PATOLOGAS DERIVADAS DE ALTERACIONES EN LAS UNIONES GAP

1. INFERTILIDAD FEMENINA (REPL)

La infertilidad femenina derivada de las uniones de comunicacin se produce durante la foliculognesis que es el proceso de crecimiento y maduracin folicular que asegura la formacin de gametos femeninos funcionales. En este proceso, los mecanismos de interaccin celular desempean un papel clave puesto que el correcto dilogo intercelular controla la adecuada maduracin ovocitaria. Esta revisin se centra en las molculas ms relevantes implicadas en los contactos clula-clula (Cx37, Cx43, Cad-N, Cad-E) as como clula-MEC (61, CD44) que gobiernan el proceso de la foliculognesis. La comunicacin entre el oocito y las clulas somticas circundantes, en las que participan algunas de las molculas citadas, constituye un proceso bidireccional que asegura el normal desarrollo de la foliculognesis.

Ilustracin 2: esquema de un ovocito Ilustracin 1: Uniones gap (conexones) La mayor parte de los mecanismos de adhesin e interaccin celular mencionados se dan en los ovarios,y en particular en los folculos. Entre ellas, las gap junctions (GJ) han sido descritas como elementos clave en el proceso de la foliculognesis. Las GJ son agrupaciones de canales

intercelulares que permiten una comunicacin citoplasmtica directa entre clulas adyacentes. Estos canales estn, a su vez, formados por subunidades de protenas denominadas conexinas(Cxs); y permiten el paso de pequeas molculasiones, metabolitos, segundos mensajeroshaciendo posible de este modo la sincronizacin del comportamiento celular. Estas estructuras permiten la coordinacin entre las propias clulas de la granulosa,y stas con el oocito; de ah la relevancia de las GJ en la maduracin ovocitaria. Adems de las ya citadas Cxs, existen otras molculas implicadas en estos procesos. Estas ltimas pertenecen a distintas familias de molculas de adhesin que incluyen la superfamilia de las Integrinas, la superfamilia de las Ig(s), la familia de las Selectinas, la familia de las Cadherinas, la familia de los Proteoglicanos y las Sialomucinas; y estn formando parte de las complejas estructuras mencionadas o de simples contactos celulares, segn los casos. Distribucin de conexinas en aparato reproductor femenino y en folculos.

MOLCULAS DE INTERACCIN CLULACLULA IMPLICADAS EN FOLICULOGNESIS

De entre todas las molculas implicadas en procesosde interaccin clula-clula, existe una que desempea un papel fundamental en el proceso de la foliculognesis.Se trata de la conexina 43 (Cx43). Esta molcula es un miembro de la familia de las Cxs que se expresa mayoritariamente en el folculo ovrico y cuyo papel en foliculognesis es clave. El estudio llevado a cabo con ratones knockout para Cx43 pone de manifiesto que la presencia de esta molcula resulta imprescindible para mantener la comunicacin entre las clulas de la granulosa que rodean al oocito y sostener,por tanto, la proliferacin de estas clulas y la maduracin folicular. Esto es, en su ausencia los folculos se detienen en estadio preantral temprano y los oocitos resultan incompetentes. La Cx43 se expresa ya en folculos primordiales,su expresin se acumula coincidiendo con el crecimiento folicular, y est sujeta a modulacin durante el ciclo ovrico a travs de las hormonas FSH y LH: la primera estimula la sntesis de Cx43 y la amplificacin de canales intercelulares funcionales, mientras que la segunda, en una respuesta inmediata, interrumpe la comunicacin clula-clula por la fosforilacin y modificacin conformacional de la molcula de Cx43 que conduce al cierre de los canales.El efecto inmediato de la hormona LH es seguido por una respuesta tarda que conduce a la eliminacin de la protena por estimulacin de la reduccin de los niveles de ARNm; y a la desaparicin final de las GJ (gap juctions). El papel que desempea la Cx37 es tambin imprescindible para el desarrollo folicular, la maduracin del oocito y la ovulacin; en ausencia de Cx37, los folculos no llegan a folculo antral y es causa de infertilidad en mujeres, originando el denominado REPL (recurrent early pregnancy loss).La comunicacin celular a travs de las GJ de Cx37 garantiza el paso de nutrientes y segundos mensajeros al interior del oocito desde las clulas de la granulosa y viceversa. Esta ampliamente admitido que la comunicacin oocitoclulas de la granulosa es bidireccional, de manera que el oocito recibe informacin del exterior pero a su vez la informacin procedente del oocito condiciona la evolucin de las clulas de la granulosa que lo rodean .

2. CATARATAS CONGNITAS En medicina oftalmolgica, se llama catarata a la opacificacin total o parcial del cristalino. El cristalino se compone de clulas epiteliales encerradas por una cpsula homgenea. Las clulas en la cara anterior del cristalino por debajo de la cpsula son cbicas simples y forman el epitelio del cristalino. Hacia el ecuador las clulas son largas y se disponen formando las fibras del cristalino. Se produce una modificacin progresiva de las protenas del cristalino, que genera un disfuncionamiento de los canales inicos y por tanto un incremento de los niveles de sodio en el interior del cristalino y una disminucin del transporte de fluidos. Existe un tipo de cataratas que estn relacionadas con la mutacin de las protenas conexina Cx 46 / 3 y Cx50 de las uniones Gap que son las que permiten la comunicacin sincronizada entre las fibras del cristalino y las celulas epiteliales subcapsulares, las cuales suministran sustancias nutritivas al medio avascular del cristalino y eliminan los metabolitos (como por ejemplo iones) de ese medio. La catarata se produce cuando la protena Cx46 muta y no es capaz de salir del CIREG (compartimento intermedio del RE-Golgi) por lo que retiene a las conexinas normales y les impide realizar su funcin.