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Captulo 3

A outra face (oculta) da doena celaca


Lorete Maria da Silva Kotze

Inicialmente sero assinalados tpicos atuais sobre doena celaca, para melhor entendimento e, no final do captulo, estaro listados os dados que se referem face oculta da enfermidade.

Conceitos
Glten uma substncia albuminide, insolvel em gua que, com o amido e outros compostos, se encontra na farinha de trigo, centeio, cevada e aveia. Constitui a massa coesiva que permanece quando a pasta de farinha dos cereais lavada para se removerem os grnulos de amido. A doena por sensiblidade ao glten pode ser definida como um estado de resposta imunolgica, tanto celular como humoral, ao glten dos citados cereais. O dano pode surgir na pele (dermatite herpetiforme), na mucosa

oral (estomatite aftosa de repetio), nas articulaes (algumas artrites) ou no rim (nefropatia por IgA),1, 35 mas a doena celaca (DC) a forma mais freqente de apresentao. tambm conhecida como espru celaco, espru no tropical, enteropatia glteninduzida, enteropatia glten-sensvel, esteatorria idioptica ou espru idioptico.9 A intolerncia ao glten permanente. Atualmente, considera-se a DC como uma doena multissistmica, sendo o intestino delgado o local primrio. Os novos paradigmas da DC esto calcados em trs avanos: a) o reconhecimento de apresentaes sutis e no usuais; b) o detalhamento do espectro patolgico, a partir da classificao de Marsh;35 c) o desenvolvimento de testes

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sorolgicos de alta sensibilidade e especificidade, levando demonstrao de que a DC muito comum, fazendo com que mdicos de qualquer especialidade testem os pacientes para DC. 19

Epidemiologia
A DC acomete indivduos de qualquer idade e de ambos os sexos, predominando o feminino, tanto em sries peditricas como de adultos. classicamente descrita em indivduos de etnia branca, ocorrendo, com maior freqncia, nos pases anglo-saxnicos e nrdicos. Entretanto, pode ser considerada de distribuio mundial, pois tem sido relatada em nativos de diversos pases. J foi descrita em todos os grupos tnicos, sendo considerada internacional.10,59 A proporo de pessoas em determinada populao com DC em um determinado perodo (prevalncia) depende de como se define a doena: se de forma latente, no-diagnosticada ou diagnosticada. De modo geral, em estudos baseados em soroepidemiologia, h consenso de que para cada caso diagnosticado haja de 3 a 7 casos no-diagnosticados e que de 1% a 3% da populao geral se tornar afetada em alguma poca de sua vida. Estudos mostram que o aumento secular no diagnstico de DC seja devido ao elevado ndice de suspeio clnica e disponibilidade dos testes sorolgicos de alta sensibilidade e especificidade. Por outro lado, a incidncia varia de pas a pas. No Brasil, em doadores de sangue, Gandolfi et al. 18 assina46

laram 1/681, em Braslia, usando anticorpos antiendomsio IgA (EmA IgA); em Curitiba, com EmA IgA e antitransglutaminase (anti-tTG), Nisihara et al.41 encontraram 1/1.000; em Ribeiro Preto e Melo et al. 40 detectaram 1/375 com anti-tTG e EmA. Fasano et al. 16 assinalam a prevalncia da DC como segue: risco para familiares de primeiro grau = 1:10; risco para familiares de segundo grau = 1:39; risco para pacientes sintomticos = 1:56; grupos de risco = 1:133.

Gentica
A DC est ligada presena de antgenos HLA DQ2 (90% a 95%) e DQ8 no restante dos pacientes. Tambm se associa a haplotipos das classes I e II (A, B, DR, DQ). 22, 50 Tais condies so necessrias, mas no suficientes para o desenvolvimento da afeco. Glten o fator-chave: sem glten no h DC. No h expectativa de que populaes que no apresentam DQ2 (exs., chineses e japoneses) tenham DC, exceo de indivduos DQ8. Estimativas de riscos, do ponto de vista gentico: 59 populao geral = 1%; indivduos DQ2 ou DQ8 = 2% a 3%; familiares de primeiro grau, HLA desconhecido = 10% a 15%; familiares de primeiro grau DQ2 ou DQ8 = 20% a 30%.

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Corroborando dados de literatura, Kotze et al.32 avaliaram a presena de EmA em 214 familiares de 82 famlias de pacientes celacos brasileiros, tendo encontrado 13,7% de positividade nos de primeiro grau e 6,45% nos de segundo grau. Em 3 famlias houve gmeos positivos. Tais dados reforam a importncia do rastreamento em todos os familiares dos celacos, enfatizando a indicao de bipsia intestinal nos positivos, mesmo na ausncia de sintomatologia clnica. Como concluso, a tipagem HLA serve de marcador gentico, dado importante em situaes especiais e para detectar familiares de alto risco para DC, porm no determinao de rotina. 55,56 Os linfcitos intra-epiteliais (LIE), considerados tambm como marcadores genticos, so clulas T que se localizam por fora da membrana basal, entre as clulas epiteliais. 17 Os que apresentam os receptores gama/delta so importantes na manuteno da integridade epitelial por destruir clulas infectadas, transformadas ou danificadas. No indivduo normal, os LIE predominantes no expressam esses receptores, mas nos celacos esto significativamente elevados, mesmo aps dieta sem glten. Seu aumento sugere o diagnstico de DC, porm podem aumentar na alergia alimentar, com densidade menor do que na DC. 24 Tal fato permite identificar formas latentes de DC, tanto em indivduos com arquitetura mucosa preservada e presena de anticorpos positivos como em familiares de celacos. Em pacientes
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com outras expresses de sensibilidade ao glten, tais como dermatite herpetiforme, aftas recorrentes e artralgias, a presena de tais clulas aponta para o correto diagnstico.21

Fisiopatologia
Na lmina prpria da mucosa do intestino delgado, encontram-se clulas T CD4+ glten-especficas, que reconheceriam os peptdeos derivados do glten, e linfcitos da classe HLA, principalmente DQ2. As clulas T secretam vrias interleucinas e fator de necrose tumoral, com papel no desenvolvimento das leses. 51 Atualmente, considera-se que a DC esteja associada a uma resposta auto-imune altamente especfica ao endomsio, estrutura da matriz extracelular. O antgeno endomisial foi recentemente identificado como transglutaminase tecidual (tTG). A gliadina da dieta atravessa a barreira epitelial intestinal e exposta tTG. Essa enzima secretada em pequenas quantidades principalmente por clulas mononucleares, fibroblastos e clulas endoteliais que residem na matriz subepitelial do intestino. Ambos, o influxo de gliadina e a liberao da tTG aumentam durante infeco viral ou bacteriana, conhecidamente deflagradoras de DC clinicamente silenciosa. Os peptdeos derivados da gliadina, das variantes da gliadina desaminada pela tTG ou complexos gliadina-tTG so, ento, levados s clulas apresentadoras de antgenos (APC) que carregam o gene HLA-DQ2. As clulas CD4+ que

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reconhecem esses peptdeos atravs de seus receptores complementares (TCR) tornam possvel uma resposta Th1 ou Th2, com secreo de citocina. 48 Citocinas Th1 (primariamente fator de necrose tumoral alfa) induzem os fibroblastos intestinais a liberarem metaloproteinases da matriz (proteoglicans MMP-3). Em adio, MMP-3 podem superativar MMP-1. A resposta Th2 promove a maturao de clulas B e expanso das clulas plasmticas que produzem anticorpos IgA contra gliadina, tTG e ligao cruzada de complexos gliadinatTG. Essas clulas B podem ser preferencialmente estimuladas, porque

tambm podem apresentar antgenos como peptdeos de gliadina desaminada s clulas T especficas da DC (Figura 3.1). Auto-anticorpos tTG podem ter papel na patognese da DC. A tTG, como as plasminas, necessria para a ativao do fator de crescimento transformador beta (TGF-). Recentemente, demonstrou-se, in vitro, que esse fator necessrio para a diferenciao do epitlio intestinal, bem como para a reparao s leses da mucosa. Experincias in vitro mostram que os autoanticorpos anti- tTG bloqueiam a diferenciao epitelial da mucosa celaca, explicando a falta de diferenciao no epitlio das vilosidades nessa afeco.48

Figura 3.1 Fisiopatologia da doena celaca.


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Classificao clnica da DC
A classificao clnica da DC sofreu modificaes. Atualmente, muitos autores concordam com a que segue:35 Forma clssica: sintomas predominantes gastrointestinais;
Quadro 3.1 Tipos de doena celaca

Forma atpica: sintomas predominantes no-gastrointestinais; habitualmente mono ou oligossintomtica; Forma silenciosa: sem sintomas, a despeito da presena de leses intestinais caractersticas. Outros preferem a apontada no quadro 3.1.

Tipo Clssica Potencial Silenciosa Latente antes Latente atual

Sintomas + + -

Anticorpos Enteropatia + + + + + +

Gentica + + + + +

Quadro clnico
A DC uma afeco comum em crianas como o em adultos, com predominncia em mulheres (2,9 x 1 homem), mas nos idosos h predomnio do sexo masculino. Ainda a queixa de diarria a mais freqente, porm a mdia de intervalo entre o aparecimento dos sintomas e o diagnstico em torno de 11 anos. 19, 35 O espectro de apresentao clnica tambm grande e, nos dias atuais, manifestaes extra-intestinais (anemia e baixa estatura, por exemplo) so mais comuns que os sintomas clssicos de m absoro intestinal. Nota-se diminuio da gravidade clnica da DC e a obesidade chega a 27% dos casos. Portanto, atualmente quase no se vem mais pacientes desnutridos com m absoro. 19, 35
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O quadro clnico na DC varia muito, dependendo da gravidade e extenso das leses, bem como da idade do paciente. Podem-se encontrar desde sinais e sintomas de m absoro de apenas um nutriente (anemia, por exemplo), at pandisabsoro, com repercusses graves nutrio do indivduo e ameaa sua vida (Figura 3.2). Considerar que em pases familiarizados com a DC a apresentao clssica com m absoro grave e caquexia, descrita nos livrostextos, est cada vez mais rara. Os mdicos devem se lembrar deste diagnstico ao atenderem pacientes com dispepsia e/ou sndrome do intestino irritvel; ou os especialistas em outras doenas auto-imunes.35 A DC caracteriza-se por uma mirade de manifestaes clnicas, inclusive atravs de complicaes, tais como

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anemia, osteoporose ou problemas gineco-obsttricos.31

Figura 3.2 Apresentao clnica clssica da doena celaca. Paciente desnutrido com distenso abdominal e protruso umbilical.

Para orientao didtica e prtica, seguem-se sintomas e sinais clnicos de DC relacionados aos diversos aparelhos e sistemas, seja como manifestaes isoladas, seja como parte do mosaico clnico dos pacientes.29 a) Gerais: anorexia, cansao, emagrecimento, fraqueza, hiperfagia, malestar; baixa estatura, construo delgada, desgaste fsico, febrcula, hipotenso. b) Digestivas: dispepsia, distenso abdominal, flatulncia, fezes gordurosas, nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria, constipao; abdmen escavado ou globoso, aftas, alas intestinais palpveis, alteraes da lngua, aumento de rudos hidroereos, peristalse visvel.
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c) Musculoesquelticas: artralgia, dor ssea, miopatia proximal; alteraes da marcha, artrite, deformidades sseas, osteomalacia, raquitismo. d) Gineco-obsttricas: amenorria secundria, atraso na menarca, aumento de abortamentos, diminuio da fertilidade, menopausa precoce 31, oligospermia; diminuio dos caracteres sexuais secundrios, diminuio do smen, hipogonadismo. a) Endocrinolgicas: baixa estatura, atraso de desenvolvimento sexual.29 b) Neuropsiquitricas: irritabilidade, choro fcil, ansiedade, depresso,26 tentativa de suicdio; degenerao cerebroespinhal, neuropatia perifrica, ataxia. c) Metablicas: cimbras, diurese noturna, parestesias, tetania. d) Hematolgicas: anemia, hematomas, sangramento. i) Tegumentares: alteraes nos cabelos, edema, hematomas, leses pruriginosas, leses bolhosas, pigmentao de pele, poiquinolquia, rashes. Como se deduz, a DC pode cursar com qualquer sintoma ou sinal, tornando muitas vezes difcil o diagnstico. Tambm se deve considerar a ocorrncia de doenas associdas.33 Numerosas condies tm sido relatadas com DC, tanto em crianas como em adultos. Geralmente so afeces com envolvimento de mecanismos auto-imunes e/ou ligadas a antgenos do sistema HLA. Por ordem alfabtica: acidose tubular renal alveolite fibrosante artrite reumatide

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asma e atopia cncer do intestino delgado cnceres do esfago e da faringe cirrose biliar primria coarctao da aorta deficincia de Ig A diabetes mellitus doena de Addison doenas da tireide epilepsia com calcificaes cerebrais fibrose cstica hemossiderose pulmonar * alergia alimentar linfoma lpus eritematoso disseminado pancreatite crnica poliomiosite psorase sndrome de Down42 * sndrome do intestino irritvel sndrome de Sjgren O quadro clnico pode ser um mosaico entre os sintomas e sinais da DC e da entidade associada. O diagnstico de ambas ser feito conforme a natureza da comorbidade.35

Apresentaes atpicas (no digestivas)7


Dermatite herpetiforme
Dermatite herpetiforme (DH) a
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manifestao cutnea da DC que mais bem diagnosticada pela identificao de IgA granular nas papilas drmicas. mais prevalente em homens do que em mulheres, sendo a idade mdia estimada em 40,1 e 36,2 anos nos sexos masculino e feminino, respectivamente. 61 Entretanto, na experincia da autora, em 17 casos diagnosticados, 2 so homens e 15, mulheres. Cerca de 20% dos pacientes apresentam m absoro intestinal, 20% apresentam a forma atpica da DC e em 60% a DC silenciosa. Anemia detectada em 10% dos pacientes, alteraes tireoideanas em 15% a 20% (predomnio de hipotireoidismo) e h descrio de aumento da incidncia de linfomas. Ateno: de 10% a 30% dos pacientes podem ser negativos para os testes de EmA IgA e anti-tTG IgA. 61 DH pode preceder os sinais e sintomas de DC, ou surgir aps alguns anos depois do diagnstico da doena intestinal. Ambas podem aparecer numa mesma famlia. Sua relao com o mesmo fentipo de antgenos HLA de classe II, mostrando 90% dos pacientes positividade para HLA DQ2 e os outros restantes para HLA DQ8. Pode ou no haver leses intestinais, mas a autora recomenda bipsia em todos os casos, alm da determinao dos auto-anticorpos. As leses so placas urticariformes e vesculas altamente pruriginosas de distribuio simtrica, predominando em reas de extenso dos joelhos, cotovelos, dorso e gltea (Figura 3.3). O dado mais valioso para o diagnstico a demonstrao de

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depsitos granulares de IgA na derme superior de qualquer ponto do tegumento, atravs de imunofluorescncia direta. O tratamento com dapsona (diaminodifenilsulfona) suprime a inflamao da pele, mas no tem efeito sobre as alteraes intestinais. O tratamento a supresso do glten. A determinao dos anticorpos EmA e anti-tTG til tanto para o diagnstico como para a monitorao da dieta.61

Alteraes sseas
Fmur e coluna espinhal
densitometria ssea, cerca de 7% apresentam osteopenia e/ou osteoporose em fmur e coluna, predominando em mulheres em pr-menopausa e em homens, conseqente a alteraes no metabolismo do clcio.29, 35

Dentes
Alteraes do esmalte dentrio.29

Diagnstico
Diagnstico clnico
Uma anamnese detalhada, com exame fsico cuidadoso e dados objetivos de exames laboratoriais, leva suspeita de DC. Entretanto, o conhecimento das diferentes formas clnicas da afeco (atpica, silenciosa, latente, potencial) veio demonstrar que um diagnstico exclusivamente clnico utopia.35 No Brasil, a coexistncia de outras enteropatias, ligadas sobretudo desnutrio e s parasitoses, dissimula as manifestaes tpicas da afeco. Portanto, possvel que, entre as inmeras observaes de diarrias persistentes, a DC esteja envolvida. No se deve esquecer, porm, que sinais ou sintomas extradigestivos podem chamar a ateno para outro sistema ou aparelho, desviando o raciocnio do mdico.29

Figura 3.3 Dermatite herpetiforme: leses vesicobolhosas em paciente sem diarria e com atrofia parcial de vilosidades intestinais.

Anemia
Oito por cento ou mais apresentam anemia como manifestao inicial de DC;31 e 15% dos pacientes com anemia quando triados para DC.
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Testes sorolgicos
Os avanos nos mtodos sorolgicos para diagnstico da DC, nas ltimas duas dcadas, trouxeram benefcios e segurana tanto para os pacientes quanto para os mdicos. Considerando-se que at ento apenas critrios clnicos e histolgicos estavam disponveis para o diagnstico, a viabilizao de mtodos no-invasivos veio favorecer o diagnstico precoce da afeco, alm de possibilitar amplos estudos de triagem em populaes e em familiares de celacos. Formas latentes ou atpicas da DC passaram a ser diagnosticadas mais facilmente. Triagens de DC tornaram-se freqentes em pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente, doenas auto-imunes da tireide, sndrome de Down, dficit de crescimento, diarrias crnicas, deficincia de IgA etc.27, 54 Apesar de ter sido considerada padroouro no diagnstico da DC, nem sempre a bipsia intestinal, isoladamente, consegue determinar com preciso este diagnstico, da atualmente se considerar como padro-ouro o somatrio dos dados histolgicos com o resultado dos testes sorolgicos.59 Todos os testes devem ser feitos aps determinao dos nveis sricos de imunoglobulinas, pois cerca de 12% dos celacos apresentam tambm deficincia de IgA e podero ter resultados falso-negativos. Nesses casos, haver necessidade de se realizar testes com IgG.6,14 Anticorpos antigliadina So determinados por enzimaimunoensaio (ELISA). Cada laboratrio
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fornece seus valores de referncia. Os marcadores IgG so mais sensveis (AGA IgG): sensibilidade 62% a 96% e especificidade de 63% a 97%); os IgA (AGA IgA) so mais especficos: sensibilidade de 46% a 92% e especificidade de 83% a 92%. Entretanto, podem ser identificados em indivduos normais, com doenas auto-imunes, intolerncia protena do leite de vaca, infeces e parasitoses intestinais. O consenso atual de que sejam utilizados em crianas com menos de 2 anos. So teis na monitorizao da dieta, pois so os primeiros a se elevarem. Nveis normais no excluem DC. Anticorpos antiendomsio (EmA IgA) Anticorpos antiendomsio so anticorpos da classe IgA diretos contra a camada linear da musculatura lisa dos primatas e correlacionam-se positivamente com a gravidade da leso da mucosa intestinal. Adsorvemse num componente amorfo adjacente a fibrilas finas de colgeno no tecido conectivo endomisial. Essas fibrilas conectam clulas musculares lisas, feixes de msculo liso e tecido elstico vizinhos. So detectados por imunofluorescncia indireta em esfago de macaco ou cordo umbilical humano.58 As vantagens de usar este ltimo substrato so: substrato comumente disponvel; rico em fibrilas de reticulina; endomsio em torno das fibrilas musculares lisas na parede da veia e das duas artrias no contm IgA, evitando reao imunolgica cruzada.

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O resultado fornecido como negativo ou positivo (ttulo definido como a mais alta diluio com imunofluorescncia: 1/2,5 a 1/80).27 Diversos autores preconizam esse teste baseando-se em alta porcentagem de sensibilidade e de especificidade para DC. Kotze et al.27 encontraram 100% de sensibilidade e 99,3% de especificidade em celacos brasileiros. Sua limitao a de ser positivo em pacientes acima de 2 anos de idade. excelente para diagnstico, monitorizao da dieta, rastreamento de familiares de celacos, rastreamento em pacientes com doenas autoimunes 53 e para estudos epidemiolgicos. Anticorpos antitransglutaminase (anti-tTG IgA) Recentemente foram descritos anticorpos contra transglutaminase tecidual (Ttg IgA),52 detectados pelo mtodo de ELISA, conforme descrito por Dieterich et al.,15 com sensibilidade e especificidade habitualmente superponveis s do EmA. A transglutaminase pode ser o principal, se no o nico, auto-antgeno endomisial alvo envolvido na fisiopatologia da DC, reconhecendose as gliadinas ricas em glutamina como um de seus poucos substratos. Os anticorpos anti-tTG IgA, quando em altos ttulos, esto intimamente associados ao diagnstico da DC, embora baixos ttulos no possam ser considerados doena-especficos. De acordo com Dieterich et al.,15 a pesquisa dos anti-tTG IgA por ELISA tende a ser um importante recurso de
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triagem populacional, por representar um ensaio quantitativo, independente da variao interobservador, alm de ser de fcil execuo. Cada laboratrio fornece as dosagens consideradas normais ou alteradas, dependendo do kit comercial utilizado. As amostras com resultados inferiores a 20 unidades habitualmente so consideradas negativas, conforme critrios do kit utilizado.30 A desvantagem que pode dar nveis considerados positivos em outras doenas sistmicas ou gastrointestinais (distrbios neuronais, cncer, infeco pelo HIV, doenas inflamatrias intestinais, diabetes mellitus, cirrose heptica, catarata e vrias doenas autoimunes). Comparao entre EmA IgA e antitTG IgA Nos ltimos anos, inmeros estudos tm sido realizados comparando a pesquisa dos anticorpos EmA, por imunofluorescncia indireta, com os anticorpos anti-tTG, por ELISA. Tais estudos tm evidenciado uma excelente correlao entre os EmA e anti-tTG nos aspectos de sensibilidade, com melhores resultados para os EmA IgA em termos de especificidade, segundo relatos de diferentes autores. Tais dados foram corroborados pela autora.30 Observa-se uma ampla variabilidade de resultados interlaboratrios, possivelmente relacionada a fatores tcnicos, esperando-se que os kits comerciais ainda tenham como meta o firme propsito de elimin-la, minimizando as discrepncias e aumentando a acurcia dos testes.

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Concluindo, possvel afirmar que a pesquisa dos anticorpos anti-tTG IgA certamente consiste em um valioso avano nos estudos de DC. Ao tornar o diagnstico sorolgico mais acessvel a inmeros laboratrios, alm de favorecer os estudos populacionais e de familiares, passou a representar um importante recurso na seleo de candidatos a bipsias intestinais. Cabe a cada servio, no entanto, adotar rgidos critrios em termos de correlao clnico-laboratorial. Os resultados dos estudos do grupo da autora evidenciaram que em pacientes celacos com altos nveis de anticorpos h uma excelente correlao da pesquisa dos anticorpos anti-tTG-IgA com o EmA-IgA, no se incorrendo em risco de resultados falsonegativos.54 Entretanto, como tambm evidenciado por alguns autores, baixos nveis de anti-tTG-IgA fazem superposio com outras doenas, especialmente as hepticas. Torna-se, assim, inquestionvel a maior confiabilidade do EmA-IgA nas situaes possveis de baixos nveis de anticorpos, como no diagnstico de crianas menores de 2 anos de idade, triagem de familiares e/ou monitoramento da dieta isenta de glten. Quanto ao custo do exame, a estrutura do laboratrio que vai representar o diferencial e mostrar a melhor opo metodolgica. Para servios que rotineiramente realizam tcnicas de ELISA e j dispem dos equipamentos necessrios, certamente a pesquisa dos anticorpos anti-tTG-IgA vai se adequar melhor. Para laboratrios que dispem de microscpio de fluorescncia e criostato, sem dvida a pesquisa do EmA-IgA por imunofluo55

rescncia indireta representar a melhor opo, com um custo bastante reduzido por exame, principalmente se o laboratrio tiver condies de preparar o prprio substrato da reao, com cortes criostticos de cordo umbilical humano.54 Doena celaca seronegativa Tanto os pacientes com sorologia positiva como negativa tm as mesmas caractersticas clnicas, havendo correlao com as alteraes histolgicas da mucosa intestinal.2,46 Em concluso, os testes sorolgicos so teis para deteco de formas silenciosas de DC, seja em crianas, adultos, seja em familiares de celacos, e tambm para esclarecimento de formas monossintomticas. Na monitorizao do tratamento, os testes so importantes, pois, aps 3 meses de dieta sem glten, os anticorpos devem diminuir, mas s vo negativar aps 12 a 24 meses, variando de indivduo a indivduo. Sua elevao significa noaderncia dieta, que deve ser revista. Nos pacientes com dvida diagnstica em que feita a provocao com glten, os anticorpos se elevam, podendo-se at dispensar novas bipsias. bvio que a realizao simultnea de vrios testes sempre ser o ideal para rastreamento dos casos que devero ser submetidos bipsia intestinal. 30 Doena celaca e outros autoanticorpos A coexistncia de DC com uma srie de outras doenas auto-imunes tem sido relatada. Demonstrou-se que o incio de uma doena auto-imune predispe ao aparecimento de outras.

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Bases imunogenticas tm sido assinaladas como causas dessas associaes, possivelmente relacionadas a marcadores sorolgicos e do sistema HLA classes I e II. Tais afeces so mais prevalentes com o aumentar da idade do paciente ao diagnstico e durao da exposio ao glten. Diversos estudos de triagem para DC entre os familiares de primeiro grau dos pacientes com DC foram relatados, mas a ocorrncia de outras afeces auto-

imunes raramente tem sido publicada. Sabendo-se que a DC mesmo tratada ou silenciosa predispe a outras afeces auto-imunes, o grupo da autora considerou relevante executar um amplo espectro de deteco de auto-anticorpos em pacientes celacos e seus familiares.53 EmA IgA foi positivo em 100% dos celacos ingerindo glten e em 16,1% de seus familiares. Os dados esto no quadro 3.2.

Quadro 3.2 Positividade de auto-anticorpos em pacientes celacos e seus familiares em relao aos controles

AA SMA AMA LKM ANA GPCA ANCA TMA Total

Celacos 3,6% 0 0 8,9 3,6 0 16,1 25,0

Familiares 0,8% 0 0 5,1 3,4 0 9,3 17,8

Controles 2,0% 0 0 0 0 0 2,9 4,9

AA: auto-anticorpos; SMA: anticorpo antimsculo liso; AMA: anticorpo antimitocondrial; LKM: anticorpo antimicrossomal de fgado e rim; ANA: anticorpo antinuclear; GPCA: anticorpo anticlula gstrica parietal; TMA: anticorpo antimicrossomal de tireide.

Chamou a ateno a alta positividade dos AA tanto nos pacientes quanto nos familiares, com predominncia dos relacionados tireide.33 No houve diferena em relao ao tratamento, concluindo-se que os celacos, mesmo obedecendo dieta isenta de glten, devem ser monitorados quanto ao
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surgimento de outras doenas autoimunes, principalmente de tireide. Tais resultados enfatizam o valor do rastreamento de diferentes autoanticorpos nos pacientes celacos e seus familiares e corroboram a necessidade de avaliao completa e seguimento desses indivduos por toda a vida. 33

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Endoscopia digestiva alta (EDA) e bipsia peroral do intestino delgado


Geralmente os pacientes so submetidos a este exame por dispepsia, dor abdominal superior ou Doena do Refluxo Gastroesofgico (que melhora consideravelmente aps dieta isenta de glten, atribuindo-se a alteraes da motilidade que ocorre na DC). Embora a endoscopia permita a coleta de fragmentos, pode no ser suficientemente sensvel para detectar todas as manifestaes de DC na populao. Cerca de 10% apresentam alteraes EDA. Os achados caractersticos so: pregas escalonadas, fissuras e padro mosaico; achatamento das pregas; pregas de pequeno tamanho ou desaparecimento com insuflao mxima. Brocchi et al.8 relataram perda das pregas de Kerkring no duodeno descendente como caracterstica de pacientes com DC. Consideram que tal aspecto endoscpico tem 88% de especificidade. Outros aspectos descritos so perda da granulosidade, padro mosaico, pregas mais espessadas e proeminentes, concntricas e vasos sangneos visveis. Observa-se perda ou reduo na proeminncia das pregas duodenais em aproximadamente 70% dos celacos (Figura 3.4A). O estudo italiano de Vjero et al.57 mostrou que quando os endoscopistas
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olham atentamente a mucosa duodenal, h aumento significativo do nmero de casos diagnosticados como DC, sugerido pela macroscopia e confirmado pelos achados histolgicos nas vrias bipsias realizadas.

Magnificao de imagens e cromoendoscopia


Atravs da endoscopia e com o uso de 5-10 ml de soluo de ndigocarmim a 1%, pode-se predizer reas de atrofia vilositria (Figura 3.4B). Tal viso tem importncia para dirigir as bipsias, principalmente quando h reas de alteraes focais (patchy) que revelam doena persistente. 3, 20

Figura 3.4 Aspectos endoscpicos na doena celaca. A. Diminuio de pregas em D2, com mucosa irregular entre as remanescentes endoscopia convencional. B. Magnificao de imagem com cromoscopia, ressaltando o aspecto atrfico da mucosa (gentileza de Dr. Mauro Bonatto).

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Cpsula endoscpica
Com o advento da cpsula endoscpica (Wireless Capsule Endoscopy) tem sido possvel determinar melhor a extenso da atrofia das vilosidades intestinais na DC, reconhecer complicaes como ulceraes e, mais importante ainda, excluir tumores, principalmente nos casos de refratariedade ao tratamento. O diagnstico por este mtodo chega a ser de 87%.13

Estudo histolgico
A bipsia peroral do intestino delgado pode ser realizada atravs de cpsulas ou durante endoscopia digestiva.34 O que tem importncia o correto manejo dos fragmentos, para adequada orientao dos cortes e anlise acurada dos espcimes. Para tal, recomenda-se coloc-los em papel de filtro embebido ou no em soro fisiolgico e com a superfcie vilositria para cima. Na experincia de Kotze e Pisani, 25 independentemente do aparelho ou local da bipsia, o diagnstico de DC pde ser feito, corroborando o fato, havia muito conhecido, de que essa enfermidade compromete mais o duodeno e o jejuno proximal, justamente segmentos em que se visualiza a mucosa com os videofibroscpios e nos quais se podem colher, sob viso direta, quantos fragmentos forem necessrios para exames. Assim, como j salientam Kotze e Pisani 23 desde 1982, em trabalhos brasileiros, bipsias duodenais so comparveis s obtidas na regio do ligamento de Treitz com aparelhos
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convencionais, fato tambm assinalado na literatura por Marsh37 e Meijer et al.39 Nos celacos no tratados, percebese, estereoscopia, mucosa lisa e com orifcios que correspondem abertura das criptas; ou aspecto cerebriforme ou em mosaico. Estes mesmos achados so observados com endoscopia e magnificao de imagens, com ou sem cromoscopia.20 A mucosa do intestino delgado a que apresenta alteraes importantes, sendo as outras camadas habitualmente normais histologia. Atrofia de mucosa est presente em 85% dos pacientes com DC44 e a atrofia total muito mais freqente no duodeno distal ou no jejuno proximal. Em 50% dos casos, h atrofia vilositria idntica ao longo do duodeno e no h reas duodenais histologicamente normais (Figura 3.5). Alguns pacientes, crianas ou adultos, podem apresentar leses no duodeno de distribuio focal (patchy): leses com atrofia total podem estar adjacentes ou coexistir com atrofia leve ou parcial e, possivelmente, com reas normais. Assim, Kotze34 e Ravelli et al. 45 recomendam quatro a cinco bipsias seqenciais: flexura duodenojejunal (se possvel), poro transversa do duodeno, poro descendente distal do duodeno, poro proximal do duodeno e bulbo duodenal. Em centros onde possvel, realiza-se imuno-histoqumica com anticorpo monoclonal anti-CD3 para melhor identificao dos LIE (principalmente quando h dvida diagnstica). Em 1992, Marsh 37 sugeriu um

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espectro de sensibilidade ao glten com seu respectivo repertrio de alteraes na mucosa, advindo da sensibilizao dos linfcitos T. Para esse autor, pelo menos quatro padres distintos, interrelacionados e seqenciais de alteraes da mucosa poderiam ser reconhecidos. Tipo infiltrativo (tipo I) Arquitetura normal da mucosa, epitlio das vilosidades marcadamente infiltrado por populao de pequenos linfcitos no-mitticos gltendependentes (LIE). Tal leso encontrada em cerca de 40% dos pacientes portadores de dermatite herpetiforme no tratada; pode ser detectada em aproximadamente 10% de familiares de primeiro grau de pacientes celacos. Habitualmente no se associa a sintomas gastrointestinais nem absoro. Tipo hiperplsico (tipo II) Semelhana com o tipo 1. Soma-se alongamento das criptas cujo epitlio, como nas vilosidades, tambm se apresenta infiltrado por pequenos LIE no-mitticos. visto em aproximadamente 20% dos pacientes no tratados de dermatite herpetiforme e tambm quando se provoca o reteste com quantidades moderadas de glten, revelando resposta imune mediada por linfcitos T. Tipo destrutivo (tipo III) Leso idntica chamada tpica mucosa achatada da DC que preenche os critrios para consider-la como do tipo imunidade mediada por clulas. Ocorre em pacientes sintomticos, pode ser vista em cerca de 40% a 50%
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dos portadores de dermatite herpetiforme e em mais ou menos 50% dos familiares de primeiro grau dos celacos. Pode ser reproduzida com alta dose de glten no reteste ou desafio, em diferentes tempos. Tipo hipoplsico (tipo IV) Leso descrita nos casos de refratariedade dieta isenta de glten, nos quais a mucosa apresenta intensa hipoplasia de criptas, alm da reduo das vilosidades. A classificao brasileira de Barbieri et al.4 aceita por muitos servios por apresentar aspectos histolgicos de maior praticidade para o gastroenterologista interpretar.

Figura 3.5 Histologia da mucosa entrica na doena celaca: padro celaco com atrofia de vilosidades, hiperplasia de criptas e aumento do nmero de linfcitos intra-epiteliais.

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Somente os dados da bipsia do intestino delgado somados sorologia positiva confirmam definitivamente o diagnstico de DC. Isto o padroouro atual.

Exames de imagem
Trnsito intestinal. Os dados radiolgicos encontrados na DC so semelhantes aos observados em afeces que cursam com m absoro intestinal. Dilataes, pregas alargadas, fragmentaes e floculao do contraste so os achados mais comuns, sendo mais evidentes no intestino proximal. Raramente h rigidez e perda do padro mucoso. Cerca de 12% dos celacos tm raios X de intestino delgado normais, e pacientes com DC grave podem ter apenas discretas alteraes radiolgicas. Assim, o exame serve somente para se ter idia global, para diagnstico diferencial com outras afeces e para excluir ou detectar a presena de linfoma. Pode haver dilatao dos clons nos celacos com constipao. A idade ssea atrasada em relao cronolgica pode ser detectada em alguns pacientes e serve para avaliar a evoluo e o tratamento.29 Radiografia ssea pode demonstrar desmineralizao com diminuio da densidade, osteoporose, fraturas e pseudofraturas. Tm muita importncia clnica para monitorizar a suplementao de clcio e vitamina D no tratamento. A densitometria ssea, que determina a densidade mineral ssea, mostra
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nveis de osteopenia ou de osteoporose em pacientes com ou sem ingesto de glten e serve ainda para monitorar a reposio de clcio e vitamina D.29 Deve ser realizada ao diagnstico em todos os pacientes, a comear por crianas maiores.

Diagnstico diferencial
O diagnstico diferencial, do ponto de vista clnico, feito nas crianas, com afeces que cursam com diarria crnica e m absoro, especialmente fibrose cstica, alergia alimentar desnutrio primria e diarria persistente. Devido distenso abdominal, e, nos casos com constipao, o diagnstico diferencial ser feito com o megaclon congnito. Cuidadosa avaliao clnica se faz necessria para saber a poca do desmame e da introduo de cereais na alimentao. Infelizmente, o abandono do aleitamento materno e a introduo precoce de alimento industrializado levam crianas de at 3 ou 4 meses de vida a apresentar diarria e vmitos por DC, gerando dvidas diagnsticas em relao a outras intolerncias alimentares bastante comuns nessa faixa etria.29 Em adolescentes e adultos, o diagnstico diferencial feito com essas e outras causas de m absoro intestinal, como doena de Whipple, deficincia imunolgica comum varivel, gastroenterocolopatia eosinoflica, doena de Crohn, sndrome da imunodeficincia adquirida e linfomas.29

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Do ponto de vista histolgico, a diferenciao se faz com entidades que apresentam encurtamento ou achatamento das vilosidades, a saber: alergia alimentar, enterite aguda (viral, bacteriana, por Giardia lamblia, actnica), enterite crnica espru tropical, doena de Whipple, imunodeficincias, gastroenterite eosinoflica, linfomas, diarria persistente, doena enxerto versus hospedeiro e desnutrio protico-calrica. Embora essas entidades possam apresentar-se com vilosidades diminudas em altura e mais alargadas, hiperplasia das criptas observada marcadamente na DC. Alm disso, o nmero de LIE no sobe a nveis to elevados como os habitualmente encontrados na DC.24

Tratamento
Uma vez confirmado o diagnstico de DC, a dieta sem glten dever se manter por toda a vida.28,35 Ao planejla, devero ser considerados os seguintes fatores: situao fisiopatolgica e necessidades nutricionais que se relacionam com a idade do paciente, etapa evolutiva da DC e estado de gravidade do doente. A ampliao da dieta deve ser progressiva e individualizada, apesar da resposta teraputica rpida, pois h retrocessos na evoluo intimamente ligados a tcnicas dietticas inadequadas. Portanto, numa dieta de excluso, tem-se que levar em conta que dever ser equilibrada para as necessidades do paciente. O glten no uma protena indispensvel e pode ser substitudo por outras protenas vegetais e animais.
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Assim, o tratamento para DC basicamente diettico,12 com excluso definitiva de glten do trigo, centeio, cevada e aveia. Medicamentos so utilizados apenas para correo de carncias (vitaminas, sais minerais e protenas), como coadjuvantes para facilitar a digesto de gorduras (enzimas pancreticas) e para tratamento de infeces concomitantes (antimicrobianos). O tratamento tem por objetivos: eliminar as alteraes fisiopatolgicas intestinais; facilitar e favorecer a absoro dos nutrientes; normalizar o trnsito intestinal; recuperar o estado nutricional do paciente; melhorar a qualidade de vida dos pacientes. 28

Evoluo e prognstico
Aps a retirada de glten da dieta, a resposta clnica com desaparecimento dos sintomas bastante rpida dias ou semanas, com evoluo extremamente gratificante. Os defeitos absortivos desaparecem, a diarria cessa, h perda do edema e surgimento de apetite, s vezes voraz. Inicia-se recuperao nutricional com ganho de peso e retomada da velocidade de crescimento, normalizando-se peso/ estatura em cerca de 15 meses, nas crianas, e estas retornam deambulao. Os adolescentes iniciam ganho ponderal logo a seguir e muitos at necessitam de controle em poucos

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meses; a melhora do psiquismo que passa da irritabilidade, depresso ou apatia participao na vida familiar e na escolar, tomando gosto pelas brincadeiras e trabalho, chega muitas vezes euforia. H uma verdadeira mudana no aspecto do indivduo, revelando melhor qualidade de vida. A fertilidade volta ao normal, devendose orientar as celacas quanto a possveis gestaes e planejamento familiar.31 Nos celacos cujos sintomas iniciamse na idade adulta, o prognstico tambm favorvel, mas as alteraes sseas, se existentes, podem no ser totalmente recuperveis. O risco de desenvolver malignidade o mesmo da populao normal para os pacientes aderentes dieta isenta de glten. 38 Aumenta muito nos noaderentes, mais para linfomas, neoplasias de esfago e laringe e adenocarcinoma do intestino delgado. Conclui-se que os pacientes devam ser reassegurados em relao dieta adequada e vigiados e reinvestigados a qualquer modificao referida.36 A DC s fatal quando no reconhecida e o paciente chega desnutrio muito grave, ocorrendo hemorragias, infeces recorrentes ou insuficincia supra-renal. Com o advento da nutrio parenteral, doentes podem ser recuperados de estados extremamente inquietantes. Pode haver quiescncia da DC na adolescncia, mas no se deve esquecer que a histria natural da afeco de exacerbaes intermitentes e remisses relativas. Como a incapacidade de tolerncia ao glten permanente, entre a terceira e quarta dcadas a doena pode
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manifestar-se novamente, com qualquer das modalidades apontadas. Quando a diarria no desaparece aps o tratamento da DC, alm da ingesto consciente ou inadvertida de glten, as causas podem ser: m absoro de lactose ou frutose da dieta; supercrescimento bacteriano; sndrome do intestino irritvel; esteatorria secundria insuficincia pancretica; colite microscpica (colagenosa ou linfoctica); disfuno esfincteriana anal com incontinncia. Tais causas merecem a devida ateno para o correto diagnstico. Como linfomas e outras neoplasias, principalmente de esfago, so descritos nos pacientes celacos e de difcil diagnstico, conclui-se que os doentes devam ser vigiados e que, periodicamente, ou mnima manifestao clnica e/ou laboratorial, sejam exaustivamente reinvestigados. Nesses casos, o prognstico limitado.36

Causas da morte na DC
A DC refratria uma condio rara em pacientes geralmente acima de 47 anos de idade. Cellier et al. 11 descreveram a presena de uma populao anormal de LIE CD3, sugerindo que seja classificada como linfoma intra-epitelial crptico. As condies clnicas so desfavorveis e a sobrevida curta.

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Como assinalado, os celacos apresentam alto risco de morte por doenas malignas do tubo gastrointestinal e linfomas, mas pouco se sabe das outras causas de morte. Em estudo recente, Peters et al.43 assinalaram que, num perodo de 30 anos, numa populao sueca, alm dessas afeces, encontraram como causa da morte: doenas auto-imunes (artrite reumatide), doenas difusas do tecido conectivo, doenas alrgicas (asma), doenas inflamatrias intestinais (retocolite e doena de Crohn), diabetes, imunodeficincias, tuberculose, pneumonias e nefrites. Ateno para as caractersticas de disfuno imunolgica dessas enfermidades.47

Novos horizontes
Recentemente se identificou o peptdeo responsvel pela intolerncia ao glten nos celacos. A resposta imune que desencadeiam os pacientes ocasionada por uma molcula longa, composta por 33 aminocidos, que no pode decompor-se no interior do intestino. Essa molcula em contato com uma enzima bacteriana, a prolilendopeptidase, rompe-se em partculas aparentemente no danosas. Tais fatos j foram demonstrados em tecidos humanos e em ratos, por Shan et al.,49 o que poderia, no futuro, chegar a se converter em um simples suplemento oral para os doentes com DC. Pela identificao da frao txica do glten capaz de unir-se de forma restritiva ao heterodmero DQ2 nos pacientes com DC, no futuro, mais ou menos prximo, o bloqueio ou modificao desses epitopos, 5 ou o
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desenho de outras estratgias de interveno para alterar ou impedir o desenvolvimento da doena em indivduos suscetveis, so metas que esto sendo estudadas: um composto que bloqueie o local de adeso na molcula HLA poderia ter a capacidade de se ligar fortemente a essa molcula, ser proteoliticamente estvel e ainda impedir o desenvolvimento de uma resposta de clulas T. Tais compostos esto sendo pesquisados. Clnicos de vrias especialidades devem ter alto ndice de suspeio para o diagnstico de DC e, em particular, devem prestar acurada ateno quando se trata de grupos de risco. Clnicos de vrias especialidades devem ter alto ndice de suspeio para o diagnstico de DC e, em particular, devem prestar acurada ateno quando se trata de grupos de risco. Na atualidade, h estudos dirigidos imunorregulao da resposta imune ao glten, mas a vacina ainda se encontra em fase de experimentao. Outras estratgias: criar tolerncia gliadina mediante administrao nasal desta; utilizao de anticorpos monoclonais para neutralizar a IL-15.

Concluses
Enquanto se aguardam novas pesquisas, segue o consenso de que a DC causada por intolerncia permanente ao glten, o diagnstico feito pela sorologia + bipsia do intestino delgado e seu tratamento a excluso definitiva do glten da dieta (Quadro 3.3).60

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Questionamentos
Quem triar? Como triar? Quando triar? Devem os assintomticos ser tratados? Deveriam todas as crianas ser triadas para DC? Deveriam todos os adultos ser triados para DC? A resposta dos autores que tal prtica no recomendada, mas devese ficar alerta para os grupos de risco.

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Armadilhas da face oculta da doena celaca


1. Por ser mais freqente em indivduos caucasianos, no pensar em DC em brasileiros, esquecendo-se da miscigenao no pas. Por ser mais freqente em mulheres, no pensar em DC em pacientes do sexo masculino. Por ser relativamente infreqente na adolescncia, no pensar em DC nessa faixa etria. Por ser mais rara no idoso, no pensar em DC neste grupo, mesmo sabendo que os testes sorolgicos podem dar negativos. No aventar o diagnstico de DC em pacientes obesos. No pesquisar DC em pacientes com dispepsia ou sndrome do intestino irritvel com quadros no muito caractersticos.
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No pesquisar DC em pacientes com notria intolerncia lactose. No pesquisar DC em pacientes com anemia refratria ao tratamento, nem mesmo com osteopenia/osteoporose em idade jovem. No pesquisar DC em pacientes com queixas abdominais associadas constipao, achando que DC s cursa com diarria. No pesquisar DC em mulheres com menarca atrasada, abortos de repetio ou infertilidade. No pesquisar DC em familiares de celacos, mesmo assintomticos. No pesquisar DC em pacientes de grupos de risco: diabticos, tireoidopatas, portadores de colagenoses, imunodeficientes de IgA, com ataxia, com sndrome de Down etc. No pesquisar DC em pacientes com alteraes importantes do esmalte dentrio sinalizadas pelo dentista. No informar convenientemente o endoscopista da suspeita de DC, solicitando bipsias duodenais mesmo com aspecto macroscpico normal. No discutir o caso com o patologista, nem solicitar reviso de lminas quando a clnica do paciente sugestiva de DC. No esquecer que h uma minoria de pacientes com DC cujos testes sorolgicos so negativos, devendo estes ser submetidos bipsia desde que a clnica sugira DC.

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Quadro 3.3 Correlao entre anticorpos sricos e alteraes da mucosa duodenal em pacientes celacos#

Nmero EmA IgA (N=47) ttulos 7 8 4 3 9 8 8 Negativo 1 / 2,5 1/5 1 /10 1/20 1/40 1/80

Anti-tTG IgA mdia/variao 8,14 (3 15) 11,87 (2 21) 41,50 (6 100) 181,67 (65 390) 356,33 (36 640) 307,37 (91 640) 432,75 (102-640)

Bipsia duodenal 7N 8N 2N, 1AP,1AT 3AT 1N*,1AP,7AT 8AT* 8AT

Idade dos pacientes Mdia/variao 42,28 (11-73) 47,75(3271) 34,25 (21-45) 46,33 (25-65) 39,55 (3-53) 31,12 (5-60) 39,12 (18-63)

* Criana; # Segundo Kotze et al.30 N: normal; AP: atrofia parcial; AT: atrofia total.

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61.

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