FLUORACETATOS

Otto Weinert S Ex Profesor Emrito Universidad de Concepcin

Investigaciones, relacionadas con un rodenticida, el 1080, identificado como el fluoracetato de sodio, demostraron una elevada toxicidad. Se trata de una sustancia extremadamente txica para todos los mamferos incluyendo el hombre. Por su efectividad se ha aplicado en zonas plagadas con roedores. Se utiliza en el control de conejos los que al comerse los brotes destruyen plantaciones de pinos Recientemente se han identificado plantas venenosas que sintetizan fluoracetato ubicadas en Africa, Australia y Amrica del Sur. Fluoracetato y Fluorcitrato son altamente txicos para la mayora de los animales debido a su metabolismo de conversin a la forma de fluorcitrato 2). Se han aislado de forrajes cultivados en suelos ricos en fluoruro el fluoracetato y fluorcitrato3). Ser de inters saber ms acerca del metabolismo en plantas que contienien compuestos con enlaces carbn-fluoruro. Estudio de vegetales como lechugas, han dado resultados que deben preocupar, porque esta planta es una especie capaz de acumular grandes cantidades del halgeno. Las lechugas fueron cultivadas en un desecador cerrado, con las races en contacto con el agua. El gas liberado del desecador, se arrastr con aire a travs del agua se sec con cloruro de calcio y luego para recuperar el CO2 se burbuje por una solucin de 2-metoxietanol-etanolamina (2:1, v/v)4). El desecador fue iluminado constantemente, y las plantas se cultivaron en este aparato en uno de los tres mtodos, (1) por 43 horas con sodio (14C acetato) (50 mg/kg peso hmedo), (2) por 21 horas con fluoracetato de sodio (50 mg/kg peso hmedo) y luego 43 horas con (14C acetato de sodio) (50 mg/kg peso hmedo)5. En las lechugas tratadas con (14C acetato), 15 a 20 % de la radioactividad fue expirada como CO2, y no afectada por la presencia del fluoracetato no radioactivo. En el caso de la planta tratada con flor 14C acetato, solamente el 0.5 % de la radioactividad apareci como CO2. Las concentraciones de citrato en las plantas tratadas con fluoracetato, fueron de 28 micromoles/gramo de planta seca, casi el doble de las no tratadas ( 15 micromoles/ g de residuo seco). El uso del rodenticida 1080 ha sido prohibido en todo el mundo por su increble toxicidad. La denominacin de fluoracetato se aplica como nombre genrico a los compuestos orgnicos con el tipo de estructuras -CH2 F-, el cido fluoractico F-CH2- - COOH,

El primer fluoracetato fue sintetizado por Swarts en 1896 ) ,al hacer reaccionar ICH2 COOCH3 con AgF generando el FCH2 COOCH3 Rathsburg hizo reaccionar AgF con Br2 CH COO C2H3 y obtuvo el F2 CHCOO-. Saunders en Cambridge y Scherer en Alemania, descubrieron la elevada toxicidad de los compuestos y se comienza la fabricacin industrial.Los mtodos utilizados fueron los de autoclave a 200-220 C, durante un tiempo de 4 horas, usando el ster cloroacetato (CH3, C2H5, C3H7) calentado con KF anhidro. Aunque se parta del cloracetato, siempre se forma el monofluoracetato, con diferentes rendimientos. El NaF no forma el derivado fluorado. Muchos son los autores y mtodos propuestos, as Pattison y colaboradores han sintetizado fluoresteres de frmula F(CH2)n COO.R en que n = 4-15. Accin txica de compuestos conteniendo flor. La terminologa fluorosis en relacin al flor, es un envenenamiento por este elemento y creando cronicidad. La accin txica por fluoruro inorgnico est frecuentemente relacionado con aguas fluoradas para la prevencin de caries. En general la intoxicacin con compuestos fluorados es reciente. Hay dos tipos de compuestos fluorados: Los inorgnicos como el NaF, Na2PO3F monofluorfosfato de sodio y los orgnicos. Estos se clasifican de acuerdo al tipo de estructura. 1) Los fosforofluoridatos con enlaces P F y 2) Los llamados fluoracetatos con enlaces C F. Existen muchos compuestos organofosforo fluor derivados adems de los no fluorados con propiedades isostricas peligrosas. Los compuestos fluorados y sus issteros* no fluorados tienen diferentes propiedades; un ejemplo de ello es la actividad antiinflamatoria de los compuestos indicados en la tabla 1. * Issteros: son iones o sustancias que tienen propiedades fsicas similares, debido a su estructura electrnica exterior similar Esteroide Cortisona (natural) 9 . Fluoro cortisol (sinttico) 1 Cortisol 9 fluoro 1 cortisol 2 metil cortisol 2 Metil 9 fluoro cortisol Actividad antiinflamatoria 1 10 15 4 10 3 10

La actividad suele ser mayor para las estructuras halofrmicas.

Ref. White, Handler, Smith. Principles of Biochemistry , 4 Ed.McGraw Hill Book Company. New York 1964, .p.970. Hay muchos estudios que tratan de interpretar los mecanismos de accin de estos compuestos fluorados. En esta presentacin no se incluyen los fluoruros como (HF)x y el F2, que tienen una marcada toxicidad por sus caracteristicas de cidos y elemental. Los fluoro-derivados estn presentes en todos los tejidos de animales. Huesos frescos contienen de 100 a 300 mg/ kg . Fosfofluoridatos Estos compuestos son derivados qumicos orgnicos con enlaces P-F. Una formula general puede ser: R P R F O

En 1941 se inici el estudio de este tipo de compuestos, como el caso:

H
R
1

R2
R
1 2

O P

C H

Di-isopropilfosfofluoridato (DFP). Si R1 = R2 = grupos metilo Saunder et al, se expusieron por 5 minutos al producto en una cmara de gas con 8,2 x 10 3 mg / L, sin observar efectos. Luego sufrieron una intensa miosis que dur 72 horas, acompaada de fotofobia, cefalea y dolores intensos. Una mayor dosis produjo desmayos instantneos, la intoxicacin dur 7 das. La concentracin letal 50 con minutos de exposicin fue de 0.36 mg/L Las ratas son ms resistentes con dosis de 0.44 mg/L, comparable en

toxicidad al HCN. Posteriormente se estableci que los fosfofluoridatos de alcoholes secundarios eran ms txicos. Los compuestos, como el que se muestra a continuacin Me2 CH-CH2-CH2 -- O Me2CH-CH2-CH2 --- O son muy txicos. Las ramificaciones disminuyen la toxicidad, PO F

Me Me2 CH- CH2 C- - O O Me2- CH-CH2 CH CH3 Estos compuestos resultan ser de gran accin mitica y txica. Parece que grupos secundarios aumentan la toxicidad. En molculas del tipo (RO)2 PO X, si X es F, demostraron tener una elevada toxicidad y una baja toxicidad si X corresponde a H, OH, CN, SCN y grupos aromticos. Un primer estudio, con enzimas, se realiz en 1941 en Cambridge. Los steres fluorados inhiben la accin de la colinoesterasa, fundamental en la conduccin nerviosa. La corriente elctrica en la fibra nerviosa es muy dbil y requiere de repetidas amplificaciones. Existe en la clula, entre el interior axial y la superficie que la rodea, una diferencia potencial de 75 mV (milivoltios). La concentracin en el interior tiene 15 a 30 veces ms de iones potasio (K+) que el lquido extracelular que tiene mas iones sodio (Na+). Durante la actividad se genera una onda negativa a lo largo de la fibra y se invierte temporalmente la polaridad. Junto a ello hay una cada en la impedancia, el Na+ entra a la fibra con una rapidez 500 veces mayor, a razn de 4 x 10-12 equivalentes/cm2 por impulso. El aumento del impulso es contrarrestado por un impulso opuesto por migracin del ion (K+). Existe un instante de ausencia de impulso hasta restablecer el balance Na+ - K+. A medida que se despolariza el rea se genera un nuevo impulso para repetir el proceso. Cules son los mecanismos de alteracin?. Se ha demostrado que la acetil colina se genera en los terminales nerviosos parasimpticos y acta como un transmisor en el efector, sustituyendo la corriente elctrica en el instante. La acetilcolina es hidrolizada por la acetil colinoesterasa. Muchas sustancias que se fijan en el grupo anionico inhiben la acetilesterasa.. El diisopropilfosfofluoridato forma esteres con el residuo de la serina y en forma muy estable es irreversible. PO F

Sitio anionico

Sitio estertico

Proteina CH3 C N CH2 CH3 CH2 O

CH2 :HO C= O CH3

Acetilcolina

En 1942 se obtuvo un tipo de fosforo-fluor compuesto a partir del PO-Cl2 F con aminas Cl O = P Cl F + 2 Me2 NH O = P NMe2 NMe2 F

Estos fosforodiamidofluor derivados son txicos, con valores de LC50 = 0.2 mg/L. La toxicidad de los esteres fosfofluoridicos, combinado con fosfordiamidas dan un hbrido de elevada toxicidad. Cl O = P Cl F + ROH O= P F OR Cl R1 NH2 O= P OR NHR1 F

En la segunda guerra mundial., Schrader en Alemania, en forma independiente a los britnicos, obtuvieron el TABUN y el SARIN. EtO P= O Me2N CN Me SARIN Me2 CH O P=O F

TABUN

Estos agentes G, Gas Letal, son de una increible toxicidad y poderosos inhibidores de la colinesterasa. Los gases neurotxicos actan a nivel del sitio estertico. El Sarin es un isstero del fluorfosfato, el famoso FF de las pastas dentales que no debe ser utilizado en nios menores de 6 aos. El NaPO3F se hidroliza, liberando fluoruro. Al estudiar los sntomas de los intoxicados y las necrspsias se puede observar efectos como: 1. Muscarnico (M) 2. Nicotina (N) 3. Accin Central. Efectos (M) . Miosis y Prdida de acomodacin Alteracin de las glndulas salivales Bradicardia, Vmitos, Contraccin rectal, parlisis. Constriccin Broncopulmonar. Dificultad de respiracin que es la causa de la muerte. Efectos (N) Accin a nivel neuromuscular.7) Se producen calambres, contraccin Intercostal. Este efecto nicotina requiere mayor dosis que del efecto muscarnico. Desmielinacin de la fibra nerviosa, que afecta el sistema perifrico voluntario.. El fluoracetato produce su accin txica por inhibicin del ciclo del cido ctrico .El acetato sustituido por el flor genera acetato normal en el fluoracetil coenzima A, que al condensarse con el oxalacetato a la forma de fluorcitrato, inhibe la conversin de citrato a isocitrato. El resultado indica que hay acumulacin de grandes cantidades de citratos en los tejidos, bloquendose el ciclo de Krebs. La dosis letal media de fluoracetato para el hombre adulto est en el rango de 2 a 10 mg/ kg. La accin txica se produce por fibrilacin ventricular Efectos centrales. La intoxicacin implica halucinaciones, dolor de cabeza, pesadillas y efectos cardiopaticos que conducen a la muerte. . Tratamiento: Drogas antagnicas, parasimpaticas, atropina, hormoatropina.

Referencias. 1). (Bull.Soc.Chim. (3), 15,1134 (1996) 2) Lovelace,J. Miller, G.W. &. Atmos,Envir. (1968) 2. 187.. 4) ). Peters, R., Biochemical Lesions and Lethal Synthesis. Oxford, Pergamon Press (1963)
3)

Jeffay & Alvarez, Analyt. Chem., (1961) 33, 612

5) Ward, P. F. &Huskisson. N.S. Biochem. Biophys. Acta. (1966) 115, 515. 6) Brockmann et al. J:A:M:A: (1955) 1529..

NOTA del Editor Este artculo fue enviado por el seor Weinert, a fines del mes de septiembre del 2005, por lo que no pudo ser publicado en la revista anterior. Lo que se desea destacar es que fue escrito durate el perodo de su enfermedad, que posteriormente le produjo su fallecimiento. El espritu que animaba a Don Otto Weinert S, debe servirnos como ejemplo.