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Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Cincias da Sade Faculdade de Farmcia Departamento de Produtos Naturais e Alimentos

Via biossinttica do acetato-malonato

Profa Catharina Eccard Fingolo

Sumrio
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Principais metablitos formados pela via acetato-malonato; Formao do cido actico e do cido malnico; Via biossinttica dos policetdeos; Formao de produtos derivados da ciclizao de policetdeos; Diagnose estrutural; Drogas com cromonas e antraquinonas. Ocorrncia, importncia farmacutica e mecanismo de ao teraputica; Caracterizao/identificao de antraquinonas.

Introduo Qumica de Produtos Naturais

HO HO O OH

HO O O OH

O SCoA
O O HO

Via Biossinttica Acetato-Malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais
NH2 N N N
+

H S

O S O O

O O OH CO2

Piruvato
SH O S SH S O HO O S
+

CoA

N O H S S S

C S

OH OH O

HO

Via Biossinttica Acetato-Malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais
O SCoA H H O SCoA O HO O SCoA O SCoA HO N O NH OH O

O H2C

Acetil CoA

Malonil CoA

Introduo Qumica de Produtos Naturais

Acetil coenzima A (Acetil CoA)

Via Biossinttica Acetato-Malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Formao do Acetil-CoA

Formao do Malonil-CoA

Via Biossinttica Acetato-Malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Metablitos especiais ou secundrios formados: cidos graxos Prostaglandinas Policetdeos Fenlicos simples Cromonas Antraquinonas

Via Biossinttica Acetato-Malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais

POLICETDEOS Podem sofrer ciclizao que leva formao de substncias aromticas de grande importncia. Policetdeos vs. cidos graxos

Qual a diferena entre cidos graxos e policetdeos?

Biossntese dos cidos Graxos


Introduo Qumica de Produtos Naturais

O O

O SCoA

O SCoA

CO2

O SCoA
NADPH

Malonil CoA Unidade extensora


H H O H

Acetil CoA Unidade iniciadora


O
NADPH

H 2O SCoA

OH O SCoA H H B:

SCoA H

Nova unidade iniciadora

Biossntese dos cidos Graxos


Introduo Qumica de Produtos Naturais

O O

O SCoA

O SCoA

CO2

O SCoA
NADPH

Malonil CoA Unidade extensora


H H O H

Acetil CoA Unidade iniciadora


O
NADPH

H 2O SCoA

OH O SCoA H H B:

SCoA H

Nova unidade iniciadora

cidos Graxos
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Principais Funes: 1- Reserva energtica em vegetais nas sementes em animais tecido adiposo e fgado 2- Revestimento foliar 3- Biossntese de prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos 4- Elementos de construo de fosfolipdeos 5- Modificao de protenas atravs de ligaes covalentes

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cidos Graxos
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Principais Formas Encontradas na Natureza: 1- leos fixos geralmente lquidos 2- Gorduras geralmente slidas ou semi-slidas 3- Ceras cido graxo + lcool aliftico de cadeia longa Caractersticas dos cidos Graxos mais Comuns: Acclicos Saturados ou insaturados Monocarboxilados Cadeia normal Nmero par de tomos de carbono Insolveis em gua e solveis em solventes orgnicos

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Biossntese dos cidos Graxos


Introduo Qumica de Produtos Naturais

cidos graxos saturados de ocorrncia natural:

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Biossntese dos cidos Graxos


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Formao de cidos Graxos com Nmero mpar de Carbonos

Formao de cidos Graxos Ramificados:


1 Formao com substrato inicial j ramificado

2 Metilao pela SAM aps a formao do cido graxo

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FORMAO DE CIDOS GRAXOS INSATURADOS


Introduo Qumica de Produtos Naturais

1- No ocorre reduo da ligao dupla

2- Retirada de um hidrognio da posio e no

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Drogas Vegetais Produtoras de cidos Graxos de Importncia Medicinal


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Serenoa repens ou Sabal serrulata (Permixon) A Serenoa repens tambm conhecida pelo nome popular de saw palmetto. O extrato dessa planta o agente fitoterpico mais popular para o tratamento dos sintomas do trato urinrio provenientes da HPB. O Permixon um extrato lipdico padronizado da Serenoa repens. Vrios estudos clnicos vm sendo realizados para elucidar os mecanismos de ao desse fitoterpico. Alguns dos efeitos observados so: Efeitos antiandrognicos: inibio da 5-redutase tipos 1 e 2; Inibio de prolactina; Inibio da proliferao celular induzida por fator de crescimento; Efeitos anti-estrognicos; Atividade anti-inflamatria;
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Estruturas das Substncias Constituintes do leo Fixo dos Frutos de S. repens


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Dodecanoato de metila Tetradecanoato de metila

Hexadecanoato de metila

Octadecanoato de metila

9-Octadecenoato de metila

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Eicosanides
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Histrico Na dcada de 30, dois ginecologistas americanos observaram que fatias de tero humano se relaxavam ou contraiam quando expostas ao smem humano. Alguns anos mais tarde foi descrita a substncia ativa como sendo um cido lipossolvel, que foi denominada de prostaglandina, pois acreditavam que essa substncia era sintetizada na prstata. 20 anos mais tarde foi demonstrado que a prostaglandina era, na verdade, uma famlia de constituintes tpicos. Em 1962 foram isoladas e elucidadas pela primeira vez duas prostaglandinas, que foram denominadas de PGE1 e PGE1. Atualmente esses cidos carboxlicos insaturados so denominados de eicosanides. So eles as prostaglandinas, os tromboxanas e os leucotrienos.
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Biossntese So formados principalmente a partir do cido araquidnico (20:4), que encontrado esterificado nos fosfolipdios de todas as membranas celulares, geralmente na posio 2. A partir do cido araquidnico vrias classes de substncias sinalizadoras sero formadas.

Introduo Qumica de Produtos Naturais

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Introduo Qumica de Produtos Naturais

Biossntese dos Eicosanides

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Introduo Qumica de Produtos Naturais

Sntese dos Eicosanides

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Introduo Qumica de Produtos Naturais

mega-3 e mega-6 (-3 e -6)

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Introduo Qumica de Produtos Naturais

cidos graxos acetilnicos

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Biossntese dos de Policetdeos


Introduo Qumica de Produtos Naturais Reao de Claisen

O O -

O SCoA

O SCoA
acetil CoA

CO2

O SCoA

malonil CoA
Etapas da Biossntese: 1- Transferncia do malonil 2- Transferncia de acila 3- Condensao 4- Reduo 5- Desidratao 6- Reduo 1- Transferncia de acila 2- Condensao

acetoacetil CoA
Repetio da reao de Claisen

Poli--ceto ster

acetil-CoA

malonil-CoA

folding

folding

Substncias fenlicas simples

Introduo Qumica de Produtos Naturais

adio aldlica carbonila

Reao aldlica

Reao de Claisen

desidratao para formao de sistema conjugado

Sada do grupo abandonador e restaurao da carbonila

enolizao hidrlise

enolizao enolizao para formao de anel aromtico

Via biossinttica do acetato-malonato: policetdeos


cido orselnico

enolizao para formao de anel aromtico

floroacetofenona

21/07/2011

Biossntese de substncias fenlicas


Confirmao da hiptese
Introduo Qumica de Produtos Naturais
O

Diagnose estrutural
O O

biotina
SCoA

ATP

HO

SCoA

Refere-se unidade C2 do acetato

Cadeia C14 poli--ceto

alternariol
Formao de lactona

Alternariol: subst. Isolada da cultura do fungo Alternaria tenuis.

enolizao

Via biossinttica do acetato-malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Reconhecimento de um metablito dessa via

Difcil

Produtos sofrem reaes aps serem formados


Reao aldlica aromatizao

reduo Desidratao e fomao de quinona reduo

Formao de hemiacetal citrinina

Via biossinttica do acetato-malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais

Formao da SAM:

Via biossinttica do acetato-malonato


Substncias fenlicas geradas da ciclizao de policetdeos - CROMONAS Introduo Qumica de Produtos Naturais
O
reao de Claisen aromatizao

ciclizao

ciclizao

hidroxilao

visaminol

peucenina

5,7-diidroxi-2metilcromona

visnagina Via biossinttica do acetato-malonato: policetdeos

quelina

21/07/2011

Via biossinttica do acetato-malonato


Introduo Qumica de Produtos Naturais Substncias fenlicas geradas da ciclizao de policetdeos ANTRAQUINONAS
O

As antraquinonas e seus anlogos so encontrados em fungos, lquens e vegetais superiores. No entanto existe uma diferena muito importante na biossntese desse grupo de produtos naturais. Lquens e fungos: antraquinonas originam-se da ciclizao de policetdeos. Vegetais superiores: podem originar-se dos policetdeos ou de via biossinttica mista (mevalonato-chiquimato).

reaes aldlicas

Introduo Qumica de Produtos Naturais

enolizao oxidao

endocrocina

crisofanol

oxidao de metila lcool

islandicina

emodina

O-metilao de fenol

aloe-emodina

oxidao de lcool cido rena

Antraquinonas
fisciona

reaes aldlicas

Introduo Qumica de Produtos Naturais

enolizao oxidao

endocrocina

crisofanol

oxidao de metila lcool

islandicina

emodina

O-metilao de fenol

aloe-emodina

oxidao de lcool cido rena

Antraquinonas
fisciona

Antraquinonas
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Caractersticas qumicas:

Rena

Fisciona

OH

OH

Aloe emodina
CH3 O

Crisofanol

Emodina

Introduo Qumica de Produtos Naturais

Antraquinonas

Antraquinonas
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Caractersticas qumicas: Nas drogas secas, geralmente encontram-se mais oxidados que na planta fresca:
PLANTA FRESCA: glicosdeos de antronas monomricas

Oxidao

glicosdeos antraquinnicos secagem Dimerizao

glicosdeos de diantronas

Introduo Qumica de Produtos Naturais

Antraquinonas

Introduo Qumica de Produtos Naturais

Antraquinonas

Antraquinonas
Introduo Qumica de Produtos Naturais

Tipos de Heterosdeos:

Identificao: reao de Borntrger = colorao das quinonas em meio alcalino 1,8 diidroxi-antraquinonas = vermelha: 1,2 diidroxi-antraquinonas = azul-violeta; IMPORTANTE: reao positiva apenas para antraquinonas livres.