BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS (ÁCIDOS GRAXOS E COLESTEROL) Profa. Márcia R.

Nagaoka Para infartos, a medida diagnóstica é de creatina-quinase, além da tropomiosina muscular. A síntese de lipídeos, gordura ocorre no citosol, e essa síntese tem como substrato a acetilCoA. A acetil-CoA é produzida na mitocôndria não só para produzir gordura, mas também para participar do ciclo de Krebs. Essa acetil-CoA deve ser enviada de volta para o citosol, mas esse envio não pode ser feito por transportadores, já que é muito reativa. Assim, é enviada por meio de uma lançadeira, transformando-a em substâncias que podem passar pela membrana. Em casos de excesso de ATP disponível na mitocôndria, o ciclo de Krebs é regulado de forma a cessar e ocorre uma sobra de acetil-CoA, que enfim pode ser transformada em gordura. Na verdade, o citrato, primeira substância decorrente do ciclo de Krebs, é quem passa para o citosol. A hexoquinase, o fosfofrutoquinase e a piruvatoquinase regulam as reações da glicólise. O citrato age sobre a fosfofrutoquinase, inibindo-a e impedindo a via glicolítica. Com esta inibida, a glicose-6P pode então ser redirecionada para a via das pentoses, produzindo NADPH. O citrato que saiu da mitocôndria, por sua vez, será desconstituído em oxalacetato e acetil-CoA, o qual por sua vez será responsável pela síntese de lipídeos. O oxalacetato, por sua vez, será transformado em malato e passará de volta para o interior da mitocôndria, realimentando o ciclo de Krebs. O malato também pode ser transformado em piruvato para agir igualmente no ciclo de Krebs. Essa reação de malato para piruvato também fornece NADPH. Os ácidos graxos tem como principais enzimas a acetil-CoA carboxilase e a ácido graxo sintase. A primeira tem função de adicionar um carbono à acetil-CoA: (2C) Acetil-CoA + HCO3- → Malonil-CoA (3C) Essa enzima é dotada de uma parte típica, a biotina. Ela recebe o carbono do bicarbonato e o transfere para o acetil, formando o malonil. A biotina é movimentada, por meio de uma proteína carregadora de carboxila-biotina, o carbono que pega da subunidade carboxilase para a subunidade transcarboxilase, em um movimento pendular. A fosforilação do acetil-CoA se dá pela ação de uma quinase, ativada pelo AMPc, que por sua vez é originado da adenil-ciclase ativado por receptores de glucagon e adrenalina. O glucagon é liberado em baixa glicemia. Já a retirada do fosfato se dá pela ação de uma fosfatase, estimulada pela insulina, que é liberada em alta glicemia. Portanto, a forma ativa da acetil-CoA carboxilase é sem fosfato. Porém, para estar 100% ativa, ela precisa da ação de um efetor alostérico, ou seja, uma substância que se liga na enzima e pode ativá-la ou desativá-la. Ela é ativada por meio da ação do citrato. Assim, sua atividade máxima depende da ausência de fósforo e presença de citrato. Quando não tem ambas as coisas simultâneas, ela está apenas parcialmente ativa. Ao término da formação de ácidos graxos, o principal formado é o palmitoil, que pode se ligar à CoA e inibir a produção de malonil-CoA. A ácido graxo sintase age por meio de quatro estágios: 1. Condensação (grudar carbonos) 2. Redução (modificar cadeia) 3. Desidratação (modificar cadeia) 4. Redução (modificar cadeia) Na primeira reação, ocorre entrada de malonil e de um grupo acetil. Assim, é dotada de um sítio de ligação de malonil e um sítio de elongamento da cadeia. Na primeira reação, o bicarbonato que formara o malonil sai em forma de CO2, e a condensação leva à união do restante da estrutura do malonil com o grupo acetil. A primeira reação de formação de malonil-CoA reduziu o ΔG, de forma que por isso foi acoplada à reação de síntese de ácidos graxos, tornando essa reação mais

Para transformar ligações simples em duplas nesses ácidos graxos. dependendo do ser vivo. formando isoprenos ativados (isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato). mas não é gordura. formando triacilglicerol. Esse ácido fosfatídico é transformado em diacilglicerol pela perda de fosfato e unido a mais um ácido graxo.espontânea. o que é feito por meio de uma desidratação. Com a adição de mais um acetil-CoA. essa cadeia de 4 carbonos é movida para o sítio de elongamento de cadeia e um novo malonil é adicionado. uma nova redução por meio do NADPH deve ser realizada. O tecido adiposo só consegue pegar a glicose e transformar em glicerol-3P. Síntese de isoprenos ativados (originam outras moléculas) 3. O fígado consegue aproveitar o glicerol livre e fazer glicerol-fosfato. a primeira molécula cíclica de toda essa síntese. Em seguida. ocorre apenas adição de carbonos. fármacos importantes. por meios hormonais (fosforilação). o escaleno. redução. Síntese de esqualeno (formam a parte cíclica da molécula) 4. O ácido graxo linoleoil pode ser. o que pode originar aterosclerose. a união desses blocos de carbonos (os isoprenos ativados) origina um geranil pirofosfato. na mesma forma do que com os ácidos graxos. Em seguida. o qual será transformado em mevalonato por meio da HMG-CoA redutase. glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos. reiniciando o processo. sais biliares. O colesterol. como respostas nas células endoteliais de stress oxidativo (formando radicais livres de oxigênio). Até esse ponto. por sua vez. é usado para hormônios. se forma o HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril-CoA). permitindo assim a formação da dupla ligação no retículo endoplasmático. Portanto. assim. Essa hidroxila deve ser retirada. a gordura não é transformada em glicose. No quarto estágio. transformado em ácido araquidônico por meio desse processo de desaturação dos ácidos graxos. O elongamento de ácidos graxos a partir de 16 carbonos ocorre no retículo endoplasmático por meio de enzimas diferentes através do mesmo processo de redução. As gorduras trans tem estrutura mais linear que as cis. formando o ácido fosfatídico. O glicerol é só um esqueleto carbônico. vitamina D e . e não de blocos. Seu precursor é a acetil-CoA. deve ser usada uma desaturase reduzida que será oxidada por meio da entrada de O2. eliminando a dupla ligação que une os carbonos. A regulação desse estágio se dá pelo ciclo circadiano. Por meio da adição de isopentenil pirofosfato. de forma a formar uma ligação -OH e unindo os carbonos dos antigos grupos malonil e acetil por uma ligação dupla. e alguns receptores celulares reconhecem essa gordura como saturada. já que tem uma estrutura muito complexa. O segundo estágio é a ativação dessa molécula pela adição de fosfatos do ATP. além de poder aumentar processos inflamatórios e participar da transferência de colesterol-ésteres. enfim. expressão gênica por meio de uma inibição da HMG-CoA redutase pela ação do colesterol e por desestruturação (realizada pelo colesterol) dos sítios de ligação na membrana da enzima. a partir do qual se forma o colesterol após muitas reações. A união de dois farnesil pirofosfato formam. Também ocorre no citosol e em 4 estágios: 1. O colesterol não aumenta de 2 em 2 carbonos. forma-se farnesil pirofosfato. Síntese de mevalonato (principal parte) 2. o escaleno. O NADPH entra em ação nesse momento. No terceiro estágio. é direcionado para um tipo de molécula: em animais. ligando um H à ligação = O. Os ácidos graxos são armazenados como triacilgliceróis. mas em blocos. membranas. desidratação. Síntese de esterol (forma colesterol) Dois acetil-CoA reagem e formam acetoacetil-CoA. que é encaminhada à proteólise. dotado de um ciclopentanoperidrofenantreno. Esse glicerol recebe os ácidos graxos. além de realizar outros eventos. ocorre uma ciclase que forma o lanosterol. Sobre ela agem as estatinas.

A redução da reabsorção (bloqueio da circulação entero-hepática) é uma forma de tratamento à hipercolesterolemia. de forma que é liberada inteira na forma de sal biliar. por meio da luz ultravioleta. Os hormônios produzidos a partir do colesterol mantém sua estrutura cíclica. Os próprios ácidos biliares agem para a regulação da enzima 7α-hidroxilase.lipoproteínas sanguíneas. formando o ácido taurocólico e o ácido glicocólico. ocorrem diversas reduções. A molécula de colesterol não é quebrada. alterando apenas as ramificações. Os sais biliares são importantes pois participam da circulação entero-hepática. . A atividade física diminui o colesterol. pK = pH em que o íon está 50% protonado e 50% desprotonado. a Colil-CoA. já que impede a produção de colesterol. A partir deles. adicionando um grupo OH na posição 7 (7α-hidroxicolesterol). A vitamina D também é produzida a partir do colesterol. hidroxilações. A 7α-hidroxilase é a principal para a formação de sais biliares. que transfere um ácido graxo para o colesterol. mas é intracelular. já que 95% dos sais biliares voltam para o fígado após a digestão de gorduras. pois a queima de gordura impede o aumento do colesterol por cortar seu substrato. podem ser formados os secundários através da adição de taurina e glicina a uma forma alterada desses ácidos. permitindo a formação do ácido quenocólico ou o cólico. de forma que seu excesso inibe essa reação. Depois. tornando-o mais hidrofóbico e liberando uma lisolecitina. conversões e oxidações. e apenas 5% são eliminados nas fezes. O transporte e armazenamento deste colesterol é feito por meio de uma esterificação realizada pela 1-lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) nos vasos. entre outros. A 2-AcilCoA-colesterol-acil-transferase (ACAT) faz a mesma coisa.

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