Batizado de apoptose, o suicdio celular programado tem papel importante em diversos processos vitais e em inmeras doenas.

Sua investigao pode ajudar a desenvolver novas terapias e medicamentos. Maria de Ftima Horta John Ding-E Young At recentemente os cientistas acreditavam que as clulas s morriam quando agredidas por fatores externos, por um processo chamado necrose. Agora, sabe-se que existe outra forma: o suicdio celular programado, necessrio para eliminar clulas suprfluas ou defeituosas. Esse fenmeno biolgico, batizado de apoptose, tem papel importante em diversos processos vitais e em inmeras doenas e sua investigao pode ajudar a desenvolver novas terapias e medicamentos. Idias como morte e autodestruio so sempre sinistras e trgicas. Sempre? Se mudarmos o ponto de vista, veremos que no, pois na natureza tais conceitos podem muitas vezes significar a vida. Por mais cruel que parea, o extermnio dos indivduos mais fracos de uma espcie por predadores ou por morte espontnea daqueles que tm defeitos letais ou seja, a sobrevivncia dos mais aptos ajuda essa espcie a se perpetuar forte e sadia. Esse mecanismo de seleo ocorre tambm em nveis menos visveis, como o das clulas. Muitas clulas de um organismo morrem para que o conjunto sobreviva. Assim como preciso gerar novas clulas para manter processos vitais, imprescindvel eliminar as suprfluas ou defeituosas. No indivduo adulto, se a multiplicao das clulas no compensada de modo preciso por perdas, os tecidos e rgos crescem sem controle, o que pode levar ao cncer. O que estudos recentes revelaram, porm, que muitas clulas carregam instrues internas para "cometer suicdio" no momento em que no so mais teis ao organismo. Tais instrues so executadas, como um programa, quando certos comandos so acionados. Essa morte programada s atraiu o interesse dos cientistas nos ltimos anos, mas sua compreenso j avanou muito. A morte de clulas j era conhecida h muito tempo, mas acreditava-se que era sempre prejudicial ao organismo. Hoje, ao contrrio, sabe-se que seres pluricelulares s atingem sua forma final porque eliminam de modo seletivo certo nmero de clulas. A r e os insetos so exemplos bem familiares. A r inicia a vida como girino, forma adaptada ao ambiente aqutico. Depois, ganha outras estruturas para viver em terra e ao mesmo tempo ter

nadadeiras, guelras e a cauda. Essas perdas decorrem da morte das clulas. Nos insetos, a mudana de larva para animal adulto (de lagarta para borboleta, por exemplo) exige a morte de milhes de clulas. Outros exemplos so menos visveis. Durante a fase embrionria de todos os vertebrados, certos neurnios devem enviar projees longas e finas (axnios) at um msculo, que ir controlar. Se um neurnio no faz essa ligao ou a faz de modo inadequado, est fadado a morrer. A formao da mo humana segue processo semelhante. No incio, um apndice arredondado, sem dedos definidos. Estes so formados pela multiplicao de algumas clulas, enquanto as que esto nos espaos entre eles recebem o comando para morrer. Se isso no ocorresse, os dedos de nossas mos seriam ligados por uma membrana, como nos patos. Necrose: a clula como vtima Nos exemplos dados, a morte das clulas um processo fisiolgico normal, totalmente regulado. Mas as clulas tambm morrem de modo no-fisiolgico, o que causa a maioria das doenas. A morte patolgica ou "acidental" quando a clula impedida de manter seus processos vitais por leses fsicas ou qumicas causadas por fatores externos, como temperaturas extremas, radiao, traumas, produtos txicos e falta de oxignio (como no infarto do miocrdio e na gangrena). As leses podem ter ainda origem biolgica, como nas infeces por bactrias ou vrus. Esse tipo de morte celular, o nico conhecido pelos cientistas mais antigos, chamado de necrose. A necrose claramente visvel por microscopia eletrnica: a clula incha e as organelas do citoplasma, em particular as mitocndrias, so danificadas, mas o ncleo no sofre alteraes significativas. Tais leses impedem o controle do equilbrio interno: a gua e alguns ons (em especial sdio e clcio), normalmente bombeados para fora, fluem livremente para dentro da clula, que incha e se rompe. A ruptura libera no tecido vizinho o contedo celular, rico em proteases (enzimas que "cortam" outras protenas) e outras substncias txicas. Alm da toxicidade direta para as clulas vizinhas, o derrame gera substncias que atraem clulas do sistema imune, causando intensa reao inflamatria: alguns tipos de glbulos brancos (em especial neutrfilos e macrfagos) convergem para o tecido em necrose e ingerem as clulas mortas. A inflamao, tpica da necrose, importante para limitar infeces e remover restos de clulas, mas a atividade e as secrees dos glbulos brancos podem tambm danificar tecidos normais vizinhos, s vezes de maneira devastadora.

Apoptose: o suicdio silencioso A morte celular fisiolgica totalmente distinta da necrose. Em primeiro lugar, a clula no incha. Ao contrrio, encolhe-se, destaca-se das clulas vizinhas e comea a apresentar bolhas em sua superfcie (processo chamado de zeiose). A membrana e as organelas mantm sua estrutura intacta e no h alteraes evidentes no citoplasma. O ncelo, porm, sofre mudanas dramticas: normalmente dispersa, a cromatina (conjunto dos cromossomos, que contm o material gentico) forma um ou mais aglomerados nas bordas internas da membrana nuclear. Isso basta para levar as clulas morte. As que demoram a morrer podem sofrer outras mudanas: o ncleo parte-se e a clula tambm divide-se em estruturas ("corpos apoptticos") contendo pores do ncleo, tomando uma forma inconfundvel ao microscpio eletrnico. Em 1972, o australiano John Kerr e os colaboradores escoceses Andrew Wyllie e Alastair Currie descreveram os diferentes aspectos das clulas na morte programada e na patolgica. Para distingui-los, batizaram o primeiro de "apoptose", em oposio necrose. Em grego arcaico, a palavra apoptose significa "o ato de cair", como caem as ptalas das flores e as folhas das rvores no outono, e foi escolhida porque sugere perdas (a morte celular, no caso) benficas, necessrias ao bom funcionamento e sobrevivncia do organismo. Aps outros estudos, os cientistas sugeriram que a morte celular programada ocorre no s durante o desenvolvimento, mas tambm em organismos maduros, ao longo da vida. Tambm sugeriram que na apoptose, ao contrrio do que acontece na necrose, a clula participa da prpria destruio, e que poderia haver ligao entre a ativao do suicdio celular e doenas degenerativas (como o mal de Alzheimer) e entre sua inibio "incorreta" e doenas replicativas (como o cncer). Uma caracterstica marcante que a apoptose "silenciosa". No h, como na necrose, o "alvoroo" da inflamao. Em geral, as clulas apoptticas so as reconhecidas por macrfagos (um tipo de glbulo branco presente em todos os tecidos) e ingeridas antes que se desintegrem. Isso evita o derrame do contedo celular e, assim, no h inflamao e leso do tecido, garantindo o seu funcionamento normal. Fato interessante que certas clulas apoptticas no so removidas logo, continuando no local s vezes por toda a vida. o caso dos queratincitos, clulas da camada externa da pele. Ao migrar de camadas mais profundas para a superfcie, eles morrem por apoptose, mas no processo substituem seu contedo pela protena

queratina e ganham uma "capa" impermevel. Assim, a camada protetora mais externa da pele feita de clulas mortas, descamadas e trocadas por outras a cada 21 dias, em mdia. O cristalino (a lente) dos olhos tambm formado por clulas mortas, que substituram a maior parte de seu citoplasma por protenas denominadas cristalinas. As idias inovadoras geradas pelo grupo de Kerr no incio da dcada de 1970 passaram despercebidas por mais de uma dcada, at que suas previses comearam a ser confirmadas. Hoje, inmeros cientistas pesquisam a apoptose e, embora muitas questes continuem sem resposta, vrios princpios bsicos j foram descobertos. As "armas" usadas pelas clulas Certas proteases, recentemente chamadas de caspases (nome derivado de cistena-protease que cliva "corta" aps resduos de cido asprtico) tm papel central na apoptose, em todo o tipo de clula e em todo o organismo multicelular j estudado. A primeira enzima dessa famlia descrita em mamferos foi a ICE (interleukin-1b converting enzyme), hoje caspase 1. O que levou identificao da ICE foi sua funo de ativar a interleucina-1b, protena importante no sistema imune, mas depois ela atraiu maior ateno por seu papel na apoptose. Outras enzimas, com caractersticas semelhantes, foram identificadas depois: a famlia j tem quatorze integrantes. De incio, atribuiu-se caspase 1 um papel primordial na apoptose, mas estudos recentes, com camundongos "nocautes" para essa enzima (que no a produzem), mostraram que vrias formas de apoptose ocorrem na sua ausncia. Em alguns casos, no entanto, a caspase 1 preponderante. Uma caspase pode clivar outras e esse "corte" parece ser essencial ativao dessas enzimas. Ao ser ativada, uma caspase iniciadora cliva outras, em seqncia, at gerar uma caspase executora. Esta destri protenas essenciais clula, ativa protenas txicas ou destri protenas que protegem a clula da apoptose. Todos os casos levam morte celular. Vrios experimentos em laboratrio sugerem uma hierarquia na ativao das caspases, mas essa hierarquia e as caspases envolvidas podem diferir, dependendo do modo de induo da apoptose. A caspase 8 ou a caspase 10, dependendo do tipo de estmulo que a clula recebe, so fortes candidatas a caspases iniciadoras, e h indcios de que, em geral, a ativao da caspase 3 e da caspase 7 precede a ativao da caspase 6 (caspases executoras).

Decifrando o programa letal Na grande maioria das clulas em apoptose observa-se a destruio do material gentico, o cido desoxirribonuclico ADN. Clulas eucariotas (com ADN contido em ncleo limitado por membrana) tm cromossomos formados por unidades repetitivas, os nucleossomas. Antes da morte da clula, o ADN cortado por enzimas (endonucleases) em regies especficas entre os nucleossomas. Como cada unidade dessas tem cerca de duzentos pares de bases (nucleotdeos), os fragmentos de ADN gerados tm esse nmero de pares de bases ou mltiplos dele. Assim, se o ADN de uma clula apopttica for analisado por eletroforese, tcnica que separa os fragmentos por tamanho, ser vista uma "escada" na qual os "degraus" indicam o tamanho de fragmento: duzentos pares de bases, quatrocentos, seiscentos etc. A presena dessa "escada" usada como uma marca da apoptose, embora ainda haja controvrsia sobre se todas as clulas em apoptose sofrem fragmentao do ADN. Vrias protenas so apontadas como "alvos" das caspases, mas ainda no foi estabelecida uma relao direta entre o corte dessas protenas e a morte celular. O primeiro vnculo entre a ao de uma caspase e o corte do ADN foi constatado h pouco. A caspase 3 corta uma protena (ICAD, de inhibitor of caspase-activated ADNse) normalmente ligada a uma endonuclease (CAD) no citoplasma, ativando essa enzima, que entra no ncleo e comea a cortar o ADN. Outra relao direta j identificada o corte, tambm pela caspase 3, da gelsolina, protena ligada aos filamentos de actina (parte do citoesqueleto, que mantm a estrutura normal da clula). Esse corte danifica os filamentos e a clula perde sua forma, o que leva apoptose. Os gatilhos do suicdio celular A apoptose pode ser acionada por vrios tipos de gatilhos. A ausncia dos sinais qumicos que mantm a clula em atividade e multiplicao (os chamados fatores de crescimento) pode ser um deles.

No caso da cauda do girino, o gatilho para o "suicdio" o aumento da concentrao do hormnio tiroxina, liberado por certas clulas da r. Clulas expostas em laboratrio a altas concentraes de tiroxina morrem mesmo que o animal no tenha chegado fase adulta. No entanto, se as concentraes de tiroxina so mantidas abaixo dos nveis normais a cauda persiste, mesmo na r adulta. Dois exemplos interessantes de induo de apoptose esto no sistema imune. Um deles a morte prematura de linfcitos T capazes de atacar o prprio organismo que os gerou. Originados na medula ssea, os linfcitos T "amadurecem" na glndula timo (da o "T"), entram no sangue e no sistema linftico e passam a ter papel crucial na defesa contra microrganismos. Isso se d por meio de molculas receptoras produzidas em sua superfcie, durante sua maturao, que "reconhecem" substncias estranhas e as combatem. Ainda no timo, porm, algumas dessas clulas produzem receptores que se ligam a substncias do prprio organismo, o que levaria auto-agresso, se elas fossem liberadas. Normalmente, porm, s saem do timo linfcitos que se ligam a componentes estranhos. Os demais, "inadequados", so selecionados e levados ao suicdio, graas apoptose. O outro exemplo est na ao dos linfcitos T chamados de "citotxicos" contra uma infeco virtica. Os vrus s sobrevivem se estiverem dentro de uma clula. Eles usam a mquina celular para produzir suas prprias protenas e gerar novos vrus, que invadem outras clulas sadias. Clulas infectadas, porm, expem na superfcie componentes do vrus, reconhecidos pelos linfcitos T citotxicos. Com isso, o linfcito liga-se clula-alvo e a bombardeia com pelo menos dois tipos de protenas que, juntas, levam morte celular (por necrose ou apoptose), evento descrito em 1991 em estudo do qual um dos autores (Young) participou. Uma dessas protenas a perfurina, que se insere na membrana celular e forma "poros" ("furos") que expem o interior da clula, como demonstrado pelos autores, junto com outros grupos. O dano membrana suficiente para levar a clula a necrose. Outros grupos revelaram depois que a segunda protena, a enzima granzima B, liga-se

superfcie da clula-alvo e entra no citoplasma. Ali, essa enzima ativa a cascata das caspases, provavelmente ao clivar a caspase 10, induzindo a apoptose. Mas as clulas "citotxicas" tambm induzem apoptose por meio da protena Fas, presente na membrana de vrias clulas. Essa protena mantm uma parte dentro da clula e outra fora, e pode ligar-se a outra protena, a Fasligante (FasL), presente na membrana dos linfcitos T citotxicos. Quando o linfcito liga-se clula-alvo, a FasL, une-se Fas e altera a forma da parte externa dessa ltima. Essa alterao faz com que a parte interna ative a caspase 8, iniciando a cascata de caspases. Em certos casos, fatores acidentais podem ser o "gatilho" do programa de morte. Os genes so os responsveis Clulas insubstituveis, como neurnios e fibras musculares esquelticas, so mais resistentes apoptose porque sua perda seria desastrosa para o organismo. J clulas substitudas com facilidade, como as do sangue, so mais propensas a morrer desse modo. Mas o que determina que sero mais suscetveis ou mais resistentes? As primeiras evidncias de que os mecanismos do suicdio celular so regulados por certos genes vieram dos estudos pioneiros de Robert Horvitz e colaboradores (no Massachusetts Institute of Technology, nos Estados Unidos) com o Caernorhabditis elegans. Esse pequeno verme de vida livre no solo um modelo excelente para esse tipo de estudo por ter apenas 1.090 clulas somticas (j diferenciadas), das quais 131 morrem durante seu desenvolvimento. Inofensivo ao homem, o C. elegans reproduz-se rapidamente em laboratrio e transparente: cada clula pode ser observada. Outra vantagem que todos os seus genes so conhecidos (estudo concludo em dezembro de 1998). Isso permitiu identificar, em vermes mutantes, os quatorze genes com algum papel na morte programada das clulas, batizadas de ced (de cell death abnormal). Para a destruio das 131 clulas, apenas dois (ced-3 e ced-4) so necessrios: mutaes em um deles bloqueiam a apoptose, e as clulas do C. elegans que morreriam

continuam saudveis. O ced-3 semelhante ao gene humano que codifica a caspase 1, sugerindo que descendem de um ancestral comum. Que mecanismo faz com que s as clulas suprfluas do C. elegans sejam eliminadas? A resposta parece estar em outro gene, o ced-9, que impede a ao dos dois genes suicidas, evitando a apoptose. Esse "gene de sobrevivncia" parece ser expresso normalmente em muitas clulas que no devem morrer, talvez para proteg-las. Em vermes mutantes, sem um ced-9 ativo, muitas clulas que estariam no adulto morrem por apoptose. Ao contrrio, em mutantes que expressam em excesso esse gene certas clulas suprfluas so poupadas da morte. Um gene dos mamferos muito parecido com o ced-9 o que codifica a protena Bcl-2 (de B-cell lymphoma), que tambm protege as clulas da morte programada. Vrios trabalhos vm sugerindo que a Bcl-2 e outras protenas da mesma famlia regulam, em grande parte, a suscetibilidade celular morte programada. Essa funo comeou a ser compreendida pelo estudo de portadores do linfoma de clulas B, tipo de leucemia que s afeta esses linfcitos. Descobriu-se que nessas clulas tumorais o gene responsvel pela Bcl-2 tem atividade excessiva, levando produo de grandes quantidades da protena. Em geral, os oncogenes (genes que causam cncer se expressos em excesso) promovem a diviso celular, mas a superexpresso da Bcl-2 no tinha esse efeito, o que intrigou os cientistas. O mistrio foi desfeito com a descoberta de que a Bcl-2 impede a morte celular, o que tambm leva, como a diviso descontrolada, ao acmulo de clulas anormais e, com isso, ao cncer. Outros estudos mostraram que o efeito protetor da Bcl-2 geral, evitando a apoptose em diversos tipos de clula, tanto de modo direto (bloqueando complexos de caspases) quanto indireto (impedindo a liberao para o citoplasma de componentes da mitocndria, capazes de ativar a caspase 3). O excesso de Bcl-2, embora no seja suficiente para causar cncer, favorece a ao de outros oncogenes. Certas clulas normais produzem nveis relativamente altos de Bcl2. Acredita-se que isso preserva clulas cuja morte seria devastadora para

o organismo. O excesso de proteo, porm, tem um preo: quando se tornam cancerosas, elas costumam gerar tumores mais agressivos, j que resistem mais morte programada. Isso parece ocorrer com os melancitos. Tais clulas, produtoras do pigmento melanina, que escurece a pele e ajuda a evitar a absoro de doses letais de luz solar, precisam ser protegidas porque sua morte precoce ameaaria outras clulas da pele. Mas por causa dessa resistncia apoptose, os melancitos, se h algum dano nos genes, geram tumores (melanomas) mais agressivos e que se espalham rapidamente. Outro gene envolvido na apoptose tambm foi detectado em estudos de tumores. O cncer surge quando clulas recm-formadas apresentam mutaes simultneas em genes que controlam o crescimento e a sobrevivncia. Esses "defeitos", se pouco extensos, podem ser "corrigidos" por enzimas especializadas. Em geral, se a mutao irreparvel, ocorre o suicdio celular (segundo o princpio "melhor morta que errada"). O processo comandado por um gene, presente em clulas normais, que codifica a protena p53 (o nome referese massa da molcula: 53 quilodltons). Ao contrrio do gene Bcl-2, o p53 desencadeia a apoptose. Clulas mutantes, sem esse gene, no sofrem apoptose. Elas vivem mais tempo, acumulam mais mutaes e multiplicam-se de tumores. Outros estudos mostraram que o gene p53 est alterado com maior freqncia nos portadores de cncer do que nas pessoas sadias. Em mais da metade de todos os tumores slidos (incluindo os de pulmo, intestino grosso e mama) as duas cpias desse gene foram eliminadas ou alteradas portanto, no codificam a protena p53 ou levam a formas nofuncionais da mesma. O estudo da apoptose e do cncer est comeando a esclarecer por que muitos tumores resistem radioterapia e quimioterapia. Pensava-se que tais terapias destruam o tumor por necrose, mas agora sabe-se que as clulas morrem em geral por apoptose. O que parece sem controle, gerando tumores. Por impedir isso, protegendo o organismo do cncer, o p53 foi chamado de gene supressor

ocorrer que tanto a radiao quanto as drogas danificam o ADN das clulas cancerosas, ativando o gene p53 e levando ao suicdio celular. Mas clulas cancerosas sem a p53 ou com altos nveis de Bcl-2 no morrem, tornando inteis essas terapias. H poucos anos tambm foi constatado que algumas dessas terapias ativam protenas que estimulam a transcrio de "genes protetores". Hoje, est sendo explorada a possibilidade de usar terapias genticas para evitar a resistncia das clulas cancerosas apoptose. Uma dessas terapias consiste em introduzir o gene p53 em tumores nos quais ele no existe ou est alterado, para restaurar a produo dessa protena na clula. Tambm esto sendo investigadas maneiras de prevenir que genes Bcl-2 hiperativos produzam essa outra protena. A apoptose e as doenas A morte celular programada faz parte de diversos processos vitais, como o desenvolvimento embrionrio, o controle de tumores e a regulao de populaes de clulas do sistema imune. Alteraes nos genes responsveis pela autodestruio podem ser desastrosas. Por ser indispensvel vida, a morte da clula deve seguir um plano meticuloso. Qualquer distrbio de sua regulao (tanto o excesso quanto a insuficincia) pode provocar uma variedade de doenas. A apoptose excessiva pode causar doenas neurodegenerativas (como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson), leses secundrias aps isquemia (bloqueio de circulao do sangue), retinite pigmentosa (uma causa de cegueira) e osteoporose (perda de massa ssea). Certas infeces tambm podem levar apoptose excessiva: no mal de Alzheimer, os neurnios parecem cometer suicdio precocemente, o que resulta em demncia progressiva e irreversvel, por perda da cognio e da memria. Em ataques cardacos por isquemia, o bloqueio sangneo leva necrose as clulas que dependem do vaso afetado. Mas a destruio no termina a: clulas prximas da rea afetada tambm morrem, mais lentamente, e sua aparncia sugere a ocorrncia de apoptose. Parece que

o contedo txico das primeiras clulas mortas, quando no destri as clulas vizinhas por necrose, as leva ao suicdio. Infeces por bactrias e protozorios tambm podem provocar a apoptose. Bactrias como Shigella flexneri e espcies de Salmonella, causadoras de disenterias, invadem as clulas e liberam as protenas IpaB (S. flexneri) e SipB (Salmonella), que ativam a caspase 1 e levam autodestruio. O protozorio Trypanosoma cruzi, causador da doena de Chagas, induz apoptose em algumas das clulas que infecta (no em todas), embora no se conhea o processo em detalhes. Resultados preliminares de estudo recente do grupo de um dos autores (Horta) indicam que macrfagos infectados em laboratrio pelo protozorio Leishmania amazonensis, causador de um tipo de leishmaniose, mostram diminuio do contedo, fragmentao "em escada" do ADN e condensao de cromatina, eventos tpicos da apoptose. J a ausncia de apoptose, em que a clula "esquece" de morrer, pode levar a doenas auto-imunes (em que o sistema imune ataca o prprio organismo), infeces virticas prolongadas ou tumores (como no cncer). As doenas auto-imunes podem ser geradas por falhas no programa de morte (ainda no timo) de clulas T que reagem com substncias do prprio organismo, ou mesmo aps uma reao de defesa a certos componentes externos muito semelhantes aos internos. Infeces virticas tambm podem se alongar pela ausncia de apoptose. As clulas invadidas por vrus com freqncia param ou reduzem a sntese das prprias protenas para fabricar as dos invasores. Em geral, isso bastaria para levar apoptose muitas clulas, mas alguns vrus inibem o processo. O vrus Epstein-Barr, agente da mononucleose e associado a cnceres linfticos, produz protenas parecidas com a Bcl-2 (inibidora de apoptose) e molculas que induzem maior produo dessa protena na clula. Outros inativam ou destroem a p53 (indutora da apoptose), como o vrus do papiloma, principal causa do cncer de colo do tero. O vrus da varola bovina produz uma protena que impede a cascata de caspases. O conhecimento dessas estratgias est permitindo a criao de novas drogas, que bloqueiam a ao do vrus.

Na Aids, a induo de apoptose em clulas sadias contribui para a deficincia do sistema imune que caracteriza a doena. O vrus da Aids (HIV) infecta basicamente os linfcitos T "auxiliares", usando como porta de entrada a protena de superfcie CD4. A "chave" que se encaixa no CD4 e abre essa porta a protena virtica gp120. Pessoas com Aids perdem grande parcela desses linfcitos, mas a maioria dos que morrem no parece estar infectada, e foi provado que muitos morrem por apoptose. Estudos recentes sugerem que a gp120 tambm presente no sangue dos portadores do HIV, ativaria o suicdio de clulas no-infectadas ao ligar-se ao CD4. Interaes entre as protenas Fas e FasL, cuja produo aumenta durante a infeco, fariam o mesmo. Os linfcitos T citotxicos (mesmo no tendo a CD4) tambm so levados ao suicdio, pois dependem de fatores de crescimento derivados dos auxiliares para evitar o processo. Essa uma pequena amostra de como uma falha mnima no programa de morte que toda a clula carrega pode levar a uma doena e, s vezes, morte do indivduo. Mas suficiente para justificar todo o esforo realizado para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicdio celular sejam revelados. Qualquer descoberta importante para a criao de novas terapias e mtodos de preveno, que podero evitar ou tratar com sucesso inmeras doenas hoje incurveis.