Introduccin Farmacos de uso contra la alfasinucleina Existen diferentes mecanismos en la teraputica aplicada a la alfa sinclena.

Como primer mecanismo est la posible terapetica con beta sinuclena, algunos derivados de la alfa sinuclena y algunos anticuerpos, los cuales interactan directamente con la alfa sinuclena evitando su agregacin (Beyer & Ariza, 2008). El segundo mecanismo pretende evitar la creacin de alfa sinuclena al actuar a nivel de ARN, al lograr la interferencia de ARN, sin embargo an contina siendo un gran desafo (Beyer & Ariza, 2008). Como tercer mecanismo, se busca lograr la eliminacin de los agregados de alfa sinuclena, esto ocurre por medio de enzimas degradadoras (neprilisina), por molculas chaperonas (HSP-27 y HSP-70) y por mecanismos lisosomales (Crews et al., 2009). El uso de frmacos como un mecanismo se puede lograr mediante el uso de algunas moleculas pequeas, como algunos compuestos polifenlicos, los cuales interactan inhibiendo los enlaces covalentes que se forman en la agregacin de la alfa sinuclena. Uno de estos compuestos que ha demostrado cierta efectividad terapetica es la rifampicina, la cual al ser metabolizada por el ser humano es trasformada en una quinolona, a la cual se le atribuye el efecto por este mecanismo (Crews, Tsigelny, Hashimoto & Masliah, 2009; Caruana , Hgen , Levin , Hillmer , Giese & Vassallo, 2011; Li, Zhu & Rajamani, 2008). A modo general segn un estudio llevado a cabo por Caruana et al. (2008) demostr que el perfil fisicoqumico que debe cumplir un compuesto para poder actar como inhibidor de la agregacin de la alfa sinuclena es: 1) Un elemento de reconocimiento aromtico que pueda permitir la unin no covalente a la regin amiloidognica del monmero/oligomero de la alfa sinuclena. 2) Grupos hidroxilo (especialmente la presencia de grupos 3>2>1 OH en la misma estructura de anillo) que permitan en cierta manera reducir el progreso del proceso de auto-agregacin o desestabilizar su estructura En este estudio se demostr la actividad de la baicalena, escutelarena, miricetina, EGCG, NDGA y el extracto de t negro como inhibidores de la agregacin de la alfa sinuclena, y los sugiere para futuros estudios. A pesar de ello no se puede excluir que los compuestos polifennlicos se puedan unir a otros sitios de la protena. Como por ejemplo Zhou et al ha sugerido que el compuesto polifenolico DOPAC (cido 3,4-dihidroxifenilactico), un producto del metabolismo de la dopamina, que inhibe la fibrilacin de la alfa sinucelna al unirse no covalentemente a la regin N- terminal. Zhou, W., Gallagher, A., Hong, D.P., Long, C., Fink, A.L. and Uversky, V.N. (2009) At low concentrations, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) binds noncovalently to alpha-synuclein and prevents its fibrillation. Journal of Molecular Biology, 388, 597 610.

Primeros estudios de drogas en alfa-sinucleina Uno de los primeros estudios que sugiri el uso de drogas para evitar la agregacin de la alfa sinuclean fue el llevado a cabo por Kakimura et al (2001), en este estudio se evalo dos drogas de uso rutinario en el tratamiento del Parkinson con el fin de observar el efecto que estas ejercan sobre la protena citocromo c y su subsecuente efecto sobre la agregacin de la alfa sinuclena. Este estudio demostr que era posible evitar la formacin de los agregados de alfa sinuclena, aunque no de una forma directa. Ms adelante un estudio llevado a cabo por Ji et al (2004), evalu el uso del antibitico rifampicina como un inhibidor directo de la agregacin de la alfa sinuclena. En este estudio se demostr que bajas dosis del antibitico ya mencionado podan evitar la agregacin de la alfa sinuclena e incluso disolver los agregados ya existentes. Lo interesante de este estudio fue que la droga analizada actuaba directamente sobre la alfa sinuclena y no sobre otra protena que tuviera alguna funcin en la agregacin. En este mismo estudio se logr determinar que los compuestos resultantes del metabolismo de este antibitico posean un mayor efecto que el antibitico en s, abriendo este una nuevo perspectiva en cuanto a la forma en la cual se poda tratar a las patologas asociadas a la alfa sinuclena. Kakimura J., Kitamura Y., Takata K., Kohno Y., Nomura Y. & Taniguchi T. (2001). Release and aggregation of cytochrome c and alpha-synuclein are inhibited by the antiparkinsonian drugs, talipexole and pramipexole. European Journal of Pharmacology, 417(1-2):59-67. Tendencia actual en el diseo de frmacos La tendencia actual en cuanto al desarrollo de frmacos fue la sugerida por Caruana et al. (2008) quien demostr que el perfil fisicoqumico que debe cumplir un compuesto para poder actuar como inhibidor en la agregacin de la alfa sinuclena es: 1) Poseer un elemento de reconocimiento aromtico que pueda permitir la unin no covalente a la regin amiloidognica del monmero/oligomero de la alfa sinuclena. 2) Grupos hidroxilo (especialmente la presencia de grupos 3>2>1 OH en la misma estructura de anillo) que permitan en cierta manera reducir el progreso del proceso de auto-agregacin o desestabilizar su estructura Hiptesis Es posible disear un frmaco capaz de inhibir eficazmente la alfa sinuclena, el cual es diseado y evaluado por medio de mtodos de nanotecnologa computacional Metodologa La investigacin se realizar en los laboratorios de Fisicoqumica, Qumica Orgnica y Laboratorio de Investigacin en Productos Naturales de la Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacia de la Universidad de San Carlos de Guatemala, ubicada en las

coordenadas 143603.55 Norte y 993345.40 Oeste, a 1517 MSNM y temperatura media de 23 oC. Impacto del proyecto El descubrimiento de un frmaco como candidato lder para el tratamiento de las enfermedades asociadas a la alfa sinuclena, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, puede revolucionar el tratamiento mdico de pacientes con estas patologas no solo de Guatemala, sino del mundo. En la actualidad no solamente se buscan tratamientos que sean efectivos contra la agregacin de la alfa sinuclena, se busca que sean baratos y que no sean txicos para el paciente. En Guatemala es de alta importancia dar el paso hacia el diseo inteligente de frmacos, ya que actualmente no se disean nuevos frmacos por los mtodos tradicionales, las investigaciones actuales estn orientadas a la extraccin de productos naturales y a la sntesis orgnica basada en molculas que ya existen en la naturaleza, por lo que implementar en Guatemala la habilidad para disear nuevos frmacos es un paso de suma importancia para el desarrollo de la ciencia en el pas. Este proyecto est orientado a impactar directamente en las ramas de: Ciencia bioinformtica: La introduccin en el pas de esta rama de la ciencia crea un cambio neto en la tecnologa las ciencias naturales y exactas. Ciencia qumica orgnica: Los resultados de esta investigacin sern proyectos de sntesis qumica orgnica contemplados dentro de un proyecto macro. Ciencia farmacutica: para Guatemala, significa un cambio evolutivo replantear las tcnicas de prediccin de propiedades farmacofricas de los grupos funcionales de nuevos compuestos y la prediccin exacta de sus mecanismos qumicos por mtodos Nano computacionales. Ciencia bioqumica: La descripcin de las propiedades bioqumicas de la alfa sinuclena, ser un aporte a esta rama. Salud: Como un nuevo frmaco que est enfocado a tratar la patologa y no solo la sintomatologa.