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  • Mecanismos de Lesã o Celular

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    MECANISMOS DE LESÃO CELULAR

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    Figura | de necrove caseosa contenco r aquele | Necrase caseoss, Pulmio tuberculoso com grande sre Dranco-amarelados © semelhantes como cikio, produzindo éreas brancas gredosas macroscopi- camente vsiveis (saponficacio da gordura), que permitem a0 cirurgiio e 20 patologista identiicar as lesSes (Fg. |-12). Ao cexame histolégco, 08 focos de necrose exibem contornos sombreados de acipacitos necréticos com depésitos de cilio basoflicos circundades por reacio inflamatéria, + Anecrose fibrinoide é uma forma especial de necrose, visivel A mieroscopia éptica, geralmente observada nas rea ‘Ges imunes, nas quals complexos de antigenos e anticorpos so depositados nas paredes das artérias. Os imunocom- plexos depositados, em combinacio com a fibrina que te- nha extravasado dos vasos, resulta em aparéncia amorfa ¢ réseo-brilhante, pela coloragio do H&E, conhecida pelos patologistas como fibrinoide (semelhante a fisrina) (Fe. 1-13). As doengas imunologicamente mediadas (p. ex a poliarterite nodosa), nas quais esse tipo de necrose é observado, sio descritas no Ca Figura I-12 Necrose gordurosa na pancreatteaguda. As reas de de- rredozos, brancas.representam focos de necroze gorduross com formacio de sabio ce cilce (sapeniagio) nos locals da degradacio dos Ipdios no mesentéro, Mecanismos da lesio celular Figura I-13 Necrose fiprnoi¢e na artéria de paciente com poliarter- te nodosa. A parede da artéra mostra area circunferencial de necrare, réseo-orihante, com depésite de protelnae infamagio. © extravasamento de protefnas intracelulares através da mem brana celular rompida e, por fim, para a circulaeio fornece meios de detectar a ecrose tecido-especifica,usardo-se amostras de sangue ‘ou de sore. Por exemple, o misculo cardfaco contém uma iso- forma dnica da enzima creatina cinase e da proteina contrstil troponina, enquanto o epitélio do ducto hepstico biliar contém, uma isoforma, resistente & temperatura, da enzima fosfatase alcalina, e os hepatécitos contém transaminases, A lesio it~ reversivel ¢ a morte celular nesses tecidos sao caracterizadas por niveis séricos aumentados dessas proteinas, e as medidas esses niveis séricos sio usadas clinicamente para diagnosticar fo dano a esses tecidos. eno eee eer + Lesao celular reversve: tumefagio celular, alteragio gordu- rosa, bolhas na membrana plasmitiea e perda das micro- vilosidades, cumefacio das mitocéndrias, diatacio do RE, ‘eosinofilia(devida a diminuigio do RNA citoplasmitic). + Necrose: aumento da easinoflia retrasio, fragmentagio & dissolugio nuclear; rompimento da membrana plasmatica €e das membranas das organelas:abundantes figuras de mie- lina; excravasamento e digestio enzimatica dos contetides celulares + Padres de necrose tecdual: sob diferentes condigdes, a ne- rose cecidual assume padres especiicos: de coagulacio, liquefaciva, gangrenosa, caseosa, gordurosa e frinoide. MECANISMOS DA LESAO CELULAR Agora que jf discutimos as causas da lesdo celulare da necrose, fe suas correlacdes morfolégicas e funcionais, consideraremos ‘em mais detalhes as bases moleculares da lesa celular e ilus ‘xaremos os prineipios importantes com alguns exemplos sele cionados de tipos comuns de lesso. (Os mecanismos biolégicos que ligam determinada lesso com as manifestagdes celulares ¢ tissulares resultantes so CAPITULO I Lesio Celular, Morte Celular e Adaptacées complexos, interconectados ¢ intimamente intercombinados, com muitas vias metabdlicas intracelulares. Contudo, varios principios gerais sio relevantes para a maioria das formas de lesdo celular: + A resposta cellar a estimulonocivo depende do tipo de esi, sua duragdo¢ sua gravidade. Assim, pequenas doses de toxina ‘ou breves perfodos de isquemia podem evar a lesio celular reversivel, enquanto altas doses de toxina ou isquemia mais prolongada podem resultar em lesdo celular irreversivel € morte celular + As consequéncias de um estimulo nociva dependem do tip, status, adaptabilidade e fenstipo genético da célula lesada. A mesma lesdo gera diferentes resultados dependendo do tipo celular; assim, o misculo estriado esquelético da per- nna se acomoda 8 isquemia completa pot 2-3 horas sem eso irreversivel, a0 passo que 0 musculo cardiaco morre depois de apenas 20-30 minutos. O estado nutricional ou hormonal também pode ser importante; eviclentemente, um hepatécito repleto de glicogénio poder tolerar a isquemia muito melhor do que um hepatécito que tenha acabado de consumir sua tiltima molécula de glicose. A diversidade ‘gencticamente programada nas vias metabolieas também contribui para as diferentes respostas aos estimulos. Por exemplo, quando expostos 8 mesma dose de uma toxina, 08 individuos que herdam variantes nos genes que codificam 9 citocromo P-450 podem catabolizar a foxina em diferentes {axas, levando a diferentes resultados. Os esforgos tém sido direcionados para o entendimento do papel dos polimorfis ‘mos genéticos nas respostas a drogas ¢ toxinas. O estudo de tais interacées ¢ denominado farmacogendmica. De fato, as variagSes genéticas influenciam a suscetibilidade 4 muitas doencas complexas, bem como a resposta a varios agentes terapéuticos, O uso do mapeamento genético de um paciente para orientar a terapia é um exemplo de “medicina personalizada” + A lesio celular resulta de alteragSes bioquimicas e funcionais fem wm ou mais dos varios componentes celularesessenciais (Fig. 1-14). Os alvos mais importantes dos estimulos nocivos sio: (1) a8 mitocOndrias e sua habilidade em gerar ATP ERO em condigoes patol6gicas; 2) desequilibrio na homeos {asia do eéleio; (3) danos as membranas celulares (plas- rmiticae lisossémiea) e (4) danos ao DNAe ao dobramento das proteinas, + As multiplasalteracSes bioguimicas podem ser disparadas por ‘qualquer lesio nocioa. F dificil determinar qualquer mecanis- ‘mo a uma lesdo ou situagao clinica em particular na qual a lesao celular seja proeminente, Por essa razao, as terapias que ‘visam mecanismos individuais de lesao celular podem nao ser eficazes, Discutiremos brevemente os principais mecanismos de lesio celular, Deplecio de ATP OTP, 0 estoque de energia da célula, 6 produzide principal- mente por fosforilacao oxidativa do difosfato de adenosina (ADP) durante a reducao do oxigenio no sistema de transporte de elétrons das mitocéndrias, Além disso, a via glicolitiea pode gerar ATP, na auséncia de oxigénio, usando a glicose derivada a partir da circulagso ou a partir da hidrélise do glicogénio intra- celular. As principais causas de deplecio de ATP séo a reducao do suprimento de oxigénio e nutrientes, o dano mitocondrial eas agoes de algumas toxinas (p. ex, cianeto). Os tecidos com maior capacidade glicolitica (como o figado) sio capazes de sobreviver melhor a perda de oxigénio e ao decréscimo de fosforilagio oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a licdise (p. ex, 0 eérebro). © fosfato de alta energia, na forma de ATP, énecessario para virtualmente todos os processos de sin. tese e degradacio dentro da célula, incluindo o transporte de membrana, a sintese de proteinas, a lipogénese e as reagoes de diacilagao-reacilagao, necessérias para a renovacao dos fos- folipidios. Fstima-se que, no total, as células de um individuo saudavel gastem 50-75 kg de ATP 2 cada dia! ‘A depleso significative de ATP tem aniplos efits ent muitos sis- temas celulares erticos (Fig, 1-15) + Aatividade da borba de sSdio na membrana plasmtica depen ‘dente de ATP € reduzida, resultando em actimulo intracelu: lar de sédio e efluxo de potissio. O ganho final de soluto € acompanhado por um ganho iso-osmiético de égua, causando furefago celular e dilatacio do RE. + corre aumento compensatirio na glicélise anaersbica, na tenta- tiva de manter as fontes de energia celular. Como consequén- cia, as reservas de glicogénio intracelular sao rapidamente ‘exauridas eo dcido lético se acumul, levando & diminuicao do pi] intracelular e & diminuigao da atividade de muitas, cenzimas celulares + A faléncia na bomba de Ca" leva 20 influxo de Ca", com efei- tos danosos em varios componentes celulares, descritos adiante + A deplecio prolongada ou crescente de ATP causa 0 rompi- mento estrutural do aparetho de sintese protzica, manifestado Lesio eal MITOCONDRIAL ~] vare 4 ERO t Muito Lesio 20s #Permesbilidade _Atvagio Digestao awagao fates lipdios, mitocondtialdamdtiples —_Peréa_—_enzimatoa dos _de protefnas fem cascata proteinas fenzimas de componentes. componentes _pro-apoptticas SONA calulares © celulares collares Figura I-14 Principals mecanismes biaquimicos estes de lesio cellar ATR, tifesTate de adenosina: ERO, espécies de oxigéno reasv. Isquemia Mitocondia ‘Fostorlacio oxidatva sare Ha bomba deNe* Glcp enaerébica —_Destacamento dos ribossomes tno do CaP, H.O,doNar ' 4Gicogénio tAcido —> 47H 48intoso iaioo tex de K+ | do protines “unatfio do RE ome Tumetago collet See es Go ame sicromostcos Conas Figura 1-15. Consequéncias morfolégicas « funcionals éa éiminvigio de erforfato de adenosina intraceluar (ATP), RE. retiulo endoplas- como desprendimento dos ribossomos do reticulo endo- plasmatico granular (REG) e dissociagao dos polissomos fem monessomos, com consequente redusao da sintese de proteina. Finalmente, ocorre dano irreversfvel as membranas ‘mitocondriais e lisoseOmieas, ea célula sofre necrose. Danos e Disfungées Mitocondriais ‘As mitecondrias podem ser vistas como “minifabricas” que produzem energia de sustentacao da vida, na forma de ATP, ‘mas sio também componentes crticos da lesio e morte eelular (Fig. 1-16). As mitocéndrias sio sensiveis a varios tipos de es- ‘imulos nocives, ineluindo hipéxia, toxinas quimicas e radiagao, Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades Dioguimicas: + Falha na fosforilagso oxidativa levando a deplegdo progres- siva de ATP, culminando na necrose da célula, como descrito anteriormente, + Fosforilagio oxidativa anormal leva também 2 formagio de espécies reativas de oxigenio, com muitos efeitos deletérios, descritos adiante, + Alesdo mitocondrial frequentemente resulta na formagso de tum canal de alta condutancia na membrana mitocondrial, chamado de poro de transicao de permeabilidade mitocon- drial, A abertura desse canal leva 4 perda do potencial de ‘membrana da mitocOndria ¢ 8 alteracao do pH, comprome- tendo a fosforilacdo oxidativa. + As mitocondrias contém também varias protefnas que, quando liberadas para citoplasma, informam & célula que ha uma lesio interna e ativam a via de apoptose, discutida adiante. Mecanismos da lesio celular Influxo de Calcio A importancia do Ca® na lesio celular foi estabelecida pelo achado experimental de que o calcio extracelular depletado, retarda a morte celular apés hipéxia e exposigio a algumas toxinas. Normalmente, 0 céleio livre no citosol é mantido por transportadores de eéleio dependentes de ATP, em con- centragdes 10,000 vezes menores do que a coneentracao do cdleio extracelular ou do céleio intracelular sequestrado nas mitocéndrias e no RE. A isquemia e certas toxinas causam aumento da concentragao do calcio citosdtico, inicialmente por causa da liberagao de Ca® armazenado intracelularmente fe, mais tarde, do calcio que resulta do influxo aumentado através da membrana plasmatiea. O aumento do clio cifestico ation varias enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais (Fig, 1-17). Essas enzimas incluem as fosfolipases, (que causam danos 4 membrana), as proteases (que clivam as, proteinas de membrana e do eitoesqueleto}, as endonucleases (que sao responsaveis pela fragmentacao da eromatina e do DNA) e as trifosfatases de adenosina (ATPases), acelerando a deplesao de ATP. O aumento dos niveis de Ca intracelular resultam, também, na inducao da apoptose, através da ativa- direta das caspases ¢ pelo aumento da permeabilidade mitocondrial Actimulo de Radicais Livres Derivados do Oxigénio (Estresse Oxidativo) (Os radicais livres sa0 espécies quimicas que posstiem um tinico ‘elétron nao pareado em 6rbita externa. Taisestados quimicos sto extremamente instiveis e reagem prontamente com quimicos orginicos e inorginicos; quando gerados nas células, atacam 4 Suprimente da 0, Toxinas Packagio Lesio ou dictungio ‘¢ Proteinas pré-apopt6ticas {Prose anapoptiens sce era, r0¢ ae frat pPmtcte CE cevaraument LL mitocondnais Biers epee ta Figura I-16 Papel da mitocénéria na lsio e morte celular As mitocér Arias si0 afeadas por varios estimulos nocives. e suas anormalidades levam a necroce ov & apoptoce. A via ce apoatoze € descrta em mat detahes adante. ATP. evfosfato de adenosina; ERO, especies reativas 6& oxigén, CAPITULO I Lesio Celular, Morte Celular e Adaptacées avidamente os acidos nucleicos, assim como uma variedade de proteinase lipidios celulares, Alm disso, 0s radicais livres ini- iam reagies autocataliticas; as moléculas que reagem com eles sto, por sua vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadela de danos. ‘As espécies reativus do oxigénio (ERO) séo um tipo de radical livre derivado do oxigénio, cujo papel na lesdo celular ests bem estabelecido. Em muitas circunstincias, a lesdo celular envolve danos causados pelos radicais livres; essas situagoes, incluem a lesao de isquemia-reperfusao (discutida adiante), a & - Tesdo quimicae por radiag3o, a toxicidade do oxigenio e outros gases, o envelhecimento cellar, a destruigao dos micrdbios = elas eélulas fagociticase a lesto tecidual causada por eélulas [aumento do Ga? ctoséiico| Inflamat6rias, p Existem diferentes tipos de ERO produzidos por duas vias a prineipais (Fig. 1-18), inet casts + Normalmente as ERO sio produaidas em pequenas quantidades, fem todas as clulas, durante as reagdes de oxida e redugio ay gue ocorrem durante a respiracao e a geracao de energia mitocondrial, Nesse processo, 0 oxigénio molecular € se- Fosfolpase Protease Endonucle- ATPase Tr | oe “la permeabiiiads | quencialmente redurido nas mitocondrias través da adigs0 ‘atonal de quatro eletrons para gerar agua, Entretanto, essa reagao Fodalbidos _ Aupu é imperfeits, e peqtenas quantidades de intermedian sora toxdcosaltamente rativos sto geradas quando o oxigénio & (420) espontancamente ou pla sean da superoxide di must Hore ma ete que OF poe avaver mumnbrana Licidgien Na presings de meal como Fe, testo || testo [a | 4aTR 0 H,0; é convertido ao radical hidroxila altamente reativo font) Wettan (otD pela reagae de Fenton A.) « AstRO sioprousies pls lec, prncpdmenteneties rma go como ure arma pare GectrisiedeerSoe¢ Figura I-17 Forces econequéncas o aumento do ike ceséico ora subtineias durante a iflamacdo e defena do hi roles cellar ATE eiositoderdewinn: ATPase tose se pedeiro (Capitulo 2). As ERO sao geradas nos fagossomas tleseine Pfagolisostomas dos leucectos Por um process similar f regplaqao mitocondral conhevige come striorepira rio (au suno oxidative) Ness process, uma endiina da oa e proteinas apenas parcialmente reduzico, Esses intermediarios incluem 0 citoesqueeto © superéxido (0;), convertido em perdxido de hidrogénio MITOCONDRIA a v (© Cadsia de transporte Figura I-18. Vas de produgio de eséciesreativas de oxignio. A, Em tocas a eéls, 0 upersido (0) & produzide durante a rexpiragio mitocon- drial pela cadeia de transporte de eletronse é convertide 2 1:0, e racieal livre higroxila (OH) ou a peroxintrite (ONOO"). B, Nos leucécitos (princaaimente neuiréflos e macrsfagos), a enzima oxidae presente na membrana do fagossoma gerasuperSxido, que pace ser convertdo 3 outros radia wes. A mieloperoxicase (™PO) dos fagassomas tamoém gers hpeclarite a parcr de espéclesreatvas ce axgénia (ERO). NO, éxido nico SOD superdxide dismutase membrana do fagossoma catalisa a geracio de superdxido, que € convertido a H,O;, O H.O; é, por sua vez, convertido um composto hipoclorito altamente reativo pela enzima ‘mieloperoxidase, presente nos leucécitos. © papel das ERO ra inflamacéo ¢ descrito no Capitulo 2. + 0 said nitrico (NO) € outro radical livre reativo produzido pelos leucdcitos e outras células. Ele pode reagir com oO," e formar um composto altamente reativo, 0 peroxinitrito, que também participa da lesio celular. 0 dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produpio e remogio (Fig. 1-19). Quando a producio de ERO ‘aumenta ou quando os sistemas de remogio sio ineficientes, fo resultado é um excesso desses radicais livres que leva a uma condigao chamada de estresseoxidativo. A goragi de radicais lores aumenta sob vias crcunstncias + Naabsorcio de energiaradiante (p.ex, luzultravioleta,raios), ‘Aradiagéo jonizante pode hidrolisar a gua em radieais livres hidroxila (OH) e hidrogénio (H’). + No metabolismo enzimstico de substincias quimicas exoge- nas (p. ex, tetracloreto de carbono — ver adiante) + Na inflamacio, onde os radicais livres sio produzidos pelos leucdcitos (Capitulo 2) As células desenvolveram maltiplos mecanisns para remogio de rauicas livres, desse modo, minimizar a lesio. Os radicais livres ‘io inerentementeinstaveis e decompiem-se espontaneamente, Existem varios sistemas enziméticos e ndo enzimaticos que contribuem para a inativagao das reagaes de radicais livres ig. 1219). + Ataxa de decomposicio espontinea do superéxido é aumen- tada significativamente pela agdo das super6xido dismutases (GODs) encontradas em muitos tipos celulares. + As glutationa peroxidases (GSH) constituem uma familia de enzimas cuja principal fanca0 ¢ proteger as células da lesio oxidativa, O membro mais abundante dessa familia, a alutationa peroxidase 1, 6 encontrada no citoplasma de todas as células. Fla catalisa a degradacdo do H,O, pela reac 2 GSH (glutationa) + H.O, > GS-SG + 2H.0. A proporeso. intracelular de glutationa oxidada (GSSG) para glutationa reduzida (GSH) reflete a atividade da envzima ea habilidade das células em catabolizar radicais livres. aS Radiagao \ rasan Produpéodeero | Perea | LL supergido—> Hoe —> + on oF Peroxco Racal ieee fv Converséo _Decomposicéo do H:0s pela H.0; pela gutationa ‘80D peroxidase, catalase para HO emogao dos radicals livres Mecanismos da lesio celular + A catalase, presente nos peroxisomas, direciona a decom- posigao do perdxido de hidrogénio (2H,0, —> O, + 2H.0) ‘Acatalase é uma das mais importantes enzimas conhecidas, capaz de degradar milhoes de moléculas de H.0, por se. undo. + Os antioxidantes endégenos ou exsgenos (p. ex., a8 vita minas E, A, Ce o B-carotene) podem bloquear a formagio de radicais livres ou remové-los, uma vez que tenham sido formados, As espécies rentioas do oxigénio causam lesdo celular através principas reagdes (Fig. 1-19): * Peroxidasiolipidica das membranas. Ligacoes duplas de lipidios polinsaturados na membrana sio vulneraveis a0 ataque por radicais livres derivados do oxigénio. As interagées lip(- dio-radical geram peroxides, que sio instiveis e reativos, € sobrevém uma reagio em cadeia autocatalitica. + Ligago cruzada ¢ outrasalteracdes das proteinas. Os radicais livres promovem ligacio cruzada das proteinas mediadas por sulfidrila, resultando no aumento da degradacao ou perda a atividade envimstica, As reagGes radicais livres também. podem causar a fragmentacao dos polipeptidios. + Lesées do DNA. As reacées radicais livres com a timina no DNA mitocondrial e nuclear produzem quebra do filamento tinico no DNA. Essa lesao no DNA foi implicada na morte celular, envelhecimento celular e transformagao maligna das células, Além do papel das ERO na lesao celular e destruigao de mi- ‘erobios, baixas concentracdes de ERO estao envolvidas em numerosas vias de sinalizacao celular e em muitas reagoes, fisiolégicas. Portanto, essas moléculas so produzidas nor- malmente, mas, para evitar seus efeitos lesivos, suas concen traces intracelulares sdo rigorosamente reguladas nas células, saudaveis, de tr Defeitos na Permeabilidade da Membrana ‘© aumento da permeabilidade da membrana, levando pos- teriormente a lesio franca da membrana, é uma caracteristica ‘consistente da matoria das formas de lesio celular que culmina ‘em necrose, A membrana plasmética pode ser danificada por Efeitos patolégicos cnn ns orencon ONS ee see protenes cbbrarienio Qo Losio do DNA —p Mutagses GOR Figura 1-19 Gerasio, remosio « papel das espécies reativas de oxigénio (ERO) na lesio celular. A produgdo de ERO 6 aumentada por muitos os. Esses radicals lres Sio removides por éecomposicio espontines e por sistemas enzimatcos especializados. A produgio exces- {vs ov 8 remmogio imcequads resulta em accmulo de racials hvres na cela que lea os lipids (por peroxidagie) protenas e DNA, resutando CAPITULO |. Lesio Celular, Morte Celular e Adaptacdes ie T Soma ne a 4 a faba bana! “me ea eee Reno PERN Sees + Mae SE eat oer TESAGOAMENSRAWA Figura 1-20 Mecansmos éalesio & remarana na lesto cela. dim nui de O, ee sumento ctaséic de Ca" #30 tpicamente observades ra lsquemia, mas podem acompantar outras forts de esto celular, As eapécles reatvas de oxlgénio, que frequentemente so produziéas nalesio de reperfusio nos tecdos isquémicos, também causam leséo A membrana {nde mostrado). isquemia, varias toxinas microbianas, componentes iticas do complemento e por uma variedade de agentes quiiicos e fist cos. Varios mecanismos bioguimicos podem contribuir para os danos 8 membrana (Fig 1-20} + Diminuiio da sintesedefosflipitios. Nas ctlulas, a producto de fosflipidios pode ser eduzida sempre que houver queda dos nivels de ATP, levando ao deeréscimo das atividades tensimsticas dependentes de energia. A reducao de sintese de fosfolipidios afeta todas as membranas celulares, incluindo as membranas mitocondrais, exacerbando, assim, a perda Gear? + Aumento da degradasio dos fsfolipidios, Uma lesto celular acentuada esta associada ao aumento da degradacao dos, fosfolipidios da membrana, provavelmente devico a ativacao de fostolipases endogenas por elevacao dos niveis de Ca™ itosélico ERO. Os radieais livres do oxigenio causam lesao as mem: branas celulares através da peroxidagdo lipidica, diseutida iniialmente Alterages do ciloesqulet. Os filamentos do citoesqueleto fun. cionam como dncoras que coneetam a membrana plasinstica 20 interior da eélula e exerce muitas funcdes na manutencio da arquitetura, na motildade e na sinalizagso celulares nor: mais. ativagdo de proteases pelo Ca citoslico aumentado pode danificaros clementos do citoesqucleto, levanda a lesto| 3 membrana + Produtos de degradago de lpi. Ineluem seidos graxos livres nio esterificados, acil-arnitin elisofosfolipidios, produtos calabolicos que S80 canhecidos por acumularem-se nas cé- Talas lesadas, em consequeéncia da degradacto fosfolipidiea. Possuem efeito detergente sobre as membranas. Também se inserem na bieamada lipiciea da membrana ou trocam de posici com os fosfolipidios da membrana, causando potencialmente alteragSes na permeabilidade e alteracces tletrofisiolégicas. Os sitios mais importantes da membrana, durante a lesdo celu- lar, sio as membranas mitocondriais, a membrana plasmtica eas membranas lisossomicas + anos na membrana mitacondrial. Como ja discutido, os danos as membranas mitocondriais resultam em decréscimo da producao de ATP, culminando em necrose. Danos & membrana plasmtica. Os danos & membrana pl matica levam perda do equilibrio osmético e influxo de fluidos e tons, bem como a perda dos contesdos celulares. As células podem, também, perder metabilitos que sio vitais, para a reconstituigdo do ATP, depletande, entio, os estoques de energia anos as mennbramaslisossSmicas resultam em extravasamento {de suas enzimas para o citoplasma e ativacao das hidrolases cidas, em piTintracelular dcido da célulalesada (p. ex, célu- Ta isquémica), Os lisossomos contém ribonucleares (RNases), DNases, proteases, glicosidases e outras enzimas, Aativacao dessas enzimas leva a digestao enzimatica dos componentes celulares, e a célula morre por necrose, Danos ao DNA e as Proteinas As células possuem mecanismos que reparam as lesbes de DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex, apés Tesi por radiacio ow estresse oxidativo) acélula inicia set pro- ‘grama de suicidio e morre por apoptose, Uma reacao semelhante 6 iniciada por proteinas impropriamente dobradas, as quais, podem ser resultantes de mutacoes herdadas ou disparadores externos, como 0s radicais livres. Como esses mecanismos de lesao celular causam tipicamente a apoptose, eles serio dis. ceutidos mais adiante no eapitule Mecanismos da Lesio Celular Deplegdo de ATP: falha das funges dependences de energia = lesio reversivel -> necrose. Lesdo mitocondrial: deplegio de ATP —> falha nas fungdes Celulares dependentes de energia — finalmente, necrose: sob algumas condigaes, extravasamento de proteinas que ‘causam apoptore. Influxo de cico:ativagao de enzimas que danificam os come pponentes celulares e podem também disparar a apoptose. ‘Aciimulo de espécies reatvas do oxigénio: modificacio cova- lence de proteinas celulares, lipids, cidos nucleicos. ‘Aumento da permeabilidade das membronas celulares: pode afetar 2 membrana plasmética, membranas lisossémicas, _membranas micocondriais;tjpicamente culmina em necrose. ‘Acimulo de DNA danificade e proteinas mal dobradas:dispara 1 apoptose, CORRELAGOES CLINICOPATOLOGICAS: EXEMPLOS DE LESAO CELULAR E NECROSE Para ilustrar a evolucdo ¢ os mecanismos bioquimicos da lesao celular, concluimos esta secao discutindo alguns exemplos comumente encontrados de lesao celular reversivel e necrose, Correlacées clinicopatolégicas: exemplos de lesio cellar e necrose Lesio Isquémica e Hipéxica Isquemia ou redugio do fluxo sanguineo para um tecido € a catisa mais comum de lesao celular aguda na doenga humana. ‘Ao contririo da hipéxia, na qual a produgao de energia atzaves 4a gliclise anacrobiea continua (emmbora menos eficlentemente

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