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IMUNOLOGIA VETERINRIA

Imunologia
Introduo: 2000 AC Egito Registros histricos de graves epidemias; Crenas espritos, demnios ou influncias msticas; Velho testamento livros histricos que relatam a ocorrncia de pestes (lepra); OBS: Como no havia conhecimento das causas das doenas (os antgenos) nem do sistema imune, as relacionavam com castigo por terem cometido pecados, ou seja, era vontade divina. Quando ocorria a cura da doena, acreditava-se que haviam sido perdoados daquele pecado. Tucides Atenas, 430 AC foi o primeiro estudioso que comeou a questionar o por qu de alguns morrerem e outros se curarem da mesma doena; A importncia do conceito de doena infecciosa: doena clinicamente manifesta, do homem ou dos animais, resultante de uma infeo; 1798 Edward Jenner considerado o pai da imunologia. Constatou que as pessoas que trabalhavam com bovinos no contraiam a varola grave, que causava morte. Contraiam uma varola mais branda, que no causava grandes problemas. Constatou que existiam dois agentes infecciosos: a varola bovina (branda) e a humana (grave). Inoculando o vrus da varola bovina em humanos, eles desenvolviam anticorpos contra os dois tipos de varola. Com isso, se contrassem o antgeno da varola humana, no desenvolviam a doena, pois estavam imunes. Era um tipo de vacina. 200 anos aps esse experimento, conseguiu-se a erradicao da varola; 1880 Louis Pasteur vacinas atenuadas: anti-clera e anti-rbica. Inoculando um vrus atenuado (enfraquecido, velho, ou morto) o organismo no contrai a doena e desenvolve anticorpos; 1890 estudos sobre os anticorpos; 1895 descobriu-se que a fagocitose muito aumentada pela imunizao; 1899 descobriu-se que a lise das clulas pelos anticorpos requer a cooperao de fatores sricos denominados Complemento. O Sistema Imune uma organizao de clulas e molculas com funes especializadas na defesa contra as infees. Existem dois tipos de imunidade: 1. Natural ou Inata: j nasce com o indivduo e permanece por toda a vida. composta por barreiras fsico, qumico ou biolgicas (pele, mucosa, pH, flora bacteriana), por fatores solveis (sistema complemento promovem a lise das bactrias, protenas que provocam essa lise citocinas (surgem com o aparecimento de antgenos, so protenas, hormnios, produzidos pelo sistema imune) e por clulas (neutrfilos, macrfagos, natural killers). 2. Adaptativa ou Especfica: depende do aparecimento de um antgeno vrus, bactria, etc. Precisa de um estmulo, de um agente agressor que desencadeie

uma resposta. Confere imunidade especfica contra a reinfeo por um mesmo microrganismo. Parte dessa resposta envolve a induo de anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos presentes no indivduo refletem diretamente as infees as quais ele foi exposto. Na imunidade natural, no necessria a exposio prvia a um microrganismo, como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos s so produzidos aps a infeo. Estes anticorpos so especficos para o microrganismo infectante. Tanto a imunidade inata como as respostas adaptativas dependem da atividade dos leuccitos. Barreiras Fsicoqumicas Molculas Circulantes Clulas Mediadores Solveis Ativos em outras Clulas Natural Pele, membranas, mucosas Adquirida Sistemas imunes cutneos e de mucosas. Anticorpos nas secrees mucosas Anticorpos Linfcitos

Complemento Fagcitos (macrfagos, neutrfilos), clulas NK Citocinas derivadas de Citocinas derivadas de macrfagos como os IFN- linfcitos como o IFN-y a e IFN-b

Clulas do Sistema Imune A maturao (desenvolvimento) das clulas do sangue possui duas origens: Progenitora Mielide e Progenitora Linfide. Ambas se originam de clulas indiferenciadas. 1. Progenitora Mielide: se originam da medula ssea megacaricitos (plaquetas), CPU eritride (hemcias), CPU dos basfilos (basfilos) e CPU dos eosinfilos (eosinfilos), que compem os agranulcitos, e CPU dos granulcitos (neutrfilos e moncitos). 2. Progenitora Linfide: se originam do Timo linfcitos T; ou da medula ssea linfcitos B. Tipos de Respostas Imunes Adaptativas 1. Resposta Imune Humoral: mediada por molculas do sangue, responsvel pelo reconhecimento especfico de antgenos. Estas molculas so chamadas de anticorpos, mediadas por linfcitos B (anticorpos contra antgenos extracelulares). 2. Resposta Imune Celular: mediada por linfcitos T (anticorpos contra microrganismos intracelulares). A clula T citotxica provoca a lise da clula infectada. OBS: Os anticorpos sempre iniciam seus efeitos biolgicos pela ligao com antgenos. Os antgenos podem ser bactrias extra-celulares (resposta humoral), micrbios intracelulares em um macrfago (resposta celular), vrus intracelular replicando-se no interior de uma clula infectada (resposta celular).

Mecanismos dos Anticorpos 1. Neutralizam o antgeno (se ligam a estes antgenos impedindo sua entrada na clula). So fagocitados por macrfagos. 2. Opsonizao aumentam a fagocitose destes antgenos ligados a anticorpos. 3. Ativao do complemento aumenta a fagocitose de antgenos ligados a protenas do complemento e anticorpos. Caractersticas Fundamentais das Respostas Imunes 1. Especificidade: as respostas imunes so especficas para antgenos distintos; 2. Diversidade: distintas especificidades antignicas; 3. Memria: capacidade de induo de memria imunolgica; 4. Auto-regulao: 5. Discriminao entre o prprio e o no prprio: tolerncia aos self-antgenos reconhecem antgenos estranhos e no os prprios do organismo. Fases das Respostas Imunitrias Especficas Fase Cognitiva: reconhece o antgeno e se multiplica (proliferao) apresentao do antgeno; 1. Fase de Ativao: ocorre a diferenciao, a ativao e auto-estimulao de sua multiplicao; 2. Fase Efetora: eliminao das bactrias. OBS: Hiptese da Seleo Clonal a fase de ativao uma fase clonal, onde clones das clulas originrias da fase cognitiva (especficas) so produzidos e proliferam. Antgenos qualquer substncia que pode ser especificamente ligada por uma molcula de anticorpo, ou seja, molculas reconhecidas por receptores de linfcitos. Antgenos capazes de induzir respostas imunes so chamados de Imungenos. Fase de Latncia o perodo que leva para que o antgeno inoculado pela primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma segunda inoculao, essa resposta quase imediata, graas as clulas de memria, que reconhecem o antgeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre porque, ao ser inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o antgeno e desenvolver anticorpos para combat-lo, o que leva algum tempo. CD Cluster Designation Number Clube de Designao, ou grupo de designao (GD). Imunofenotipagem marcao celular; caracterizao das clulas sangneas; identificao de subtipos de linfcitos (receptores CD8, CD4, CD3). Atravs dessas molculas (receptores) ocorrem as interaes (reconhecimento) entre as clulas e os antgenos e as outras molculas. OBS: O CD8, ou T citotxico, importantssimo nas infees virais.

Resposta Imune Inata Hematopoiese a formao das clulas do sangue. Todas se originam da medula ssea e se dividem em Precursora Mielide e Precursora Linfide (so duas linhagens diferentes). Via de entrada de patgenos Vias areas (gotculas inaladas); Trato gastrointestinal (gua ou alimentos contaminados); Trato reprodutivo (contato fsico); Epitlio externo (contato fsico, ferimentos ou arranhes, picadas de insetos). Quando patgenos penetram pela pele, a imunidade inata entra em ao atravs de clulas fagocticas. Se no for suficiente para eliminar o fagcito, entra em ao a imunidade adquirida. Barreiras contra a infeo Mecnicas: clulas epiteliais unidas por junes fortes; fluxo longitudinal de ar ou de fluidos atravs do epitlio (espirro); movimento de muco pelos clios do epitlio respiratrio. Qumicas: cidos graxos (pele); enzimas (lisozima saliva, suor, lgrimas; pepsina intestino); pH baixo (estmago); peptdeos antibacterianos; defensinas (pele, intestino); criptidinas (intestino). Microbiolgicas: a flora normal compete por nutrientes com a flora patognica. Clulas Macrfagos: apresentadores de antgenos. So mononucleares. Responsveis pela produo de citocinas, pela lise dos antgenos fagocitados e pela produo de APC. Possuem os mesmos grnulos que os neutrfilos. Os macrfagos se originam dos moncitos, encontrados no sangue perifrico (no h macrfagos no sangue perifrico, s moncitos). Nos ossos os macrfagos so chamados de osteoclastos; nos pulmes de macrfago alveolar; no fgado de clulas de Kupfer; no tecido conjuntivo de histicitos; e no crebro de micrglia. Neutrfilos: so os mais comumente encontrados, correspondem a 95% dos fagcitos circulantes. Natural Killers (NK): citotoxidade celular; atividade LAK; exocitose de grnulos citotxicos; produo de citocinas. Se localizam no sangue, bao e no tero de fmeas grvidas. Eosinfilos: diminuem a resposta inflamatria; liberam histamina (mediador qumico); morte de parasitas. Mastcitos: liberao de grnulos como a histamina.

Fagocitose

H a ingesto de um antgeno, formando um fagossoma. Os grnulos do fagcito se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a partcula. Nos grnulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se dividem em grnulos primrios e secundrios. Os grnulos primrios so: defensinas (matam bactrias gram-positivas), mieloperoxidase (exploso respiratria), hidrolases neutra e cida (degradam produtos bacterianos) e lisozima. Os grnulos secundrios so: tambm a lisozima (destri a parede celular das bactrias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com que sobre menos ferro para se ligar aos patgenos) e colagenase. OBS: Quimiotaxia faz com que os macrfagos migrem para o local infectado. rgos Linfides Centrais ou Primrios So aqueles em que os linfcitos se originam e ficam maduros. Local onde os linfcitos auto-reativos (que reagem contra seus prprios antgenos protenas) so suprimidos ou inativados. Medula ssea e, nas aves, bolsa cloacal ou bursa de Fabrcius (linfcitos B), Timo (linfcitos T). Perifricos ou Secundrios Locais onde os linfcitos maduros respondem aos antgenos estranhos. Locais onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, bao, tonsilas. Timo Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timcitos, que so clulas imaturas, que no possuem os receptores de linfcitos (CDs) nem os marcadores de antgenos (antignicos). Na medular j encontramos timcitos expressando marcadores e receptores. A partir de ento so encaminhados para os rgos perifricos. Perifricos: Linfonodos localizam-se nos epitlios, mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratrio, tecido conjuntivo. Funes: coleta de antgenos estranhos; as clulas do linfonodo pesquisam a presena de material antignico estranho. nos linfonodos onde se iniciam as respostas dos linfcitos aos antgenos proticos originados na linfa. Bao se localiza no quadrante superior esquerdo do abdome. Funes: Poupa Vermelha eliminao de eritrcitos velhos; importante filtro para o sangue. Macrfagos presentes na polpa vermelha so responsveis pela eliminao de substncias estranhas, mesmo na ausncia de respostas imunes adaptativas. Poupa Branca constituda por linfcitos B e T. O bao o principal local de respostas imunes a antgenos originados no sangue. Tonsilas palatinas, linguais e farngeas. Apndice Cecal localizam-se na poro inicial do clon. Placas de Peyer localizam-se no intestino delgado.

OBS: Clulas dendridicas so clulas fagocticas, muito importantes nas respostas imunes adaptativas. Originam-se na medula ssea e migram para os rgos perifricos. As clulas apresentadoras de antgenos, aps processarem o antgeno, o apresentam aos linfcitos (dentro dos linfonodos), os ativando. Os linfcitos passam pela fase clonal e passam a ser efetores, capazes de eliminar o antgeno. Alm disso, passam a ser clulas de memria imunolgica, pois guardam a informao sobre esse antgeno. Doena de Gumboro transmitida por um vrus (Birnavirus) da famlia Birnaviridae. um vrus RNA (os vrus podem ser do tipo RNA ou DNA ou possuem RNA ou DNA, nunca os dois). Possui quatro protenas: VP1, VP2, VP3 e VP4. So vrus no envelopados (no possuem um envelope lipdico). Possuem simetria icosadrica e podem ser encontrados dois subtipos: sorotipo 1 (patolgico) e sorotipo 2 (apatolgico). Atacam aves, se alojando na bolsa cloacal (bursa de Fabrcius), afetando o sistema imune, deixando as aves sem proteo imunolgica. conhecida como a AIDS das aves. Sua transmisso pode ser dar pela saliva, pelas fezes e at pelo ar. OBS: Os linfcitos B possuem anticorpos ligados a sua membrana. Na presena do antgeno correspondente, o linfcito B libera o anticorpo (receptor antignico) que se liga ao antgeno. Cada receptor antignico liga-se a diferentes antgenos e cada clula possui uma nica especificidade antignica. O receptor antignico do linfcito B um anticorpo ligado a membrana da clula. O receptor antignico do linfcito T uma molcula. Antgeno: qualquer molcula que pode se ligar especificamente a um anticorpo e ativar clulas do sistema imune (gerar resposta imunolgica). Imungenos: molculas capazes de, por si mesmas, gerar respostas imunes. Haptenos: so molculas que podem reagir com o anticorpo, mas no so capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos devem ser quimicamente unidos a portadores proticos para poderem evocar respostas em anticorpos ou clulas T. Ou seja, devem estar unidos a uma protena carreadora. (Os antgenos nem sempre so imungenos, mas todo imungeno um antgeno). Eptopo ou determinante antignico: o stio de ligao, o local no antgeno que reconhecido pelo anticorpo. Podem ser conformacionais ou descontnuos, contnuos ou lineares. Antgenos timo dependentes: dependem do linfcito T para estimular a resposta imune. Antgenos timo independentes: podem ser imunognicos (gerar resposta imune) sem a participao dos linfcitos T.

Antgenos especficos: substncias que ativam os linfcitos T e B aps entrarem em contato com seus receptores especficos (TCR ou Igs). Antgenos inespecficos: ativam linfcitos T e B por mecanismos inespecficos, no necessitando ter especificidade para TCR ou Igs. Tambm so chamados de mitgenos. Para imunizar um animal, h uma dosagem tima, onde, se aplicar uma dose baixa ou alta, pode induzir a tolerncia. As melhores aplicaes so a subcutnea e intraperitoneal pela grande presena de macrfagos, que logo fagocitam os antgenos atenuados ou inutilizados da vacina. As molculas de imunoglobulinas (Igs) so formadas por cadeias leves (peso molecular menor) e cadeias pesadas (peso molecular maior), unidas por ligaes de sulfetos. Alm disso possuem regies variveis (onde os aminocidos formadores variam) e regies constantes (sempre os mesmos aminocidos). A regio constante formada por duas cadeias pesadas, a varivel formada por uma cadeia pesada e uma leve. A regio das ligaes de sulfetos suscetvel a ao de enzimas proteolticas, podendo ser quebrada. Essa regio chamada de dobradia, d maleabilidade a molcula. a responsvel pela forma tridimensional da Ig, sendo formada por cerca de 110 aminocidos. uma molcula divalente, onde suas duas pores superiores (dois stios de ao) podem identificar dois antgenos diferentes. Correspondem as regies variveis. A regio varivel chamada de Fab, e a constante chamada de FC e outras clulas do sistema imune possuem receptores para FC. A Ig possui subtipos: IgA, IgM, IgE, IgD e IgG. A IgA pode formar dmeros ou trmeros. A IgM pode formar pentmeros. As demais s formam monmeros. Esses polmeros so formados aps o desligamento das Igs dos linfcitos B. Essas molculas se unem e formam os polmeros. A IgG corresponde a 80% das Igs, sendo o mais abundante dos anticorpos produzidos pelas respostas imunes secundrias, alm de ser a nica que consegue ultrapassar a barreira placentria. A IgM corresponde a 10%, sendo a mais abundante produzida pelas respostas imunes primrias (inflamaes agudas). A IgD tambm corresponde a 10% das Igs, mas ainda no se sabe ao certo qual sua funo. A IgA corresponde de 10 a 15%, e a mais importante na defesa das mucosas (saliva, lgrima, muco intestinal, leite, etc.). Est relacionada a imunidade local. A IgE corresponde a apenas 0,2%, mas muito potente e de extrema importncia nas respostas alrgicas. Em exames sorolgicos, se detectar a presena de IgM, significa que est, ou esteve a pouco tempo, com a doena correspondente ao IgM especfico detectado no exame. Se a imunoglobulina encontrada no exame for uma IgG, significa que j teve, mesmo que h muitos anos, contato com o antgeno correspondente a esta IgG, estando imunizado contra ele.

OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e no possui memria. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memria. Sistema Complemento O sistema complemento um dos principais mecanismos efetores da resposta imune humoral e importante mecanismo efetivo da imunidade inata. Consiste de protenas plasmticas, que interagem entre si ou com outras molculas do sistema imune, de maneira altamente regulada, num evento cascata. Essas protenas so inativas (zimgenos) e, quando o sistema complemento ativado, desencadeia uma cascata de reaes que resultam na ativao de outros componentes deste sistema. Apenas os produtos desta ativao apresentam atividade biolgica e podem se ligar (por covalncia) a superfcie celular dos micrbios ou anticorpos ligados aos micrbios e outros antgenos. Possui trs vias: Via Clssica ativada por complexos antgeno-anticorpo; Via Alternativa ativada pela presena de patgenos e ausncia de anticorpos; e Via das Lecitinas ativada na ausncia de anticorpos e pela ligao dos polissacardeos microbiais lecitinas circulantes. As lecitinas possuem facilidade de se ligar a acares. As funes do sistema complemento so: opsonizao, destruio direta dos patgenos, recrutamento das clulas inflamatrias (resposta a inflamao). Via Clssica S a IgG e a IgM fixam o complemento, ativando-o, sendo que a IgG monomrica, fixa menos que a IgM, que polimrica. A IgG solvel (livre) no ativa o complemento. S ativa quando est ligada ao antgeno. A IgM, por sua formao pentamrica, um potente ativador do complemento, tendo vrias molculas onde pode se ligar. A via clssica se inicia com ligao do C1 ao complexo antgeno-anticorpo. O anticorpo se liga ao antgeno pela poro Fab. O primeiro constituinte da via clssica o C1 (uma das protenas que compe o sistema complemento) o primeiro a se ligar. O C1 se liga a poro FC do anticorpo. composto por C1Q, C1R2, C1S2. Em seguida, o C4 se liga a C1 e sofre clivagem, se dividindo em C4b e C4a. C4b se liga a superfcie do antgeno e C4a fica livre, tendo outra atuao (que veremos mais a frente). Surge C2, que se liga a C4b e sofre clivagem, se dividindo em C2a e C2b. C2a permanece ligado a C4b, originando a C3 convertase, que faz a clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga ao antgeno e alguns se ligam a C4b e C2a, formando a C5 convertase, que faz a clivagem de C5 em C5a e C5b. Via das Lecitinas Ocorre igual a via clssica, sendo que C1 se liga direto ao patgeno, sem a presena do anticorpo.

Via Alternativa Na presena do patgeno, ocorre a clivagem expontnea do C3, onde C3b se liga a superfcie do patgeno (parte inativada por no se ligar ao patgeno e permanecer na fase fluida). Surge um fator B que se liga a C3b, ficando suscetvel a protelise (fator D) que o quebra em Bb e Ba. Bb permanece ligado a C3b, formando C3 convertase, que cliva mais C3. C3b mais Bb e mais outra C3b formam C5 convertase, que far a clivagem de C5. A C5 convertase (nas 3 vias) cliva C5 em C5a e C5b. C5b se liga a C6 e, em seguida, a C7 e C8. Ambas se ligam a clula (microrganismo) e expem a poro hidrofbica de sua membrana. Chegando a C8, h a induo da formao de C9 (MAC, polmero de formato anular que consiste num complexo de ataque), que forma poros, se inserindo na membrana. Essa clula acaba por morrer, tendo sua membrana destruda. Funes dos Componentes do Sistema Complemento Opsonizao e fagocitose C3b, iC3b (opsoninas) Ligadas a superfcie dos patgenos, se ligam a CR1, aumentando a atividade fagoctica de neutrfilos e macrfagos Estmulo a resposta C5a, C3a, C4a Degranulao e liberao inflamatria (anaflotoxinas) de histamina e mediadores inflamatrios. Quimiotaxia Citlise C5 a C9 Formao do MAC Remoo de imuno Via Clssica, pelo C3b O complexo Ag:Ac ligado complexos a C3b se liga a CR1 das hemcias, que remove esse Ag:Ac levando para o fgado e bao Ativao de linfcitos B iC3b, C3dg CR2 um co-receptor da ativao dos linfcitos B CR = Receptor do Complemento; iC3b = C3b inativado na via alternativa C3dg = C3 que no participa na via do complemento. As hemcias possuem receptores CR1, que se ligam ao complexo formado na via clssica, levando o complexo para o fgado e bao onde sero destrudos por macrfagos. Resumindo: 1- ligao de anticorpo a um microrganismo; 2- ativao do complemento; 3- lise celular. O sistema complemento possui reguladores que esto presentes nas nossas clulas, inibindo a ao do complemento na ausncia de microrganismos. Deficincias no sistema complemento (falta ou excesso de produo de algum fator) acarreta em doenas. A maioria dessas deficincias so de causa gentica.

A poro de cadeia leve das imunoglobulinas podem ser de dois tipos: (kapa) e (lmbida). A proporo de ambas diferencia de espcie para espcie. A IgG no homem possui a proporo de 2 para 1 , j o rato possui 20 kapa para 1 lmbida. Altipos diferenas antignicas nas imunoglobulinas sricas (do soro) determinadas geneticamente, variando nos diferentes membros da mesma espcie. Idiotipos alteraes nas seqncias de aminocidos encontrados nos domnios variveis das cadeias leves e pesadas. Linfcitos T O TCR (uma protena molcula protica) o receptor do linfcito T. formado por 2 cadeias: e . A cadeia se divide em poro constante (prxima a membrana) e poro varivel. O mesmo ocorre com a cadeia . A clula T no capaz de, sozinha, reconhecer o antgeno, como a B faz. Precisa dos apresentadores de antgenos. O stio de ligao do receptor de clula T um s, diferente do da clula B, que possui dois stios. A molcula receptora (TCR) da clula T no se desliga da clula (pela poro constante), permanece ligada a ela. Diferente dos linfcitos B, onde a Ig se desliga da clula. Os linfcitos T podem ser: CD4 T auxiliar (helper) 1 e T auxiliar 2. Auxiliam na resposta imune. O Th1 e o Th2 produzem citocinas. O Th1 atua na resposta inflamatria e o Th2 nas respostas humoral e em alergias. Possuem associao com MHC de classe II. CD8 T citotxico 1 e 2. Liberam grnulos citotxicos. O Tc1 atua nas respostas inflamatrias e o Tc2 nas respostas humoral e alergias. Possuem associao com MHC de classe I. MHC um complexo de histocompactibilidade principal. uma regio de genes altamente polimrfica, cujos produtos so expressos na superfcie de vrias clulas. Propriedades biolgicas do MHC Rejeio aos enxertos; relao com as doenas, regulao da resposta imune (apresentao de antgenos). Os linfcitos T interagem somente com clulas que carregam o antgeno associado ao MHC, e no com os antgenos solveis (livres). Os padres de associao do antgeno das molculas de classe I ou de classe II, determinam os tipos de linfcitos que sero estimulados pelas diferentes formas de antgenos. Os genes do MHC controlam as respostas imunes a antgenos proticos.

OBS: toda clula nucleada, e as fagocitrias, expressam uma glicoprotena em sua superfcie, que sintetizada pelo DNA (pelos genes do MHC que, nos humanos, se localizam no brao curto do cromossomo 6). O gene A sintetiza o HLA-A (antgeno leucocitrio humano). Nos animais essa protena recebe o nome SLA-A (sunos), DLA-A (co), BoLA-A (bovinos), ELA-A (eqinos). O gene B sintetiza o HLA-B, o gene C sintetiza o HLA-C, etc. Cada gene ocupa um locus, que sua localizao no cromossomo. Os genes A, B, E e C so os MHC de classe I. O gene D (que possui 3 locus diferentes DP, DQ e DR) o gene MHC de classe II. Rejeio aos enxertos Por haver uma grande variedade de genes, o organismo costuma rejeitar os transplantes, pois os reconhecem como antgenos. Para evitar isso deve-se fazer um teste de tipagem de HLA (no humano), que testa a compatibilidade da glicoprotena do rgo transplantado para o receptor deste rgo. Pode haver uma semelhana, mas apenas em gmeos idnticos igual. Relao com as doenas (descoberta recente) Determinados tipos de doena esto relacionadas ao tipo de HLA que possuem: Artrite rematide (HLA) DR24. Lpus eritrematoso sistmico DR3. Esclerose mltipla DR2. Em animais: Bovinos doenas por lentivirus BoLA DRB3. Cabras doenas por lentivirus Bel resistncia Bel1. Eqinos alergias a culicides ELA W7. Eqinos tremores cutneos fibroblsticos ELA A3, ELA A15, ELA DW13. Ces leishmaniose visceral DLA DRB1. Esse avano tecnolgico importante, pois atravs de um exame prvio pode-se detectar a pr-disposio de se ter alguma destas doenas. OBS: Existem as protenas de classe III, mas uma descoberta muito recente. S se sabe que produzem protenas para o sistema complemento, entre outras. Classe I receptores para antgenos endgenos; Classe II receptores para antgenos exgenos em clulas apresentadoras de antgenos. Toda clula nucleada possui receptores MHC classe I. As apresentadoras de antgenos possuem MHC de classe II e de classe I (pois so nucleadas). Sunos, ces, eqinos e gatos expressam molculas de MHC classe II em linfcitos T em repouso. Nas outras espcies, os linfcitos T s apresentam MHC de classe II quando ativados. J os linfcitos B podem, eventualmente, serem apresentadores de antgenos para os linfcitos T. Quando agem dessa forma, apresentam MHC de classe II, tambm.

A apresentao de antgenos exgenos (fagocitados) via MHC de classe II, interagindo com linfcitos T CD4. Clulas nucleadas que estejam sendo parasitadas por antgenos (inclusive o T CD4 parasitado por HIV que penetra pelo CD4), interagem com o T CD8, que libera os grnulos que lisam estas clulas. Por isso o portador de HIV fica com imunossuficincia, pois fica com pouqussimos T CD4 (que alm de serem clulas de defesa, ativam os macrfagos). As clulas apresentadoras de antgenos possuem os MHC de classe II internamente. Ao fagocitar o antgeno, esse receptor MHC de classe II se liga aos fragmentos deste antgeno e chega a superfcie para fazer a apresentao deste antgeno.

Questionrio 1 1- Quais as principais clulas do sistema imune inato e suas respectivas funes? R: macrfagos e neutrfilos clulas fagocticas, onde o macrfago apresentador de antgenos; e clulas NK fazem exocitose de grnulos citotxicos. 2- Diferencie a imunidade natural e a adaptativa. R: A imunidade inata a que j nasce com o indivduo, e permanece por toda a vida. A imunidade adaptativa depende do contato com um antgeno que desencadeie uma resposta. A resposta inata possui uma diversidade limitada e no possui memria. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memria.

3- Quais so os rgos linfides primrios, ou centrais, e quais so as


clulas que se desenvolvem neles? R: Medula ssea linfcitos B; Timo linfcitos T. Nas aves h tambm a bursa de Fabrcius, que origina linfcitos B. 4- Em que rgos do tecido linfide se inciam as respostas imune adaptativas? R: Nos linfonodos (antgenos originados da linfa); no bao (antgenos originados do sangue); tonsilas, placas de Peyer e mucosas. 5- O que voc entende por sistema complemento? R: O sistema complemento um conjunto de protenas plasmticas, que interagem entre si e com outras molculas do sistema imune, que quando ativadas iniciam uma cascata de reaes. 6- Quais so as principais funes biolgicas do sistema complemento?

R: So a opsonizao, destruio direta dos patgenos e recrutamento das clulas inflamatrias. 7- Quais as principais classes de anticorpos encontrados nos seres humanos e mamferos de modo geral? R: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Questionrio 2 1- Quais os principais mecanismos de defesa imune e suas principais clulas mediadoras? R: O sistema imune consiste num conjunto de clulas e molculas de defesa contra infeco. Pode ser inata ou adaptativa. Seus mecanismos so: as barreiras fsicas e bioqumicas (pele, mucosas, pH, etc.), as molculas circulantes (sistema complemento e anticorpos), as citocinas (sintetizadas pelos macrfagos e linfcitos) e as clulas, que so as fagocticas (macrfagos e neutrfilos), as NK e os linfcitos B e T. A resposta imune inata possui uma arquitetura de mltiplas camadas, com mecanismos de regulao e defesa espalhados em vrios nveis. As camadas de proteo podem ser dividas como a seguir: Barreiras fsicas e Barreiras bioqumicas. Comente sucintamente sobre cada uma dessas barreiras. R: As barreiras fsicas so a pele (clulas epiteliais unidas por complexos juncionais), o fluxo de ar e de fludos espirro e o movimento de muco pelos clios do epitlio respiratrio, expulsando microrganismos. As barreiras bioqumicas so os cidos graxos e as defensinas da pele, as enzimas presentes na saliva, suor, lgrimas (lisozima) e no intestino (pepsina), o baixo pH do estmago e as bactrias da flora normal (que so competidoras de nutrientes com a flora patognica).
2-

3- O que resposta imune inata ou natural? R: a que j nasce com o indivduo, permanecendo por toda a vida. No necessita de exposio prvia a um microrganismo. Possui diversidade limitada e no possui memria. 4- Diferenciar a resposta imune inata de resposta adaptativa, citando as principais caractersticas de cada resposta. R: A resposta inata a que j nasce com o indivduo, que no precisa entrar em contato com um microrganismo para ser produzida. A adaptativa precisa desse contato com o microrganismo para se desenvolver, produzindo uma resposta especfica para o antgeno em questo. Por esse motivo, a resposta inata no possui muita diversidade nem possui memria. A adaptativa, ao contrrio, possui diversidade ilimitada, j que desenvolve anticorpos especficos a cada antgeno com o qual entra em contato, alm de possui memria imunolgica entrando em

contato novamente com o mesmo antgeno, j possui os anticorpos prprios para combat-lo. 5- Conceitos so de fundamental importncia na imunologia. Sendo assim, diferencie imungeno, antgeno e hapteno. R: Antgenos so molculas que se ligam a anticorpos. Imungenos so antgenos capazes de gerar respostas imunes. Hapteno so antgenos que no so capazes de gerar resposta imune se no estiverem ligados a uma protena carreadora. 6- Diferencie antigenicidade de imunogenicidade. R: Antigenicidade a capacidade de um microrganismo em se ligar a um anticorpo. Imunogenicidade a capacidade de um microrganismo em gerar uma resposta imune, por si mesmo. 7- O que so adjuvantes? R: Qualquer substncia que, ao ser administrada com um antgeno, potencializa a resposta imune a este antgeno. Ou seja, so substncias que auxiliam o sistema imune no combate ao antgeno, ao serem administrada junto com este. 8- O que voc entende por sistema complemento e qual sua importncia para a imunidade? R: O sistema complemento um conjunto de protenas plasmticas que interagem entre si e com outras molculas do sistema imune, num evento regulado, originando reaes em cadeia que resultam na ativao de outros componentes deste sistema, culminando na destruio dos microrganismos que esto causando a infeco. 9- Quais as principais funes do sistema complemento? R: So a opsonizao, a destruio direta dos patgenos e o recrutamento das clulas inflamatrias. 10-Trace um paralelo entre as vias de ativao clssica e ativao alternativa do sistema complemento. R: A via clssica ativada por complexos antgeno-anticorpo e a via alternativa por patgenos livres, sem presena de anticorpos. 11- Quais as principais funes efetoras dos anticorpos? R: Os anticorpos (produzidos pelos linfcitos) possuem stios de ao por onde se ligam a antgenos especficos. Ao se ligarem, podem produzir trs tipos de respostas efetoras: neutralizao do antgeno, opsonizao e ativao do sistema complemento (via clssica). 12- O que a neutralizao mediada por anticorpos?

R: quando o anticorpo se liga ao antgeno, formando o complexo antgenoanticorpo (ag:ac), impedindo sua entrada nas clulas. O complexo ag:ac acaba sendo fagocitado por macrfagos. 13- O que voc entende por opsonizao? R: Opsonizao a potencializao da capacidade fagoctica das clulas fagocitrias. o aumento da fagocitose dos microrganismos. 14- Quais so as principais clulas fagocticas e suas funes? R: So os macrfagos (fazem a fagocitose de complexos ag:ac, so apresentadoras de antgenos e produzem citocinas) e os neutrfilos (fagocitam bactrias e clulas mortas, sendo os mais numerosos fagcitos). Descreva as etapas ocorridas durante a fagocitose de um microrganismo. R: Ocorre a captura do antgeno; formao de um fagossoma; fuso do grnulo do fagcito (que contm lisossomas) com o fagossoma, originando o fagolisossomo, onde ocorre a lise do antgeno; aps a destruio do antgeno, o fagcito faz a exocitose dos restos da fagocitose. 16- Quais so os tipos de clulas T efetoras? R: So os linfcitos T helper (auxiliar) 1 e 2, que produzem citocinas, e os linfcitos T citotxicos 1 e 2, que produzem grnulos citotxicos. Quais as principais classes de anticorpos encontrados em mamferos? R: So as imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. 18- Faa uma anlise comparativa da diferenciao dos linfcitos B e T, considerando os eventos que ocorrem na medula ssea. R: Os linfcitos B e T se originam de clulas indiferenciadas da linhagem progenitora linfide. Os linfcitos B se originam na medula ssea (e na bursa de Fabrcius, nas aves) e os linfcitos T no timo. Ao serem originados, necessrio que haja a inativao dos linfcitos auto-reativos (pois h os que reagem contra protenas do prprio organismo), o que ocorre no rgo de origem. Aps maturarem, os linfcitos so encaminhados aos rgos linfides perifricos. Os linfcitos B, ao maturarem, recebem as imunoglobulinas (que se soltam para se ligar ao antgeno), que so os receptores antignicos. Os linfcitos T recebem os TCR (seus receptores antignicos), que so molculas proticas que no se soltam da clula ao se ligarem aos antgenos. Recebem tambm os marcadores (CDs). 19- Quais as principais classes de anticorpos que so capazes de ativar a via clssica do sistema complemento? 1715-

R: So a IgG e a IgM, sendo que, por ser monomrica, a IgG tem menos capacidade de fixar componentes do sistema complemento que a IgM, que pentamrica. 20- O que eptopo ou determinante antignico? R: o stio de ligao do antgeno, onde o anticorpo se liga. Esse stio de ligao pode ser contnuo ou descontnuo.

Citocinas
So polipeptdios (protenas) produzidos por diversas clulas (do sistema imune ou no NK, fibroblastos, macrfagos, clulas da glia, etc.). Funcionam como os hormnios, fazendo sinalizao entre as clulas, mas diferem destes, pois produzem efeitos em diferentes clulas, enquanto os hormnios costumam afetar um nico rgo. So produzidas quando h uma alterao no organismo. So pequenas protenas solveis, produzidas por uma clula, que iro alterar o comportamento ou as propriedades de uma outra clula, especialmente durante as respostas imunes. So produzidas durante a fase efetora das imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e inflamatrias. Sua secreo um evento breve e limitado. So muito potentes, induzindo fortes efeitos biolgicos. Agem em vrios tipos celulares (pleiotropismo), produzindo vrios efeitos diferentes, em cada uma. Vrias citocinas podem agir numa mesma clula-alvo, produzindo o mesmo efeito. So redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina ir produzir o mesmo efeito. A redundncia torna muito difceis as pesquisas sobre estas substncias, j que atuam em vrias frentes diferentes e uma substitui a outra (compartilhando funes). As citocinas influenciam a sntese e a ao de outras citocinas (como antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade. Tm ao autcrina (a clula produz a citocina para estimular ela mesma), parcrina (estimular clulas vizinhas) e endcrina (estimular clulas distantes). Funes So mediadores da imunidade natural, reguladores de ativao, influenciam no crescimento e na diferenciao de linfcitos, na regulao da inflamao imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciao dos leuccitos imaturos. Mediadores da imunidade natural (exemplos) Interferon tipo 1: antiviral, antiproliferativo, produz aumento de MHC de classe I. So produzidos pro fagcitos mononucleares e por fibroblastos. As clulas-alvo so as NK. Fator de necrose tumoral (TNF): produzidos por fagcitos mononucleares e linfcitos T. Ativam neutrfilos e clulas endoteliais e produzem febre.

Interleucina 1: produzidas por fagcitos mononucleares e outras clulas. So coestimuladoras de timcitos, ativam clulas endoteliais e induzem febre. Interleucina 6: produzidas por fagcitos mononucleares, clulas endoteliais e linfcitos T. So coestimuladoras de timcitos e induzem o crescimento de linfcitos B maduros. Quimiocinas: produzidas por fagcitos mononucleares, clulas endoteliais, linfcitos T, fibroblastos e plaquetas. Produzem quimiotaxia e ativao dos leuccitos. Interleucina 2: produzidas por linfcitos T. Induzem o crescimento e produo de citocinas nos linfcitos T, ativao e crescimento das clulas NK e crescimento e sntese de anticorpos nos linfcitos B. Interleucina 4: produzidas pelos linfcitos T CD4 e mastcitos. Induzem a mudana do isotipo da Ig nos linfcitos B para IgE, inibe a ativao dos fagcitos mononucleares e induz o crescimento de linfcitos T. TGF-B: produzidas por linfcitos e por fagcitos mononucleares. Promovem um freio nas respostas imunes, inibindo a ativao e proliferao dos linfcitos T e doa fagcitos mononucleares. Mediadores da inflamao imunomediada Citocina Produzidas por Clulas alvo IFN-Gamma Linfcito T Fagcitos NK Clulas endoteliais NK outras Linfotoxina Interleucina 10 Interleucina 5 Interleucina 12 Linfcitos T Linfcitos T Linfcitos T Macrfagos Efeitos Ativao Ativao Ativao Aumento de molculas de MHC de classe 1 e 2 Neutrfilos Ativao Clulas endoteliais Ativao NK Ativao Fagcitos Inibe mononucleares Linfcitos B Ativao Eosinfilos Ativao Linfcitos B Crescimento e ativao NK Ativao Linfcitos T Crescimento, diferenciao e ativao

As clulas que promovem a diferenciao das progenitoras so importantssimas, pois em sua ausncia essa diferenciao ficaria prejudicada. Ex: interleucina 3, CSF dos GM, CSF dos M, CSF dos G, interleucina 7 e ligante do C-Kit.

As interleucinas regulam interaes entre os linfcitos e outros leuccitos. Os interferons so sintetizados em resposta a infeces virais. Os fatores de necrose tumoral induzem a apoptose em clulas tumorais. Os fatores de crescimento induzem o crescimento de vrios tipos celulares.

Imunidade adaptativa celular e humoral


Os linfcitos B participam na resposta imune humoral, produzindo anticorpos contra antgenos extracelulares, e na resposta imune celular como apresentadores de antgenos para os linfcitos T. Apresentadores de antgenos Clulas dendrticas regio cortical do linfonodo. Macrfagos todo o linfonodo. Linfcitos B nos folculos. A apresentao antignica se inicia nos rgos linfides perifricos. As clulas T virgens (em repouso), esto sempre circulando pelos rgos linfides. Em sua recirculao, encontram o antgeno (apresentado por uma apresentadora de antgenos) e se tornam ativas. Em sua recirculao, penetram no linfonodo pela vnula endotelial alta (High endotelial venule Hev). A migrao, ativao e a funo efetora dos linfcitos dependem das interaes clula-clula mediadas por molculas de adeso (promovem a migrao). Existem trs tipos de molculas de adeso: selectinas, adressinas e integrinas. As selectinas se dividem em selectina L (CD 62L), selectina P (CD 62P) e selectina E (CD 62E). As adressinas so ligantes para as selectinas no endotlio. So expressas em: Selectina L linfcitos, NKs, moncitos (todos os leuccitos). Selectina P plaquetas e endotlio. Selectina E endotlio. As integrinas: LFA-1 em clulas T. Se ligam a clulas APC (apresentadoras de antgenos). LPAM-1 em clulas T virgens. Se ligam a clulas do endotlio mucoso. VLA-4 expressas em clulas T ativadas. Se ligam a clulas do endotlio vascular. Alm da ligao do TCR do linfcito T com a molcula de MHC de classe II da APC, outras molculas celulares (como as de adeso) so importantes nas interaes dos linfcitos T com as APC, para que ocorra sua ativao. As molculas de adeso enviam sinais estimulantes para o linfcito T. Existem molculas co-estimuladoras nas APCs que tambm enviam sinais para as clulas T se ativarem. o segundo sinal. Sem ele, as clulas T no so ativadas. So a B7.1 ou B7.2. So ligantes do CD 28 da clula T. Estimulam sua

proliferao. O primeiro sinal o enviado pelo MHC de classe II ao TCR do linfcito T. O que torna uma clula T anrgica (no responsiva) ausncia dos 1 o e/ou 2o sinais. Os sinais enviados por molculas de adeso no so fundamentais para a ativao do linfcito T. Em sua ausncia, a ativao tambm pode ocorrer. CTLA-4 expresso no linfcito T. Promovem a inibio das clulas T ativadas. Ele se liga a B7.1 com mais avidez que o CD 28, emitindo um sinal inibidor das clulas T ativadas. Com isso, interrompe a fase proliferativa das respostas quando estas esto muito exacerbadas. As clulas dendrticas s expressam B7.1 e B7.2 quando se tornam maduras. As clulas de Langerhans so clulas dendrticas imaturas. Elas capturam o antgeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o apresentam para os linfcitos. Quando imaturas, as clulas dendrticas fagocitam o antgeno, mas no apresentam. Se encaminham para o linfonodo e se tornam maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antgenos, mas no fagocitam mais, pois perdem essa capacidade. As clulas B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores de superfcie). Forma-se a vescula fagoctica, a molcula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu ncleo, segue para o RE e de l para o complexo de Golgi, seguindo para as vesculas secretrias, onde o antgeno est sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antgeno (peptdeos) e migra para a superfcie para apresentar para o linfcito T. So as timo-dependentes. Aps a clula T entrar em ativao, ele comea a produzir as citocinas, entre elas a IL2 (interleucina 2), que estimula sua proliferao clonal. Entrando em proliferao, as clulas T se diferenciam em T efetoras, que no requerem coestmulos para agirem. A ativao das clulas T modifica a expresso de vrias molculas de superfcie. A diferenciao de T CD4 em T H1 e T H2 determina a predominncia da imunidade humoral ou da imunidade mediada por clulas. As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrfagos e induz os linfcitos B a produzirem anticorpos opsonizantes. As T H2 ativam a produo de anticorpos neutralizantes pelas clulas B. Produzem vrios efeitos em macrfagos. As funes efetoras das clulas T so determinadas pelas molculas efetoras que elas produzem. As clulas T citotxicas podem induzir as clulas alvo a sofrem morte celular programada (apoptose). A apoptose uma resposta normal, crucial no tecido de remodelao (mantm a homeostasia, para que ocorra a renovao celular). Etapas da apoptose: fragmentao do DNA; ruptura do ncleo; modificaes da morfologia clulas. As protenas efetoras citotxicas, que induzem a apoptose, so armazenadas nos grnulos das clulas T citotxicas LD8. Protenas nos grnulos lticos das CTLs: perforinas polimerizam para formar um poro na membrana; granzimas so serinas proteases que ativam a apoptose quando na camada da clula alvo.

As CTLs matam as clulas-alvo, portadoras do antgeno especfico, poupando as clulas vizinhas no infectadas. A ativao de macrfagos pelos T H1 promove a morte microbiana e deve ser estritamente regulada para evitar danos aos tecidos do hospedeiro. As T H1 coordenam a resposta do hospedeiro a patgenos intracelulares: ativam macrfagos para destruir as bactrias ingeridas (IFN-gamma e ligante CD 40), mata clulas cronicamente infectadas, liberando bactrias para serem destrudas por macrfagos novos (ligante Faz ou TNF ), induz a proliferao de clulas T, aumentando o nmero de clulas efetoras (IL 2), induz a diferenciao de macrfagos na medula ssea (IL 3 + GM-CSF), ativa o endotlio para induzir a unio de macrfagos e sua sada do vaso sangneo no local da infeco (TNF + TNF ) e causa acmulo de macrfagos no local da infeco (MPC 1). Resposta humoral mediada por molculas de anticorpo, secretadas por clulas plasmticas (plasmcitos). A ativao da clula B pode ser diretamente por um antgeno (timo independentes) ou ao apresentar o antgeno para o linfcito T (antgenos que dependam das respostas dos linfcitos T timo dependentes), que libera citocinas que ativam o linfcito B, que se diferenciam em plasmcitos e produzem os anticorpos que promovem a neutralizao, opsonizao e a ativao do complemento. Nos adultos, a resposta timo independente muito eficiente, mas em crianas no. Por isso que se usam vacinas (como a antitetnica, antimeningite), que induzem a resposta timo dependente a produzir anticorpos contra o patgeno e desenvolver memria imunolgica. Mudanas de classe de imunoglobulina A primeira Ig que aparece a IgM (10% do total no sangue). A clula vai trocando essas Igs de superfcie de acordo com a necessidade. H formao de uma ala, na formao da Ig, e ocorre a mudana para IgA, IgD, etc. A induo desta mudana feita por citocinas. Cada citocina induz a formao de um tipo de Ig (transcrio): IL 4 IgG1, IgE. IL 5 IgA. IGF - IgG 2a, IgA. IFN-gamma IgG 3, IgG 2a. Quando ocorre estmulo para produo de linfcitos B, ocorre maior produo de IgD (que a segunda Ig a surgir). Cada isotipo de Ig humana tem funes especializadas e distribuio exclusiva: Epitlio IgA. Placenta IgG 1, 2, 3 e 4. Extravasculares IgG 1, 2, 3 e 4 e IgA. A IgA transportada pelas mucosas (epitlio) e esse transporte medido pelo receptor pdi-ig (protena transportadora especializada).

IgG por todo organismo; IgM circulao; IgA superfcies mucosas; IgE superfcies epiteliais (alergias e infeces por helmintos). A neutralizao de toxinas por anticorpos IgG protege as clulas de suas aes danosas. Muitas bactrias e venenos de cobras produzem protenas txicas. Ao penetrar nas clulas, as envenenam. Os anticorpos que inibem a ligao da toxina podem impedir ou neutralizar esse efeito. A toxina se liga a receptores celulares, sofre endocitose e envenena a clula. Ao se ligar ao anticorpo, a toxina no consegue se ligar aos receptores da clula e no penetram nela. A infeco viral das clulas pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes, que se ligam ao vrus, impedindo sua entrada na clula, da mesma forma que fazem com as toxinas. Os anticorpos podem bloquear a adeso das bactrias (que expressam molculas de adeso adesinas) s clulas do hospedeiro, se ligando as adesinas. Outra funo a ativao do complemento, atravs do complexo ag/ac, que ativa a via clssica, originando uma cascata de eventos que culmina na formao do MAC. Remoo de complexos imunes que se formam na circulao e ativam o complemento. Muitas molculas de C3b so covalentemente ligadas ao complexo ag/ac. O C3b ligado se une ao receptor CR1 na superfcie dos eritrcitos. No bao e no fgado, as clulas fagocticas removem os complexos imunes ligados as hemcias (sem destruio das mesmas). Precisam ser eliminados, pois seu acmulo pode originar doenas autoimunes, como inflamaes, artrites reumatides, glomerulonefrites, etc. Algumas clulas efetoras possuem receptores para a poro FC das Igs: macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, dendrticas, linfcitos B, mastcitos, NKs. As Igs induzem vrias funes efetoras nestas clulas. A Ig livre no faz a ligao cruzada dos receptores FC, ou seja, no ativa as clulas. S ativa quando ligada ao antgeno. Ocorre sinergismo na fagocitose do complexo quando ele est ligado a um componente do sistema complemento. Opsonizao. A ativao das clulas acessrias (ex: eosinfilos) mediada por IgE tem importante papel na resistncia a infeco parasitria (parasitas grandes, como os vermes, no podem ser ingeridos por fagcitos). Reaes de hipersensibilidade Coombs e Gell tipos I, II, III e IV. Tipos I, II e II mediadas por anticorpos. Tipo IV mediada por clulas T e macrfagos. Atopia/alergia manifestaes clnicas das reaes de hipersensibilidade tipo: eczema, asma, rinite (febre do feno), bronquite, etc. Fatores genticos e fatores ambientais (locais muito poludos) influenciam no desenvolvimento de alergias.

Tipo I O principal anticorpo que medeia esse tipo de alergia o IgE. Um alrgeno qualquer (veneno, caro, poeira, etc.) se liga a IgE e esse complexo se liga aos receptores (FCEI) dos mastcitos, induzindo a degranulao e a liberao dos mediadores que produzem reaes alrgicas. Efeitos farmacolgicos: vasos sangneos, vias areas, etc. Infiltrao e agregao celular. Efeitos clnicos: febre do feno, asma, eczema, anafilaxia, etc. Apresentao do antgeno produo de IgE ativao de mastcitos liberao de mediadores efeitos clnicos. O alrgeno, ao encontrar o mastcito sensibilizado, liga-se cruzadamente a IgE de superfcie provocando aumento de clcio intracelular, o que desencadeia a liberao de mediadores pr-formados, como a histamina, proteases e lipidioderivados, como leucotrienos e prostaglandinas recm sintetizadas. Esses autocides produzem os efeitos clnicos da alergia. As citocinas tambm so liberadas pelos mastcitos em degranulaes e podem potencializar as respostas inflamatrias da IgE. Basfilos e eosinfilos tambm esto envolvidos nas reaes alrgicas. As clulas T supressoras fazem o controle de reaes alrgicas. Efeitos fisiolgicos dos mediadores dos mastcitos Quimioatraentes citocinas (IL 5, INF , IL 8) quimiotaxia para neutrfilos, eosinfilos e basfilos. LTB 4 e PAF quimiotaxia para basfilos. Ativadores histamina vasodilatao e permeabilidade vascular. PAF microtrombos. Triptase enzima proteoltica que ativa C3. Cininogenase cininas que provocam vasodilatao e edema. Espasmognicos histamina contrao da musculatura brnquica (lisa). PGD 2 edema de mucosa. LTC 4 e LTD 4 secreo de muco. Asma = bronquioconstrio, aumento da permeabilidade vascular, edema e migrao celular, hiperproduo de muco. Anafilaxia Principais mediadores rgo alvo Sintomas Patologia Trato respiratrio Trato respiratrio e intestino Trato respiratrio e Tosse, dispnia e colapso Tosse, dispnia e diarria Cianose e prurido Edema de pulmo, enfisema e hemorragia Enfisema e hemorragia intestinal Hipotenso sistmica

Espcies Ruminantes

Eqinos Sunos

Principais mediadores Serotonina, dopamina, leucotrienos, cininas Histamina e serotonina Histamina

Co

Gato Humanos Galinha

intestino Veias linfticas Colapso, dispnia, diarria e vmito Trato Dispnia, respiratrio e vmito, diarria intestino e prurido Trato Dispnia e respiratrio urticria Trato respiratrio Dispnia e convulses

Ingurgitamento heptico, hemorragia visceral Edema pulmonar e intestinal Edema pulmonar e enfisema Edema pulmonar

Histamina, leucotrienos, prostaglandinas Histamina e leucotrienos Histamina e leucotrienos Histamina, serotonina e leucotrienos

Citotoxicidade tipo I IgE


So mediadas pela IgE, que induz a ativao de mastcitos. As alergias so freqentemente enquadradas neste tipo (reaes de hipersensibilidade imediatas). ativada por antgenos solveis (livres). A IgE produzida pelas clulas plasmticas, localizadas nos linfonodos que drenam o stio de entrada do antgeno ou nos stios das reaes alrgicas. A IgE se diferencia das outras imunoglobulinas por estar localizada predominantemente nos tecidos, ligada a mastcitos por receptores de superfcie de alta afinidade (Fc RI). A ligao do antgeno a IgE produz ligaes cruzadas entre estes receptores, causando a liberao de mediadores qumicos pelos mastcitos, o que pode levar ao desenvolvimento de reaes de hipersensibilidade do tipo I. Basfilos e eosinfilos tambm expressam esse receptor, podendo apresentar IgE ligada a superfcie e participar da reao de hipersensibilidade tipo I. Quando maior for a resposta de IgE, maior ser a reao alrgica provocada. A IgE um anticorpo especfico para combater vermes parasitos. Como os parasitos so de grandes dimenses, no podem ser fagocitados, portanto a IgE induz a degranulao de mastcitos para combater esses vermes. Na reao alrgica do tipo I, o sistema imune identifica os alrgenos, que so pequenas partculas proticas (que poderiam ser facilmente fagocitadas) como vermes e desencadeiam a resposta de IgE. uma resposta de altas propores para um antgeno de pequenas propores. Com isso, produz a reao alrgica, que provoca reaes variadas, dependentes da via de entrada do alrgeno. Entre elas: prurido (urticria) e eczema, rinite alrgica (espirros, coriza), conjuntivite, asma alrgica (constrio brnquica e aumento da secreo de lquidos e muco) e, a mais grave, choque anafiltico, que pode levar a morte. As reaes alrgicas podem ser divididas em uma resposta imediata e outra de fase tardia. A resposta imediata a produzida pelos efeitos dos mediadores de vida curta, como a histamina. A resposta tardia envolve os leucotrienos, as citocinas e as quimiocinas, que recrutam e ativam os eosinfilos e

basfilos. Essa fase tardia pode evoluir para uma inflamao crnica, que se caracteriza pela presena de clulas T e eosinfilos, como a que ocorre na asma alrgica.

Citotoxicidade tipo II IgG e IgM


Nas reaes de hipersensibilidade do tipo II, clulas individuais do hospedeiro, revestidas com anticorpos, podem ser fagocitadas por neutrfilos, mas quando o alvo grande, eles no so capazes de fagocit-lo e promovem exocitose de seus contedos lisossomais, provocando dano as clulas vizinhas. ativada por antgenos associados a clulas ou a matriz. A destruio de hemcias (anemia hemoltica) ou de plaquetas (trombocitopenia) mediada por anticorpos um efeito colateral incomum associado ingesto de certas drogas, como a penicilina. A droga se liga a superfcie celular e serve como alvo para IgG antidrogas, que causa a destruio destas clulas. Os anticorpos antidrogas so produzidos em uma minoria de indivduos. Doena hemoltica do recm nascido (DHRN) Os eritrcitos de um feto Rhesus + (RhD+) atingem a circulao materna geralmente durante o parto, estimulando a produo de anticorpos de classe IgG anti RhD, no perodo ps-parto (caso a me seja RhD-). Durante as gestaes subseqentes, os anticorpos IgG atravessam a barreira placentria, atingindo a circulao fetal (os anticorpos da classe IgM no possuem essa capacidade) e se o feto for novamente incompatvel com a me, o resultado ser a eritrlise das hemcias do feto, promovida por estes anticorpos. Teste indireto de antiglobulina Teste de Coombs, utilizado para detectar anticorpos nos eritrcitos do paciente. Quando esto presentes, os eritrcitos podem ser aglutinados por anti-Ig humana. Quando no existem anticorpos na superfcie dos eritrcitos, as clulas no so aglutinadas pela anti-Ig humana. Sem a profilaxia, os eritrcitos Rh+ atingem a circulao, sensibilizando a mulher Rh-, que por sua vez produzir anticorpos para os antgenos Rh. Quando anticorpos anti-Rh so ministrados imediatamente no ps-parto, ocorre a neutralizao dos eritrcitos Rh+, impedindo a sensibilizao da mulher Rh-. A incidncia de mortes pela DHRN caiu significativamente durante o perodo de 1950 a 1966, com a melhoria da assistncia mdica, e ainda mais com o advento desta profilaxia em 1969. A DHRN tambm ocorre em animais, principalmente em eqinos. Mas um pouco diferente: No primeiro estgio, linfcitos letais vazam na circulao materna e a sensibilizam. No segundo estgio, estes anticorpos esto concentrados no colostro e o potro os ingere pelo leite.

Citotoxicidade tipo III IgG


ativada por antgenos solveis, sendo caracterizada pelos complexos imunes (antgeno/anticorpo), que so removidos da circulao pelas hemcias e encaminhados para serem destrudos. Nesta hipersensibilidade isso no acontece, ocorrendo depsito destes complexos na corrente circulatria, induzindo a ativao do complemento, das plaquetas liberando aminas vasoativas, etc., gerando uma resposta inflamatria. Um exemplo deste tipo de reao de hipersensibilidade a doena do soro, que ocorre quando se inocula uma grande quantidade de antgenos estranhos (como soro antiofdico, vacinas). A doena ocorre de 7 a 10 dias aps a inoculao, correspondendo ao tempo necessrio para que o sistema imune desenvolva uma resposta imune primria contra o antgeno estranho. Os sintomas so: calafrios, febre, exantema (que provoca urticria), artrite, glomerulonefrite. Quando o antgeno injetado na pele, a IgG forma complexos imunes localmente, provocando uma reao inflamatria que denominada reao de Arthus, que outro exemplo de reao de hipersensibilidade tipo III.

Citotoxicidade tipo IV macrfagos e linfcitos T


Produz intensa ativao de macrfagos. So mediadas por clulas T (e no por anticorpos, como os outros 3 tipos) e levam algum tempo para se desenvolver. Podem ser agrupadas em trs tipos, de acordo com a via pela qual o antgeno penetra no corpo: hipersensibilidade de tipo tardio (o antgeno injetado na pele venenos de insetos, protenas micobacterianas), hipersensibilidade de contato (o antgeno absorvido na pele haptenos, nquel, cromato) e enteropatia sensvel ao glten (o antgeno absorvido pelo intestino doena celaca).

Resposta imune nas infeces


Penetrao do microrganismo estabelecimento da infeco induo da resposta adaptativa resposta imune adaptativa eliminao do agente patolgico e memria imunolgica. A resposta imune adaptativa necessria para a proteo efetiva do hospedeiro contra os microrganismos patognicos (bactrias, fungos, vrus, etc.). A resposta imune inata contra os patgenos auxilia o incio da resposta imune adaptativa, pois o contato com estes patgenos leva a produo de citocinas e a ativao de clulas apresentadoras de antgenos, como a dendrtica. Nos rgos linfides, estas clulas fazem a apresentao do antgeno aos linfcitos T virgens, que se diferenciam em clulas T efetoras, deixam o linfonodo e se encaminham ao stio da infeco (imunidade celular), ou participam da ativao de linfcitos B no prprio linfonodo (imunidade humoral).

A funo da resposta imune adaptativa eliminar o agente infeccioso e fornecer ao hospedeiro um estado de imunidade protetora contra a reinfeco pelo mesmo patgeno. Efeito citoptico produzido por vrus. Modifica a morfologia da clula, fazendo com que paream clulas gigantes (enormes) multinucleadas. Fatores antibacterianos inatos lisozima, leucina, plaquinas, transferina e lactoferrina (ambas protenas ligadoras de ferro), espermina, espermidina, complemento, radicais livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas protenas ligadas a carboidratos lecitinas). Imunidade mediada por clulas NK, clulas T (ativam macrfagos), lisozima, complemento, opsonizao (C3b), anticorpos. OBS: Exo e endotoxinas: so liberadas por bactrias. As exotoxinas so protenas termolbeis, so toxinas potentes produzidas e liberadas pelas bactrias no meio externo. As endotoxinas so lipopolissacardeos termoestveis, que so liberados com a morte da bactria e lise de sua membrana. Estimulam a liberao de IL1 e INF (citocinas). Respostas imunes inata e adaptativa: Contra vrus as principais clulas so os linfcitos T CD8 e a principal citocina o interferon gamma. Contra vermes os eosinfilos so os mais importantes na resposta contra helmintos e protozorios. Os agentes infecciosos podem causar doenas recorrentes ou persistentes, evitando os mecanismos de defesa do hospedeiro, ou usando-os para sua prpria replicao (se apoderando das clulas de defesa, se multiplicando dentro delas). Existem vrias formas de evaso ou subverso da resposta imune: variao antignica (sorotipos diferentes, mutaes), latncia (perodo em que no h replicao, ficando o patgeno sem expressar os peptdeos que indicariam sua presena, no podendo ser eliminado), resistncia aos mecanismos efetores imunes e supresso da resposta imune. Mecanismos pelos quais a bactria intracelular pode escapar da destruio celular Algumas bactrias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a destruio pelos fagcitos, como os macrfagos, usando-os como hospedeiros primrios: Resistncia a enzimas lisossomais (escapando do vacolo para o citoplasma, onde se replicam); impedimento da fuso do fagolisossomo (cpsula). Imunidade viral So parasitos celulares obrigatrios. Possuem trs padres de infeco: 1) Infeco aguda ocorre a doena, termina e no retorna. Ex: gripe. 2) Infeco reincidente ocorre a doena, cessam os sintomas, mas ela retorna. No tem cura. Ex: herpes labial.

3) Infeco persistente a infeco aguda evolui para crnica e persiste por toda a vida.

Vacinas
Caractersticas para que seja eficaz Segura no pode induzir a doena ou causar a morte; Protetora deve proteger contra a doena, expondo o indivduo ao patgeno (induzindo a formao de anticorpos); Oferecer proteo sustentada deve durar vrios anos; Induzir anticorpos neutralizantes alguns patgenos infectam clulas que no podem ser substitudas (Ex: neurnios). Os anticorpos neutralizantes so essenciais para prevenir a infeco destas clulas; Induzir clulas T protetoras alguns patgenos (intracelulares) so atacados mais eficazmente com respostas mediadas por clulas; Consideraes prticas baixo custo por dose, estabilidade biolgica, facilidade de administrao, poucos efeitos colaterais. A imunidade pode ser passiva ou ativa. A imunidade passiva natural a que j possumos, a artificial quando inoculamos os anticorpos no organismo. A imunidade ativa natural a que produzimos em contato com o antgeno, a artificial a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos, inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA vacinal (do antgeno). A passiva induz uma imunidade bem rpida, mas a resposta mais baixa (curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a durabilidade muito maior. Os vrus so tradicionalmente atenuados pelo crescimento seletivo em clulas no humanas. DNA recombinante Isolar o vrus patognico isolar o gene da virulncia mutar o gene da virulncia detectar o gene da virulncia. O vrus resultante vivel, imunognico, mas avirulento (no produz doena), podendo ser usado como vacina. Subunidades purificadas Atravs do plasmdio, introduz-se o gene de produo da protena virulenta em outra bactria e a coloca em meio de cultura. Isola-se a protena e a inocula como vacina. Ex: vacina contra aftosa.

Vacina recombinante Produzem um vrus recombinante com pores de duas doenas e o inoculam em uma bactria, que ir produzir esse vrus. Ex: vrus da varola recombinante. DNA Vacinal uma tcnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma bactria e usa-o como vacina. Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes e produzir tumores, pois o DNA entra na clula e pode entrar em contato com seu DNA, ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos. Os vrus vivos (atenuados ou em bactrias vivas), induzem por si mesmos a resposta imune. Os vrus mortos precisam ser aplicados com adjuvantes, que auxiliam a produo da resposta imune (fosfato de alumnio, hidrxido de alumnio, alume, fraes de bactrias, adjuvante completo de Freund no deve ser usado em animais de produo). Falhas na vacinao Podem ser causadas por administrao incorreta: uso de via errada (vacinas contra bactrias entricas precisam ser administradas por via oral); morte de bactrias vivas (por falta de refrigerao); administrao em animais passivamente protegidos (em amamentao recebem anticorpos atravs do leite materno). Podem ser causadas em administrao correta, mas com outros problemas: O animal pode no responder a vacina pode estar imunossuprimido; pode ter sido administrada antes da imunizao passiva; por variao biolgica (cada indivduo responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada. Mesmo que o animal seja respondedor a vacina pode ter sido dada tardiamente (o animal j estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava sendo utilizado; antgenos no protetores utilizados (no produzindo anticorpos). Reaes das vacinas Erros erro na fabricao (contaminao), erro na administrao, toxicidade anormal, virulncia residual causam imunossupresso, doena clnica e morte fetal. Toxicidade normal febre, mal estar, inflamao, dor. Podem ocorrer normalmente aps a administrao da vacina. Resposta inapropriada hipersensibilidade tipo I (local ou anafiltica), tipo II, tipo IV (formao de granuloma); reaes neurolgicas (neurite, encefalite); reaes estranhas ao corpo (fibrossarcoma). Papel do sistema imune na eficcia da vacina Natureza da vacina; Via de administrao da vacina; Idade do animal;

Estado nutricional do animal (animal desnutrido, com verme, no deve ser vacinado); Gestao; Presena de anticorpos maternos; Infeces concorrentes; Uso concomitante de outros medicamentos (corticosterides promovem imunossupresso; antibiticos matam a bactria da vacina). Raiva: Imunidade e Preveno Tipos de vacina 1. HDCV com clulas diplides humanas (vrus inativados); 2. RVA vacina anti-rbica adsorvida (vrus inativado); 3. Vacina com tecido nervoso; 4. Vacina com embrio de pato; 5. Vrus atenuados para uso em animais. Tipos de anticorpos contra raiva 1. Igs anti-rbica humana (HRIG); 2. Soro eqino anti-rbica. Profilaxia da pr-exposio pessoas que trabalham em locais de risco (mdicos veterinrios, trabalhadores rurais, etc.). Profilaxia da ps-exposio quando sofre acidente que possa ter se contaminado.

Estudo Dirigido
1) Discuta sobre o processamento antignico e sua importncia para o sistema imune. R: Atravs do processamento antignico, que feito por clulas apresentadoras de antgenos, os linfcitos so capazes de desenvolver anticorpos especficos para combater o patgeno. Essa caracterstica faz com que a imunidade adaptativa possua uma diversidade muito ampla. Alm disso, passam a armazenar essa informao (memria imunolgica) para, no caso de uma reinfeco, serem capazes de combater esse patgeno imediatamente. 2) Os antgenos estranhos desencadeiam uma resposta imune, que pode ser de dois modos distintos. Quais so as duas vias pelas quais os antgenos podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas. R: So a via clssica e a via alternativa. A via clssica ativada pela presena do complexo antgeno-anticorpo, ao qual se liga C1, que o primeiro componente desta via. J a via alternativa ativada pela presena do antgeno sem o anticorpo, que provoca a clivagem espontnea de C3. Ambas as vias so responsveis pela ativao do sistema complemento, que culmina com a

formao do MAC, um polmero de formato anular, que consiste num complexo de ataque a membrana do antgeno, formando poros que acabam por destruir a membrana da clula, levando-a a morte. 3) Quais so as principais clulas capazes de processar antgenos exgenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais caractersticas. R: So os macrfagos, clulas dendrticas e linfcitos B. Os macrfagos so as mais importantes em caso de antgenos novos, que ainda no foram processados por clulas apresentadoras de antgenos, ou seja, que ainda no desenvolveram resposta imune adaptativa. So originrios dos moncitos do sangue e so clulas mononucleares. Os macrfagos fagocitam o antgeno e seus fragmentos so expostos em sua membrana celular, sendo apresentados aos linfcitos. As clulas dendrticas possuem esse nome por possurem dendritos. So clulas mononucleares, encontradas por todo o organismo, mas principalmente nos rgos linfides. So mais eficientes que os macrfagos, pois elas no fagocitam o antgeno, e sim o retm em sua superfcie para apresent-lo aos linfcitos. Os linfcitos B podem exercer dois papis: combatem o antgeno produzindo anticorpos, ou agem como clulas processadoras de antgenos. Ao agirem como apresentadoras de antgenos, ingerem e processam o patgeno para, posteriormente, apresent-lo aos linfcitos T. 4) Discutir: a) Sobre o mecanismo de apresentao de antgeno aos linfcitos T CD8+ restritos a molculas de classe I do MHC. R: As molculas de MHC de classe I so expressas em clulas nucleadas. So receptores para antgenos endgenos. As clulas T citotxicas (CD8) so as responsveis pela destruio de clulas infectadas, que passam a produzir protenas anormais, estranhas ao organismo. Essas protenas ficam expostas na superfcie destas clulas, associadas a molculas de MHC de classe I. As protenas, ao serem processadas no interior da clula (pelo antgeno), se conjugam a molculas de MHC de classe I e se dirigem para a superfcie da clula, onde se fixam a membrana, passando a expor o complexo protenamolcula de MHC, que reconhecido pelos linfcitos T citotxicos. b) Sobre o mecanismo de apresentao de antgeno aos linfcitos T CD4+ restritos a molculas de classe II do MHC. R: As molculas de MHC de classe II so expressas em clulas apresentadoras de antgenos. So receptores para antgenos exgenos. Essas molculas se conjugam a fragmentos dos antgenos fagocitados e os apresentam aos linfcitos T auxiliadores (CD4). Primeiro o antgeno fagocitado e desmembrado em fragmentos. Esses fragmentos so conjugados a molculas de MHC de classe II, sintetizadas pela clula, e esse complexo conduzido para a superfcie da clula, onde se une a membrana. O complexo peptdeo-MHC reconhecido pelas clulas T auxiliadoras.

Questionrio 3 1) Dois tipos principais de clulas T reconhecem peptdeos ligados a duas classes principais de molculas do MHC. Quais so essas clulas? R: So as T CD4 e T CD8. As T CD4 so as T auxiliares (helper 1 e helper 2), reconhecem os antgenos originrios da fagocitose das clulas apresentadoras de antgenos, ligados a molculas de MHC de classe II. As T CD8 so as T citotxicas, reconhecem os antgenos virais ligados a molculas de MHC de classe I. 2) Quais as molculas que exibem fragmentos peptdicos de antgenos na superfcie celular? R: As molculas de MHC. 3) Discuta sobre o processamento antignico e sua importncia para o sistema imune. R: O processamento antignico a degradao do antgeno em fragmentos peptdicos, atravs da fagocitose do mesmo por clulas apresentadoras de antgenos. Alguns destes fragmentos se ligam a molculas de MHC de classe II, formando um complexo, que exposto na superfcie da clula para ser apresentado s clulas T, ativando-as (pois at ento so clulas T virgens). A partir do momento em que so ativadas, desenvolve-se a memria imunolgica (clulas T de memria) contra este patgeno, para que a resposta a ele, em uma reinfeco, seja mais rpida e eficiente. A ativao das clulas T virgens (antgeno-especficas) importantssima para o desenvolvimento da imunidade adaptativa, pois aps serem estimuladas, se diferenciam e proliferam, sendo capazes de contribuir para a remoo do antgeno. A imunidade adaptativa se inicia com a ingesto de um antgeno por uma clula apresentadora de antgenos. 4) Os antgenos estranhos desencadeiam uma resposta imune que pode ser de dois modos distintos. Quais so as duas vias pelas quais os antgenos podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas. R: As vias so pela resposta imune humoral e pela resposta imune celular. A humoral mediada por linfcitos B (anticorpos) e provocada por antgenos extracelulares. A celular mediada por linfcitos T e provocada por antgenos intracelulares. Na humoral, os anticorpos so produzidos especificamente para combater o antgeno em questo, impedindo que o mesmo penetre nas clulas, infectando-as. Alm disso, promovem a opsonizao e a ativao do sistema complemento, que so mecanismos que contribuem para a destruio dos patgenos. A celular possui uma gama maior de mecanismos de combate, pois as clulas T possuem uma grande variedade de aes efetoras, entre elas: ao direta sobre o patgeno via clula T citotxica (CD8), destruindo a clula

infectada; e ativando outras clulas linfcitos B e macrfagos. As clulas T liberam muitas citocinas e outras molculas efetoras, que tem a funo de recrutar outras clulas, estimular a expanso clonal de linfcitos e a resposta imune inata. 5) Quais so as principais clulas capazes de processar antgenos exgenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais caractersticas. R: So as clulas B, macrfagos e clulas dendrticas. As dendrticas so as mais potentes estimuladoras das clulas T virgens. Elas capturam o antgeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o apresentam para os linfcitos T. Quando imaturas, as clulas dendrticas fagocitam o antgeno, mas no apresentam. Encaminham-se para o linfonodo e se tornam maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antgenos, mas no fagocitam mais, pois perdem essa capacidade. Tambm so importantes na apresentao de antgenos virais, capacidade que outras clulas apresentadoras de antgenos no possuem. Os macrfagos so clulas fagocitrias do sistema imune inato. Quando sua capacidade fagoctica no capaz de eliminar o patgeno, ela produz molculas de MHC de classe II e molculas B7, se tornando clulas apresentadoras de antgenos, expondo fragmentos deste antgeno em sua superfcie, para reconhecimento pelos linfcitos T. As clulas B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores de superfcie). A Ig se liga ao patgeno e o engloba. Forma-se a vescula fagoctica; a molcula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu ncleo, segue para o RE e de l para o complexo de Golgi, seguindo para as vesculas secretrias, onde o antgeno est sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antgeno (peptdeos) e migra para a superfcie para apresentar para o linfcito T. So eficientes apresentadoras de antgenos solveis, diferente dos macrfagos, que no so capazes de ingerir com eficincia esse tipo de antgeno. J as dendrticas so as mais eficientes apresentadoras de antgenos, pois podem apresentar uma ampla variedade destes as clulas T. 6) Discutir: a. Apresentao de antgenos exgenos e o MHC de classe II. R: Os antgenos exgenos so antgenos extracelulares. So capturados para dentro das clulas apresentadoras de antgenos, onde so fagocitados em vesculas, sendo transformados em fragmentos peptdicos. Estas clulas sintetizam molculas de MHC de classe II, que se ligam a estes fragmentos, formando um complexo MHC:peptdeo, que encaminhado a superfcie da clula, onde ser apresentado ao linfcito T CD4. b. Apresentao de antgenos endgenos e o MHC de classe I. R: Os antgenos endgenos so os intracelulares (parasitas de clulas), normalmente vrus. Ao se replicar no citossol da clula, peptdeos derivados do vrus so encaminhados ao RE e se ligam a molculas de MHC de classe I (sintetizadas no retculo endoplasmtico de qualquer clula nucleada), sendo

encaminhados a superfcie celular, onde ativaro as clulas T CD8, que promovero a destruio da clula infectada. 7) Qual a importncia clnica dos adjuvantes imunolgicos? R: So substncias capazes de aumentar a imunogenicidade dos antgenos em vacinas, facilitando o desenvolvimento da resposta imune adaptativa. So muito usados em vacinas com antgenos purificados, pois os mesmos no so suficientemente imunognicos por si mesmos. 8) O que so antgenos timo-dependentes? R: So os antgenos que s induzem resposta de anticorpos aps serem apresentados a clulas T, ativando a mesma, fazendo com ela estimule os linfcitos B a produzirem anticorpos contra este antgeno. Em animais ou humanos que no possuam linfcitos T, so incapazes de induzir resposta de anticorpos. 9) O que so antgenos timo-independentes? R: So os antgenos que por si mesmos induzem os linfcitos B a produzirem anticorpos. No necessitam da presena dos linfcitos T. 10) O que so superantgenos? R: So antgenos que estimulam as clulas T sem precisar de processamento antignico. Alm de se ligarem diretamente as clulas T, tambm se ligam a molculas de MHC. So produzidos por muitos patgenos diferentes, como bactrias, micoplasmas e vrus. A resposta que induzem til ao patgeno e no ao hospedeiro. O estmulo que provocam no induz imunidade adaptativa e ainda provocam a liberao de vrias citocinas pelas clulas T CD4, causando toxicidade sistmica e supresso da resposta imune adaptativa. 11)O que so citocinas? R: So pequenos polipeptdios (protenas) produzidos por diversas clulas (do sistema imune ou no NK, fibroblastos, macrfagos, clulas da glia, etc.). Funcionam como os hormnios, fazendo sinalizao entre as clulas, mas diferem destes, pois produzem efeitos em diferentes clulas, enquanto os hormnios costumam afetar um nico rgo. Alteram o comportamento ou as propriedades de uma outra clula, especialmente durante as respostas imunes. So produzidas durante a fase efetora das imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e inflamatrias. R: 12)Quais so as principais citocinas que possuem ao antiviral? Os interferons.

13)O que neutralizao? R: a ao pela qual os anticorpos se ligam aos patgenos impedindo sua entrada na clula, neutralizando o antgeno.

14) Como as molculas de anticorpos podem impedir a adeso das bactrias nas clulas hospedeiras? R: Produzindo anticorpos contra as adesinas bacterianas, se ligando a essas molculas, neutralizando sua ao. Muitas bactrias possuem molculas de adesina em sua superfcie celular, promovendo sua adeso a clulas do hospedeiro. A classe de anticorpos, neste caso, a IgA, que secretada nas superfcies mucosas. 15)O que opsonizao? R: o aumento do estmulo e da capacidade fagoctica. 16)Quais os principais mecanismos da citotoxicidade mediada por clulas? R: Citotoxicidade mediada por clulas a maneira pela qual leuccitos reconhecem e destroem outras clulas infectadas ou tumorais. promovida, principalmente pelas clulas T e pela NK. As clulas T destroem as clulas infectadas pelos seguintes mecanismos: T CD8 liberando protenas citotxicas (granzima induz apoptose em clulas-alvo; perforinas perfura a membrana celular de clulas-alvo, possibilitando a entrada das granzimas); liberando interferon gamma (inibidor da replicao viral). T CD8 e T CD4 possuem o ligante Faz na membrana, capaz de induzir apoptose em clulas-alvo. Destroem as clulas infectadas, poupando as clulas vizinhas no infectadas. As NKs reconhecem e destroem clulas tumorais e clulas infectadas, atravs de seus grnulos citotxicos, que so lanados na superfcie das clulasalvo, penetrando nelas e induzindo a apoptose. 17)Quais so as duas subpopulaes de clulas T auxiliares que podem ser distinguidas pelas citocinas que secretam? R: As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrfagos e induz os linfcitos B a produzirem anticorpos opsonizantes. As T H2 ativam a produo de anticorpos neutralizantes pelas clulas B. Produzem vrios efeitos em macrfagos. 18)Quais so as caractersticas inerentes aos vrus, que permitem sua evaso dos mecanismos de defesa do hospedeiro? R: Podem entrar em perodo de latncia, no se replicando, portanto no causando a doena e no sendo detectados pelo sistema imune; por variao antignica (deriva antignica e desvio antignico em ambos ocorre modificaes em sua hemaglutinina, que uma protena de superfcie); subvertendo mecanismos do sistema imune (inibio da imunidade humoral, inibio da resposta inflamatria, bloqueio do processamento antignico, induzir imunossupresso). 19)Quais so os principais mecanismos bsicos pelos quais as respostas imunes adaptativas combatem as infeces bacterianas?

R: Atravs da lisozima, leucina, plaquinas, transferina e lactoferrina (ambas protenas ligadoras de ferro), espermina, espermidina, complemento, radicais livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas protenas ligadas a carboidratos lecitinas). 20)Quais so as principais clulas de defesa do sistema imune envolvidas na defesa antiviral? Comente sobre cada uma delas. R: Linfcito T CD8 e NK. As T citotxicas inibem a sntese de protenas pela clula, impedindo a replicao viral e induzem apoptose da clula infectada. As NK possuem grnulos citotxicos que destroem as clulas infectadas, se ligando a superfcie destas clulas, penetrando e induzindo apoptose. 21)Qual o papel das lecitinas na defesa antibacteriana? R: As lecitinas circulantes se ligam aos polissacardeos da membrana da bactrias, ativando o sistema complemento pela via das lecitinas, promovendo a destruio da membrana da clula pela formao do MAC (complexo de ataque a membrana). Um exemplo a lecitina ligadora de manose, que se liga a resduos de manose presentes na superfcie bacteriana, ativando o complemento e agindo como uma opsonina. 22)De que maneira as bactrias, uma vez internalizadas, podem distorcer a maquinaria de um fagcito para se evadirem da destruio? D exemplos destes mecanismos de evaso. R: Algumas bactrias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a destruio pelos fagcitos, como os macrfagos, usando-os como hospedeiros primrios: Resistncia a enzimas lisossomais (escapando do vacolo para o citoplasma, onde se replicam); impedimento da fuso do fagolisossomo (cpsula). 23)As citocinas podem ser prejudiciais ao organismo? R: Sim. Em respostas exacerbadas a infeces, o excesso de citocinas pode causar uma srie de problemas ao indivduo, como processos alrgicos, dor, edema e hipertermia. Para combater o problema faz-se uso de antiinflamatrios. 24)Embora as citocinas sejam um grupo de protenas, h numerosas propriedades compartilhadas por estas molculas. Cite algumas destas propriedades. R: Sua secreo um evento breve e limitado. So muito potentes, induzindo fortes efeitos biolgicos. Agem em vrios tipos celulares (pleiotropismo), produzindo efeitos diferentes, em cada uma. Vrias citocinas podem agir numa mesma clula-alvo, produzindo o mesmo efeito. So redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina ir produzir o mesmo efeito. A redundncia torna muito difceis as pesquisas sobre estas substncias, j que atuam em vrias frentes diferentes e uma substitui a outra (compartilhando funes). As citocinas influenciam a sntese e a ao de outras citocinas (como antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade.

Tm ao autcrina (a clula produz a citocina para estimular ela mesma), parcrina (estimular clulas vizinhas) e endcrina (estimular clulas distantes). 25)Cite algumas das funes das citocinas. R: So mediadores da imunidade natural, reguladores de ativao, influenciam no crescimento e na diferenciao de linfcitos, na regulao da inflamao imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciao dos leuccitos imaturos. 26)Quais os principais requisitos que nos asseguram que uma vacina efetiva no controle das infeces? R: Deve ter as seguintes caractersticas para que seja eficaz: Segura no pode induzir a doena ou causar a morte; Protetora deve proteger contra a doena, expondo o indivduo ao patgeno (induzindo a formao de anticorpos); Oferecer proteo sustentada deve durar vrios anos; Induzir anticorpos neutralizantes alguns patgenos infectam clulas que no podem ser substitudas (Ex: neurnios). Os anticorpos neutralizantes so essenciais para prevenir a infeco destas clulas; Induzir clulas T protetoras alguns patgenos (intracelulares) so atacados mais eficazmente com respostas mediadas por clulas; Consideraes prticas baixo custo por dose, estabilidade biolgica, facilidade de administrao, poucos efeitos colaterais. 27)O que apoptose? R: a morte celular programada, uma forma de regular o nmero de clulas no corpo. 28)Diferencie necrose de apoptose. R: A necrose um processo patolgico de morte celular, que ocorre aps a clula sofrer uma leso irreversvel. A apoptose um processo fisiolgico, que ocorre para promover renovao celular. 29)Diferencie imunizao ativa de passiva. R: A imunidade pode ser passiva ou ativa. A imunidade passiva natural a que j possumos, a artificial quando inoculamos os anticorpos no organismo. A imunidade ativa natural a que produzimos em contato com o antgeno, a artificial a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos, inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA vacinal (do antgeno). 30)Quais so as vantagens da imunizao ativa sobre a passiva? R: A passiva induz uma imunidade bem rpida, mas a resposta mais baixa (curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a durabilidade muito maior.

Concluso
Esta apostila procurou fornecer aos estudantes uma maior compreenso dos mecanismos bsicos de defesa do organismo, em suas bases bioqumicas, genticas, histolgicas e fisiolgicas na dinmica da resposta imune nos animais superiores. importante salientar ao estudante a funo do sistema imunolgico no equilbrio e manuteno do estado hgido humano e animal, bem como o que ocorre quando h alteraes neste equilbrio levando a diferentes processos imunopatolgicos. A vacinao, os exames laboratoriais, tcnicas imunolgicas e sorolgicas aplicadas ao diagnstico mdico-veterinrio tambm so fatores importantes que envolvem o funcionamento do sistema imune e so de grande auxlio para a manuteno da sanidade dos animais ou para facilitar o diagnstico de doenas.

Bibliografia consultada
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Celular e Molecular. 5 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 580 p. JANEWAY JR, C. A.; TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. J. Imunobiologia: O Sistema Imune na Sade e na Doena. 6 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 824p. LEVINSON, W.; JAWETZ, E. Microbiologia Mdica e Imunologia. 7 ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 632p. TIZARD, I. R. Imunologia Veterinria, uma Introduo. 6 ed. So Paulo: Roca, 2002. 532p. Aulas ministradas durante curso de graduao em Medicina Veterinria na UNIFESO. Terespolis, 2003.

Como referenciar esta apostila: SOUZA, G.K. El K. de. Apostila de Imunologia Veterinria. Terespolis, 2008. Disponvel em: <https://www.oboulo.com/>

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