Universidad de Santiago de Chile 1

Medicina IV - 2004
Fisiopatología – Inmunología

Santiago, Sábado16 de Octubre 2004

Dr. Riobó
Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica

SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

Epidemiología de la Sepsis
 Mortalidad 41%
 40% lleva a Shock
 Principal causa de muerte en UTI

Cualquier agresión produce liberación de citoquinas por las células inflamatorias que inducen una
respuesta inflamatoria, además liberación de radicales libres, mediadores lipídicos, expresión de
moléculas de adhesión, aparición de mediadores quimiotácticos, reclutándose macrófagos y
comienzan actuar los linfocitos, hasta acá todo esta bien se esta tratando de destruir al agente o para
que la inflamación nuevamente desaparezca y se produzca la reparación, abolición del gradiente
quimiotáctico, cese del flujo de mediadores inflamatorios, apoptosis de neutrofilos y fagocitosis,
emigración de macrófagos, todo esto es lo normal. En la sepsis o SRIS lo que pasa es que el
huésped desarrolla una respuesta inflamatoria exagerada ante una noxa interna o externa, de cierta
manera todo lo que se hizo para eliminar al agresor se esta exagerando, no es capaz de detenerse
produciéndose un ciclo vicioso, de cierta manera hay homeostasis cuan no hay agresión. Cuando
hay agresión hay una inflamación local, por ejemplo enterrarse un clavo, pero esto puede dar
citoquinas que se van hacia el sistema ahí se produce una inflamación sistémica y el producto de
esto puede dar tanta inflamación sistémica que puede llegar a difusión y falla de órganos que
finalmente produce la mortalidad del paciente.

Rodrigo González
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Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica

PARA QUE EXISTA DEBEN HABER 2 CRITERIOS DE LOS SIGUIENTES:
 TEMPERATURA: >38º O <36
 FRECUENCIA CARDIACA: >90
 FRECUENCIA RESPIRATORIA: >20 O PCO2 <32
 LEUCOCITOSIS: >12.000 O <4.000 O 10% DE INMADUROS (BACILIFORMES)

Cuando uno habla de SRIS se esta tratando de hablar con respecto a la clínica. En general ustedes
que no tienen experiencia en esto se imaginan un paciente shockeado, un paciente en ventilación
mecánica, esto no es así, un paciente que les llegue con una neumonia al policlínico, le van a dar
antibióticos y lo van a mandar para la casa, ese paciente tiene todos los criterios de un SRIS, si lo
piensan el paciente les va a llegar probablemente taquicardico, con fiebre y polimneico, ya tiene 3
criterios de SRIS. Si además se le toma un hemograma lo más probable es que les va a salir con
leucocitosis. Es necesario meterlo a una UTI? Lo más probable es que no, le van a dar un
antibiótico y lo van a mandar para la casa. Que tenga un SRIS no significa que se va a morir es solo
una respuesta.

Causas de SRIS
Son todas las que se puedan imaginar:
 Infección  Shock hemorrágico
 Pancreatitis, que es el SRIS sin bacterias  Politransfusión
(que después se infecte es otro cuento), las  Daño orgánico de origen inmune
pancreatitis no son infecciosas, son solo  Ideopático
una inflamación del páncreas que produce  Aspiración
una inflamación sistémica  Quemaduras, son una de las que más
 Isquemia SRIS producen, quizás más que la
 Traumas pancreatitis

Respuesta Inflamatoria – Etapas del SRIS

ETAPA I: producción de mediadores inflamatorios en respuesta a la injuria, los cuales actúan de
manera autocrina o paracrina que inician la respuesta inflamatoria local. Actuando tanto las
citoquinas, macrófago, el sistema reticuloendotelial, cascada de la coagulación, complemento,
restablecimiento de la homeostasia favoreciendo el proceso de reparación tisular. Un ejemplo una
paciente con una pielonefritis

ETAPA II: paso de pequeñas cantidades de mediadores al a circulación, los cuales actúan de forma
endocrina, estimulan la sistesis de proteínas de fase aguda, factores de crecimiento y producción de
antagonistas endógenos de la inflamación. Sería como una pielonefritis pero más descompensada

ETAPA III: reacción sistémica masiva determinada por el gran paso de mediadores inflamatorios a la
circulación (citoquinas, prostaglandinas, bradiquininas, etc.), activación sostenida y generalizada
de la cascada inflamatoria, el TNF dura aproximadamente 4 horas, hay muchos de estos factores
que se mantienen activando, todo eso va a producir falla multiorgánica que va a llevar a la muerte
del paciente. También se produce síndrome del distrés respiratorio agudo que es parte del SRIS,
daño a nivel endocrino, hematológico, cardiaco, hepático, etc.

Rodrigo González
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Infección
RESPUESTA INFLAMATORIA A LA PRESENCIA DE MICRO ORGANISMOS EN TEJIDOS NORMALMENTE ESTERILES.
No es lo mismo que una bacteremia, la cual es la presencia de bacterias en un lugar normalmente
estéril, pero no se produce inflamación. Ojo Septicemia no existe.

Sepsis
ES UN SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA EN RELACIÓN A UN PROCESO INFECCIOSO DEMOSTRADO.
Seria SRIS + Infección = Sepsis. Cuando uno habla de SRIS va muy de la mano con la infección
porque es muy frecuente.

Cuando alguien esta séptico significa que esta infectado, significa que tiene un SRIS. Si alguien les
llega con una neumonía y cumple los criterios del SRIS, entonces el paciente tiene una sepsis.
Entonces cuando alguien les dice a ustedes que ese paciente esta séptico no necesariamente es un
paciente intubado, en la UTI, con drogas vasoactivas, entonces ahí puede pasar que le den
antibióticos y lo manden para la casa o quede hospitalizado, entonces ahí ustedes hablan de mas
definiciones y una de esas es la sepsis grave.

Sepsis Grave
SEPSIS ACOMPAÑADA DE:
 HIPOTENSIÓN: PAS <90 MMHG O REDUCCIÓN DEL 50% DE LA PRESIÓN EN HIPERTENSOS
 MANIFESTACIONES SISTÉMICA DE HIPOPERFUSIÓN, QUE INCLUYE PERO QUE NO SE LIMITA A ACIDOSIS
LÁCTICA, OLIGURIA, ETC.

Hasta acá todavía el paciente esta conciente, por ejemplo una pielonefritis que en general producen
una sepsis grave, paciente medio hipotenso, el paciente puede estar un poquito alterado pero el
sigue hablando sin ningún problema.
El problema es que todos esto parámetros en general son pronósticos. Si un paciente tiene sepsis no
significa que va allegar a shock séptico, pero si tiene una sepsis grave la posibilidad de ir aun shock
séptico son mucho mayores.

Shock Séptico
 SEPSIS
 HIPOTENSIÓN, A PESAR DE UNA ADECUANDO REPOSICIÓN DE FLUÍDOS (SOBRECARGA REGLADA DE 500 CC.
DE SUERO FISIOLÓGICO O RECIBIENDO MAS DE 5 GAMAS DE DOPAMINA)
Se puede usar cualquier vasoactivo, en la sepsis la droga a usar es la noradrenalina. La dopamina
cada vez se usa menos, pero el problema es que la noradrenalina no esta en todos lados. La
adrenalina se pondría usar cuando haya un shock absolutamente refractario a todas las otras drogas
Rodrigo González
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que se tengan. Pero si alguien quiere ser más quisquilloso en realidad lo que se debería usar son
drogas mucho más potentes como la amrinona
Finalmente el shock séptico me va a llevar a la muerte por el síndrome de disfunción multiorgánica

Síndrome de Disfunción Multiorgánica

Presencia de disfunción multiorgánica aguda, de tal manera que la homeostasis no puede ser
mantenida sin intervención.
Aunque cualquier sistema puede fallar a distintos tiempos en general se observan secuencias. Lo
primero que falla es la ventilación, por eso que los pacientes llegan rápidamente a ventilación
mecánica, después viene disfunción hepática, gastrointestinal, hematológica y renal.

Disfunción: Respiratoria  Hepática  Gastrointestinal  Hematológica  Renal

En la disfunción hematológica esta la coagulación vascular diseminada, en la renal esta

principalmente lo que es la IRA pre renal por necrosis tubular aguda, en la disfunción hepática esta
la colestasia séptica y en la gastrointestinal todo lo que es el íleo. Uno de los principales
productores inmunológicos con respecto a la inflamación es donde haya mucha membrana de
intercambio y adonde hay más de esto es a nivel respiratorio, además de todo esto la hipotensión
le produce cansancio al paciente, por eso el paciente falla generalmente primero por la parte
respiratoria.

CRITERIOS  IRA
RESPIRATORIO
 HIPOXEMIA QUE REQUIERE VENTILACIÓN
MECÁNICA AL MENOS POR 2 DÍAS GASTROINTESTINAL
 SÍNDROME DEL DISTRÉS RESPIRATORIO DEL  ÍLEO (SÚPER FRECUENTE EN UCI) POR
ADULTO RIESGO DE UNA DISBACTERIOSIS

HEPÁTICO HEMATOLÓGICO
 COLESTASIA SÉPTICA  CID (COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
 BILIRRUBINA >3 DISEMINADA)

 TRANSAMINASAS AUMENTADAS 2 VECES

 ICTERICIA CLÍNICA FRANCA SNC
 ALTERACIÓN MENTAL

RENAL
 CREATININA ELEVADA CARDIOVASCULAR
 DIURESIS DISMINUIDA  DISMINUCIÓN DE FRACCIÓN DE EYECCIÓN
 AUMENTO DE PERMEABILIDAD VASCULAR

La sepsis, shock séptico, síndrome de disfunción multiorgánica son etapas progresivas de un mismo
desorden, pero que no necesariamente del incremento de la severidad de la infección sino mas bien
del incremento de la severidad de la respuesta sistémica a la infección.

 2 criterios de SRIS: 50% desarrollan un 3º criterio y 32% hacen sepsis al día 14

 3 criterios de SRIS: 33% hacen sepsis al día 14
 4 criterios de SRIS: 45% hacen sepsis al día 14
 Sepsis: 64% hacen sepsis grave
 Sepsis Grave: 24% hacen shock séptico
Con esto quiero que les quede claro que no todos los pacientes con SRIS van a llegar al shock
séptico solo un 4%.
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Tasas de Mortalidad
 7% SRIS
 16% Sepsis
 20% Sepsis grave
 46% Shock Séptico

Por ende un paciente que llega con SRIS o sepsis ustedes

saben que entre un 7-16% se les va a morir y esas son mas
o menos las tasas de mortalidad de diferentes patologías,
por ejemplo la tasa de mortalidad de la neumonía es en
general de un10-20%.
El síndrome de disfunción multiorgánica aparece 30% de
las sepsis o traumatismos, 24% en pancreatitis aguda y
40% en quemados críticos.
Con más de 2 órganos fallados ya se puede hablar de síndrome de disfunción multiorgánica.

CITOKINAS PROINFLAMATORIAS

En el último tiempo se han descubierto un montón de interleukinas y por lo mismo un montón de

tratamientos pero casi todos han fallado. Son pocas cosas las que han logrado mejorar la sobrevida,
pero igual son súper poco los resultados. Uno de los trabajos más importantes que se han visto los
últimos 5 años es el de la famosa Proteína C Reactivada (PCR), la verdad es que mostraba que para
salvar 1 paciente tenías que tratar 18, lo cual es significativo pero no es tanto porque se siguen
muriendo muchos más. Es estadísticamente significativo, pero clínicamente paciente por paciente
no es significativo. No es como con las neumonías, que tu les colocas antibióticos y al tiro le estas
mejorando la sobrevida significativamente, pero en estos caso lo que usas para la sepsis y el shock
séptico no es para nada significativo sino sólo estadísticamente significativo, uno dice a un paciente
que llega con shock séptico démosle PCR y el paciente se va a morir igual

El SIRS se inicia con una rápida liberación:

 Citocinas proinflamatorias (IL-1a, IL-2 b, IL-6, IL-8 y TNF-a)
 Inmunológicas (gamma-IFN, TNF-a y TNF-b)
 Marcadores de la activación inmunológica (receptor soluble de la IL-2, neopterina y
xanthopterina)

Citokinas Proinflamatorias
Las que más se han estudiado y las que mas se han tratado de evitar son principalmente estas: (estas
son la que voy a preguntar en la prueba)
 Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a)
 Interleukina-1 (IL-1)
 Interleukina-6 (IL-6)
 Interleukina-8 (IL-8)
 Interferón Gamma (INF-g)

Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-a)

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 Regulación de la expresión génica de TNF-a es multifactorial. O sea cualquier cosa, cualquier

puede hacer aparecer TNF.
 Aumenta TNF-a: principalmente el Interferón Gamma. Lo produce casi cualquier célula
macrófagos, linfocitos, células dendríticas
 Reducen TNF-a: Corticoides, Ciclosporina A, Amiodarona y Pentoxifilina. Una de las cosas que
se utilizan par el shock séptico son los corticoides que también están súper en tela de juicio, la
verdad es yo pienso que sirven, pero no en este aspecto.
 Elaborado al activarse receptor CD14 de Macrofagos, Monocitos, Linfocitos T, B, Kupfer,
Mastocitos. Se están tratan de hacer inmunoglobulinas contra el CD14 para que disminuya la
producción de TNF.
 Up-regulation permite enorme producción en minutos.
 Peak 1,5 a 2 horas y desaparece a las 4-6. Cuando se produce alguna activación sobre las células
para producir TNF tu produces un up-regulation, es decir; tu produces un gran cantidad de TNF,
por eso si bien aparece en pocas horas, en esas pocas horas se produce un efecto masivo de
salida de TNF que antes no existía
 Estimula liberacion de IL-1, IL-6, IL-8, Leucotrienos, Tromboxano A2 y PGs. Va estimular la
producción de más interleukina produciéndose así un círculo vicioso.
 Aumenta producción de PMN. Aumenta actividad antimicrobiana de PMN y monocitos.
 Promueve moléculas de adhesión en células endoteliales. En inmunología los que producen el
descalabro son los PMN no solo los aumentan sino que además los activan, y además hacen a
nivel endotelial aparezcan receptores que agarren estos monocitos y se introduzcan dentro del
tejido para que se produzca el efecto de los macrófagos como tal.
 Activa el sistema de complemento y cascada de la coagulación.
 Altera el tono vascular y su permeabilidad
 Estimula el catabolismo proteico y la neoglucogenesis

Interleukina-6 (IL-6)
 Aparece posterior y en respuesta
a IL-1
 Producida por sistema monocito-
macrófago activado, endotelio
activado y fibroblastos. Pero
también se produce por un
montón de otras células
 Sinérgica a IL-1, pirógeno
endógeno y aumenta la ACTH a
nivel hipofisiario
 Niveles elevados por horas o
días y se correlacionan con
mortalidad. En general todos los
factores que se han estudiado en
la sepsis se trataron de ver cuales eran sus curvas y como se podía medir pronóstico, sobrevida y
mortalidad. De todos los que se han visto uno de los pocos que han mostrado pronóstico ha sido
la IL-6, el TNF no, porque se produce y desaparece muy rápido además es muy intervariable
entre un paciente y otro, es decir, hay pacientes al que tu le encuentras principio y el resto de los
días no tiene nada, y se muere igual o puede tener TNF-a todo el tiempo y puede morir o no.
Pero si la IL-6 mientras más aumentado mayor probabilidad de muerte, llegando en un
momento casi exponencial (pregunta de prueba).

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 A nivel hepático induce síntesis proteínas de fase aguda, protectoras de SRIS

Interleukina-1 (IL-1)
 3 peptidos estructuralmente relacionados (IL-1 a IL-1B e IL-1 receptor antagonista)
 IL-1 a IL-1B biológicamente activos, IL-1 RA es citokina antiinflamatoria. La IL-1 tiene
prácticamente los mismos efectos de la IL-6, pero también se han encontrado interleukina que
son inhibitorias de la misma interleukinas, como la IL-1 RA que es una interleukina
antiinflamatoria.
 2 tipos de receptores: I universales, II en PMN, monocitos, Linfocitos B y M.o
 Efectos proinflamatorio: estimula IL-1, IL-6, IL-8, TNF – a, Pg E2 y Leucotrieno B4. El TNF
estimula interleukina, estas al mismo tiempo estimulan mas interleukinas, y la IL-1 va activar
nuevamente la producción de TNF-a, es al activarse va estimular nuevamente la producción de
IL-1, IL-6, IL-8, produciendo un sinergismo llevando a un circulo vicioso.

Interleukina-8 (IL-8)
 Citokina quimiotáctica o quemoquina. Aparte de ser proinflamatoria, también hace que los
PMN y monocitos sean atraídos.
 Es producida por la mayoría de las células del organismo, endoteliales, fibroblastos, epiteliales,
PMN, en respuesta a TNF-a, IL-1, IL-3, IL-7, complejos inmunes, gérmenes, hipoxia.
 Atrae y activa leucocitos, estimulando su degranulación
 Estimula aparición proteínas de adhesión, para que estos leucocitos se agarren y puedan entrar

Interferón Gamma (INF-g)

 Producida principalmente por linfocitos T Helper y Natural Killer frente a estímulos como IL-1,
IL-2 y agentes microbianos
 Peak a las 48-72 horas, se detecta hasta 7 u 8 días
 Promueve liberación de TNF-a, IL-1, IL-6 en macrófago activado
 Sinérgico con TNF-a
 Aumenta producción de moléculas de adhesión
 Estimula producción de Ac por linfocito B
 Aumenta adhesión linfocito T al endotelio
 Activa PMN, su acumulación y fagocitosis
 Pirógeno por acción directa en hipotálamo

Factor Activador de Plaquetas (PAF)

 Producto de la degradación de fosfolipidos de membrana de monocitos, PMN y células
endoteliales.
 Efectos hemodinámicos y coagulación.
 Potente vasoconstrictor y altera mucho la permeabilidad vascular.
 Inotropo negativo.
 Potente agregante plaquetario.
 Efectos vía Histamina, Serotonina, Tromboxano A2 y Leucotrienos

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CITOKINAS ANTIINFLAMATORIAS

Todas la citokinas proinflamatorias se producen con otra gama de citokinas destinadas a parar la
inflamación que son las citokinas antiiflamatorias. Cuando se produce una noxa tiene que
producirse una inflamación para destruir esa noxa, pero tiene que haber después una situación en
que se pare la inflamación para que se produzca la reparación y el paciente salga vivo.

Citokinas Antiinflamatorias
 Receptores Solubles de factor de Necrosis tumoral–alfa (TNF-a). O sea se produce como el
mismo receptor que se sale de la membrana y se acopla al TNF-a para que este siga
produciendo el efecto
 Interleukina-1 Receptor Antagonista (IL-1 RA)
 Interleukina-10 (IL-10)

Citokinas y modulación SRIS

ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
TNF IL-1  PMN, C. Endotelial, linfocitos IL-4  IL-1 TNF
IL-8  PMN PGE2  TNF IL-1
IL-6  Prot. Fase aguda IL-10  TNF IL-1

Interleukina-10 (IL-10)
 Es producida por linfocitos T
 En macrófagos estimulados con endotoxina, inhibe la liberación de TNF-a, IL-1
 Introduce IL-1 RA
 Suprime proliferación de células B y T
 En modelos animales, su uso previene la mortalidad asociada a sepsis (pregunta de prueba)

MEDIADORES HUMORALES
Activación del complemento (vía clásica y alternativa)
Anafilatoxinas (C3a, C4a y C5a)
- Vasodilatación, aumentan permeabilidad vascular, activan endotelio, fagocitos, basofilos y
plaquetas.
- El mas potente factor quimiotáctico y activador de PMN.
Enzimas proteoliticas.
- Activan y amplifican cascada coagulación induciendo la producción de factor tisular.

ROL DEL ENDOTELIO

 Activado por LPS, TNF, IL-1. Con respecto al lipopolisacáridico con respecto a la sepsis
siempre les hablan que la producen, que puede producir SRIS, pero no necesariamente, porque
hay un montón de otras cosas de las bacterias si pueden desencadenarlo. Eso solo fue una forma
que a final de los 80’s se trato de entender como funcionaba, pero no es lo único porque en la
quemadura que es lo que produce el SRIS, entonces se logro entender que el SRIS se producía
por disfunción endotelial, siendo esto el iniciador del proceso
 Actividad protrombótica y procoagulante.
PAF (Factor activador de plaquetas)
Plasminógeno activador-inhibidor PAI-1
Tromboplastina

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Trombomodulina. Se produce por el endotelio, pero en la sepsis se produce menos. Es un

antiprocoagulante, por lo tanto si tengo menos me produce más coagulación
Reclutamiento y adhesión de neutrofilos y monocitos (extravasación células y fluidos). Si el PMN
no se puede pegar a la pared no va a producir nada, puede estar lleno de interleukinas y de TNF,
pero los que va a producir finalmente el daño son los polimorfos, los monocitos y los macrófagos
y para eso se tiene que meter al tejido. Por eso el endotelio produce un montón de proteínas de
membrana que aparecen ese momento
Moléculas adhesión endotelio-leucocito ELAM
Moléculas de adhesión intercelular ICAM
Moléculas de adhesión vascular VCAM
Prot. Granulo asociado de membrana GMP-140

PROTEÍNA C REACTIVA
 Es muy barata y fiable
 No es la Proteína C Activada. Esta es la PCR producida en el hígado
 Cuando esta alta generalmente se habla de inflamación
 Es un marcador muy sensible de los cambio inflamatorios
 Elevándose a las horas de agresión, manteniéndose alta por varios días
 Es un marcador de inflamación no de infección o sepsis
 Cuando tienen un pacientes con una neumonía con una PCR de 200 y ustedes le dan antibiótico
y a los dos día le bajo a 100, eso significa que lo mas probable es que este mejorando y le estén
controlando la infección, porque le están disminuyendo la inflamación y significa que el cuadro
infeccioso esta siendo controlado.
 Sensibilidad 97%, Especificidad 95% y Valor Predictivo Positivo 95%

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