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LIFAL INDINAVIR

SULFATO DE INDINAVIR FORMA FARMACUTICA E APRESENTAO Sulfato de Indinavir apresentado em: Frasco contendo 360 cpsulas de 200 mg Frasco contendo 180 cpsulas de 400 mg Caixa com 50 frascos contendo 60 cpsulas de 200 mg Caixa com 50 frascos contendo 60 cpsulas de 400 mg Caixa com 50 frascos contendo 90 cpsulas de 200 mg Caixa com 50 frascos contendo 90 cpsulas de 400 mg USO ADULTO COMPOSIO O Indinavir utilizado na forma de Sulfato. - Cada cpsula de 200mg de Indinavir corresponde a: Sulfato de Indinavir.................................250mg Excipiente qsp.........................................1 cpsula - Cada cpsula de 400 mg de Indinavir corresponde a: Sulfato de Indinavir.................................500mg Excipiente qsp.........................................1 cpsula Excipientes: lactose anidra e estearato de magnsio. Todo frasco contm um dessecante. INFORMAO AO PACIENTE O Sulfato de Indinavir est indicado para o tratamento de adultos infectados pelo vrus do HIV, quando a terapia anti-retroviral necessria. O Sulfato de Indinavir no cura a infeco pelo vrus da Imunodeficincia Humana (HIV), e os pacientes podem continuar a desenvolver doenas associadas com a AIDS, inclusive as infeces oportunistas. O Sulfato de Indinavir no impede a transmisso do vrus HIV, portanto, no contato sexual use preservativo e utilize somente agulhas descartveis, sem divid-las com outras pessoas. Prazo de validade: O prazo de validade de 17 meses a partir da data de fabricao. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Cuidados de conservao: Sulfato de Indinavir deve ser mantido temperatura ambiente (entre 15 e 30C), em local protegido da umidade, dentro da embalagem original bem fechada e com o dessecante dentro do frasco, pois as cpsulas so sensveis umidade. Cuidados de administrao: no interrompa o tratamento e nem altere as doses e horrios prescritos, sem orientao mdica. Isso prejudica o tratamento. Caso no tome uma das doses, tome a dose seguinte na hora regular e sem dobrar a dose. A terapia deve ser iniciada e mantida na posologia recomendada. Gravidez e lactao: informe imediatamente seu mdico se estiver grvida ou se ficar grvida durante o tratamento e, caso esteja amamentando. Sulfato de Indinavir deve ser tomado 1 hora antes ou 2 horas depois das refeies com gua ou outros lquidos como leite desnatado, sucos, caf, ch ou no mximo junto com uma refeio leve do tipo torrada com gelia. (veja posologia e administrao). A administrao de Sulfato de Indinavir com uma refeio rica em calorias, gorduras e protenas reduz a absoro. Interrupo no tratamento: no interromper o tratamento sem o conhecimento do seu mdico.

Informe seu mdico o aparecimento de reaes desagradveis. Informe o seu mdico o aparecimento dos seguintes sintomas: dores lombares e perda de sangue na urina. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS

Outros medicamentos ou bebidas alcolicas podem aumentar a toxidade do Sulfato de Indinavir. Portanto, informe seu mdico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do incio ou durante o tratamento. Contra indicaes: alergia ao Sulfato de Indinavir ou a qualquer componente da frmula. Qualquer reao de hipersensibilidade ou reao inesperada deve ser comunicada ao mdico. NO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SADE. INFORMAES TCNICAS Caractersticas O Sulfato de Indinavir um inibidor especfico da protease do vrus HIV, para ser tomado por via oral. Modo de ao Durante o processo de replicao o vrus HIV forma poliprotenas que so quebradas em protenas funcionais individuais pela ao de uma protease. O Sulfato de Indinavir compete pelo mesmo stio ativo desta protease e inibe a atividade da enzima, conseqentemente a quebra das poliprotenas virais no ocorre e formam-se partculas virais imaturas que no so infecciosas. Virologia A relao entre a susceptibilidade da inibio da replicao do HIV ao Sulfato de Indinavir in vitro e in vivo no foi estabelecida. A atividade do Sulfato de Indinavir in vitro foi avaliada em linhagens de clulas de origem linfoblstica e monoctica e em linfcitos do sangue perifrico. As variedades de HIV utilizadas para infectar os diferentes tipos de clulas incluram variedades adaptadas em laboratrios isoladas de casos clnicos primrios resistentes aos anlogos de nucleosdeos e aos inibidores no nucleosdeos da transcriptase reversa do HIV. Foram isolados vrus de pacientes tratados com Indinavir com susceptibilidade reduzida droga. A resistncia do vrus foi correlacionada com o acmulo de mutaes que resultaram na expresso da substituio de aminocidos na protease viral. Resistncia cruzada: com outros agentes anti-retrovirais: pouco provvel a resistncia cruzada entre o Indinavir e os inibidores de transcriptase reversa, pois as enzimas envolvidas so diferentes. Foram observados vrios graus de resistncia cruzada entre o Indinavir e outros inibidores de protease do HIV, sendo que entre o Indinavir e o Ritonavir foi observada resistncia cruzada. Farmacocintica - Absoro: o Indinavir rapidamente absorvido em jejum com um intervalo para o pico de concentrao plasmtica Cmx de 0,8 +/- 0,3 hora. A administrao oral de Indinavir com refeies ricas em calorias, gorduras e protenas (784 kcal, 48,6g de gordura, 31,3g de protenas) resultou na reduo de 77% +/- 8% na rea sob a curva (AUC) e em 84% +/- 7% na reduo da Cmx. A administrao com refeies mais leves (torradas com gelia, suco de ma, caf com leite desnatado e acar ou uma refeio com sucrilhos, leite desnatado e acar) resultaram em pouca ou nenhuma alterao da AUC, na Cmx, ou na concentrao global.

Distribuio: aproximadamente 60% do Indinavir liga-se s protenas plasmticas humanas em uma concentrao na faixa de 81nM a 16300nM. - Tempo de meia vida: 1,8 +/- 0,4 h. - Tempo para atingir a concentrao mxima: 0,8 +/- 0,3 hora - Biotransformao: nos estudos realizados aps a administrao de uma dose de 400 mg de Indinavir marcado com carbono14 / 83% +/- 1% (n=4) da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 19% +/- 3% (n=6) na urina. Foram identificados 7 metablitos: 1 glicurondeo conjugado e 6 metablitos oxidativos. Estudos in vitro indicam que o citocromo P-450 3A4(CIP3A4) a principal enzima responsvel pela formao dos metablitos oxidativos. - Eliminao: menos de 20% de Indinavir excretado inalterado na urina. A excreo urinria mdia da droga inalterada, aps a administrao de uma dose nica de 700mg foi de 10,4 +/4,9% (n=10) e aps dose de 1000mg foi 12% +/- 4,9%. O Indinavir foi rapidamente eliminado, com uma meia-vida de 1,8 +/- 0,4 h (n=10). No foi observado acmulo significativo aps doses mltiplas a cada 8 horas. - Ligao com protenas plasmticas: aproximadamente 60% do sulfato de Indinavir liga-se s protenas plasmticas. - Comprometimento da funo renal: a farmacocintica do Indinavir no foi estudada em pacientes com insuficincia renal. - Insuficincia heptica: pacientes com insuficincia heptica leve a moderada e com evidncia clnica de cirrose, apresentam evidncia de decrscimo no metabolismo do Indinavir resultando em uma AUC mdia aproximadamente 60% maior aps uma dose de 400mg (n=12). A meia vida do Indinavir aumentou de 1,8 +/- 0,4h para 2,8 +/- 0,5h. A farmacocintica no foi estudada em pacientes com insuficincia heptica grave (ver posologia) - Pacientes peditricos: a segurana e a eficcia de Indinavir no foram estabelecidas. - Sexo: com base nos estudos realizados incluindo 32 mulheres, parece que a farmacocintica do Indinavir comparvel em homens e mulheres. - Raa: foram realizados estudos incluindo 42 caucasianos e 16 negros que indicam que farmacocintica do Indinavir comparvel entre os dois grupos. INDICAES O Sulfato de Indinavir indicado para o tratamento de indivduos adultos com infeco por HIV quando a terapia anti-retroviral adequada. Esta indicao est baseada na anlise dos marcadores laboratoriais dos estudos de at 24 semanas de durao para avaliar os pacientes que receberam Indinavir com outros agentes anti-retrovirais ou em monoterapia. At o momento, no h resultados dos estudos controlados que avaliam o efeito da terapia com Indinavir na progresso clnica da infeco por HIV, como sobrevida ou incidncia de infeces oportunistas. CONTRA INDICAES contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao Sulfato de Indinavir ou a qualquer um dos componentes da frmula. ADVERTNCIAS Em pacientes que esto tomando Sulfato de Indinavir existe a possibilidade de ocorrer nefrolitase, caso apaream sinais e sintomas da mesma (incluindo dor lombar com ou sem hematria - inclusive hematria microscpica), deve ser considerada a interrupo temporria do tratamento (1-3 dias por exemplo), durante os episdios agudos. Recomenda-se que todos pacientes em tratamento com Indinavir sejam orientados para fazer uma hidratao adequada (ver posologia e administrao, nefrolitase). O Indinavir no deve ser administrado concomitantemente com astemizol, cisaprida, midazolam, terfenadina e triazolam pois a competio do Indinavir pelo citocromo P450 pode resultar na inibio do metabolismo destas drogas e criar um potencial de efeitos adversos srios e/ou eventos que envolvem risco de vida (por exemplo, arritmias cardacas, estados de sedaes prolongadas).

PRECAUES - Gerais: durante o tratamento com Indinavir houve ocorrncia freqente de hiperbilirrubinemia indireta, esta foi raramente associada a aumento das transaminases sricas (veja: reaes adversas). No se sabe se Indinavir exacerbara a hiperbilirrubinemia fisiolgica em recmnascidos. (Veja gravidez) - Insuficincia heptica devido cirrose : devido a diminuio do metabolismo a dose de Indinavir deve ser reduzida. (veja posologia e administrao) - Insuficincia renal: no foram estudados pacientes com insuficincia renal. - Gravidez: categoria C, no h estudos adequados e bem controlados em mulheres grvidas, portanto deve ser avaliado o risco/benefcio antes de se prescrever Indinavir durante a gravidez. Os estudos de toxicidade no desenvolvimento realizados em ratos e em coelhos (a doses comparveis ou ligeiramente mais elevadas do que aquelas s quais so expostos os seres humanos) no revelaram evidncia de teratogenicidade. No foram observadas, em ratos, alteraes externas ou viscerais relacionadas ao tratamento. Foram observados em ratos, comparativamente aos controles, aumentos na incidncia de costelas supranumerrias e de costelas cervicais. No foram observadas alteraes externas, viscerais ou no esqueleto, em coelhos. Em ambas as espcies, no foram observados efeitos na sobrevivncia do embrio/feto ou no peso do feto, relacionados ao tratamento. A exposio do feto ao Indinavir no tero foi significativa em ratos. Uma vez que a exposio fetal foi baixa em coelhos, est em andamento um estudo de toxicidade no desenvolvimento, em ces. No se sabe se a administrao de Indinavir no perodo perinatal exacerbar a hiperbilirrubinemia em recm-nascidos. - Amamentao: as mes devem ser orientadas a descontinuar a amamentao se estiverem recebendo Indinavir, pois os estudos realizados em ratos demonstraram que o Indinavir excretado no leite das lactantes. Embora no se saiba se Indinavir excretado no leite humano, h o potencial para os efeitos adversos do Indinavir em bebs que esto sendo amamentados. - Carcinognese, mutagnese, diminuio da fertilidade: esto sendo feitos estudos de longa durao para avaliao da carcinogenicidade em ratos e camundongos. No foram observadas evidncias de mutagenicidade ou de genotoxicidade nos seguintes testes: mutagnese microbiana in vitro (AMES), eluio alcalina para quebra do DNA in vitro, estudos de aberrao cromossmica in vitro e in vivo e ensaios de mutagnese de clulas de mamferos in vitro. No foram observados efeitos nem nos ratos e nem nas ratas no cruzamento, na fertilidade ou na sobrevivncia do embrio, em doses nas quais a exposio sistmica era comparvel ou ligeiramente superior quela da dose clnica. No foram observados efeitos na fecundidade e na fertilidade de ratas no tratadas, cruzadas com ratos tratados. - Uso peditrico: a segurana e a eficcia de Indinavir em pacientes peditricos no foram estabelecidas. INTERAES MEDICAMENTOSAS Nos estudos de interao medicamentosa no foram observadas interaes clinicamente significativas quando Indinavir foi administrado concomitantemente com as seguintes drogas: cimetidina, claritromicina, estavudina, fluconazol, isoniazida, quinidina, trimetoprima/sulfametoxazol, zidovudina, zidovudina/lamivudina ou um contraceptivo oral (noretindrona/etinil estradiol 1/35). As drogas nas quais foram observadas interaes medicamentosas significativas foram: - Cetoconazol: ocorre um aumento da concentrao plasmtica do Indinavir quando ele administrado concomitantemente com cetoconazol, portanto deve-se considerar uma reduo na posologia do Indinavir. - Didanosina: se Indinavir e didanosina forem administrados em terapia combinada, eles devem ser tomados com um intervalo de pelo menos 1 hora, pois a didanosina formulada com agentes tampo que elevam o pH do estmago para que ela no seja degradada; e nesse pH a absoro de Indinavir ficaria comprometida pois necessrio um pH gstrico normal (cido)para que ele tenha uma tima absoro. (Consulte a bula de didanosina).

- Rifabutina: ocorre um aumento da concentrao plasmtica de rifabutina quando esta administrada conjuntamente com o Indinavir, portanto necessrio ajuste de posologia. (Ver Posologia: Terapia Concomitante) - Rifampicina: ela um potente indutor do citocromo P450 3A4, isto pode reduzir significativamente as concentraes plasmticas de Indinavir, portanto no aconselhvel administrao conjunta desses dois medicamentos. Embora no tenham sido realizados estudos especficos com a administrao conjunta de Indinavir com, astemizol, cisaprida, midazolam, terfenadina e triazolam e, estas as drogas competem tambm com o citocromo P450 3A4. Portanto isto pode resultar na inibio do metabolismo destas drogas e criar um potencial para efeitos adversos graves e/ou efeitos que impliquem em risco de vida (arritmias cardacas, estados de sedaes prolongadas, etc.) REAES ADVERSAS A nefrolitase incluindo dor lombar com ou sem hematria (incluindo hematria microscpica) foi relatada em 4% (79/2205) dos pacientes recebendo Indinavir em estudos clnicos. Em geral, estes eventos no foram associados disfuno renal e foram solucionados com hidratao e interrupo temporria do tratamento (de 1 a 3 dias por exemplo). Em seguida ao episdio agudo, 9,2% dos pacientes descontinuaram a terapia (7/76). (ver Posologia: Terapia Concomitante) Ocorreu hiperbilirrubinemia assintomtica (bilirrubina maior ou igual a 2,5 mg/dl), relatada predominantemente como bilirrubina indireta elevada, em aproximadamente 10% dos pacientes tratados com Sulfato de Indinavir. Em menos de 1% dos casos, foi associada com elevaes de ALT ou AST. Hiperbilirrubinemia e nefrolitase ocorreram mais freqentemente com doses acima de 2,4 g/dia, comparativamente a dose menor ou igual a 2,4 g/dia. A tabela abaixo apresenta experincias clnicas adversas, de intensidade moderada ou grave, relacionadas em 2% ou mais dos pacientes tratados com Indinavir em regime de monoterapia, Indinavir em combinao com zidovudina, ou com zidovudina em monoterapia. Na tabela a seguir esto descritos eventos clnicos adversos, de intensidade moderada ou grave, relatadas em mais de 2% dos pacientes em estudos clnicos: EXPERINCIAS ADVERSAS Corpo como um todo Dor abdominal Astenia/fadiga Dor lombar Mal estar Sentidos Especiais Alterao do paladar Sistema Digestivo Nusea Diarria Vmitos Azia Anorexia Boca seca Sist. Msculo Esqueltico Dor nas costas Sist. Nervoso Cefalia Insnia Tontura Sonolncia INDINAVIR (%) (n=196) 8,7 3,6 2,6 0,5 2,5 11,7 4,6 4,1 2,0 0,5 0,5 2,0 5,6 3,1 1,0 1,0 INDINAVIR + ZIDOVUDINA (n=196) 8,2 9,2 1,0 2,0 3,6 32,1 4,1 12,2 2,0 2,0 0 1,0 11,7 1,5 3,6 1,5 ZIDOVUDINA (%) (N=195) 5,1 7,7 0 1,5 2,1 14,4 2,1 4,6 0,5 3,1 2,1 1,5 5,1 0 0,5 3,6

Em estudos controlados de Fase I e II, os seguintes eventos adversos foram relatados com freqncia mais significativa pelos pacientes includos no brao do estudo com Sulfato de Indinavir do que por aqueles includos no brao do estudo com anlogos de nucleosdeos: erupo cutnea, infeco do trato respiratrio superior, pele seca, faringite e alterao do paladar. A seguir esto relacionados os eventos adversos que ocorreram em menos de 2% dos pacientes que receberam Indinavir em todos os estudos Fase II/Fase III e, que foram considerados pelo menos possivelmente relacionados ou de relao duvidosa com o tratamento e, com intensidade pelo menos moderada: Corpo como um todo: distenso abdominal, dor no peito, dor lombar, dor sncope, estado gripal, febre, mal estar, micose, tremores. Metablito/imunolgico: alergia a alimentos. Pele e relacionados: dermatite, dermatite de contato, doenas de pele, foliculite, herpes simples, herpes zoster, infeces na pele, odores no corpo, pele seca, prurido, rubores, seborria, suores noturnos, sudorese, urticria. Sentidos especiais: alterao do paladar, distrbios de acomodao, dores nos olhos, edema orbital, viso embaada. Sistema cardiovascular: distrbios cardiovasculares, palpitao Sistema digestivo: aumento do apetite, anorexia, azia, boca seca, cirrose heptica, colecistite, colestase, constipao, dispepsia, eructao, estomatite aftosa, flatulncia, gastrite, gengivite, glossodinia, hemorragia gengival, ictercia, infeco gastrointestinal, queilite. Sistema msculo esqueltico: artralgia, caimbras, dor nas pernas, dor musculoesqueltica, dor nos ombros, fraqueza muscular, mialgia, rigidez. Sistema nervoso e psiquitrico: alteraes do sono, agitao, alterao dos sonhos, ansiedade, bruxismo, depresso, disestesias, doenas relacionadas ansiedade, excitao, fasciculao, hipoestesia, nervosismo, neuralgia, neuroses, parestesias, neuropatia perifrica, reduo da acuidade mental, sonolncia, tontura, tremores, vertigem. Sistema Respiratrio: dispnia, estertores/roncos, faringite, halitose, hiperemia faringeana, infeco no trato respiratrio superior, insuficincia respiratria, pneumonia, sinusite, tosse. Sistema urogenital: anormalidades na urina, clica renal, disria, hematria, hidronefrose, infeco do trato urinrio, noctria, polaciria, proteinria, sedimentos anormais na urina, sndrome pr-menstrual, urolitase. Experincias laboratoriais adversas: A tabela 2 resumo das experincias laboratoriais adversas relatadas EVENTOS ADVERSOS INDINAVIR (%) (n=196) INDINAVIR+ ZIDOVUDINA (%) (n=196) 1,1 0,5 1,6 3,2 2,1 7,4 2,1 ZIDOVUDINA (%) (n=195) 0,5 0 3,8 2,1 1,1 0,5 0,5

Hematologia 0,5 Reduo da Hemoglobina < 8,0 g/dl Reduo na contagem de plaquetas < 500 0,5 mil/mm3 Reduo de neutrfilos < 0,75 mil/ mm3 1,1 Qumica do sangue 3,1 Aumento de ALT> 500% LNS 2,1 Aumento de AST >500% LNS Bilirrubina srica total . 2,5 mg/dl 7,8 Aumento de amilase srica > 200% LNS 1,0 LNS: Limite Normal Superior

POSOLOGIA SUGERIDA A dose recomendada de Sulfato de Indinavir de 800 mg (2 cpsulas de 400 mg) por via oral a cada 8 horas. A dose no alterada na utilizao em monoterapia ou terapia combinada com outros agentes anti-retrovirais. A atividade anti-retroviral do Sulfato de Indinavir pode ser aumentada quando utilizado em combinao com inibidores de transcriptase reversa aprovados. Para obter a melhor absoro, o Sulfato de Indinavir deve ser administrado somente com gua (sem alimentos), 1 hora antes ou 2 horas depois da refeio. Alternativamente o Sulfato de Indinavir pode ser tomado com outros lquidos como leite desnatado, sucos, caf, ch, etc; ou com uma refeio leve do tipo torrada com gelia e ch ou leite desnatado com sucrilhos. Mas nunca se deve tomar o Sulfato de Indinavir com uma refeio rica em calorias, gorduras e protenas pois isto diminui sua absoro. Recomenda-se que o paciente tome pelo menos 1,5 L de gua por dia para se assegurar uma hidratao adequada. Terapia concomitante: Cetoconazol: deve ser considerada uma reduo de dose do Sulfato de Indinavir para 600 mg a cada 8h horas quando este for administrado em conjunto com o cetoconazol, pois ocorre um aumento da concentrao plasmtica do Indinavir Didanosina: se o Indinavir e a Didanosina forem administrados em terapia combinada, devem ser tomados com um intervalo de pelo menos 1 hora, pois na formulao da Didanosina existem agentes tamponantes que elevam o pH do estmago e com isso a absoro do Indinavir fica comprometida. Rifabutina: recomenda-se uma reduo da dose de rifabutina para a metade da dose padro se ela for administrada em conjunto com o Indinavir (consultar a bula de rifabutina). Nefrolitase: alm da hidratao adequada (pelo menos 1,5L de gua por dia) o mdico deve considerar a possibilidade da interrupo temporria do tratamento (por exemplo, por 1-3 dias) durante o episdio agudo de nefrolitase ou at mesmo a descontinuao da terapia se julgar necessrio. Insuficincia heptica: a dose de Indinavir deve ser reduzida para 600 mg a cada 8 h em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada, devido cirrose. SUPERDOSAGEM No h relatos de superdosagem em seres humanos. No se sabe se o sulfato de Indinavir dialisvel por dilise peritoneal ou por hemodilise. Em ratos, doses nicas de Indinavir por via oral ou intraperitoneal de at 20 vezes a dose relativa em seres humanos, e 10 vezes a dose relativa em camundongos, no causaram letalidade.

USO SOB PRESCRIO MDICA COM RETENO DE RECEITA. PROIBIDO A VENDA NO COMRCIO ATENO O USO INCORRETO CAUSA RESISTNCIA DO VRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.