostrada como um desacetilador e regulador mantendo em nveis baixos o NF-kB (Yeung et al., 2004) TNF

Aumento observado na sensibilidade insulina Reduo na inflamao Reduo de apoptose Estimulam o dobramento corretos das protenas

Sirtunas

SIRT1 atua na regulao de diversos fatores transcripcionais. Exemplo: PPARs (receptores nucleares proliferadores de peroxissomos) ativados por

Importantes reguladores da funo do tecido adiposo Regula expresso do gene aP2

Sirtunas

O gene aP2 codifica uma protena que auxilia o armazenamento de gordura SIRT1 pode agir como um repressor do gene PPAR, assim atenua a expresso de genes, como o gene de rato aP2

A ativao da SIRT1 durante o jejum

Represso do gene PPAR

Atenuao da expresso do gene aP2

Sirtunas

Resultado:
Mobilizao de gorduras Reduo depsitos de gordura

Sirtunas
Estudos genticos com leveduras, mostraram que o gene SIR2 estava diretamente relacionado com o aumento no tempo de vida do organismo

Uma melhor compreenso do impacto do CR e SE no envelhecimento do sistema nervoso provavelmente conduzir a novas abordagens para a preveno e tratamento de doenas neurodegenerativas.

Bibliografia:

MARTIN, Bronwen; MATTSON, Mark P.; MAUDSLEY, Stuart et al. Caloric restriction and intermittent fasting: Two potential diets for successful brain aging. Ageing Res Rev, Baltimore, p.1-21, 13 jan. 2009.

Disponvel em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302009000400003>. Acesso em: 12-10-2011 Disponvel em: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422000000200018&script=sci_arttext>. Acesso em: 12-10-2011