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GOVERNO DO ESTADO DO PAR UNIVERSIDADE DO ESTADO DO PAR CENTRO DE CINCIAS BIOLGICAS E DA SADE CURSO DE MEDICINA PATOLOGIA

Pigmentao. Calcificao

Hamilton Martins Borba Jnior talo Fernando Renata Freire de Souza Samira Oliveira Silveira Victor Coutinho

Belm Par 2009

Pigmentao. Calcificao
I - PIGMENTAO
Pigmentao: Vem do latim, cor para pintar. Por deduo se trata de uma tinta, uma substncia com cor prpria. Geralmente as substncias coloridas da natureza esto diretamente relacionadas sua colorao, como o caso da clorofila (verde), da hemoglobina (vermelha), da xantofila (amarela), a melanina (pigmentao da pele), os licopenos (vermelhos) e os carotenoides em geral (de amarelo a vermelho) que so precursores da vitamina A. O processo pigmentao em si consiste na formao ou acmulo de pigmentos em determinada regio do corpo, esses processos podem ser endgenos geralmente por alteraes bioqumicas, as quais causam acmulo ou reduo de pigmentao em certas doenas, vale lembrar que a pigmentao pode ser um processo fisiolgico normal ou patolgico, o conceito no restrito. Sendo assim, as pigmentaes podem ser de origem endgena, quando o pigmento produzido pelo prprio corpo, ou de origem exgena, quando a substncia entra no corpo e se acumula em alguma estrutura, a porta de entrada dessas substncias pode ser a via respiratria, digestria e parenteral.

1- Pigmentaes Endgenas 1.1- Hemoglobnicas (derivados da hemoglobina) 1.1.1- Pigmentos biliares: O principal pigmento biliar a bilirrubina, que o produto final do catabolismo do grupo Heme da hemoglobina e em doses normais no corpo esta substncia tem as seguintes funes: Ao antioxidante (combate aos radicais livres); Modulao do sistema imunolgico ao inibir a fitoemaglutinina (substncia derivada de plantas leguminosas com feijo) cuja funo estimular a mitose de linfcitos, tambm inibe a produo de IL-2 (induz a maturao de linfcitos B e de clulas T).
Aplicaes da Bilirrubina na Medicina: Os mdicos esto sempre interessados neste pigmento, pelos seguintes motivos: 1) A bilirrubina no conjugada em excesso no sangue pode levar a dano neurolgico severo, inclusive com risco de morte; 2) A bilirrubina est associada a diversos distrbios hepticos e o conhecimento de seu metabolismo fundamental para entender essas doenas; 3) No trato digestrio, o aumento de bilirrubina na bile consequncia de distrbios hemolticos, este excedente grande fator de formao de clculos pigmentares associados ao clcio, como o bilirrubinato de clcio, a presena destes clculos pode obstruir os dutos biliares (cstico, coldoco) bem como obstruir a sada comum com duto pancretico, que quando obstrudo causa srio quadro de pancreatite aguda e esteatonecrose. O aumento de bilirrubina srica (hiperbilirrubinemia) se d por dois mecanismos lgicos ou h aumento na produo da bilirrubina ou h problemas em sua degradao. Clinicamente a hiperbilirrubinemia se manifesta pela ictercia. Metabolismo da bilirrubina Formao da bilirrubina: 80% Provm da destruio das hemcias por macrfagos (feita na medula ssea, bao, fgado). So 8g de Hb desintegradas por dia. O restante da bilirrubina se origina de outras

substncias que usam o anel de porfirina (citocromo P450, triptofano, catalase) e do que tem de Hb livre no sangue. O mecanismo de produo da bilirrubina segue as seguintes etapas: Separao na hemoglobina do grupo heme (protena com ferro) do grupo globina (protena isolada); Abre-se ento o anel de porfirina do grupo Heme por oxidao, por meio da enzima heme oxidase, formando a biliverdina, ferro e CO. A biliverdina rapidamente ento reduzida pela enzima bilirrubina redutase (uma fosfoprotena). Transporte no Sangue: A bilirrubina (Bb) que cai na circulao e insolvel e podo ou no estar ionizada chamada de bilirrubina no conjugada, esta protena no pode ser eliminada diretamente, ela precisa ser conjugada com o cido glicurnico (hepatcitos) para ser solvel e eliminada. A Bb no conjugada no plasma transportada 91% ligada albumina, o restante a apoliprotenas D. Em crianas, se os nveis de bilirrubina no conjugada chegarem a nveis superiores a 300 micromols por litro de sangue, bilirrubina atravessa a barreira hematoenceflica e se liga ncleos cerebrais por receptores N-metil-aspartato, impregnando-os com uma cor amarelo-ovo. O nome kernicterus vem do alemo kern=ncleo + ictercia. Captao e transporte pelo Hepatcito: Ocorre no espao de disse (entre os capilares sinusoides e os hepatcitos) por sistemas transportadores de nion independentes de sdio (transporte ativo) que parecem ser modulados por hormnios sexuais, essa captao tambm pode ser feita por difuso. Dentro do citoplasma do hepatcito a Bb ento ligada a duas protenas que as mantm fortemente hidrofbicas (ligantina e protena Z). Baixos nveis de ligantina esto relacionados com a ictercia fisiolgica do recm-nascido. Conjugao com o cido glicurnico: A partir da a Bb passa a ser chamada de bilirrubina-conjugada. Sua conjugao ocorre nos lisossomos e feita pela enzima Bb Uridina Difosfato (UDP) Glicuronosiltransferase 1A1 (Bb UGT 1A1) um grupo de 15 enzimas que fazem transporte de porcarias ligadas ao cido glicurnico no fgado. uma dupla reao de esterificao (cido + lcool --> ster + gua) em dois stios da bilirrubina. A Bb diesterificada incua, se liga fracamente albumina e pode ser excretada pela urina quando est em excesso no plasma, por ser bem solvel em gua. Na bile, cerca de 70 a 90% de seu contedo Bb diesterificada; o restando monoesterificada. Excreo nos canalculos biliares: Do hepatcito para os canalculos biliares, trabalham ao protenas MRP (Multidrug Resistent Protein): MRP-2 Faz o transporte para os canalculos com uso de ATP; MRP-3 Quando h obstruo dos canalculos essas protenas transportam a bile conjugada para o plasma. A partir da a bile segue a anatomia do fgado at desembocar nos dutos hepticos e vescula biliar. No intestino: H reao da Bb com bactrias da microbiota e formao de urobilinognio (pode ser reabsorvido e excretado nos rins), alm de compostos intermedirios. O urobilinognio ento sofre oxidao natural, sem ao de enzimas, no intestino e se converte em estercobilina, que d a cor caracterstica das fezes.

Bilirrubina direta e indireta: A bilirrubina conjugada, por ter mais stios de lio e ser uma protena mais aberta, sem mutias pontes de hidrognio (devido a sua esterificao) reage diretamente com os diazo reagentes sendo chamada ento de bilirrubina direta. J a bilirrubina no conjugada, ela precisa ser posta para diluio e esterificao com algum lcool para somente depois reagir com o diazo reativo, da o seu nome: bilirrubina indireta. Ictercia: Bb acima de 35micromols por litro de sangue. Sua deposio se d predominantemente na pele, mucosas, fgado e rins e a colorao vai de amarelo-negra tonalidades de verde. Microscopicamente a bilirrubina depositada vista como grnulos os glbulos amorfos castanho-esverdeados a negros, muito visveis no citoplasma dos hepatcitos e das clulas de Kupfer, alm de ser possvel visualizar na luz dos canalculos biliares, com nome particular de cilindros biliares para a deposio anormal. Sendo assim, podemos classificar as alteraes de bilirrubina como: 1) Aumento da produo de bilirrubina (como na destruio precoce de hemcias); 2) Reduo na captao e transporte pelos hepatcitos (em situaes de isquemia, em que as bombas inicas falham, por exemplo; na deficincia de ligantinas); 3) Diminuio da conjugao de Bb 4) Reduo na excreo celular de Bb 5) Obstruo na eliminao canalicular intra e extra-heptica de Bb. Vale lembrar que a ictercia aps o nascimento benigna e transitria, porque o transporte a conjugao e a excreo do beb ainda so baixos. A fototerapia um tratamento simples e adequado a essas fases, ela transforma a bilirrubina insolvel em lumibilirrubina por um processo de fotoisomerizao que quebra algumas ligaes de hidrognio e polares na protena e a deixam mais aberta, sendo um composto solvel.

1.1.2- Hematoidina: Trata-se de uma mistura de lipdeos e um pigmento semelhante bilirrubina (Bb) que se forma em focos hemorrgicos, a partir do sexto dia aps o sangramento. Tem origem conseqente degradao das hemcias extravasadas pelos macrfagos locais. E, at ento, no se conhece repercusses deste para o organismo. Tem a cor vermelho-alaranjada intensa e pode apresentar-se sob a forma de pequenos grnulos, de filamentos delicados ou de pequeninas placas romboidais ou cristais dispostos radialmente, variando suas dimenses entre 2 e 200 m. Sua colorao (vermelho-alaranjada) parece ser resultante da adsoro do pigmento de Bb-smile hidrofbico pelos lipdeos acumulados. microscopia eletrnica, os cristais de hematoidina so constitudos de uma parte central formada por fendas vazias, provavelmente representando cristais de colesterol, circundadas por agregados de membranas similares bainha de mielina. 1.1.3- Hemossiderina: Trata-se tambm de um pigmento resultante da degradao da hemoglobina e que contm ferro. Junto com a ferritina, constituem as principais formas de armazenamento intracelular de ferro.
Metabolismo do Fe O ferro participa de diversos processos metablicos, como transporte de oxignio e de eltrons (hemoprotenas) e sntese de DNA (enzima ribonucleotdeo redutase). Configurando-se, portanto, vital para todos os seres vivos e em razo de sua participao em diversas funes celulares, se faz necessrio um constante equilbrio entre sua absoro, transporte, armazenamento e utilizao. Em concentraes elevadas, por se tratar de um metal altamente reativo, capaz de catalisar a formao de radicais livres de oxignio, podendo peroxidar lipdeos, protenas, DNA,

entre outros componentes celulares. , ento, armazenado e/ou seqestrado por vrias protenas; a exemplo da ferritina, da hemossiderina, da melanotransferrina, da lactotransferrina, da transferrina e das heme e metaloenzimas; para evitar o efeito oxidativo, potencialmente lesivo, deste metal em excesso. Distribuio do Ferro no organismo O ferro corporal encontra-se distribudo na hemoglobina (60-70%); nas mioglobinas, citocromos e enzimas que contm ferro (10%); e como ferritina e hemossiderina (20-30%) nos hepatcitos e macrfagos do fgado, bao, medula ssea e linfonodos. Sendo a quantidade deste de aproximadamente 35mg/Kg do peso corporal das mulheres e 45mg/Kg do peso corporal dos homens. Armazenamento e transporte de Fe A apoferritina uma protena de 24 subunidades, capaz de armazenar at 4.500 molculas de ferro. Esta protena promove a nucleao e mineralizao do ferro, alm de estabilizar a armazenagem desse metal por longos perodos . A associao desta protena (apoferritina) com o ferro, da origem ferritina. Esta ltima encontra-se amplamente distribuda pelo citoplasma sob a forma de micelas (partculas eletrodensas, com cerca de 6mm de dimetro), em geral, arranjadas em ttrades. Podendo, tambm, ser encontrada nas hemcias como resduo da ferritina do eritroblasto. A quantidade de ferritina nas hemcias reflete o balano entre a oferta de ferro para a medula ssea e a necessidade de sntese de hemoglobina, mostrando-se diminuda na anemia por deficincia de ferro. Quando h oferta excessiva de ferro, a ferritina forma a hemossiderina. Seguindo 3 fases descritas a seguir: incorporao da ferritina do citosol a lisossomos secundrios (siderossomos); desnaturao seguida de degradao enzimtica das protenas da membrana envoltria; persistncia de agregados macios e insolvais de ferro (hemossiderina). Ao microscpio de luz, a hemossiderina aparece como grnulos intracitoplasmticos grosseiros, castanho-escuros ou amarelo-dourados. Conseqncias do excesso de Fe A deposio excessiva de hemossiderina nos tecidos pode ser localizada ou sistmica. Sendo a primeira encontrada nas hemorragias, onde a hemossiderina encontrada no interior de macrfagos cerca de 24-48 horas aps o incio do sangramento (hemossiderose localizada). A transformao progressiva das hemcias extravasadas em hemossiderina na rea de hemorragia pode ser evidenciada macroscopicamente nas contuses cutneas, 1-3 dias depois de sua ocorrncia. Logo aps um traumatismo, a hemorragia vista como uma rea vermelho-azulada ou negroazulada, devido presena de hemoglobina desoxigenada. Com o incio da degradao da hemoglobina e a formao de biliverdina e BB, a pele adquire tonalidade verde-azulada a amarelada e, finalmente, com a formao de hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-dourada. A deposio sistmica de hemossiderina (hemossiderose sitmica) ocorre em consequncia do aumento da absoro intestinal do fero, observado especialmente nas anemias hemolticas e aps transfuses de sangue repetidas. O pigmento acumula-se nos macrfagos do fgado, bao, medula ssea, linfonodos e, mais esparsamente, nos da derme pncreas e rins. Em longo prazo, pode haver deposio de hemossiderina no parnquima de alguns rgos, como o fgado, pncreas, corao e glndulas endcrinas. Mesmo ocorrendo deposio intraparenquimatosa do pigmento, no h, na maioria dos pacientes, leso celular suficiente para provocar distrbio funcional dos rgos afetados. A hemossiderose sistmica pode ocorrer segundo duas causas: hemocromatose primria (idioptica, onde h aumento da absoro do ferro sem causa conhecida) e secundria (onde h aumento da absoro de ferro associado com doenas genticas). Como exemplos de

hemocromatose secundria tem-se a deficincia da protena plasmtica transportadora do ferro (transferrina) e a eritropoese deficiente (a ex. da talassemia maior, anemia sideroblstica hereditria ligada ao cromossomo Xe deficincia da enzima piruvato cinase). A deposio excessiva de hemossiderina nos macrfagos, interstcio e clulas parenquimatosas do fgado, pncreas, pele, hipfise e corao, alm de outros rgos, produz hipotrofia e fibrose do parnquima. Esse processo resulta em cirrose heptica, hipotrofia do pncreas excrino e endcrino, provocando diabetes (conhecido como diabetes bronzeado, devido pigmentao bronzeada da pele nesses pacientes), hipogonadismo e insuficincia cardaca. A hemocromatose primria uma doena rara, embora com elevada prevalncia na populao de ascendncia norte-europia, de herana autossmica recessiva, caracterizada por aumento de trs a quatro vezes dos nveis da absoro intestinal diria do ferro e sua deposio progressiva nos tecidos, sob a forma de hemossiderina (a quantidade de ferro atinge 3-5 g/100g de tecido seco, contra 0,5-1,0 g em condies normais). Devido limitada capacidade do corpo humano de excretar ferro, o aumento da sua absoro resulta no acmulo desse metal em vrios rgos.

1.1.4- Hematina: Tambm conhecido como ferriprotoporfirina IX, resultando da ao de um cido forte sobre a hemoglobina, trata-se de outro derivado da frao heme contendo ferro. Pode ser encontrado ao redor de vasos ou em reas hemorrgicas, sendo originado de hemlise ou ainda pode se formar em cortes de tecidos fixados pelo formol com pH abaixo de 5. Aparece como grnulos de cor negra ou negro-azulada, no interstcio ou dentro de macrfagos, bem como na cor castanha, quando obtido in vitro pelo tratamento da hemoglobina com solues diludas de cidos ou bases fortes. Nos casos de transfuses macias ou aps hemlise excessiva, este pigmento pode ser encontrado no lmen dos tbulos renais. 1.1.5- Pigmento Malrico: O hemozona ou pigmento malrico produzido a partir
da degradao da hemoglobina pelos parasitas da malria durante sua evoluo no interior das hemcias. Com a formao de merozotas, rompem-se as hemcias e os parasitas so liberados, enquanto o pigmento, sob a forma de grnulos castanho-escuros, acumula-se nos macrfagos do fgado, bao, medula ssea, linfonodos e de outros locais, a permanecendo por muitos anos. A quantidade de pigmento nos tecidos aumenta com a durao da infeco. O pigmento malrico inerte e no-txico, mas sua reteno macia em grande nmero de moncitos circulantes e macrfagos pode contribuir para a reduo da resposta imunitria observada em muitos pacientes portadores dessa parasitose. Diversos estudos mostram diminuio ou bloqueio de importantes funes celulares, tais como gerao da exploso respiratria, capacidade de realizar a fagocitose, atividade da protena cinase C, expresso do complexo maior de histocompatibilidade classe II, expresso de CD54 e CD11c, e reduo dos nveis de IL-12 pelos moncitos repletos de pigmento malrico. Alm disso, demonstrou-se que o pigmento malrico induz a sntese e liberao, pelos moncitos do sangue perifrico e macrfagos, de IL-1 e IL-10, e de pirgenos endgenos, como TNF, MIP-1, substncia que poderiam estar relacionadas aos episdios de febre caractersticos da malria. O pigmento malrico tambm parece estar relacionado com a anemia malrica. Alm da destruio das hemcias, a anemia resulta da inibio da eritropoese por uma substncia ainda no identificada, possivelmente um fator inibidor da migrao de macrfago liberado pelos macrfagos aps fagocitose do pigmento malrico ou de hemcias parasitas. Algumas das drogas utilizadas no tratamento da malria, como a cloroquina, impedem a continuao do processo e o seqestro de novas molculas de uma substncia produzida durante esse processo (heme), levando morte do parasita por acmulo desta substncia (heme) no seqestrada.

1.1.6- Pigmento Esquistossomtico: O verme adulto do gnero Schistosoma, aps


ingerir no sangue do hospedeiro, como fonte de nutrientes, inicia em seu tubo digestivo a produo deste pigmento. A formao do pigmento esquistossomtico, tem continuidade pela ao de uma

cistena proteinase (hemoglobinase), presente no intestino deste parasita, que degrada a globina (proveniente do sangue ingerido), tendo como produto desta degradao enzimtica, um polmero do heme, que regurgitado, intemitentemente, pelo verme adulto na circulao sangunea do hospedeiro. Depois de formado, este pigmento se acumula como grnulos castanho-escuros ou negros nas clulas de Kupffer, nos macrfagos do bao e no conjuntivo dos espaos portobiliares. A deposio deste pigmento, enretanto, no traz maiores repercusses para o organismo do hospedeiro.

1.2- Melanina
A cor da pele determinada por uma combinao dos pigmentos produzidos na pele e das cores naturais das camadas superiores da pele. Sem pigmentao, a pele teria uma colorao branco-plida com tonalidades variveis de rosa decorrentes do fluxo sangneo atravs da pele. O principal pigmento da pele a melanina, um pigmento endgeno, marrom-escuro ou preto, que no um derivado da hemoglobina, sintetizado por clulas (melancitos) que esto dispersas entre as outras clulas da camada superior da pele, a epiderme. A melanina amplamente encontrada em animais e plantas, contribuindo significativamente com a diversidade da cor observada na pele, cabelos e olhos dos seres humanos, bem como da plumagem das aves. Esse pigmento tem como funes a determinao, junto com outros pigmentos, da impresso visual da cor da pele, a proteo contra a radiao ultravioleta B (fotoproteo), absoro de calor, cosmtica, camuflagem em vrias espcies animais e reforo da cutcula de insetos e parede de clulas vegetais. Existem duas classes de melanina: a eumelanina, a qual insolvel, de cor castanha a negra, com ao fotoprotetora e antioxidante, e a feomelanina, solvel em soluo alcalina, de cor amarela a vermelha e com efeito antioxidante. A sntese da melanina ocorre nos melancitos, especialmente na pele, globo ocular e leptomeninge (pia-mter e aracnide). Alm disso, neurnios em algumas regies cerebrais, como a substncia negra, locus ceruleus e ncleo dorsal do vago, sintetizam neuromelanina, a qual um polmero complexo formado de melanina, dopa, dopamina e peptdeo. Os melancitos so clulas modificadas, dendrticas, que alm de produtores, tambm exercem a funo de distribuir a melanina s clulas da epiderme diretamente relacionadas, os queratincitos. Os melancitos se originam da crista neural de onde migram, durante a vida embrionria, para o sistema nervoso central; estruturas oculares; mucosas e epitlio folicular e interfolicular da pele. Nesta, microscopia de luz e corados, os melancitos se apresentam como clulas claras localizadas entre os queratincitos basais da epiderme e da matriz do pelo, no topo da papila do pelo. A relao entre o nmero de queratincitos basais e de melancitos ao redor de 1 para 10; na face, na fronte e nos epitlios genital, nasal e oral, o nmero de melancitos pode ser o dobro do de outras reas. A diferenciao dos melancitos propiciada por mediadores qumicos produzidos pelos queratincitos vizinhos, alm de clulas de Langerhans e fibroblastos.

Melancito A biossntese da melanina (melanognese) inicia-se a partir da tirosina, que foi originada da fenilalanina atravs da fenilalanina hidroxilase. Posteriormente a enzima tirosinase hidroxila a tirosina em dopa e oxida esta substncia em dopaquinona, este o precursor comum da eumelanina e feomelanina. A eumelanognese iniciada pela endociclizao redutora da dopaquinona, resultando em dopacromo, o precursor da eumelanina. Duas outras enzimas participam ainda da eumelanognese: a protena relacionada com a tirosinase-2 (TRP-2), que tem atividade funcional como dopacromo tautomerase, catalisando a isomerizao de dopacromo para 5,6-diidroxiindol-2-cido carboxlico (DHICA) e a protena relacionada com a tirosinase-1 (TRP-1), que tem atividade funcional como DHICA oxidase, oxidando a DHICA. J na feomelanognese, h adio redutora da cistena dopaquinona, produzindo cisteinildopa e, posteriormente, benzotiazeno, o qual caracterstico da feomelanina. A formao de eumelanina ou feomelanina parece depender da presena de cistena durante o processo de melanognese e dos nveis de tirosinase. Se tiver altos nveis de tirosinase nos melancitos produz-se eumelanina, enquanto baixos nveis resultam na sntese de feomelanina. Correr (2004) tambm fez um estudo sobre a sntese da melanina, destacando tambm uma via de formao da melanina 5,6-diidroxiindol (DHI) a partir da dopaquinona. Dessa forma, o primeiro, e limitante, passo na formao da melanina mediado pela tirosinase. A tirosinase catalisa a hidroxilao da tirosina em 3,4-diidroxifenilalanina (DOPA) e sua subseqente oxidao em dopaquinona. Por um processo de auto-oxidao e ciclizao espontnea, a dopaquinona produz a melanina 5,6-diidroxiindol (DHI). Por outra via enzimtica, o intermedirio dopacromo, na presena da dopacromo tautomerase (tambm chamada TRP-2), convertido a cido 5,6diidroxiindol-2-carboxlico (DHICA), posteriormente oxidado a melanina DHICA pela TRP-1, tambm conhecida como DHICA oxidase. Em uma outra via, ainda, a dopaquinona, na presena de glutation ou cistena, pode formar a cisteinildopa, convertida em feomelanina num processo de oxidao, ciclizao e polimerizao. A cascata melanognica encontra-se resumida na figura abaixo.

O retculo endoplasmtico rugoso dos melancitos sintetiza tirosinase, esta empacotada no complexo de Golgi e, na eumelanognese, incorporada em pequenas vesculas delimitadas por membrana, onde inicialmente de formam monmeros de melanina. A fuso dessas vesculas com

protenas estruturais derivadas separadamente do retculo endoplasmtico rugoso resulta na formao do melanossomo. Na epiderme, cada melancito distribui a melanina para cerca de 36 ceratincitos adjacentes. O deslocamento dos melanossomos se d atravs dos dendritos dos melancitos e depende de microtbulos, envolvendo a participao da cinesina e da miosina V associada actina, as quais utilizam a energia derivada da hidrlise do ATP. Os ceratincitos estimulam a formao dos dendritos dos melancitos e fagocitam os terminais dendrticos carregados de melanossomos, transferindo a melanina para seu interior. Os lisossomos vo digerindo os melanossomos, liberando ento a melanina. Essa transferncia para o ceratincito de suma importncia, visto que a pigmentao da pele determinada primeiramente pela quantidade de pigmento transferido. Atuam na formao da melanina: Genes que regulam o hormnio estimulante do melancito (MSHR), a protena P da membrana do melanossomo e as protenas relacionadas com a tirosinase; Diversos hormnios, como o hormnio estimulante do melancito- (-MSH), ACTH, estrgenos, progesterona e o hormnio concentrante de melanina (MCH); Luz solar, que, por meio dos raios ultravioleta B, o principal fator estimulante da produo de melanina na espcie humana; Nveis dietticos adequados de tirosina e fenilalanina; O ACTH e o -MSH se ligam ao MSHR na membrana plasmtica dos melancitos, levando estimulao da adenilato ciclase, aumento do AMP cclico e ativao de cinases, resultando em aumento da atividade da tirosinase, via induo das protenas P, TRP-1 e TRP-2, e formao de eumelanina. Hiper e hipopigmentao melnicas A produo excessiva de melanina caracteriza a hiperpigmentao(as mais comuns so eflides ou sardas, nevos e melanomas), a qual pode ser produzida por: Aumento do nmero de melancitos normais e neoplsicos; Incremento de melanognese; Defeito na eliminao da melanina atravs da epiderme. J a hipopigmentao pode ser produzida por: Migrao e diferenciao anormal dos melanoblastos; Reduo da atividade da tirosinase; Estrutura anormal dos melanossomos; Diminuio da melanizao dos melanossomos; Reduo da transferncia dos melanossomos para os ceratincitos Aumento da degradao dos melanossomos nos melancitos. O albinismo representa um grupo de doenas congnitas caracterizadas por hipopigmentao melnica, alm disso, durante o envelhecimento tambm h perda de pigmentao melnica dos cabelos, resultando na formao de cabelos grisalhos e brancos. Outro exemplo desse quadro a hipopigmentao dos ncleos do tronco enceflico, sendo uma das alteraes mais evidentes na doena de Parkinson.

1.3- cido Homogentsico


um pigmento em forma de grnulos de cor castanho-avermelhada varivel at o negro, que se forma em pacientes com ocronose (alcaptonria).

A alcaptonria uma doena hereditria e rara do metabolismo dos aminocidos fenilalanina e tirosina, de carter autossmico recessivo, causada pela mutao do gene HGD, que codifica a enzima homogentisato-1,2-dioxigenase. A diminuio da atividade dessa enzima, que se expressa principalmente no fgado e nos rins, acompanhada pelo acmulo do cido homogentsico em diversos tecidos e por sua eliminao urinria. O cido homogentsico, em contato com o ar ou com o oxignio dissolvido nos tecidos, oxidado, formando um pigmento polimrico de colorao marrom-avermelhada conhecido como piomelanina ou alcaptona. O termo ocronose, cunhado h quase 150 anos, derivou-se do depsito de piomelaninanas nas cartilagens, emprestando-lhes uma colorao amarelada tpica. Alis, esse pigmento depositado nos tecidos conectivos de olhos, orelhas, pele, tendes, vlvulas cardacas, cartilagens e ossos devido a sua alta afinidade com as fibrilas de colgeno, cercadas de mucopolissacardeos, tal como ocorre na cartilagem hialina das grandes articulaes perifricas e dos discos intervertebrais.

1.4- Lipofuscina
Esse pigmento considerado um marcador biolgico do envelhecimento celular, podendo tambm ser denominado de lipocromo, pigmento de desgaste, pigmento do envelhecimento e ceride. A lipofuscina aparece como grnulos intracitoplasmticos delicados, pardo-amarelados, autofluorescentes e PAS-positivos. Cora-se com alguns corantes dos lipdeos (Sudan e Azul-doNilo) e reduz sais de prata. Na sua constituio h principalmente protenas e lipdeos na proporo de 30-70% e 20-50%, respectivamente, sob a forma de polmeros no-degradveis derivados da degradao oxidativa de vrias macromolculas celulares. H evidncia de que a formao de lipofuscina seja causada pela peroxidao de material previamente autofagocitado no interior de lisossomos, sendo que a leso celular por ao de radicais livres constitui a teoria do envelhecimento pelo estresse oxidativo. Dessa forma, tanto a leso celular quanto a formacoa de lipofuscina serriam decorrentes da ao de radicais livres (O2*,OH*, H2O2) produzidos no metabolismo normal da clula a partir do oxignio molecular. Tambm conhecido o efeito protetor de vrio antioxidantes, como a vitamina A, C e E, e da ingesto de dieta com restrio calrica (na qual os processo oxidativos so reduzidos) na formao de lipofuscina. A fagocitose de constituintes celulares, como ocorre normalmente durante a autofagocitose, resulta no acmulo dessas substncias polimerizadas e peroxidadas em lisossomos secundrios, algumas das quais so transformadas em corpos residuais (pigmento de lipofuscina). Portanto, a formao desses corpos decorre do desequilbrio entre o processo de autofagocitose contnua e a incapacidade da clula de eliminar os resduos da autodigesto. Os processos relacionados com o acmulo de lipofuscina so: Aumento de autofagocitose ou de captao celular de material no completamente degradvel; Reduo da sntese e/ou da eficincia das enzimas proteolticas lisossmicas; Diminuio da eliminao de resduos no-degradveis. Com o envelhecimento, esse pigmento acumula-se especialmente em clulas ps-mitoticas como neurnios, clulas musculares cardacas e esquelticas e epitlio pigmentar da retina. Observe na figura abaixo o acmulo de lipofuscina (grnulos amarelados) no citoplasma de neurnios na idade avanada.

A deposio nas clulas musculares cardacas parece no afetar a funo do miocrdio, entretanto, o acmulo no epitlio pigmentar da retina est associado degenerao macular relacionada com a idade, que a principal causa de cegueira ou distrbio visual grave nos seres humanos nos pases desenvolvidos. Por outro lado, a formao de quantidade insuficiente de lipofuscina durante o envelhecimento em clulas de grandes dimenses e com grande quantidade de protena, como os neurnios, poderia refletir a dificuldade para eliminar substancias txicas residuais, contribuindo para a degenerao e/ou morte celular. .

2- Pigmentaes Exgenas
Pigmentaes Exgenas so diversos pigmentos que penetram no organismo juntamente com o ar inspirado, alimentos deglutidos, ou so introduzidos por via parenteral. Observamos algumas consequencias, devido a deposio de tais pigmentos como: antracose; argiria; crisase; Tatuagem; Siderose; Saturnismo; Bismuto.

2.1- Antracose
uma leso pulmonar caracterizada por pigmentao por sais de carbono, observada em mineradores, populaes de grandes centros urbanos ou de reas poludas, alm de fumantes. Tm carter incuo, porm sua evoluo pode originar disfunes pulmonares graves, principalmente em profissionais que constantemente entram em contato com a poeira de carvo. As partculas de carvo permanecem no tecido pulmonar ou nos linfonodos por toda a vida, porm quando de forma excessiva podem causar fibrose pulmonar. Em uma anlise macroscpica, nota-se um pulmo com aspecto enegrecido ou piltagado, tendo as partes ventrais dos lobos mais afetadas que as dorsais, sendo afetados tambm os linfonodos regionais. Em anlise microscpica, verifica-se as partculas como pigmento negro, livre ou fagocitado, muito finas e no-refringentes.

2.2- Arigiria
uma doena que causa descolorao acinzentada permanente da pele, conjuntiva e rgos internos resultante da utilizao contnua de sais de prata. A causa mais comum de argiria localizada a impregnao mecnica da pele por minsculas partculas de prata em indivduos que trabalham com esse metal, como os trabalhadores de minas de prata, manufatura de jias, processamento de material fotogrfico,tratamento odontolgi co, uso prolongado de medicamentos

tpicos que contm nitrato de prata, ou implantao cutnea de agulhas de acupuntura e raramente, uso de brincos. As partculas de prata so encontradas so encontradas ao longo da borda externa das membranas basais das glndulas sudorparas, em maior quantidade na poro glandular quando comparada com a poro ductal, glndulas sebceas e folculo piloso, juno dermoepidrmica e vasos sanguneos.

2.3- Crisase
a deposio de ouro nos tecidos, Pode ser causada pelo uso teraputico parenteral prolongado de sais de ouro, por exemplo, na artrite reumatide; acupuntura. As partculas de ouro, sob a forma de grnulos de negros densos e irregulares, so observadas nos fagolissomos dos macrfagos da derme papilar e reticular

2.4- Tatuagem
Tambm referida como tattoo na sua forma em ingls, ou dermopigmentao ("dermo" = pele / "pigmentao" ato de pigmentar, ou colorir) uma das formas de modificao do corpo mais conhecidas e cultuadas do mundo. Trata-se de um desenho permanente feito na pele humana que, tecnicamente, uma aplicao subcutnea obtida atravs da introduo de pigmentos por agulhas, um procedimento que durante muitos sculos foi completamente irreversivel (embora dependendo do caso, mesmo as tcnicas de remoo atuais possam deixar cicatrizes e variaes de cor sobre a pele). A motivao para os cultuadores dessa arte ser uma obra de arte viva, e temporal tanto quanto a vida. As tatuagens podem ser permanentes, quando o pigmento introduzido na derme, e transitrio se o mesmo for depositado no estarto crneo da epiderme. A composio qumica dos pigmentos utilizados na tatuagem varia bastante, sendo o alumnio, oxignio, titnio e carbono os elementos mais comumente encontrados. O pigmento inoculado na pele fagocitado pelos macrfagos da derme e, em menor escala, pelas clulas endoteliais e por fibroblastos, sendo encontrado tambm no interstcio. Quando inoculados na crnea, os pigmentos so fagocitados pelos ceratcitos. Nos indivduos com tatuagens extensas, pode haver linfadenomegalia. Caso no sejam tomadas medidas cuidadosas de esterilizao das agulhas, o procedimento de tatuagem pode transmitir diversos agentes infecciosos virais e bacterianos.

2.5- Saturnismo
a contaminao por sais de chumbo. Tendo colorao azulada ou negra, dependendo da profundidade do tecido onde se encontra. Na gengiva, a contaminao por sais de chumbo ou bismuto produz uma colorao negra denominada de Linha de Burton.

2.6- Siderose
Essa doena proporciona leso pulmonar, que uma pneumoconiose causada pela inalao de poeiras e fumos contendo xidos de ferro, inicialmente descrita por Doig e McLaughlin, em 1936, em um soldador de arco eltrico. Pode acometer trabalhadores expostos a atividades extrativas de minrio de ferro (hematita, magnetita, limonita), produo de pigmentos naturais contendo xidos de ferro em tintas e pisos, metalurgia de ao, ferro e ligas, solda a arco eltrico e oxietileno, polimento de metais com xidos de ferro em cutelaria de ao e prata e outras atividades afins. Dependendo da atividade profissional, existe exposio a outros agentes potencialmente lesivos, quando inalados juntamente com o ferro. Na minerao de ferro, os xidos de ferro podem estar associados a slica em concentraes variveis, causando leso pulmonar mista chamada siderossilicose.

2.7- Bismuto
um metal frgil com uma tonalidade roscea e com brilho iridescente. Entre os metais pesados , o nico que praticamente no txico. No existe outro metal mais diamagntico que o bismuto, exceto o mercrio. Este metal, quando na forma elementar nativa, tem uma alta resistncia eltrica e, tambm tem o mais alto efeito Hall entre os metais, ou seja, ocorre um aumento considervel da resistncia eltrica quando colocado num campo magntico. Quando aquecido em presena do ar queima com chama azul e seu xido (xido de bismuto) forma vapores amarelos. O oxicloreto de bismuto usado extensivamente em cosmticos , e o subnitrato de bismuto, o subcarbonato de bismuto so usados em medicina. O subsalicilato de bismuto um lquido cor-de-rosa usado como antidiarreico. Alguns outros usos so: Ims permanentes fortes podem ser feitos com ligas Mn-Bi denominadas bismanol. Muitas ligas de bismuto apresentam baixos pontos de fuso, por isso so usados para a produo de dispositivos de segurana de deteco de incndios. O bismuto usado para a produo de ferros maleveis. O bismuto est encontrando uso como catalisador para a produo de fibras acrlicas. Usado tambm como um material em termopares. Em reatores nucleares como suporte para combustvel U-235 ou U-233. O bismuto foi usado tambm em soldas. O bismuto e muitas de suas ligas ( de estanho e chumbo ) apresentam baixos pontos de fuso e se expandem ligeiramente quando solidificados, que as tornam ideais para este propsito. O subnitrato de bismuto um componente dos esmaltes produzindo um brilho iridescente. importante ressaltar que a patologia das pigmentaes centra-se no fato de que esto presentes no somente cores diferentes no local, mas tambm, e principalmente, substncias estranhas aos tecidos, provocando as chamadas reaes inflamatrias. Os agentes pigmentadores exgenos, assim, constituem, antes de mais nada, fatores de agresso, ao contrrio dos agentes pigmentadores endgenos, naturais no organismo, cuja presena indica que o tecido est sofrendo algum tipo de agresso no necessariamente provocado pelo pigmento.

II CALCIFICAO
Calcificao ou mineralizao patolgica a deposio de sais de clcio, juntamente com pequenas quantidades de ons ferro, magnsio e outros sais minerais, em tecidos frouxos noosteides gerando endurecimento desses tecidos. Existem duas formas de calcificao patolgica, a calcificao distrfica, que no depende dos nveis plasmticos de clcio e a calcificao metasttica, que surge em situaes de hipercalcemia. A calcificao distrfica a mais frequente, ocorre de maneira mais localizada, e ocorre principalmente em tecidos conjuntivos frouxos hialinizados de leses antigas de progresso lenta. Esse tipo de calcificao pode ocorrer tambm em reas de necrose antiga (IAM, tuberculose, etc.) e em rgos tubulares, onde os sais de clcio envolvem detritos orgnicos podendo formar clculos. A calcificao metasttica a mais disseminada e ocorre em tecidos normais. A hipercalcemia que a origina pode ter como causas: absoro aumentada de clcio; mobilizao excessiva de clcio dos ossos; ou hiperparatireoidismo (primrio ou secundrio). Essa hipercalcemia tambm pode estar relacionada com a insuficincia renal crnica, e com carcinomas

(somente em 5% dos casos), sendo que neste ultimo a doena evolui mais rpido do que processo de calcificao, desta forma a maioria dos pacientes vai a bito antes que ocorre o processo patolgico em questo. Os cristais de fosfato bsico de clcio depositados nos dois tipos de calcificao so semelhantes hidroxiapatita. Essa deposio ocorre em duas fases: a nucleao; e a propagao. A nucleao a deposio de hexgonos de fosfatos bsicos de clcio nas molculas de colgeno ou de osteomicina, o que pode ocorrer no meio intra ou extracelular. Na fase intracelular as molculas so depositadas no interior de mitocndrias de clulas mortas ou danificadas. J na fase extracelular a deposio ocorre nas vesculas da matriz. Essas vesculas so organelas extracelulares que possuem fisiologia e morfologia diferentes das membranas que as originaram (geralmente clulas degeneradas por necrose ou apoptose). Elas possuem em seu interior fosfolipdeos cidos e protenas (que captam clcio), fosfatases e metaloproteinases (reprimem os mecanismos inibitrios da cristalizao do clcio com o fosfato, estabilizando a precipitao desses ons), pirofosfatos e proteoglicanos (antagonistas das metaloproteinases). Corpos apoptticos e produtos da degradao da membrana celular tambm podem servir como ncleos de calcificao, embora o mecanismo envolvido no seja ainda esclarecido. A propagao consiste na progresso autocataltica da deposio de sais aps o rompimento das vesculas da matriz os quais se propagam extracelularmente ou invadindo menbranas. Esse processo depende de vrios fatores, dentre eles: a concentrao de clcio, fosfato e fosfatase alcalina extracelulares; pH local; Vitamina D3 e suprimento sanguneo. microscopia de luz observa-se acidofilia inicial com o surgimento posterior de grumos basfilos que podem ser pequenos ou agrupados formando grnulos maiores. Pode ocorrer a formao de lamelas concntricas de deposio de minerais formando corpos psamomatosos. Macroscopicamente apresenta-se como ndulos ou regies de consistncia firme resistentes ao corte e com colorao acinzentada. As nicas complicaes das calcificaes so o acometimento de valvas cardacas, a complicao de placas ateromatosas e a formao de clculos. Elas podem ser benficas quando encarceram um agente agressor.

Referncias
- Correr, J.C. Uso da calibrao multivariada na determinao de cido kjico em forma farmacutica de uso tpico. 2004. 123 F. Dissertao (Mestrado em Cincias Farmacuticas). Curitiba. Universidade Federal do Paran. Disponvel em:

http://dspace.c3sl.ufpr.br/dspace/bitstream/1884/1246/1/Disserta%C3%A7%C3%A3o %20Cassyano%20J%20Correr.pdf - Robbins & Cotran. Patologia - Bases Patolgicas das Doenas. 7 Ed. 5 tiragem. Unidade I; cap. 1 . - Brasileiro Filho, Geraldo - Bogliolo Patologia. Guanabara Koogan, 2006. 7 Edio. Captulo 5 - http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoartepig.htm,