Correlações Anatomoclínicas na Doença de Parkinson

Anatomoclinical Correlation in Parkinson´s Disease
Ana Lucia Zuma Rosso 2 Denise Hack Nicaretta 3 James Pitágoras de Mattos
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Resumo
Braak et al., em 2003, sugeriram que o processo patológico da doença de Parkinson se iniciava nos núcleos motor dorsal do vago e olfativo anterior, com progressão caudo-rostral, em seis estágios. O presente trabalho tem por finalidade correlacionar esses estágios neuropatológicos com as suas respectivas manifestações clínicas. No estágio 1, as alterações bulbares e no núcleo olfativo anterior levam a constipação intestinal, a distúrbios do sono e a hiposmia. No estágio 2, o comprometimento pontino pode induzir a depressão, a ansiedade, a distúrbios do sono e a dor de origem central. No estágio 3, a degeneração no mesencéfalo determina o aparecimento dos sintomas motores clássicos, dos distúrbios cognitivos leves e do ciclo sono-vigília. No estágio 4, as lesões saem do tronco cerebral e atingem, principalmente, o mesocórtex temporal e a amígdala, gerando as disfunções mnemônicas, executivas e a apatia. No estágio 5, as alterações acometem o neocórtex com destaque para as áreas préfrontais e de associação sensitivas, acentuando as disfunções cognitivas. No estágio 6, a etapa mais avançada, ocorre o comprometimento difuso das áreas corticais primárias e, por conseqüência, o agravamento das dificuldades motoras e do quadro demencial. Os Autores consideram que essas observações possam contribuir, no futuro, para possíveis benefícios terapêuticos. Palavras-chave: doença de Parkinson, corpos de Lewy, neuropatologia

Abstract
Braak et al., in 2003, suggested that the pathological process of Parkinson’s disease begins at the dorsal motor nucleus of the vagus and the anterior olfactory nucleus, in a six-stage caudorostral progression. The objective of our study is to correlate these neuropathological stages with their clinical manifestations. Stage 1-related pathology started at the medulla oblongata and the anterior olfactory nucleus, leading to intestinal constipation, sleep disorders and hyposmia. At stage 2 the lesions on the pons produce symptoms of depression, anxiety, sleep disorders and central pain. In the third stage the degeneration reaches the midbrain and the classical motor symptoms appear as well as mild cognitive and sleep disorders. Stage 4 - related lesions advance upwards and exit the brain stem to the temporal mesocortex and amygdala resulting in mnemonic and executive dysfunctions and apathy. At stage 5 the lesions progress to the neocortex, mainly the prefrontal and sensory association areas, worsening the cognitive dysfunctions. At stage 6, the most advanced phase, there is the spreading of the process into the primary cortical areas, further worsening the motor symptoms and dementia. The Authors speculate that these observations could contribute to the improvement of therapeutic strategies in the future. Keywords: Parkinson´s disease, Lewy bodies, neuropathology

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Responsável pelo Setor de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia Prof. Sérgio Novis - UFRJ; Responsável pelo Setor de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia da 24ª e 25ª Enfermaria da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro; 3 Prof. Adjunto de Neurologia da Faculdade de Medicina - UFRJ. Correspondência: Dr. Ana Lucia Zuma Rosso, Rua Santa Clara 50/702, CEP: 22041-012, Rio de Janeiro, RJ - Brasil.

E-mail: anarosso@gmail.com »

Revista Brasileira de Neurologia

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Volume 44

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No 4

out - nov - dez, 2008

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Estágios neuropatológicos No que se refere à neuropatologia. clinicamente.A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa. cortical acessório e central da amígdala – claustrum ventral – mesocórtex temporal anteromedial – tálamo Estágio 5 Neocórtex – primeiro e terceiro setores do corno de Ammon – áreas pré-frontais – áreas de associação sensitivas do neocórtex – campos insulares granular e agranular – córtex do giro do cíngulo anterior Estágio 6 Neocórtex – áreas pré-motoras – área motora primária – áreas de primeira ordem de associação sensitiva – área sensitiva primária 42 Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out . por conseqüência. assim como. intersticial da stria terminalis – n. estes critérios passaram a ser rediscutidos após as contribuições de 1 Braak e cols. evoluindo em seis estágios (Tabela 1). septal medial. centralis e dorsalis) – n. A partir de 2003. pela assimetria das manifestações e pela resposta favorável à levodopaterapia. 2008 . pela presença de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy) e pela degeneração e morte dos neurônios pigmentados dopaminérgicos da porção compacta da substância negra (Figura 1). resultou do estudo de três grupos distintos de achados clínicos e neuropatológicos: a) 41 encéfalos de pacientes que tiveram o diagnóstico clínico de DP confirmado por imunocoloração para a alfa-sinucleína. Anatomopatologicamente. c) 58 encéfalos de pacientes sem doença neurológica ou psiquiátrica anterior e sem a presença dos corpos de Lewy. Descrita por James Parkinson em 1817. 1 segundo Braak et al. definida por critérios clínicos e anatomopatológicos. ressalte-se que somente em 1895 foi descrito o comprometimento da 2 substância negra por Brissaud e. as inclusões 3 eosinofílicas intracelulares por Lewy . Estágio 1 Bulbo – neurônios fusiformes de projeção do n. » A fase inicial do estagiamento se baseou na presença dos corpos de Lewy. Estagiamento neuropatológico da doença de Parkinson. neuríticos e/ou globulares. Tabela 1. em 4 1919. de instalação lenta e progressiva. orais da rafe (linearis.nov . n. A evolução de um estágio para o outro se estabeleceu. mas que exibiam corpos de Lewy neuríticos e/ou globulares. como também pelo seu aparecimento em novas estruturas. motor dorsal do vago – células de projeção da zona intermédia reticular – n. basal de Meynert) – segundo setor do corno de Ammon Estágio 3 Estágio 4 Mesocórtex – neurônios de projeção dos n. Além de terem sugerido que as alterações se iniciavam nos núcleos motor dorsal do vago e olfativo anterior. magnocelulares basais do prosencéfalo (n. Os Autores esperam que estes novos conceitos possam levar ao reconhecimento precoce da sintomatologia e. intersticial da banda diagonal e n. caudal da rafe (magnus. além da degeneração neuronal. sobre o estagiamento neuropatológico da doença. rigidez e instabilidade postural). em 1912. O estagiamento da DP estabelecido por Braak e 1 cols. o descoramento da substância negra por Trétiakov . gigantocelular) – neurônios de projeção do complexo coeruleus-subcoeruleus Estágio 2 Ponte – neurônios de projeção dos subnúcleos posterolateral e posteromedial da substância Mesencéfalo e negra na parte compacta Diencéfalo – neurônios de projeção dos n. O objetivo deste trabalho é correlacionar os estágios neuropatológicos da DP com as suas múltiplas manifestações clínicas. olfativo anterior – neurônios de projeção do n. evidenciaram a sua progressão caudorostral e. trazer benefícios terapêuticos no futuro com o desenvolvimento de drogas neuroprotetoras. o envolvimento de outros núcleos e sistemas. bradicinesia. em pequeno número na porção caudal do tronco cerebral. não somente pelo aumento do número desses corpos. particularmente no núcleo motor dorsal do vago e no núcleo olfativo anterior. assim. b) 69 encéfalos de pacientes sem evidência clínica de parkinsonismo ou outra doença neuropsiquiátrica. caracteriza-se. de causa desconhecida.dez. obscurus e pallidus) – formação reticular (n. pela presença de dois ou mais dos sinais ou sintomas da tétrade clássica (tremor de repouso. Os autores concluíram que a DP tem o seu início no tronco cerebral inferior.

Devido às alterações degenerativas nas conexões do mesocórtex temporal com o neocórtex pré-frontal (por via da amígdala e da formação hipocampal). Do seu comprometimento resultam os sintomas motores clássicos (tremor. A perda desses neurônios se expressa por constipação intestinal. n. o giro do cíngulo anterior. O comprometimento dos núcleos orais da rafe agrava as manifestações anteriormente já citadas nos » Revista Brasileira de Neurologia Volume 44 » No 4 » out . tendo a serotonina como neurotransmissor. cujos neurotransmissores são a noradrenalina e a acetilcolina. Além das causas secundárias. 11 surgimento da tétrade clássica . 13 Olson et al. Assim. evidenciaram que o DC. pesadelos. evidenciadas pela 1 presença dos primeiros corpos neuríticos de Lewy . os distúrbios cognitivos (hipomnésia. Alguns estudos sugerem que pode anteceder. O núcleo motor dorsal do vago tem a acetilcolina como neurotransmissor. rigidez e bradicinesia) que. 15 no lado mais afetado e no período off . Assim. intersticial 1 da banda diagonal. a sua prevalência não é consistente devido à variabilidade da sua definição. a amígdala e o hipotálamo também participam do controle da dor. particularmente no putâmen. a formação reticular bulbar e o núcleo olfativo anterior. Também estão envolvidos os núcleos orais da rafe (linearis.dez. podendo 14 ocorrer em 40% a 75% dos pacientes . os pacientes também podem apresentar a dor primária de origem central. aos 5. insônia inicial. desatenção e desconcentração) e os distúrbios do sono (sonolência excessiva diurna e DC. fragmentação. ESTÁGIO 2 Neste estágio encontramos as primeiras lesões na ponte. estão correlacionados com a cognição e com o ciclo de sono-vigília. as alterações músculo-esqueléticas. basal de Meynert) . ocorrem disfunções mnemônicas e executivas. os espasmos distônicos. como nos exemplos anteriores. estrutura mediada pela noradrenalina. septal medial.REM) podem anteceder. centralis e dorsalis). está relacionada ao ciclo de sono12 vigília . conduz aos distúrbios do sono. Assim. leva a hiposmia/anosmia. a dor constitui uma das manifestações não-motoras. podendo mesmo 10 preceder as clássicas manifestações motoras . Sabe-se que 80 a 90% dos pacientes com DP apresentam distúrbios do sono. movimentos periódicos dos membros e distúrbio comportamental da fase REM 9. especialmente nos núcleos da rafe. mediados pela acetilcolina. os melanócitos produzem dopamina que. pode anteceder em anos ao 9. transportada pela via nigro-estriatal. a ínsula. que tem a acetilcolina como neurotransmissor. A formação reticular. Na DP. tais como.nov . o núcleo cortical acessório. no entanto. preservando o neocórtex.REM precederam as manifestações motoras em 52% dos pacientes. tais como. 9 acompanhar ou suceder aos sintomas motores clássicos . Afora o locus coeruleus. no entanto. Na substância negra. Sabe-se que 20% dos idosos apresentam este sintoma. o claustrum ventral e o 1 tálamo . a princípio. o núcleo mediano do tálamo. 7. 8 clássicos sintomas motores da doença . . as síndromes radículoneuríticas e o desconforto associado à acatisia. O locus coeruleus noradrenérgico faz parte do sistema envolvido na inibição da dor. O comprometimento da formação reticular bulbar. sonhos vívidos. o núcleo intersticial da stria terminalis. A prevalência da disfunção olfativa nos pacientes parkinsonianos varia de 70 a 90 % e. Os núcleos magnocelulares basais do prosencéfalo. Costumam descrevê-la como sensações álgicas inexplicáveis e bizarras. 6. os corpos de Lewy atingem o mesocórtex temporal anteromedial e central da amígdala. predominando 14. Através do sistema límbico. As alterações no núcleo olfativo anterior. 2008 » 43 .Correlações Anatomoclínicas ESTÁGIO 1 As estruturas inicialmente envolvidas neste estágio são o núcleo motor dorsal do vago. somente ocorrerão mais tardiamente após 60 % de perda celular. as células serotoninérgicas dos núcleos da rafe desempenham papel importante na regulação do humor e do afeto. 10 (DC-REM) . a deficiência deste neurotransmissor pode levar 9 a depressão e a ansiedade . em 2000. despertar precoce. é armazenada no núcleo estriado. na DP. também. na formação 1 reticular e no locus coeruleus . em muitos anos. perda da auto9 iniciativa e comportamento apático . n. ESTÁGIO 4 Neste estágio. podendo ser de 20 a 80% de acordo com a metodologia estabelecida. ESTÁGIO 3 Somente aqui são encontrados os primeiros corpos de Lewy na porção compacta da substância negra mesencefálica (locus niger) e nos núcleos magnocelulares basais do prosencéfalo (n.

distúrbios do sono (DC-REM). O resumo das correlações entre os estágios neuropatológicos. configurando o início 9 do processo demencial . Tabela 2.amígdala . cognitivas e dist. motora (4) e sensitivas (3. Considerações adicionais Alterações visuais e outras disautonomias também são observadas no evolver da DP.alt. Afora as manifestações correspondentes aos estágios anteriores. SED – sonolência excessiva diurna.depressão . enquanto na demência por corpos de Lewy (DCL).SED e depressão .n. sobrecarrega os cuidadores e. até mesmo.9 progridem do mesocórtex temporal para o neocórtex . Acredita-se que ocorram por perda das células dopaminérgicas da retina e por degeneração dos circuitos córtico-subcorticais em 18 áreas posteriores .bradifrenia . Costuma ocorrer.n. exacerbação das alucinações e dos delírios. olfativo anterior .constipação intestinal .giro do cíngulo .áreas pré-frontais . destacando-se 1 as pré-motoras (6.hiposmia .1. o DC-REM e a demência precedem o quadro parkinsoniano. os neurotransmissores e as manifestações clínicas encontrase na tabela 2 e nas figuras 2 e 3. a incapacidade de ficar de pé e de andar (estado grabatário). O comprometimento do neocórtex acentua as disfunções cognitivas (desatenção e hipomnésia). geralmente não referidas pelos pacientes e nem reconhecidas pelos médicos.s. a demência na DP ocorre mais tardiamente. estão difusamente acometidas as áreas corticais primárias. conduz à internação em casas 17 especializadas. e Wolters e Braak ).n.demência . são acometidas as áreas pré-frontais. basais do prosencéfalo . coeruleus/subcoeruleus . motor dorsal do vago . acrescidas de agnosia e de apraxia. caudal da rafe . orais da rafe . ESTÁGIO 6 Na etapa mais avançada. as alterações neuropatológicas 1. evoluindo para quadro demencial grave (demência da DP).demência grave 2 3 4 5 6 44 » Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out .dor central primária .ínsula .agnosia e apraxia .formação reticular .área motora primária . ESTÁGIO 5 A partir deste estágio.mesocórtex temporal .áreas pré-motoras . bradicinesia e instabilidade postural). principalmente a depressão e os distúrbios 9 do sono . por vezes.8). . as áreas de associação sensitivas.desatenção e hipomnésia . os campos insulares granular e 1 agranular e o giro do cíngulo anterior .áreas de associação sensitiva MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS .n. O surgimento da demência diminui a qualidade de vida.locus niger . costumam ser diplopia e dificuldades no reconhecimento de contrastes e no ajuste têmporo-espacial.apatia .distúrbios do sono . motores clássicos . As alterações visuais.formação reticular .estágios 2 e 3. das alterações cognitivas e comportamentais.2) .neocórtex sensitivo . Assim. Correlação entre os estágios neuropatológicos.disfunções sensitivo-motoras . assim como. sono .n. DC-REM – distúrbio comportamental da fase REM. as estruturas envolvidas. Segundo Cummings . ainda. podendo levar à dependência da cadeira de rodas ou. as estruturas envolvidas e as manifestações clínicas na 1 9 doença de Parkinson (segundo Braak et al.n.nov .dez. ESTÁGIOS NEUROPATOLÓGICOS 1 ESTRUTURAS ENVOLVIDAS . agravam-se as dificuldades motoras (rigidez. sendo precedida pelas manifestações motoras. 2008 .

Figura 1. Esquema individualizado dos seis estágios evolutivos neuropatológicos da doença de Parkinson evidenciando as correlações neuroquímicas e clínicas. (Material cedido pela Prof. (Adaptado de F.H. Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 » out . 2008 » 45 . C – microscopia normal. D – microscopia evidenciando o despovoamento neuronal.nov . Substância negra na porção ventral do mesencéfalo: A – macroscopia normal. B – macroscopia evidenciando o seu descoramento. Figura 2. E – inclusão eosinofílica intracitoplasmática (corpos de Lewy). Leila Chimelli – HUCFF-UFRJ).dez. Netter).

entre outros) e leva a múltiplas manifestações clínicas (motoras. 11. In: Lewandowski M. Petrovitch H. 9. Rast S. além das 19. Berlin: Springer.H. 15. Netter). Humana Press. Sakakibara M.Referências 1. Leçons sur les maladies nerveuses. Questionnaire-based assessment of pelvic organ dysfunction in Parkinson’s disease. 6 – preta. Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease. assim. Sheldon T. 13. CNS Spectr. Dong WK. ed. Health Technol Assess 1997.17:112-119. 920-933. Humana Press. Jansen Steur EN. 22 polaciúria. Sleep disturbances and Parkinson’s disease. do sistema nervoso periférico (glândula adrenal. Lynn MJ. Rüb U. cognitivas. comportamentais e do sono). Sakuma M. et al. Henry Meige. gostaríamos de ressaltar que o reconhecimento dos sintomas que antecedem ao quadro motor clássico (estágio inicial ou pré-motor) poderá contribuir para o diagnóstico precoce da DP e. Friedman JH. Trétiakov C. micção imperiosa . ter se limitado ao encéfalo. Neurobiol Aging. J Neural Transm 2006 (Suppl) 70:309-19. Connors BW.26:423–429. Petticrew M. Bodis-Wolner I & Antal A. Parkinson´s disease: premotor clinico-pathological correlations.60:3–38. Contribution à l’étude de l’anatomie pathologique du locus niger. Masson et Cie. Porto Alegre: Artmed. afetivas. 233-244. 10. 2 – amarela. Rapid eye movement sleep behaviour disorder: demographic. In: Pfeiffer RF & Bodis-Wolner I. Cote LJ. Goldstein D S. 2005. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 2 ed. Primary sensory symptoms in parkinsonism. 2005. Boeve BF. Paris. Kranick SM. Abbott RD. Pathologische Anatomie. 1919. clinical and laboratory findings in 93 cases. 24(2):197-211. Paralysis agitans. Snider SR. Cardiovascular autonomic dysfunction. Brissaud E. 19. Auton Neurosci Basic Clin 2001. 20 digestivas já abordadas. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Pfeiffer RF. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. 57:456-462. Braak E. Cummings JL.dez. nictúria. Paradiso MA.92:76–85. 2008. (Adaptado de F. 46 » Revista Brasileira de Neurologia » Volume 44 » No 4 out . Kashiwado M. autonômicas. 4 – azul. Braak H. Isgreen WP. Primary visual and visuocognitive deficits. Olson EJ. In: Pfeiffer RF & Bodis-Wolner I. retardar. Neurosignals. Handbuch der Neurologie. Duda JE. 7. Bear MF. Podemos concluir que a DP evolui em seis estágios neuropatológicos. 6. » As disautonomias mais prevalentes. 12. New Jersey. Yoshiyama K. Pelo fato do trabalho de Braak et al. hipotálamo e centros pontinos). 2008 Mar. Fahn S. 14. Parkinson’s disease and nonmotor dysfunction. Lewy FH. Silber MH. Parkinson’s disease and nonmotor dysfunction. 5 – verde. Wolters ECh and Braak H. Chudler EH. 8. 3. noradrenalina. neurônios simpáticos pré e pós-gangliônicos e neurônios 9 parassimpáticos pós-gangliônicos) ou de ambos . não se sabe se resultam do comprometimento do sistema nervoso central (gânglios da base. Band III. 149 -157. 1895. I. num futuro próximo. White LR.56:1–29.16(1):35-40. (Thèse). sensitivo-sensoriais. 4. 8:277-84. Os estágios correspondem às cores: 1 – vermelha. J Geriatr Psychiatry Neural 2004. segundo Braak et al. serotonina. são: hipotensão postural . podendo ocorrer a partir do estágio 1 3. New Jersey. ed. ed. Watt I. 5. Post mortem studies in Parkinson’s disease—is it possible to detect brain areas for specific symptoms? J Neural Transm Suppl 1999. ed. Siddiqui MF. disfunção 23 erétil e diminuição da libido . 2. Millman RP. Hattori T. Brain.13(3 Suppl 4):12-7. Pain 1995. Auchus AP. Esquema completo do encéfalo evidenciando os sítios anatômicos comprometidos no estagiamento neuropatológico da 1 doença de Parkinson. acetilcolina. estabilizar ou mesmo impedir o seu aparecimento por meio de drogas neuroprotetoras. 2002. 2008 . Paris. 18. 1:55. Uchiyama T. 21. Por fim. 2003. 16. Autonomic dysfunction in Parkinson´s disease: a comprehensive symptom survey. de Vos RA. Del Tredici K. 2000 Feb. Parkinsonism Relat Disord 2002. Figura 3. 17. compromete vários neurotransmissores (dopamina.123 ( Pt 2):331-9. Dementia with Lewy body: molecular pathogenesis and implications for classification. Systematic review of effectiveness evidence of laxative use in the elderly.nov . 3 – rosa. The role of the basal ganglia in nociception and pain. sudorese e intolerância 24 ao frio e ao calor . 1912. Shinotoh H. Neurology 1976. Jellinger KA. Neurology 2001.

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