Correlações Anatomoclínicas na Doença de Parkinson

Anatomoclinical Correlation in Parkinson´s Disease
Ana Lucia Zuma Rosso 2 Denise Hack Nicaretta 3 James Pitágoras de Mattos
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Resumo
Braak et al., em 2003, sugeriram que o processo patológico da doença de Parkinson se iniciava nos núcleos motor dorsal do vago e olfativo anterior, com progressão caudo-rostral, em seis estágios. O presente trabalho tem por finalidade correlacionar esses estágios neuropatológicos com as suas respectivas manifestações clínicas. No estágio 1, as alterações bulbares e no núcleo olfativo anterior levam a constipação intestinal, a distúrbios do sono e a hiposmia. No estágio 2, o comprometimento pontino pode induzir a depressão, a ansiedade, a distúrbios do sono e a dor de origem central. No estágio 3, a degeneração no mesencéfalo determina o aparecimento dos sintomas motores clássicos, dos distúrbios cognitivos leves e do ciclo sono-vigília. No estágio 4, as lesões saem do tronco cerebral e atingem, principalmente, o mesocórtex temporal e a amígdala, gerando as disfunções mnemônicas, executivas e a apatia. No estágio 5, as alterações acometem o neocórtex com destaque para as áreas préfrontais e de associação sensitivas, acentuando as disfunções cognitivas. No estágio 6, a etapa mais avançada, ocorre o comprometimento difuso das áreas corticais primárias e, por conseqüência, o agravamento das dificuldades motoras e do quadro demencial. Os Autores consideram que essas observações possam contribuir, no futuro, para possíveis benefícios terapêuticos. Palavras-chave: doença de Parkinson, corpos de Lewy, neuropatologia

Abstract
Braak et al., in 2003, suggested that the pathological process of Parkinson’s disease begins at the dorsal motor nucleus of the vagus and the anterior olfactory nucleus, in a six-stage caudorostral progression. The objective of our study is to correlate these neuropathological stages with their clinical manifestations. Stage 1-related pathology started at the medulla oblongata and the anterior olfactory nucleus, leading to intestinal constipation, sleep disorders and hyposmia. At stage 2 the lesions on the pons produce symptoms of depression, anxiety, sleep disorders and central pain. In the third stage the degeneration reaches the midbrain and the classical motor symptoms appear as well as mild cognitive and sleep disorders. Stage 4 - related lesions advance upwards and exit the brain stem to the temporal mesocortex and amygdala resulting in mnemonic and executive dysfunctions and apathy. At stage 5 the lesions progress to the neocortex, mainly the prefrontal and sensory association areas, worsening the cognitive dysfunctions. At stage 6, the most advanced phase, there is the spreading of the process into the primary cortical areas, further worsening the motor symptoms and dementia. The Authors speculate that these observations could contribute to the improvement of therapeutic strategies in the future. Keywords: Parkinson´s disease, Lewy bodies, neuropathology

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Responsável pelo Setor de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia Prof. Sérgio Novis - UFRJ; Responsável pelo Setor de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia da 24ª e 25ª Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro; 3 Prof. Adjunto de Neurologia da Faculdade de Medicina - UFRJ. Correspondência: Dr. Ana Lucia Zuma Rosso, Rua Santa Clara 50/702, CEP: 22041-012, Rio de Janeiro, RJ - Brasil.

E-mail: anarosso@gmail.com »

Revista Brasileira de Neurologia

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Volume 44

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No 4

out - nov - dez, 2008

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rigidez e instabilidade postural). pela presença de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy) e pela degeneração e morte dos neurônios pigmentados dopaminérgicos da porção compacta da substância negra (Figura 1). n. neuríticos e/ou globulares. intersticial da banda diagonal e n. o descoramento da substância negra por Trétiakov . pela presença de dois ou mais dos sinais ou sintomas da tétrade clássica (tremor de repouso. em 4 1919. como também pelo seu aparecimento em novas estruturas. em 1912. em pequeno número na porção caudal do tronco cerebral. assim. Os Autores esperam que estes novos conceitos possam levar ao reconhecimento precoce da sintomatologia e. Tabela 1. de instalação lenta e progressiva. motor dorsal do vago – células de projeção da zona intermédia reticular – n. intersticial da stria terminalis – n. mas que exibiam corpos de Lewy neuríticos e/ou globulares. A evolução de um estágio para o outro se estabeleceu. bradicinesia. sobre o estagiamento neuropatológico da doença. centralis e dorsalis) – n. O estagiamento da DP estabelecido por Braak e 1 cols. olfativo anterior – neurônios de projeção do n. as inclusões 3 eosinofílicas intracelulares por Lewy . Descrita por James Parkinson em 1817. além da degeneração neuronal. Os autores concluíram que a DP tem o seu início no tronco cerebral inferior. ressalte-se que somente em 1895 foi descrito o comprometimento da 2 substância negra por Brissaud e. Anatomopatologicamente. Estagiamento neuropatológico da doença de Parkinson. o envolvimento de outros núcleos e sistemas. caracteriza-se. caudal da rafe (magnus. basal de Meynert) – segundo setor do corno de Ammon Estágio 3 Estágio 4 Mesocórtex – neurônios de projeção dos n. não somente pelo aumento do número desses corpos. estes critérios passaram a ser rediscutidos após as contribuições de 1 Braak e cols.nov . definida por critérios clínicos e anatomopatológicos. 1 segundo Braak et al. clinicamente. de causa desconhecida. septal medial.A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa. O objetivo deste trabalho é correlacionar os estágios neuropatológicos da DP com as suas múltiplas manifestações clínicas. orais da rafe (linearis. evoluindo em seis estágios (Tabela 1). c) 58 encéfalos de pacientes sem doença neurológica ou psiquiátrica anterior e sem a presença dos corpos de Lewy. particularmente no núcleo motor dorsal do vago e no núcleo olfativo anterior. evidenciaram a sua progressão caudorostral e. 2008 . Além de terem sugerido que as alterações se iniciavam nos núcleos motor dorsal do vago e olfativo anterior. cortical acessório e central da amígdala – claustrum ventral – mesocórtex temporal anteromedial – tálamo Estágio 5 Neocórtex – primeiro e terceiro setores do corno de Ammon – áreas pré-frontais – áreas de associação sensitivas do neocórtex – campos insulares granular e agranular – córtex do giro do cíngulo anterior Estágio 6 Neocórtex – áreas pré-motoras – área motora primária – áreas de primeira ordem de associação sensitiva – área sensitiva primária 42 Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out . resultou do estudo de três grupos distintos de achados clínicos e neuropatológicos: a) 41 encéfalos de pacientes que tiveram o diagnóstico clínico de DP confirmado por imunocoloração para a alfa-sinucleína. assim como. magnocelulares basais do prosencéfalo (n.dez. » A fase inicial do estagiamento se baseou na presença dos corpos de Lewy. Estágios neuropatológicos No que se refere à neuropatologia. A partir de 2003. trazer benefícios terapêuticos no futuro com o desenvolvimento de drogas neuroprotetoras. obscurus e pallidus) – formação reticular (n. b) 69 encéfalos de pacientes sem evidência clínica de parkinsonismo ou outra doença neuropsiquiátrica. por conseqüência. gigantocelular) – neurônios de projeção do complexo coeruleus-subcoeruleus Estágio 2 Ponte – neurônios de projeção dos subnúcleos posterolateral e posteromedial da substância Mesencéfalo e negra na parte compacta Diencéfalo – neurônios de projeção dos n. Estágio 1 Bulbo – neurônios fusiformes de projeção do n. pela assimetria das manifestações e pela resposta favorável à levodopaterapia.

a formação reticular bulbar e o núcleo olfativo anterior. A prevalência da disfunção olfativa nos pacientes parkinsonianos varia de 70 a 90 % e. a ínsula. está relacionada ao ciclo de sono12 vigília . também. desatenção e desconcentração) e os distúrbios do sono (sonolência excessiva diurna e DC. pode anteceder em anos ao 9. Sabe-se que 80 a 90% dos pacientes com DP apresentam distúrbios do sono. A formação reticular. os pacientes também podem apresentar a dor primária de origem central. Devido às alterações degenerativas nas conexões do mesocórtex temporal com o neocórtex pré-frontal (por via da amígdala e da formação hipocampal). Também estão envolvidos os núcleos orais da rafe (linearis. Assim. predominando 14. O locus coeruleus noradrenérgico faz parte do sistema envolvido na inibição da dor.dez. basal de Meynert) . ocorrem disfunções mnemônicas e executivas. sonhos vívidos. Do seu comprometimento resultam os sintomas motores clássicos (tremor. mediados pela acetilcolina. insônia inicial. Assim. Alguns estudos sugerem que pode anteceder.Correlações Anatomoclínicas ESTÁGIO 1 As estruturas inicialmente envolvidas neste estágio são o núcleo motor dorsal do vago. especialmente nos núcleos da rafe. n. o núcleo intersticial da stria terminalis. 13 Olson et al. a deficiência deste neurotransmissor pode levar 9 a depressão e a ansiedade . no entanto. estão correlacionados com a cognição e com o ciclo de sono-vigília. 9 acompanhar ou suceder aos sintomas motores clássicos . os distúrbios cognitivos (hipomnésia.REM precederam as manifestações motoras em 52% dos pacientes. as alterações músculo-esqueléticas. 7. a princípio. rigidez e bradicinesia) que. O comprometimento da formação reticular bulbar. centralis e dorsalis). tais como. 11 surgimento da tétrade clássica . o núcleo mediano do tálamo. n. intersticial 1 da banda diagonal. somente ocorrerão mais tardiamente após 60 % de perda celular. a amígdala e o hipotálamo também participam do controle da dor. como nos exemplos anteriores. Na substância negra. o núcleo cortical acessório. movimentos periódicos dos membros e distúrbio comportamental da fase REM 9. as síndromes radículoneuríticas e o desconforto associado à acatisia. 6. tais como.REM) podem anteceder. preservando o neocórtex. 8 clássicos sintomas motores da doença . Sabe-se que 20% dos idosos apresentam este sintoma. no entanto. aos 5. que tem a acetilcolina como neurotransmissor. perda da auto9 iniciativa e comportamento apático . . As alterações no núcleo olfativo anterior. septal medial. Afora o locus coeruleus. podendo mesmo 10 preceder as clássicas manifestações motoras . despertar precoce. o claustrum ventral e o 1 tálamo . pesadelos. fragmentação. podendo 14 ocorrer em 40% a 75% dos pacientes . Através do sistema límbico. na formação 1 reticular e no locus coeruleus . conduz aos distúrbios do sono. em muitos anos. ESTÁGIO 4 Neste estágio. na DP. 2008 » 43 . 15 no lado mais afetado e no período off . Os núcleos magnocelulares basais do prosencéfalo. tendo a serotonina como neurotransmissor. evidenciaram que o DC. evidenciadas pela 1 presença dos primeiros corpos neuríticos de Lewy . particularmente no putâmen. os corpos de Lewy atingem o mesocórtex temporal anteromedial e central da amígdala. cujos neurotransmissores são a noradrenalina e a acetilcolina. ESTÁGIO 3 Somente aqui são encontrados os primeiros corpos de Lewy na porção compacta da substância negra mesencefálica (locus niger) e nos núcleos magnocelulares basais do prosencéfalo (n. Além das causas secundárias. Costumam descrevê-la como sensações álgicas inexplicáveis e bizarras. O comprometimento dos núcleos orais da rafe agrava as manifestações anteriormente já citadas nos » Revista Brasileira de Neurologia Volume 44 » No 4 » out . a sua prevalência não é consistente devido à variabilidade da sua definição. em 2000. transportada pela via nigro-estriatal. o giro do cíngulo anterior. leva a hiposmia/anosmia. os melanócitos produzem dopamina que. é armazenada no núcleo estriado.nov . podendo ser de 20 a 80% de acordo com a metodologia estabelecida. ESTÁGIO 2 Neste estágio encontramos as primeiras lesões na ponte. 10 (DC-REM) . Na DP. os espasmos distônicos. estrutura mediada pela noradrenalina. A perda desses neurônios se expressa por constipação intestinal. a dor constitui uma das manifestações não-motoras. O núcleo motor dorsal do vago tem a acetilcolina como neurotransmissor. as células serotoninérgicas dos núcleos da rafe desempenham papel importante na regulação do humor e do afeto. Assim.

cognitivas e dist.neocórtex sensitivo . Afora as manifestações correspondentes aos estágios anteriores.distúrbios do sono .áreas pré-frontais .s.disfunções sensitivo-motoras . os campos insulares granular e 1 agranular e o giro do cíngulo anterior . Costuma ocorrer.giro do cíngulo . são acometidas as áreas pré-frontais. Acredita-se que ocorram por perda das células dopaminérgicas da retina e por degeneração dos circuitos córtico-subcorticais em 18 áreas posteriores .alt.ínsula . sendo precedida pelas manifestações motoras. ESTÁGIOS NEUROPATOLÓGICOS 1 ESTRUTURAS ENVOLVIDAS . exacerbação das alucinações e dos delírios. motora (4) e sensitivas (3.1. acrescidas de agnosia e de apraxia.n. As alterações visuais. podendo levar à dependência da cadeira de rodas ou. conduz à internação em casas 17 especializadas. ESTÁGIO 5 A partir deste estágio. Correlação entre os estágios neuropatológicos.demência . as estruturas envolvidas e as manifestações clínicas na 1 9 doença de Parkinson (segundo Braak et al.área motora primária .8). sono . até mesmo. O surgimento da demência diminui a qualidade de vida.nov . o DC-REM e a demência precedem o quadro parkinsoniano. sobrecarrega os cuidadores e.9 progridem do mesocórtex temporal para o neocórtex .n. por vezes. Considerações adicionais Alterações visuais e outras disautonomias também são observadas no evolver da DP. Assim. as estruturas envolvidas. motores clássicos .agnosia e apraxia . O comprometimento do neocórtex acentua as disfunções cognitivas (desatenção e hipomnésia). os neurotransmissores e as manifestações clínicas encontrase na tabela 2 e nas figuras 2 e 3. SED – sonolência excessiva diurna.mesocórtex temporal . agravam-se as dificuldades motoras (rigidez. e Wolters e Braak ).bradifrenia .formação reticular . orais da rafe .depressão .n. motor dorsal do vago . destacando-se 1 as pré-motoras (6.desatenção e hipomnésia .apatia .dez.locus niger . ainda. basais do prosencéfalo . as alterações neuropatológicas 1.2) .constipação intestinal . caudal da rafe . geralmente não referidas pelos pacientes e nem reconhecidas pelos médicos.distúrbios do sono (DC-REM). bradicinesia e instabilidade postural).formação reticular .estágios 2 e 3. as áreas de associação sensitivas. estão difusamente acometidas as áreas corticais primárias. DC-REM – distúrbio comportamental da fase REM. principalmente a depressão e os distúrbios 9 do sono . evoluindo para quadro demencial grave (demência da DP). Tabela 2. enquanto na demência por corpos de Lewy (DCL). olfativo anterior . 2008 .amígdala . assim como. coeruleus/subcoeruleus . .áreas de associação sensitiva MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS . costumam ser diplopia e dificuldades no reconhecimento de contrastes e no ajuste têmporo-espacial. a demência na DP ocorre mais tardiamente. ESTÁGIO 6 Na etapa mais avançada. O resumo das correlações entre os estágios neuropatológicos. configurando o início 9 do processo demencial . Segundo Cummings .áreas pré-motoras .hiposmia .demência grave 2 3 4 5 6 44 » Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out .SED e depressão .n.n. a incapacidade de ficar de pé e de andar (estado grabatário). das alterações cognitivas e comportamentais.dor central primária .n.

Figura 1. Netter). (Adaptado de F. D – microscopia evidenciando o despovoamento neuronal.H. Figura 2. 2008 » 45 . Substância negra na porção ventral do mesencéfalo: A – macroscopia normal. Leila Chimelli – HUCFF-UFRJ). B – macroscopia evidenciando o seu descoramento. Esquema individualizado dos seis estágios evolutivos neuropatológicos da doença de Parkinson evidenciando as correlações neuroquímicas e clínicas.dez.nov . Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out . C – microscopia normal. (Material cedido pela Prof. E – inclusão eosinofílica intracitoplasmática (corpos de Lewy).

Connors BW. et al. 22 polaciúria. Snider SR. Olson EJ. 6. 2003. não se sabe se resultam do comprometimento do sistema nervoso central (gânglios da base. disfunção 23 erétil e diminuição da libido . Neurociências: desvendando o sistema nervoso. In: Pfeiffer RF & Bodis-Wolner I. Humana Press. Rast S. Humana Press. 2005. Isgreen WP. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. 6 – preta. Cardiovascular autonomic dysfunction. são: hipotensão postural . compromete vários neurotransmissores (dopamina. New Jersey. 18.60:3–38. 24(2):197-211. Sakuma M. Chudler EH. Petrovitch H. 12. ed. Autonomic dysfunction in Parkinson´s disease: a comprehensive symptom survey. 5. Trétiakov C. Bodis-Wolner I & Antal A. 11. Dong WK. clinical and laboratory findings in 93 cases. segundo Braak et al. 14.16(1):35-40. podendo ocorrer a partir do estágio 1 3. num futuro próximo. Petticrew M. Shinotoh H. Braak E. Cote LJ. estabilizar ou mesmo impedir o seu aparecimento por meio de drogas neuroprotetoras. Braak H. Questionnaire-based assessment of pelvic organ dysfunction in Parkinson’s disease. sudorese e intolerância 24 ao frio e ao calor . 15. 1:55. Sheldon T. acetilcolina. I. 4. Parkinson’s disease and nonmotor dysfunction. 1912. (Adaptado de F. Henry Meige. In: Pfeiffer RF & Bodis-Wolner I. Figura 3. do sistema nervoso periférico (glândula adrenal. Rüb U. Netter). Sleep disturbances and Parkinson’s disease. Cummings JL. 3 – rosa. 2 – amarela. sensitivo-sensoriais. 3.Referências 1. 5 – verde.17:112-119. Esquema completo do encéfalo evidenciando os sítios anatômicos comprometidos no estagiamento neuropatológico da 1 doença de Parkinson. ed. Boeve BF. Por fim. noradrenalina. White LR. Pelo fato do trabalho de Braak et al. 233-244. 8:277-84. ed.26:423–429. 19. 2. New Jersey. Dementia with Lewy body: molecular pathogenesis and implications for classification. hipotálamo e centros pontinos). Paradiso MA. Wolters ECh and Braak H. autonômicas. ed. Siddiqui MF.13(3 Suppl 4):12-7. Jellinger KA. Leçons sur les maladies nerveuses. The role of the basal ganglia in nociception and pain. 4 – azul. 2000 Feb. além das 19. Health Technol Assess 1997. 13. Masson et Cie. Parkinsonism Relat Disord 2002. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. Neurology 2001. Auton Neurosci Basic Clin 2001. 7. Neurobiol Aging. 17. 2008 Mar.123 ( Pt 2):331-9. 1919. J Neural Transm 2006 (Suppl) 70:309-19. Systematic review of effectiveness evidence of laxative use in the elderly. Neurosignals. 10. Yoshiyama K. Sakakibara M. 1895. 2005. Bear MF. Auchus AP. Brissaud E.dez. 149 -157. Rapid eye movement sleep behaviour disorder: demographic. comportamentais e do sono). Lewy FH. Primary visual and visuocognitive deficits. Brain. Hattori T. 21. Duda JE. 920-933. Lynn MJ. (Thèse). Paralysis agitans. neurônios simpáticos pré e pós-gangliônicos e neurônios 9 parassimpáticos pós-gangliônicos) ou de ambos . serotonina. » As disautonomias mais prevalentes. 46 » Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 out . afetivas. 8. Kashiwado M. Millman RP. Uchiyama T. Pathologische Anatomie. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. gostaríamos de ressaltar que o reconhecimento dos sintomas que antecedem ao quadro motor clássico (estágio inicial ou pré-motor) poderá contribuir para o diagnóstico precoce da DP e. Goldstein D S.H. Fahn S.92:76–85. Del Tredici K. Paris. retardar. Silber MH. CNS Spectr. micção imperiosa . Jansen Steur EN. ter se limitado ao encéfalo. Kranick SM. 16. Porto Alegre: Artmed. Handbuch der Neurologie. Pain 1995. nictúria. Watt I. Post mortem studies in Parkinson’s disease—is it possible to detect brain areas for specific symptoms? J Neural Transm Suppl 1999. 2008. J Geriatr Psychiatry Neural 2004. de Vos RA. Podemos concluir que a DP evolui em seis estágios neuropatológicos. Paris. Os estágios correspondem às cores: 1 – vermelha. Parkinson’s disease and nonmotor dysfunction. cognitivas. assim. Contribution à l’étude de l’anatomie pathologique du locus niger. 2008 . Primary sensory symptoms in parkinsonism. Abbott RD. 2 ed. Friedman JH. 20 digestivas já abordadas. Neurology 1976.nov . In: Lewandowski M.56:1–29. 2002. 57:456-462. Berlin: Springer. 9. entre outros) e leva a múltiplas manifestações clínicas (motoras. Parkinson´s disease: premotor clinico-pathological correlations. Band III. Pfeiffer RF.

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