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Coagulao sangunea e anticoagulantes, trombolticos e frmacos antiplaquetrios.

Dentre as substncias que vo interferir na coagulao, existem substncias anti-plaquetrias (inibem a agregao plaquetria), substncias que interferem efetivamente na coagulao (heparina) e substncias que degradam o trombo (fibrinolticos ou trombolticos). Para a manuteno da circulao normal necessrio que o endotlio esteja em sua forma ntegra. O endotlio possui cargas negativas, mantendo as plaquetas sem muito atrito com ele. O endotlio tambm mantm o fluxo sanguneo sob a forma laminar, logo toda vez que se tem alterao do endotlio temos a converso do fluxo sanguneo laminar para o fluxo turbilhonar, e a leso do endotlio vai expor tecidos subendoteliais que esto envolvidos na ativao da agregao das plaquetas. Alm de sua estrutura normal, o endotlio tambm libera substncias que so capazes de impedir a agregao plaquetria, diminuindo a atividade dos fatores da coagulao, sendo que um dos principais inibidores da coagulao secretado pelo endotlio o ativador de plasminognio, que durante a cascata da coagulao, convertido em plasmina, que o principal fibrinoltico secretado fisiologicamente, ou seja, a principal substncia que degrada efetivamente o trombo. Plaquetas As plaquetas so os ativadores primrios da coagulao sangunea. A adeso de plaquetas pode acontecer pela turbulncia do fluxo sanguneo, que ocorre quando ou h uma grande envergadura (curva) no vaso, ou quando a presso arterial muito alta ou quando o fluxo sanguneo muito grande, porm o fator mais importante para o turbilhonamento do fluxo a presena de uma placa de ateroma no vaso. Tudo que gera a converso do fluxo laminar para o turbilhonar causa a ativao da agregao plaquetria. A agregao plaquetria vai depender do aumento do Ca intracelular no interior das plaquetas, e isso vai ser ativado principalmente pela ao de ADP.

Esse fato importante porque atualmente temos antiplaquetrios j utilizados clinicamente nestes receptores de ADP nas plaquetas. O ADP pode ser proveniente ou de eritrcitos de tecidos epiteliais, ou de grnulos citoplasmticos presentes no endotlio. O tromboxano, liberado pelas prprias plaquetas, capaz de ativar a agregao plaquetria, uma vez que um vasoconstritor, o que gera uma maior facilidade para que ocorra a agregao entre as plaquetas. Alem disso, o tromboxano tambm aumenta as concentraes de Ca dentro das plaquetas. O fator ativador de plaquetas (PAF) tambm liberado pelas plaquetas. Alm desses, h uma serie de outros fatores liberados pelas plaquetas que podem induzir a agregao plaquetria, como a serotonina, endoperxidos, adrenalina, noradrenalina e fator 3 plaquetrio. Cascata Fibrinognio (giminognio) convertido em monmeros de fibrina insolvel, que vo se ligar e vo formar o coagulo. A medida que o tempo vai passando essas ligaes covalentes entre os monmeros da fibrina insolvel vo se tornando mais fortes na presena do cofator XIII, para que se tenha a formao da fibrina estvel. Porm, at a formao da fibrina temos uma srie de etapas, logo, temos 2 maneiras de ativar a cascata de coagulao: a via extrnseca e a via intrnseca. A ativao da via extrnseca ocorre pela exposio ou liberao de fatores do tecido lesado, sendo o mias importante deles a tromboplastina. Esses fatores teciduais vo ativar a fator VII, que significa o inicio da ativao da cascata de coagulao. O fator VII vai converter o fator X em fator Xa, que vai converter a protrombina em trombina, que quem vai converter o fibrinognio em fibrina. Ento, a via extrnseca ativada pela liberao de fatores extrnsecos ao sangue, que so liberados pelo tecido lesado. J a via intrnseca ativada a medida que o sangue exposto a uma superfcie diferente do normal. O endotlio lesado permite a exposio do sangue a uma superfcie que no a normal, e, portanto a ativao da cascata da coagulao tendo a ativao de

diversos fatores, que a partir da converso do fator IX em fator X chega novamente na converso do fibrinognio em fibrina.

limitadores da coagulao: Fibrinlise: ativador de plasminognio tissular e antitrombina III PGI2 : vasodilatador e inibidor da agregao plaquetria (PGI2 x TXA2) Protena C: ativada pelo complexo trombina / trombomodulina e destruio de fatores VIIIa e Va. Varias substncias que vo interferir na coagulao, como os anti-plaquetrios, so utilizados como profilticos, por isso, que muitas vezes tem apenas que incluir o paciente dentro de determinados fatores de risco. Por exemplo, paciente diabtico, que fuma e tem uma insuficincia cardaca, deve tomar um anticoagulante. Ento, os fatores que predispe so importantes para a percepo do momento de se utilizar um anticoagulante de modo preventivo. Tratamento: O tratamento do paciente que tem trombose envolve, na maioria das vezes, simplesmente a diminuio do risco de recorrncia da trombose, ou seja, o tratamento principal seria a profilaxia da recorrncia. Alm da profilaxia, temos 3 classes de medicamentos que sero usados: - inibidores da formao de fibrina - agem diretamente na cascata da coagulao. So os anticoagulantes clssicos - inibidores da agregao plaquetria - aspirina - fibrinolticos - degradam o trombo efetivamente. Funcionam atravs da ativao da plasmina Fibrinolticos ou trombolticos So sustncias que vo degradar a rede de fibrina que faz parte do trombo. Os fibrinolticos so substncias que, quando utilizados corretamente, podem aumentar enormemente a sobrevida de pacientes infartados e com AVC isqumico. Nos pacientes com AVC isqumico principalmente, esses

medicamentos hoje j esto sendo os considerados os mais eficazes e mais usados para o tratamento. Nos pacientes infartados, alm dos fibrinolticos, existem outras drogas que aumentam a sobrevida do paciente como os bloqueadores, mas nos pacientes com AVC isqumico, os fibrinolticos so as nicas drogas que realmente aumentam a sobrevida do paciente.Sabe-se que esses pacientes devem ser levados o mais rapidamente possvel para o hospital, pois quanto antes eles receberem tratamento, melhor ser o prognstico. Em todos os estudos clnicos feitos com os fibrinolticos em pacientes com AVC, o que se leva em conta sempre o aumento o no da sobrevida, o aparecimento de seqelas com o uso dos fibrinolticos e principalmente o aparecimento ou no de hemorragias cerebrais, as quais tm se observado com freqncia nos pacientes com AVC isqumico. Deve-se ter em mente que essa classe de drogas s utilizada em emergncia e que a deciso de us-las ou no deve ser rpida, pois pode reverter o quadro ou matar o paciente. Uma das principais substncias que degradam a rede de fibrina a plasmina que obtida a partir do plasminognio pela ao do ativador do plasminognio tecidual (APT). Este produzido por praticamente todos os tecidos. Para que ocorra essa transformao necessrio que tanto o ativador de plasminognio tissular, quanto o plasminognio, estejam ligados ao trombo. Se isso no ocorrer, a converso e a ao da plasmina circulantes no ocorrem devido os fatores inibitrios circulantes. O fator que impede a ao da plasmina a 2 antiplasmina e o fator que impede a ao do APT circulante sobre o plasminognio o inibidor do ativador do plasminognio tecidual.

Anticoagulantes Parentais Heparina Mecanismo de ao: ativao da antitrombina III Na cascata de coagulao temos um anticoagulante natural que a antitrombina III, que inibe vrios fatores, sendo os mais importantes a trombina

e o fator X. A heparina funciona como um suporte para a ligao da antitrombina III. No momento que a antitrombina III se liga a molcula de heparina, ocorre uma mudana conformacional na molcula de antitrombina III, que aumenta sua afinidade pela trombina. A antitrombina III se liga a trombina, esse complexo se liga a heparina, logo, a trombina no mais se desliga da antitrombina, no podendo a trombina funcionar mais na cascata de coagulao, havendo uma diminuio do efeito da trombina. Um outro mecanismo de ao importante da heparina que a trombina tambm tem afinidade pela heparina, logo, a trombina tambm se liga a heparina. Logo, a molcula de heparina funciona como um suporte para a ligao de antitrombina e de trombina. Resumindo, a efetividade da ligao entre antitrombina III e trombina aumentam na presena de heparina.

Efeitos adversos Todos os anticoagulantes podem causar hemorragia, logo temos como contra indicao desses medicamentos, para indivduos que apresentam sangramento, como por exemplo, lcera gstrica com sangramento ativo, trauma no SNC, leso hemorrgica. A heparina uma molcula natural, extrada de pulmo bovino e de intestino de porco. A administrao de heparina em alguns pacientes pode tambm provocar hipersensibilidade. A trombocitopenia um problema grave, que quando observada pela heparina pode ter 2 causas : - agregao plaquetria a heparina favorece a agregao entra as plaquetas, o que favorece a formao de trombos. Quando se administra heparina e se observa formao de trombo, 2 coisas tem que ser pensadas: umas que a dose da heparina esta sendo baixa, logo no est se controlando a formao dos trombos; e outra que a prpria heparina pode estar causando a trombose. No caso de no se estar controlando a trombose, deve-se aumentar a dose de heparina, o que pode causar ainda mais trombose. ativao do sistema imune gera a formao de anticorpos contra a heparina, que interagem com as plaquetas, diminuindo o nmero das plaquetas.

Essas plaquetas vo ser degradadas pelo sistema imune atravs dos anticorpos, causando a trombocitopenia. A ativao do sistema imune pode ser classificada como uma reao alrgica, que aparece em aproximadamente aps 1 semana de tratamento, ou seja, no uma reao imediata. A osteoporose tambm j foi descrita para pacientes que fazem uso de heparina por muito tempo (4 a 6 meses), embora este no seja um efeito muito importante, na grvida que usar heparina por muito tempo a osteoporose pode aparecer. O nico anticoagulante (no anti-plaquetrio nem antifibrinoltico) que pode ser usado a heparina, no podendo usar warfarim na gestante, pois este teratognico, e como a gravidez favorece a formao de trombos, para evitar trombose nestas pacientes deve se usar a heparina. Indicaes Esses medicamentos sero utilizados no s no tratamento, mas tambm na preveno da trombose. Em indivduos de certa idade que vo fazer cirurgias, principalmente ortopdicas e abdominais, e que vo ficar muito tempo em repouso, deve-se fazer o uso de heparina como medida profiltica. A preveno feita sob a forma de infuso de 5000 a 7500 unidades a cada 12 horas. No caso de uma cirurgia deve-se analisar quais so os menores riscos, ou o de uma trombose ou de um sangramento, para ver se vai administrar a heparina no pr ou no ps-operatrio. Em doses baixas de heparina (5000 ui a cad 12 horas) o risco de sangramento baixo, mesmo em pacientes que sero submetidos a cirurgia. No momento que o paciente faz um trombo, faz um efeito trombtico, no se tem mais como dissolver este trombo, ou seja, no h mais como tratar aquele trombo, o que se faz inibir ou diminuir o risco da formao de um outro trombo, vai prevenir a recorrncia de um novo trombo. Em pacientes que j tm historia de trombos, utiliza-se doses maiores de infuso. Resumindo, em pacientes que j tem trombo no se usa dose de preveno, e sim doses maiores. A forma de reverter os efeitos da heparina, caso haja um sangramento devido ao seu uso, atravs da administrao de sulfato de protamina, que uma

substancia isolada de esperma de peixe. O sulfato de protamina se liga a heparina revertendo seus efeitos sobre os fatores da coagulao. A protamina em altas doses tambm causa sangramento, logo, essa substancia deve ser administrada com cuidado. Desvantagens do uso da heparina A farmacocintica da heparina muito errtica. Ela no pode ser administrada por via oral ou intramuscular (hematoma), s podendo ser por via subcutnea ou intravenosa. A administrao por via subcutnea difcil, pois a absoro muito errtica, no se sabendo em quanto tempo surgira o efeito da heparina, que pode ser entre meia hora e uma hora e meia. Essas alteraes de absoro complicam um pouco o tratamento. A heparina em baixas doses (doses de preveno) rapidamente eliminada por via renal, por macrfagos e por clulas endoteliais (que se ligam a heparina e a degradam). Porm na medida em que se aumenta a dose de heparina, sua eliminao diminui, pois os processos de eliminao da heparina sero alterados, trazendo algumas dificuldades no tratamento com heparina. Outros anticoagulantes parenterais No so muito utilizados por no terem obtido resultados muito satisfatrios. O danaparide e a leperudina so mais caros. Podem ser utilizados em casos de trombocitopenia, seja por agregao plaquetria, ou seja, por ativao do sistema imune, causados pelo uso da heparina. O danaparide um similar do anticoagulante das sanguessugas. As heparinas de baixo peso molecular e o warfarim no podem ser usadas em pacientes que fizeram trombocitopenia pelo uso da heparina. Embora no causem trombocitopenia, as heparinas de baixo peso molecular no podem substituir a heparina em pacientes com trombocitopenia. Por isso que esses outros anticoagulantes parenterais se tornam importantes.

Anticoagulantes Orais

Warfarim inibe a coagulao, atravs da inibio da sntese do fator II (trombina), fator VII, fator IX e fator X, alm de inibir a sntese de protena C. Esses fatores inibidos pelo warfarim so sintetizados no fgado. Se o warfarim vai inibir a sntese destes fatores, isso significa que estes elementos que j esto formados na circulao, prontos para atuar na coagulao, no vo sofrer a ao desta droga, pois s sofrem a interferncia do warfarim aqueles que esto sendo sintetizados. Com isso, os efeitos do warfarim no so imediatos, levando em torno de 24 horas para ocorrer, pois ele s vai interferir com os fatores que seriam sintetizados. Logo, se desejar um efeito imediato dos anticoagulantes, para um paciente que esta fazendo trombose venosa por tromboembolismo, deve-se administrar heparina, e no anticoagulante oral. O tratamento correto consiste no uso de um anticoagulante parenteral (ex: heparina), j comeando a usar um anticoagulante via oral (ex: warfarim), para que depois que se suspenda o anticoagulante parenteral, j se tenha o efeito do anticoagulante oral. O warfarim tem uma grande semelhana com a vitamina K. No momento que os fatores II, VII, IX e X e a ptn C so sintetizados no fgado eles possuem resduos de glutamato, que precisam ser carboxilados para que possam ter atividade na coagulao. Para que ocorra esta carboxilao vai ser necessrio uma carboxilase, s que para a sntese dessa enzima carboxilase preciso a vitamina K na sua forma reduzida. Logo, a vitamina K na sua forma reduzida um cofator para a carboxilase, que vai fazer a carboxilao do cido glutmico presente em alguns fatores da coagulao.Toda vez que a carboxilase carboxilar um resduo de cido glutmico, a vitamina K reduzida oxidada. Para que a vitamina K oxidada funcione novamente como cofator das carboxilases ela precisa ser reduzida de novo por uma redutase. Mecanismo de ao O warfarim fica junto com a vitamina K oxidada. A redutase, que uma enzima que converte a vitamina K oxidada em vitamina K reduzida, se liga ao warfarim

e no mais vai reduzir a vitamina K oxidada, e desta forma no se tem mais o cofator da carboxilase que iria carboxilar os demais fatores da cascata da coagulao. Quando se administra o warfarim teremos a formao daqueles fatores de coagulao no fgado com os resduos de cido glutmico no carboxilados, logo, esses fatores tero uma atividade muito baixa, no funcionando na coagulao.Como o warfarim interfere com a sntese dos fatores, significa que os fatores que j esto na circulao com seus resduos de acido glutmicos j carboxilados tero sua ao normal. O que necessrio para se ter os efeitos coagulantes, que os novos fatores que so sintetizados na presena do warfarim estejam na circulao. O tempo que o warfarim vai levar para ter o efeito coagulante vai depender da meia vida dos fatores de coagulao. O fator II tem uma meia vida de 60 horas, o VII de 6, O IX de24 e o X de 40 horas. Ento, por exemplo, a cada dia, 50% do fator IX reciclado, logo, para que se tenha a ao completa do warfarim no fator IX so necessrios 2 dias. O que se observa que a latncia do efeito do warfarim de 24 a 48 horas, pois neste perodo quase todos os fatores j foram substitudos, renovados. O warfarim possui uma meia vida muito longa. A protena C, que um anticoagulante natural que inibe o fator V, tem uma vida de 8 horas, logo uma meia vida menor. Ento, no momento que se administra o warfarim, a primeira substncia que vai perder a atividade o anticoagulante natural, ou seja, com as primeiras doses do warfarim o que ocorre um efeito pr-coagulante, devido a inibio da sntese da protena C, que por ser um anticoagulante natural, ocorre um efeito favorvel a coagulao. Esse um dos motivos que mostra a importncia de quando se administrar o warfarim o paciente j esteja heparinizado (TTO: primeiro usa-se heparina devido ao efeito imediato, e ao longo do tempo adiciona o warfarim, para quando se interromper a ao da heparina este paciente j ter a ao do warfarim).

Fatores que interferem nos efeitos do warfarim - Aumento da vitamina K inibe a ao do warfarim alimentos ricos em vit.K (verduras e legumes) podem interferir com a ao do warfarim. - O warfarim matabolizado pelo citocromo P450. Substncias que induzem o P450 vo diminuir o efeito do warfarim e substncias que inibem o P450 vo aumentar seus efeitos. - O warfarim, muitas vezes, vai ser administrado junto com um antiplaquetrio, logo, a aspirina vai aumentar o seu efeito pela inibio da COX - O warfarim no pode ser utilizado em grvidas, pois teratognico e o feto no possui todos os fatores da coagulao ativos, logo com a passagem transplacentaria do warfarim, pode haver interferncia na coagulao do feto provocando hemorragia cerebral. Nestes casos deve-se usar a heparina.

Aspirina Mecanismo de ao Inibio da ciclooxigenase de plaquetas, que inibe a sntese a tromboxano, que um importante ativador da agregao plaquetria. A aspirina administrada em baixas doses (1160 320 mg / dia) inibe a ciclooxigenase das plaquetas, mas no inibe a ciclooxigenase do endotlio, logo, se tem a inibio da sntese de tromboxano nas plaquetas, mas no se tem inibio da prostaciclina liberada pelo endotlio. A prostaciclina inibe a agregao plaquetria, vasodilatador. A aspirina em baixas doses melhora o equilbrio entre prostaciclina e prostaglandina. A ciclooxigenase presente nas plaquetas no resintetizada, pois as plaquetas no possuem ncleo, logo no tm DNA. A ciclooxigenase sintetizada nas plaquetas j tem a COX constitutiva, que uma vez inibida pela aspirina (inibe irreversivelmente a ciclooxigenase) ela no mais funciona. J no endotlio, as clulas endoteliais sintetizam novas ciclooxigenases, de modo que se tem uma maior quantidade de COX sendo formada, do que sendo inibida pela aspirina. A aspirina tem demonstrado uma maior sobrevida em vrios pacientes envolvidos nos fatores de risco de tromboembolia.

H novos inibidores plaquetrios, que so os inibidores da tromboxano sintetase, que uma enzima da plaqueta que converte os endoperxidos em tromboxano, porm os resultados clnicos obtidos com esses medicamentos no foram satisfatrios.

Ticlopidina A ticlopidina muito utilizada atualmente, normalmente em associao com a aspirina. Essa associao visa reduzir as doses da aspirina. A ticlopidina tem mecanismo de ao muito diferente da aspirina. Mecanismo de ao O ADP um importante ativador da agregao plaquetria, que liberado pelos eritrcitos e pelas prprias plaquetas. Esse ADP se liga a receptores de ADP presentes na membrana das plaquetas. Os receptores de ADP so acoplados a protena Gi. A ativao desses receptores promove o aumento do CA intracelular e a diminuio do AMPc, que so 2 efeitos extremamente importantes para ativar a agregao plaquetria. A ticlopidina apresenta como desvantagens a grande latncia para o surgimento dos efeitos, que leva aproximadamente 1 semana. Ela indicada na preveno de acidentes vasculares em pacientes que j tiveram AVC isqumico, sndrome isqumica, infarto do miocrdio, angina estvel, enfim todos os pacientes que tm placa de ateroma podem fazer uso clnico da ticlopidina associada com a aspirina. Outra indicao para pacientes submetidos a angioplastia com ou sem implante de stent. A angioplastia consiste no aumento da luz de uma regio obstruda no vaso, por uma estenose ou por uma placa de ateroma, atravs de um balonete. O stent implantado na coronria impedindo que ela faa uma reestenose. Quase 50% dos pacientes que eram submetidos a uma angioplastia tinham que ser submetidos a uma nova angioplastia em 6 meses, pois o vaso fazia uma reestenose, ou seja, a placa voltava a se formar. O uso da ticlopidina e da aspirina veio melhorar muito a situao destes pacientes, pois atualmente se administra esses 2 anti-plaquetrios antes da angioplastia e durante 1 ms

aps o procedimento se faz uso da ticlopidina e se faz uso da aspirina independentemente, o que melhorou muito os resultados das angioplastias. Efeitos adversos Alteraes gastrintestinais (nusea, vmito, diarria), trombocitopenia e neutropenia.

Clopidogrel um anlogo da ticlopidina, s que possui menor latncia, mais tolervel em relao as alteraes gastrintestinais e apresenta menor trombocitopenia e neutropenia, porm ainda precisa ser avaliado, pois ele muito menos utilizado que a ticlopidina. A ticlopidina precisa ser administrada 2 vezes ao dia, enquanto e o clopiclogrel 1vez ao dia. Inibidores da glicoprotena plaquetria Nas paredes das plaquetas existem os receptores chamados de glicoprotena Iib / IIIa (GPIIb/ IIIa), que so ativados por alguns fatores como fosfolipdios, tromboxano, trombina, colgeno . A ativao destes receptores favorece a agregao plaquetria e favorece tambm a ligao das plaquetas com o endotlio, via fator de Von Willebrand, que sintetizado pelo endotlio. Ento, se o receptor GPIIb / IIIa for inibido haver reduo da agregao plaquetria e reduo da agregao das plaquetas com o endotlio. O receptor GP importante para a agregao plaquetria e ele tambm um receptor para fibrinognio, que convertido em fibrina. Este receptor vai se ligar ao fibrinognio na formao do coagulo, e tambm se ligara ao fator de Von Willebrand que esta presente no endotlio. O Reopro a droga deste gnero mais utilizada, extremamente caro. O Reopro um anticorpo monoclonal contra o receptor GP. Sua indicao para a angioplastia, embora no seja muito utilizado devido ao seu preo, ele tambm se associa a aspirina e a heparina. Apresenta como efeitos adversos: sangramento e trombocitopenia.

Referncia: 1.Karin Klack, Jozlio Freire de Carvalho - VITAMINA K metabolismo, fontes e interao com o anticoagulante varfarina, Artigo de reviso. 2. Fundamentos Farmacolgico-Clncos dos Medicamentos de uso corrente Jorge Bermudez (Diretor da ENSP/ FIOCRUZ),Gonzalo Vecina Neto (DiretorPresidente da ANVISA). 3.livro do xerox