Antifúngicos

SUMÁRIO
1. Introdução...........................................................................................................3

2. Fungos e infecções fúngicas...............................................................................4

3. Anfotericina B......................................................................................................8

4. Flucitosina.........................................................................................................11

5. Azóis.................................................................................................................16
Fluconazol.................................................................................................................... 17
Itraconazol................................................................................................................... 18
Posaconazol................................................................................................................ 18
Voriconazol.................................................................................................................. 19

6. Equinocandinas.................................................................................................23

7. Fármacos usados contra micoses cutâneas.......................................................26

Inibidores da esqualeno epoxidase............................................................................ 26
Griseofulvina................................................................................................................ 27
Nistatina....................................................................................................................... 28
Imidazóis...................................................................................................................... 28
Ciclopirox..................................................................................................................... 29
Tolnaftato..................................................................................................................... 29

Referências.........................................................................................................................31
1. INTRODUÇÃO
As doenças infecciosas causadas por fungos são denominadas micoses e, com
frequência, são de natureza crônica. As infecções micóticas podem ser superficiais
e envolver apenas a pele (micoses cutâneas que se limitam até a epiderme), e outras
podem penetrar a pele, causando infecções subcutâneas ou sistêmicas.
As características dos fungos são tão singulares e diversas que eles podem ser
classificados em seu próprio reino. Diferentemente de bactérias, os fungos são eu-
cariotos, com paredes celulares rígidas compostas largamente de quitina em vez de
peptideoglicano (um componente característico da maioria das paredes celulares
bacterianas). Além disso, as membranas celulares dos fungos contêm ergosterol,
em vez de colesterol, encontrado nas membranas de mamíferos. Essas característi-
cas estruturais são úteis no direcionamento dos fármacos quimioterápicos contra as
infecções fúngicas. As infecções fúngicas em geral são resistentes aos antimicro-
bianos, assim como as bactérias são resistentes aos antifúngicos.

Figura 1: Locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns. Os fungos são morfologicamente micror-
ganismos muito diversos, e esse diagrama de um fungo “típico” não tem a intenção de ser tecnicamente
correto. Os principais locais de ação dos agentes antifúngicos estão indicados como se vê acima.
Fonte: Autoria Própria

Antifúngicos 3
 A incidência de infecções fúngicas como a candidemia tem aumentado nas últimas
décadas. Isso é atribuído ao aumento do número de pacientes com supressão imune
crônica devido a transplante de órgãos, quimioterapia anticâncer ou infecção com vírus
da imunodeficiência humana (HIV). Nesse mesmo período, novas opções terapêuticas
se tornaram disponíveis para o tratamento das infecções por fungos.
Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados em dois gru-
pos: o primeiro, composto pelos antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente,
como os polienos e as equinocandinas, e o segundo, pelos fármacos sintéticos, in-
cluindo os azóis e as pirimidinas fluoradas. Como muitas infecções são superficiais,
há inúmeras preparações tópicas. Muitos agentes antifúngicos são bastante tóxicos
e, quando o tratamento sistêmico se faz necessário, esses agentes têm de ser usa-
dos frequentemente sob supervisão médica estrita.

MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO AOS ANTIFÚNGICOS

Função da membrana Anfotericina B

Síntese da
Equinocandinas
parede celular

Sítios de ação Síntese de ácidos

Flucitosina
dos antifúngicos nucleicos

Azóis

Síntese de ergosterol

Inibidores da
esqualeno epoxidase

2. FUNGOS E INFECÇÕES FÚNGICAS

Os fungos são células eucarióticas sem mobilidade. Aproximadamente cinquenta
tipos são patogênicos aos seres humanos. Esses organismos estão presentes no
meio ambiente ou podem coexistir com os seres humanos como comensais, sem
causar algum risco aberto à saúde.

Antifúngicos 4
 Se liga! Desde os anos de 1970, tem havido aumento estável na
incidência das infecções fúngicas sistêmicas secundárias graves. Um dos fa-
tores contribuintes foi o uso generalizado de antibióticos de amplo espectro,
que erradicam as populações bacterianas não patogênicas, as quais, em geral,
competem com os fungos pelos recursos nutricionais. Outras causas incluem
a disseminação da AIDS e o uso de imunossupressores ou agentes quimiote-
rápicos para o câncer. O resultado foi o aumento da prevalência das infecções
oportunistas, ou seja, infecções que raramente causam doença nos indivíduos
saudáveis. Pessoas idosas ou diabéticas, mulheres grávidas e vítimas de quei-
madura estão particularmente em risco em relação às infecções fúngicas, co-
mo, por exemplo, a candidíase.

Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados em quatro tipos

principais, com base em suas características morfológicas e outras. Os principais
grupos são:

• Leveduras (ex: Cryptococcus neoformans);

• Fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura similar ao micélio (ex:
Candida albicans);
• Fungos filamentosos com micélio verdadeiro (ex: Aspergillus fumigatus);
• Fungos “dimórficos”, que, dependendo das limitações nutricionais, podem cres-
cer tanto como leveduras quanto como fungos filamentosos (ex: Histoplasma
capsulatum).

Outro organismo, o Pneumocystis carinii (também conhecido como P. jirovecii),

partilha características tanto de protozoários quanto de fungos; trata-se de um im-
portante patógeno oportunista em pacientes com o sistema imunológico comprome-
tido (ex.: aqueles com AIDS), mas não é suscetível aos fármacos antifúngicos.
As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses
e candidíase. As dermatomicoses incluem as infecções de pele, cabelo e unhas
(onicomicose). São mais comumente causadas por Trichophyton, Microsporum ou
Epidermophyton, dando origem a vários tipos de “tinhas” (não confundir com as in-
fecções helmínticas genuínas) ou tineas. A Tinea capitis afeta o couro cabeludo; a
Tinea cruris, a virilha (“prurido na virilha”); a Tinea pedis, os pés (“pé de atleta”); e a
Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o organismo semelhante à levedu-
ra pode infectar as membranas mucosas da boca (“sapinho”) ou da vagina, ou, ainda,
a pele. As infecções bacterianas secundárias podem complicar a evolução e o trata-
mento dessas manifestações.

Antifúngicos 5
 Doenças fúngicas sistêmicas (ou “disseminadas”) são muito mais graves do que
as infecções superficiais. A mais comum é a candidíase. Outras situações graves
são a meningite criptocócica, a endocardite, a aspergilose pulmonar e a mucormico-
se rinocerebral. Atualmente, a aspergilose pulmonar invasiva é uma causa importan-
te de morte entre os receptores de transplante de medula óssea ou indivíduos com
neutropenia. A colonização pelo Aspergillus nos pulmões do paciente com asma ou
com fibrose cística pode levar a uma situação similar, denominada aspergilose bron-
copulmonar alérgica. Em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas
incluem blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose;
estas são frequentemente infecções primárias, ou seja, não são secundárias à redu-
ção da função imunológica ou à alteração dos microrganismos comensais.

Antifúngicos 6
 MAPA MENTAL: FUNGOS E INFECÇÕES FÚNGICAS

INFECÇÕES FÚNGICAS

Fungos
Leveduras semelhantes a Fungos filamentosos Fungos dimórficos
leveduras

Trichophyton spp.,
Cryptococcus Candida Epidermophyton Histoplasma Coccidioides Blastomyces
Aspergillus fumigatus
neoformans albicans floccosum, capsulatum immitis dermatidis
Microsporum spp.

Doenças principais:
Doenças principais:
Doença principal: Sapinhos, Doença principal: Doença principal: Doença principal: Doença principal:
infecções na pele e
Meningite Candidíase Aspergilose pulmonar Histoplasmose Coccidioidomicose Blastomicose
nas unhas
sistêmica

Tratamentos
Tratamentos
Tratamentos Tratamentos comuns: Tratamentos Tratamentos Tratamentos
comuns:
comuns: Anfotericina, comuns: Voriconazol, comuns: comuns: comuns:
Itraconazol,
flucitosina, Fluconazol, anfotericina, Itraconazol, Itraconazol, Itraconazol,
terbinafina,
fluconazol itraconazol caspofungina, anfotericina anfotericina anfotericina
griseofulvina
outros azóis

Antifúngicos 7
3. ANFOTERICINA B
A anfotericina B é um antifúngico poliênico natural produzido pelo Streptomyces
nodosus. Ela se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas das células dos fun-
gos sensíveis. Ali ela forma poros (canais) que precisam de interações hidrofóbicas
entre o segmento lipofílico do antifúngico polieno e o esterol. O poro desorganiza a
função da membrana, permitindo o vazamento de eletrólitos (particularmente potás-
sio) e pequenas moléculas, resultando na morte da célula.

Figura 2: Modelo do poro formado pela anfotericina B na membrana lipídica bimolecular.

Fonte: Autoria Própria

Antifúngicos 8
 A anfotericina B é fungicida ou fungistática, dependendo do microrganismo e da
sua concentração. Ela é eficaz contra uma ampla variedade de fungos, incluindo
Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides
immitis, Blastomyces dermatitidis e várias cepas de Aspergillus. A anfotericina B
também é usada no tratamento de uma infecção por protozoário, a leishmaniose. A
resistência dos fungos, embora infrequente, está associada à diminuição do conteú-
do de ergosterol na membrana fúngica.
A anfotericina é muito pouco absorvida quando administrada oralmente, e essa
via é usada apenas para o tratamento das infecções fúngicas do trato gastrointesti-
nal superior. Pode ser utilizada topicamente, mas, no caso das infecções sistêmicas,
é, em geral, administrada através da formulação em lipossomos, ou outras prepara-
ções que contenham lipídios, por infusão intravenosa lenta. Isso melhora a farmaco-
cinética e reduz o peso considerável dos efeitos adversos.
A anfotericina está fortemente ligada à proteína, penetrando pouco nos tecidos e
nas membranas (ex.: a barreira hematoencefálica), embora seja encontrada em con-
centrações bastante elevadas nos exsudatos inflamatórios e possa atravessar a bar-
reira hematoencefálica mais prontamente quando as meninges estão inflamadas. É
eliminada muito lentamente através do rim, sendo seus traços encontrados na urina
por dois meses ou mais após o fim da administração.

As doses de anfotericina B intravenosa variam de 0,1 a 1,5 mg/kg por dia. A dose
habitual para a maioria das micoses sistêmicas é de 0,5 a 1 mg/ kg por dia. As doses
do complexo lipídico de anfotericina B são geralmente 5 mg/kg por dia. A dose de
anfotericina B lipossomal varia de 3 a 5 mg/kg por dia (dependendo da indicação),
enquanto o complexo de colesteril sulfato de anfotericina B é mais comumente ad-
ministrado em doses que variam de 3 a 4 mg/kg por dia.

Se liga! As formulações à base de lipídios de anfotericina B foram

introduzidas na tentativa de reduzir a toxicidade associada à anfotericina B e
são substancialmente menos nefrotóxicas.

Os efeitos adversos incluem:

• Febre e calafrios: Ocorrem com maior frequência entre 1 e 3 horas após o

início da administração IV, mas em geral diminuem com a repetição das
administrações.
• Lesão renal: Apesar dos baixos níveis de fármaco excretados na urina, os pa-
cientes podem apresentar diminuição da velocidade de filtração glomerular
e da função tubular renal. Em geral, a função renal volta com a suspensão do

Antifúngicos 9
 fármaco, mas com doses maiores permanecem lesões residuais. A azotemia é
agravada por outros fármacos nefrotóxicos, como aminoglicosídeos, ciclospori-
na, pentamidina e vancomicina, embora a hidratação adequada possa reduzir a
gravidade. Para minimizar a nefrotoxicidade, pode-se usar uma carga de sódio
com a infusão salina normal e a anfotericina B em base lipídica.
• Hipotensão: Pode ocorrer queda da pressão arterial tipo choque acompanhada
de hipopotassemia, exigindo suplementação de potássio. Deve-se ter cautela
em pacientes que usam digoxina e outros fármacos que podem causar flutua-
ções de potássio.
• Tromboflebites: A adição de heparina à infusão pode aliviar esse problema.
• A anfotericina B não deve ser administrada concomitantemente ou sequencial-
mente com outros agentes nefrotóxicos, se possível.
• Pacientes que recebem digoxina ou relaxantes musculares podem estar predis-
postos à toxicidade ou ao efeito aumentado desses agentes após hipocalemia
induzida por anfotericina B.
• Existem dados que vinculam anfotericina B e reações pulmonares agudas em
pacientes que recebem transfusões concomitantes de leucócitos, mas essas
reações também podem ocorrer sem as transfusões. As infusões de anfoterici-
na B devem ser o mais afastadas possível das transfusões de leucócitos.

Se liga! Apesar da introdução de novos agentes antifúngicos para o

tratamento de micoses sistêmicas, a anfotericina B continua sendo o tratamen-
to padrão para muitas infecções fúngicas invasivas graves. No entanto, devido
às toxicidades associadas ao seu uso intravenoso, juntamente com a dispo-
nibilidade ampliada de opções de tratamento mais seguras, é frequentemente
reservado para pacientes com infecções fúngicas invasivas graves e com risco
de vida ou incapazes de tolerar agentes antifúngicos alternativos.

Antifúngicos 10
 MAPA MENTAL: ANFOTERICINA B

Local de ação: função da

membrana plasmática

Vias de administração:
Usos: Infecções
Oral (infecção do TGI
invasivas graves
superior), IV (principal)

Anfotericina B
Efeitos adversos:
febre e calafrios, lesão Via primária de eliminação:
renal, hipotensão, desconhecida
tromboflebites, anemia

Formulações à base
de lipídios: menor
nefrotoxicidade

4. FLUCITOSINA
A flucitosina (5-FC) é um agente antifúngico sintético ativo por via oral que se
mostra efetivo contra certa faixa limitada (principalmente leveduras) de infecções
fúngicas sistêmicas. Se administrada de forma isolada, comumente a resistência ao
fármaco ocorre durante o tratamento, de modo que é usualmente combinada com a
anfotericina no caso de infecções sistêmicas graves, como a candidíase e a meningi-
te criptocócica.

Antifúngicos 11
 Saiba mais! A flucitosina é um agente antifúngico originalmente
desenvolvido em 1957 como um antimetabólito. Embora não tenha encontrado
nenhum papel como agente antitumoral, é usado no tratamento de certas infec-
ções fúngicas.

A flucitosina exerce seus efeitos antifúngicos interferindo na síntese de DNA e

proteínas. A 5-FC entra nas células do fungo por uma permease citosina-específica,
que é uma enzima que não ocorre nas células dos mamíferos. Na sequência, é con-
vertida em uma série de compostos, incluindo 5-fluorouracila (5-FU) e 5-fluorodeso-
xiuridina 5′-monofosfato, que interrompe a síntese de ácido nucleico e de proteínas.
A anfotericina B aumenta a permeabilidade celular, permitindo que mais 5-FC entre
na célula e gere efeitos sinérgicos.
Pode ocorrer resistência durante o tratamento por diminuição dos níveis das enzi-
mas que convertem 5-FC em 5-FU e outros ou pelo aumento da síntese de citosina.
Essa é a razão primária pela qual a 5-FC não é usada como antifúngico único. A ve-
locidade de emergência das células fúngicas resistentes é menor com a associação
de 5-FC mais um outro antifúngico do que com a 5-FC sozinha.
A 5-FC possui atividade in vitro contra Cryptococcus neoformans, muitos Candida
spp, Rhodotorula spp, Saccharomyces cerevisiae, a maioria dos organismos respon-
sáveis pela cromoblastomicose e alguns fungos dematiáceos.

Antifúngicos 12
 Figura 3: Mecanismo de ação da 5-FC. Legenda: 5-FdUMP, 5-fluorodesoxiuridina; 5’-monofosfato;
dTMP, desoxitimidina; 5’-monofosfato.
Fonte: Autoria Própria

A 5-FC é bem absorvida pela via oral. Distribui-se por toda a água corporal e pe-
netra bem no LCS. A 5-FU é detectável em pacientes e provavelmente resulta da
biotransformação da 5-FC pelas bactérias intestinais. A excreção do fármaco e seus
poucos metabólitos é por filtração glomerular, e a dosagem precisa ser ajustada em
pacientes com função renal comprometida.

Antifúngicos 13
 A 5-FC deve ser administrado por via oral em quatro doses divididas (25 mg/kg
em intervalos de 6 horas) em pacientes adultos e pediátricos. Embora o intervalo de
doses publicado de 5-FC em adultos com função renal normal seja de 100 a 150 mg/
kg por dia, recomenda-se que uma dose total de 100 mg/kg por dia não seja exce-
dida. Raramente existe uma indicação para doses superiores a 100 mg/kg por dia,
mas, se usado, o risco de toxicidade é significativo.
Os efeitos adversos incluem neutropenia, trombocitopenia reversível e depressão
dose-dependente da medula óssea. Deve-se ter cautela em pacientes submetidos
a radiação ou quimioterapia com fármacos que deprimem a medula óssea. Pode
ocorrer disfunção hepática reversível com elevação das transaminases e fosfatase
alcalina sérica. Distúrbios gastrintestinais (GI), como náuseas, êmese e diarreia, são
comuns, e pode ocorrer também enterocolite grave.

Se liga! As concentrações séricas de 5-FC devem ser monitoradas

para reduzir o risco de toxicidade, particularmente toxicidade hematológica. A
medição das concentrações séricas de 5-FC é recomendada após três a cinco
dias de terapia, quando disponível, e deve ser obtida duas horas após a admi-
nistração da dose. Em locais em que as concentrações séricas de 5-FC não es-
tão disponíveis, o monitoramento do hemograma duas a três vezes por semana
fornece um método indireto de triagem para doses excessivas.

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer:

• O hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio administrado concomitante-

mente atrasa a absorção do 5-FC.
• A administração concomitante de agentes com toxicidade semelhante ao 5-FC
deve ser abordada com cautela. Como exemplo, pacientes com AIDS tratados
com 5-FC para meningite criptocócica podem estar recebendo outros agentes
com toxicidade hematológica, como zidovudina, ganciclovir ou trimetoprim-
-sulfametoxazol. Além disso, medicamentos conhecidos por causar disfunção
renal (como anfotericina B e foscarnet) podem alterar a eliminação do 5-FC e
predispor a toxicidades relacionadas a concentrações excessivas de 5-FC.

Devido à conversão in vivo de 5-FC para 5-fluorouracil e a possível teratogenicida-

de de ambos os compostos, o 5-FC deve ser evitado durante a gravidez, se possível.

Antifúngicos 14
 Se liga! A terapia combinada de 5-FC com anfotericina B é reco-
mendada para o tratamento inicial de pneumonia criptocócica grave e menin-
goencefalite e, menos frequentemente, para infecções por candidíase invasivas
selecionadas. A 5-FC também é usada como parte de um regime totalmente
oral em combinação com fluconazol para meningoencefalite criptocócica em
países onde é difícil administrar anfotericina B. Devido a uma alta incidência de
resistência primária e/ou adquirida, o uso de flucitosina como monoterapia é
significativamente restrito.

MAPA MENTAL: FLUCITOSINA

Local de ação: síntese

de DNA e proteínas

Alta resistência (uso como Vias de administração:

monoterapia é restrito) Oral

Flucitosina
Usos: Pneumonia
criptocócica grave, Via primária de eliminação:
meningoencefalite, Renal
candidíase invasiva

Efeitos adversos:
neutropenia, trombocitopenia
reversível, depressão da
medula óssea, disfunção
hepática, distúrbios do TGI

Antifúngicos 15
5. AZÓIS
Os azóis são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo es-
pectro de atividade antifúngica. Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol,
miconazol, tioconazol e sulconazol se baseiam no núcleo imidazol, e itraconazol, po-
saconazol, voriconazol e fluconazol são derivados triazóis.
Os azóis inibem a C-14 α-desmetilase (uma enzima CYP450), bloqueando, assim,
a desmetilação do lanosterol em ergosterol, o principal esterol das membranas dos
fungos. A inibição da biossíntese do ergosterol desorganiza a estrutura e a função
da membrana, o que, por sua vez, inibe o crescimento da célula fúngica.

Figura 4: Mecanismo de ação dos antifúngicos azóis.

Fonte: Autoria própria

A resistência aos antifúngicos azóis vem se tornando um problema clínico signifi-

cativo, particularmente com o tratamento prolongado necessário nos pacientes imu-
nocomprometidos, como aqueles com AIDS avançada ou transplante de medula. Os
mecanismos de resistência incluem mutações no gene da C-14 α-desmetilase, o que
diminui a ligação dos azóis. Adicionalmente, algumas cepas de fungos desenvolve-
ram bombas de efluxo que bombeia o azol para fora da célula.
Os azóis variam muito em relação ao espectro de atividade, perfis farmacociné-
ticos e toxicidades, embora fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e

Antifúngicos 16
isavuconazol demonstrem atividade semelhante contra a maioria das espécies de
Candida. Por exemplo, o fluconazol possui excelente atividade contra leveduras. O
itraconazol fornece um espectro estendido, mas a biodisponibilidade inconsistente
limita o uso desse agente em pacientes graves. O voriconazol é o agente de primeira
linha no tratamento da aspergilose invasiva, mas sua biodisponibilidade é impre-
visível e determinada geneticamente, está associada a efeitos colaterais únicos e
carece de atividade contra os Mucorales, agentes da mucormicose. Entre os azóis,
posaconazol e isavuconazol têm o mais amplo espectro de atividade. Ambos estão
disponíveis como formulações intravenosas e orais. O cetoconazol é ativo contra as
micoses endêmicas, dermatófitos e Candida spp.

Se liga! Os membros da família triazol são alguns dos agentes an-

tifúngicos mais utilizados. Os medicamentos desta classe oferecem atividade
contra muitos patógenos fúngicos sem os graves efeitos nefrotóxicos observa-
dos com a anfotericina B. Novos agentes azólicos surgiram como terapias de
primeira linha para várias doenças fúngicas graves, como a aspergilose invasi-
va, para a qual o voriconazol se tornou o padrão de cuidado.
Algumas das indicações mais comuns desses fármacos são:
- Candidíase;
- Aspergilose;
- Criptococose;
- Histoplasmose;
- Blastomicose;
- Coccidioidomicose;
- Profilaxia de infecções fúngicas invasivas.

Fluconazol
O fluconazol foi o primeiro membro da classe dos antifúngicos triazóis. Ele é o
menos ativo de todos os triazóis, com a maioria do seu espectro limitado a leveduras
e alguns fungos dimórficos. Não tem utilidade no tratamento da aspergilose ou da zi-
gomicose. Ele é altamente ativo contra C. neoformans e certas espécies de Candida,
incluindo C. albicans e C. parapsilosis. A resistência é uma preocupação com outras
espécies, incluindo C. krusei e C. glabrata. O fluconazol é usado na profilaxia contra
infecções fúngicas invasivas em receptores de transplantes de medula. Ele também
é o fármaco de escolha contra C. neoformans após tratamento de indução com an-
fotericina B e 5-FC e é usado no tratamento da candidemia e da coccidioidomicose.
O fluconazol é eficaz contra a maioria das formas mucocutâneas de candidíase. Ele

Antifúngicos 17
é usado comumente como tratamento oral de dose simples contra vulvovaginite por
candidíase.
O fluconazol está disponível em formulações de uso oral ou IV. É bem absorvido
após administração oral e distribui-se amplamente pelos líquidos e tecidos do or-
ganismo. A maior parte do fármaco é excretada inalterada por via renal, e as doses
precisam ser reduzidas em pacientes com disfunção renal. Os efeitos adversos mais
comuns com o fluconazol são náuseas, êmese, cefaleia e urticária. Pode ocorrer he-
patotoxicidade, e o fármaco deve ser usado com cautela em pacientes com disfun-
ção hepática.

Itraconazol
O itraconazol é um triazol sintético que tem amplo espectro antifúngico compa-
rado com o fluconazol. O itraconazol atualmente é o fármaco de escolha para o tra-
tamento de blastomicose, esporotricose, paracoccidioidomicose e histoplasmose.
Ele raramente é usado para o tratamento de infecções por espécies de Candida e
Aspergillus, devido à disponibilidade de fármacos novos e mais eficazes.
O itraconazol está disponível em duas formas farmacêuticas de uso oral: cápsula
e solução oral. A cápsula oral deve ser ingerida com alimento e idealmente com uma
bebida ácida, para aumentar a absorção. Em contraste, a solução deve ser tomada
com o estômago vazio, pois a alimentação diminui sua absorção. O fármaco se dis-
tribui bem na maioria dos tecidos, incluindo ossos e tecido adiposo. O itraconazol é
biotransformado extensamente no fígado, e o fármaco e seus metabólitos são ex-
cretados na urina e nas fezes. Os efeitos adversos incluem náuseas, êmese, urticária
(especialmente nos pacientes imunocomprometidos), hipopotassemia, hipertensão,
edema e cefaleia. Pode ocorrer hepatotoxicidade, especialmente quando é adminis-
trado com outros fármacos que afetam a fígado. O itraconazol tem efeito inotrópico
negativo e deve ser evitado em pacientes com evidência de disfunção ventricular,
como insuficiência cardíaca.

Posaconazol
Posaconazol, um triazol sintético, é um antifúngico de amplo espectro estrutu-
ralmente similar ao itraconazol. Ele está disponível como suspensão e comprimido
orais e como formulação IV.
O posaconazol é usado comumente para tratamento e profilaxia de infecções in-
vasivas por Candida e Aspergillus em pacientes gravemente imunocomprometidos.
Devido ao amplo espectro de atividade, o posaconazol é usado também no tratamen-
to de infecções fúngicas invasivas causadas por Scedosporium e Zygomycetes.
O posaconazol tem baixa biodisponibilidade oral e deve ser administrado com
alimentos. Embora o posaconazol tenha meia-vida longa, a suspensão é adminis-
trada em doses divididas ao longo do dia devido à absorção saturável no intestino;

Antifúngicos 18
o comprimido é administrado uma vez ao dia. Diferentemente dos outros azóis, o posa-
conazol não é biotransformado no fígado pela CYP450, mas é eliminado por glicuroni-
dação. Os efeitos adversos mais comuns incluem distúrbios gastrointestinais (náuseas,
êmese e diarreia) e cefaleia. Como outros azóis, o posaconazol pode causar elevação
nas transaminases hepáticas séricas. Fármacos que alteram o pH gástrico (ex.: inibido-
res da bomba de prótons) podem diminuir a absorção oral de posaconazol e devem ser
evitados quando possível. Devido à potente inibição da CYP3A4, o uso concomitante de
posaconazol com inúmeros fármacos (ex.: alcaloides do Ergot, atorvastatina, citalopram,
risperidona, pimozida e quinidina) é contraindicado.

Voriconazol
O voriconazol, um triazol sintético relacionado com o fluconazol, tem a vantagem
de ser de amplo espectro antifúngico disponível em formas de dosagem oral e IV. O
voriconazol substituiu a anfotericina B como o fármaco de escolha contra aspergi-
lose invasiva. Está aprovado para o tratamento de candidíase invasiva, bem como
infecções graves causadas por espécies de Scedosporium e Fusarium.
O voriconazol tem alta biodisponibilidade oral e penetra bem em todos os teci-
dos. A eliminação é primariamente por biotransformação pelas enzimas CYP450. O
voriconazol possui cinética não linear, que pode ser afetada por interações com fár-
macos, e variabilidade farmacogenética, particularmente polimorfismo CYP2C19. Os
efeitos adversos são similares aos dos outros azóis; contudo, concentrações eleva-
das e constantes são associadas com alucinações visuais e auditivas e aumento da
incidência de hepatotoxicidade.
O voriconazol não só é substrato, mas também inibidor das isoenzimas CYP2C19,
2C9 e 3A4. Inibidores e indutores dessas enzimas podem impactar nas concentra-
ções de voriconazol, causando toxicidade ou falha clínica, respectivamente. Além
disso, fármacos que são substratos dessas enzimas são impactados pelo voricona-
zol. Devido às significativas interações, o uso do voriconazol é contraindicado com
vários fármacos (ex: rifampicina, rifabutina, carbamazepina e a erva-de-são-joão).

Se liga! Os triazóis são geralmente bem tolerados. Os sintomas

gastrointestinais (GI) são mais frequentemente relatados, incluindo náusea,
dor abdominal, vômito e diarreia. Anormalidades da função hepática estão
associadas a todos os azóis. Variam de elevações leves nas transaminases a
reações hepáticas graves, incluindo hepatite, colestase e insuficiência hepática
fulminante. Cada um dos azóis possui um perfil de efeitos adversos exclusivo,
como visto anteriormente. Em muitos centros, tornou-se padrão de atendimen-
to monitorar as concentrações séricas dos azóis.

Antifúngicos 19
Fármacos exibindo concentrações plasmáticas elevadas quando admi-
nistrados simultaneamente aos agentes azóis antifúngicos
Fármacos exibindo concentrações plasmáticas elevadas quando
administrados simultaneamente aos agentes azóis antifúngicos

Alfentanila Carbamazepina Digoxina

Efavirenzo
Eplerenona Fexofenadina Glipizida
Imatinibe
Losartano Nevirapina Pimozida
Ranolazina
Saquinavir Tacrolimos Alcaloides da vinca
Zolpidem
Alprazolam Cisaprida Docetaxel
Eletriptana
Alcaloides do Ergot Gefitinibe Halofantrina
Irinotecano
Lovastatina Omeprazol Quinidina
Pisperidona
Sildenafila Triazolam Varfarina
Eszopiclona
Astemizol Ciclosporina Dofetilida
Metilprednisolona
Erlotinibe Glimepirida Haloperidol
Solifenacina
Metadona Fenitoína Ramelteon
Buspirona
Sirolimos Vardenafila Zidovudina

Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012

Alguns fármacos que reduzem a concentração de azol quando adminis-

trados simultaneamente
Fármaco Fluconazol Voriconazol Itraconazol Posaconazol

Antiácidos
- + -
(simultâneo)

Barbituratos + +

Carbamazepina + + + +

Antagonistas do
+ +
H2

Didanosina +

Efavirenzo + +

Nevirapina + +

Inibidores da bom-
- - + +
ba de próton

Fenitoína - + + +

Rifampicina + + + +

Rifabutina + + +

Ritonavir + +

Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012

Antifúngicos 20
 Algumas combinações adicionais de azóis contraindicadas
Fármaco Fluconazol Voriconazol Itraconazol Posaconazol

Alfuzosina X X X

Artemeter X X

Bepridil X

Clopidogrel X

Conivaptana X X X X

Dabigatrana X

Darunavir X

Dronedarona X X X X

Everolimos X X X X

Lopinavir X

Lumefantrino X X

Mesoridazina X

Nilotinibe X X X X

Nisoldipina Usar com cautela X X X

Quinino X X

Rifapentina X Usar com cautela Usar com cautela

Ritonavir X Usar com cautela

Rivaroxabana X X

Salmeterol X X X

Silodosina X X X

Sinvastatina Usar com cautela X

Erva-de-são-joão X

Tetrabenazina X X

Tioridazina X X

Tolvaptana X X X

Tolvaptana X X

Topotecana X

Ziprasidona X X

Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012

Durante a gravidez, deve-se evitar a terapia sistêmica com azóis, principalmente

durante o primeiro trimestre, porque pode aumentar o risco de aborto espontâneo e
altas doses parecem aumentar o risco de defeitos congênitos. Dados os riscos de
toxicidade fetal, o uso de qualquer azol durante a gravidez deve ser cuidadosamente
ponderado com base na relação risco-benefício.

Antifúngicos 21
 MAPA MENTAL: AZÓIS

Fluconazol Itraconazol

Espectro de atividade: + Espectro de atividade: ++

Vias de administração: Oral, IV Vias de administração: Oral

Via primária de eliminação:

Via primária de eliminação: Renal
Hepática CYP3A4

Enzima CYP450 inibida:

Enzima CYP450 inibida: CYP3A4, 2C9
CYP3A4, 2C9, 2C19

Meia-vida: 25h Meia-vida: 30-40h

Penetração no LCS: Sim Penetração no LCS: Não

Recomendação de Recomendação de monitorar

monitorar o fármaco: Não o fármaco: Sim (Eficácia)

Voriconazol Posaconazol

Espectro de atividade: +++ Espectro de atividade: ++++

Vias de administração: Oral, IV Vias de administração: Oral, IV

Via primária de eliminação: Via primária de eliminação:

Hepática CYP2C19, 2C9, 3A4 Glicuronidação hepática

Enzima CYP450 inibida:

Enzima CYP450 inibida: CYP3A4
CYP2C19, 2C9, 3A4

Meia-vida: Dose dependente Meia-vida: 20-66h

Penetração no LCS: Sim Penetração no LCS: Sim

Recomendação de monitorar o fármaco: Recomendação de monitorar

Sim (Eficácia e segurança) o fármaco: Sim (Eficácia)

Antifúngicos 22
6. EQUINOCANDINAS
As equinocandinas são compostas por um anel de seis aminoácidos ligados a
uma cadeia lateral lipofílica. Todos os fármacos nesse grupo são modificações sin-
téticas da equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus nidulans.

Saiba mais! O desenvolvimento de equinocandinas, a primeira

classe de antifúngicos que age na parede celular dos fungos, foi um marco
na quimioterapia antifúngica. As equinocandinas foram descobertas como
metabólitos da fermentação com atividade antifúngica durante programas de
triagem de novos antibióticos. As moléculas candidatas foram posteriormente
modificadas para melhorar a solubilidade, o espectro antifúngico de atividade
e as características farmacocinéticas. Três derivados semissintéticos da equi-
nocandina foram desenvolvidos para uso clínico: caspofungina, micafungina e
anidulafungina.

As equinocandinas interferem com a síntese da parede fúngica por inibir a síntese

de b-(1,3)-D-glicano, um polímero de glicose necessário à manutenção da estrutura
da parede celular fúngica. Na ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a
integridade, ocorrendo, então, lise celular.
As principais vantagens das equinocandinas em relação a outros agentes antifún-
gicos são sua atividade fungicida contra Candida spp, incluindo C. glabrata e C. kru-
sei resistentes ao fluconazol, combinadas com seu potencial relativamente baixo de
toxicidade renal ou hepática ou interações medicamentosas importantes.

Se liga! A experiência com essa classe de antifúngicos sugere que

esta é a classe mais tolerada e mais segura disponível.

Caspofungina, micafungina e anidulafungina estão disponíveis para administra-

ção IV, uma vez ao dia. A micafungina é a única equinocandina que não requer dose
de carga. As equinocandinas têm atividade potente contra Aspergillus e contra a
maioria das espécies de Candida, incluindo aquelas espécies resistentes ao azóis.
Contudo, elas têm atividade mínima contra outros fungos. Os três fármacos são bem

Antifúngicos 23
tolerados, podendo apresentar, como efeitos adversos, febre, urticária, náuseas e
flebite no local da injeção. Eles também causam reação tipo histamina (ruborização)
quando infundidos muito rapidamente.
A caspofungina é a primeira opção para pacientes com candidíase invasiva, incluindo
candidemia, e a segunda opção para a aspergilose invasiva em pacientes nos quais a
anfotericina B ou o azol falharam ou não foram tolerados. A dose de caspofungina não
precisa ser ajustada na insuficiência renal, mas é necessária na disfunção hepática,
mesmo moderada. A administração concomitante da caspofungina com certos induto-
res das enzimas CYP450 (ex.: rifampicina) pode necessitar de aumento da dose diária
administrada. A caspofungina não deve ser administrada junto com ciclosporina, devido
à alta incidência de aumento das transaminases hepáticas no uso concorrente.
Micafungina e anidulafungina são opções de primeira linha para o tratamento de
candidíase invasiva, incluindo candidemia. A micafungina também é indicada para a
profilaxia de infecção invasiva por Candida em pacientes que serão submetidos ao
transplante de células-tronco. Micafungina e anidulafungina não necessitam ser ajusta-
das na insuficiência renal nem na disfunção hepática leve ou moderada. A anidulafun-
gina pode ser administrada em disfunção hepática grave, mas a micafungina não foi
estudada nessa condição. Elas não são substratos para as enzimas CYP450 e não têm
interações farmacológicas conhecidas.

Se liga! Todas as três equinocandinas podem ser usadas para o

tratamento de candidíase esofágica e candidíase invasiva em adultos, e a cas-
pofungina foi aprovada para essas indicações em crianças com mais de três
meses de idade. A caspofungina também pode ser usada como agente antifún-
gico empírico para neutropenia febril e para terapia de resgate de aspergilose
invasiva em pacientes que falharam ou são intolerantes a outros antifúngicos.
A micafungina também pode ser usada como agente profilático para a preven-
ção de infecções por Candida em adultos submetidos a transplante de células
hematopoiéticas.

Antifúngicos 24
 MAPA MENTAL: EQUINOCANDINAS

Local de ação:
síntese da parede celular

Classe mais
Equinocandinas Vias de administração: IV
tolerada e mais segura

Usos: Candidíase esofágica e Efeitos adversos: febre,

invasiva, aspergilose invasiva, urticária, náuseas, flebite,
profilaxia de candidíase reação tipo histamina

Antifúngicos 25
7. FÁRMACOS USADOS CONTRA
MICOSES CUTÂNEAS

Inibidores da esqualeno epoxidase

Estes fármacos atuam inibindo a esqualeno epoxidase, bloqueando, assim, a bios-
síntese do ergosterol, um componente essencial da membrana celular dos fungos. O
acúmulo de quantidades tóxicas de esqualeno resultam em aumento da permeabili-
dade da membrana e morte da célula fúngica.

Figura 5: Mecanismo de ação dos inibidores da esqualeno epoxidase.

Fonte: Autoria Própria

Antifúngicos 26
 A terbinafina oral é o fármaco de escolha para o tratamento da dermatófito-onico-
micose (infeção fúngica das unhas). Ela é mais bem tolerada, requer menor duração
de tratamento e é mais eficaz do que itraconazol ou griseofulvina. O tratamento é
longo (em geral, cerca de 3 meses). Também pode ser usada contra Tinea capitis (in-
fecção do escalpo). Terbinafina tópica (pomada, gel ou solução a 1%) é usada para
combater Tinea pedis, Tinea corporis (ringworm) e Tinea cruris (infecção da virilha).
A duração do tratamento em geral é de 1 semana.
A terbinafina é ativa contra Trichophyton. Também pode ser eficaz contra Candida,
Epidermophyton e Scopulariopsis, mas a eficácia no tratamento de infecções clíni-
cas destes patógenos não está estabelecida.
A terbinafina está disponível para administração oral e tópica, embora sua biodis-
ponibilidade seja de apenas 40%, devido à biotransformação de primeira passagem.
É extensamente ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e
no tecido adiposo. Ela se acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a
lactantes. A longa meia-vida terminal, de 200 a 400 horas, pode refletir a lenta libe-
ração desses tecidos. A terbinafina oral é extensamente biotransformada por várias
isoenzimas CYP450 e é excretada principalmente via urina. Ela deve ser evitada em
pacientes com insuficiência renal moderada e grave ou disfunção hepática.
Os efeitos adversos mais comuns da terbinafina incluem distúrbios gastrointesti-
nais (diarreia, dispepsia e náuseas), cefaleia e urticária. Foram relatados distúrbios
de paladar e visão, bem como elevação temporária das transaminases hepáticas no
soro. A terbinafina é um inibidor da isoenzima CYP2D6, e o uso concomitante com
substratos dessa isoenzima pode resultar em aumento do risco de efeitos adversos
desses fármacos.
A naftifina é ativa contra Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. Creme e
gel de naftifina a 1% são usados topicamente contra Tinea corporis, Tinea cruris e
Tinea pedis. Em geral, a duração do tratamento é de 2 semanas.
A butenafina é ativa contra Trichophyton rubrum, Epidermophyton e Malassezia.
Como a naftifina, a pomada de butenafina a 1% é usada topicamente para combater
infecções por Tinea.

Griseofulvina
A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo. Ela
foi amplamente substituída pela terbinafina oral para o tratamento de onicomicose,
embora continue em uso contra dermatofitoses do escalpo e dos cabelos. A griseo-
fulvina é fungistática e requer longa duração do tratamento (ex.: 6-12 meses contra
onicomicose).
Preparações cristalinas ultrafinas são adequadamente absorvidas no trato GI
(TGI); a absorção aumenta com alimentos ricos em gordura. A griseofulvina se con-
centra na pele, nos pelos, nas unhas e no tecido adiposo. Ela induz à atividade da
CYP450 hepática, o que aumenta a velocidade de biotransformação de inúmeros

Antifúngicos 27
fármacos, incluindo anticoagulantes. O uso da griseofulvina é contraindicado em
gestantes e pacientes com porfiria.

Nistatina
A nistatina é um antifúngico poliênico, e sua estrutura, química, mecanismo de
ação e perfil de resistência se assemelham aos da anfotericina B. Ela é usada para o
tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida. A absorção no TGI é desprezí-
vel, e não é usada por via parenteral devido à toxicidade sistêmica (efeitos adversos
relacionados à infusão aguda e nefrotoxicidade). Ela é administrada como um fárma-
co oral (“gargareje e engula” ou “gargareje e cuspa”) para o tratamento da candidíase
orofaríngea (afta, sapinho); intravaginal, contra candidíase vulvovaginal; e tópico,
contra candidíase cutânea. Os efeitos adversos são raros após administração oral,
mas náusea e êmese ocorrem ocasionalmente. Formas tópicas e vaginais podem
causar irritação cutânea.

Imidazóis
Os imidazóis são derivados azóis e atualmente incluem butoconazol, clotrimazol,
econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, terconazol e
tioconazol. Como classe de fármacos tópicos, eles têm ampla faixa de atividade con-
tra Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Candida e Malassezia, dependendo
do fármaco. Os imidazóis tópicos têm uma variedade de usos, incluindo Tinea corpo-
ris, Tinea cruris, Tinea pedis e candíase orofaríngea e vulvovaginal.
O uso tópico está associado à dermatite de contato, à irritação vulvar e ao edema.
O clotrimazol também está disponível como pastilha (trocisco), e o miconazol, como
um comprimido bucal para o tratamento de aftas.

Se liga! O cetoconazol por via oral foi usado historicamente para

o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas, mas hoje é raramente usado
devido ao risco de lesão hepática grave, insuficiência suprarrenal e interações
farmacológicas adversas.

Antifúngicos 28
 Ciclopirox
O ciclopirox inibe o transporte de elementos essenciais na célula fúngica, in-
terrompendo a síntese de DNA, RNA e proteínas. Ele é eficaz contra Trichophyton,
Epidermophyton, Microsporum, Candida e Malassezia. Está disponível em formula-
ção injetável. Xampu com ciclopirox a 1% é usado contra dermatite seborreica. Tinea
pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, candidíase cutânea e Tinea versicolor podem ser
combatidas com pomada, gel ou suspensão a 0,77%.

Tolnaftato
O tolnaftato distorce as hifas e interrompe o crescimento micelial dos fungos
suscetíveis. Ele é ativo contra Epidermophyton, Microsporum e Malassezia furfur. O
tolnaftato não é eficaz contra Candida. O tolnaftato é usado para tratar Tinea pedis,
Tinea cruris e Tinea corporis. Está disponível como pó, creme e solução a 1%.

Antifúngicos 29
 MAPA MENTAL: GERAL

Antifúngicos

Antibióticos
Sintéticos
antifúngicos

Pirimidinas
Polienos Equinocandinas Azóis
fluoradas

Anfotericina B Caspofungina Micafungina Anidulafungina Imidazóis Triazóis Fluocitosina

Clotrimazol, econazol, Itraconazol,

fenticonazol, cetoconazol, miconazol, posaconazol,
tioconazol, sulconazol voriconazol, fluconazol

Usados contra
micoses cutâneas

Inibidores da
esqualeno Griseofulvina Nistatina Imidazóis Ciclopirox Tolnaftato
epoxidase

Antifúngicos 30
REFERÊNCIAS
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2016.
Rang HP et al. Rang & Dale: farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
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Antifúngicos 31
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